DE2559755A1

DE2559755A1 - Substituierte oxazolidine

Info

Publication number: DE2559755A1
Application number: DE19752559755
Authority: DE
Inventors: John James Baldwin
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1974-12-16
Filing date: 1975-12-12
Publication date: 1977-11-03
Also published as: NL7514164A; DE2556110A1; GB1496580A; AU502129B2; AU8743675A; US4096151A; FR2294702B1; DE2556110B2; GB1496579A; DE2556110C3; FR2294702A1; US4139535A; SE7513571L; LU74000A1; CA1064499A; JPS5186473A; BE836627A; US4000282A

Description

Patentanwälte

raxenianwaite λ j* C Q Π C C

Dr.-lp.g. Waiter Abitz * ° ^{D y /} ° °

Dr. Dieter F M ο rf I¹*. JuIi 1977

Dlp!.-i ..ys. IiI. Gritschneder <\<j 723 A S München 8b, Pienzenauerstr. 28

MEEGK & CO., INC . Rahway, New Jersey, V.St.A.

Substituierte Oxazolidine

709844/0036

Merck & Co., Inc. 15 723 A

Beschreibung

255S755

Die Erfindung betrifft in 5-Stellung substituierte Oxazolidine, die zur Herstellung von 2-substituierten Aminohydroxypropoxy-3-cyanpyridinen dienen können, welche eine rasch einsetzende und lange anhaltende antihypertonische Wirkung aufweisen und ß-adrenergische Blocker darstellen.

Die Hypertonie beim Menschen und bei anderen Warmblütern kann mit verschiedenen Arzneistoffen behandelt werden. Eine derartige Wirkstoffklasse stellen die sogenannten "ß-adrenergischen Blocker" oder "ß-Blocker" dar. Diese Substanzen besitzen nun zwar antihypertonische Wirksamkeit, diese setzt jedoch im allgemeinen nur allmählich ein. Eine generelle Erläuterung der Struktur und Wirkungsweise von ß-Blockern findet sich in "Clinical Pharmacology and Therapeutics" 10 (1969)) 252,306. Cyansubstituierte carbocyclische und heterocyclische Aryl-ß-Blocker sind in der belgischen Patentschrift 707 050 und in der niederländischen Patentschrift 69-07700 beschrieben. Cyansubstituierte Heteroaryl-ß-Blocker sind auch aus der DT-PS 2 406 930 bekannt.

Eine weitere Klasse von Antihypertonika bilden die Vasodilatatoren. Diese verursachen jedoch im allgemeinen eine unerwünschte Tachykardie.

Nunmehr wurden neue 2-(3-C^-C^,-Verzweigt-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanpyridine gefunden, welche Vasodilatatoren mit rasch einsetzender und langzeitig anhaltender antihypertonischer Wirkung, jedoch herabgesetzter Tendenz zur Verursachung unerwünschter Tachykardie, und gleichzeitig ß-adrenergische Blocker darstellen. Es handelt sich dabei um Verbindungen der allgemeinen Formel

CN OH H

" 0-CH₂-CH-CH₂-N-R

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in der R eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch. verträgliche Salze. Bevorzugt sind 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanpyridin und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.

Diese neuen substituierten Pyridine umfassen alle optisch isomeren Formen, d. h. Mischungen der Enantiomeren (z. B. Eacemate) ebenso wie die einzelnen Enantiomeren. Letztere werden üblicherweise gemäss der durch sie bewirkten optischen Drehung mit den Symbolen (+) und (-), (L) und (D), (1) und (d) oder Kombinationen davon bezeichnet. Die Symbole (S) bzw. (R) stehen für "Sinister" bzw. "Rectus" und zeigen die absolute räumliche Konfiguration des Enantiomeren an.

Eine Methode zur Herstellung dieser Pyridine besteht in der Verknüpfung eines 2-Halogen-3-cyanpyridins mit einem geeignet substituierten Oxazolidin und Hydrolyse des erhaltenen Reaktionsprodukte. Das Verfahren wird durch die nachstehenden Reaktionsgleichungen veranschaulicht:

Reaktion A CD

-R I ItO-CHp-T

(11)' (III) (IV)

(2) r^V-^CN Hydrolyse «e^—CK OH H

¹ (D

wobei R eine tert.-Butyl- oder Isopropylgruppe, M ein Alkali atom (entweder ein Kalium- oder Natriumatom) und R^ ein Wasserstoffatom oder den Rest eines beliebigen geeigneten

Aldehyds R.-C^tt (z. B. eines Arylaldehyds, wie von Benz-

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aldehyd oder Naphthaldehyd, oder eines Alkanals, wie von Acetaldehyd oder Butyraldehyd) bedeuten. Das Verfahren zur Herstellung der Oxazolidine, bei denen M ein Wasserstoffatom darstellt, ist in den US-PSen 3 718 64-7 und 3 657 237 beschrieben. Die Alkalisalze des Oxazolidins werden in herkömmlicher Weise durch Umsetzung des entsprechenden Hydroxymethyloxazolidins mit einer geeigneten Menge einer Base, wie von Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Natriummethylat, hergestellt. Man kann die Reaktion A jedoch auch unter insitu-Bildung des Oxazolidin-Alkalisalzes der allgemeinen Formel III durchführen, indem man das Oxazolidin der allgemeinen Formel Y

(V)

H'

in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalialkoxids (z. B. Kalium-tert.-butylat), eines Hydroxids (z. B. NaOH) oder von Natriumhydrid, mit dem Pyridin der allgemeinen Formel II zur Umsetzung bringt.

Die Verknüpfungsreaktion kann bei Temperaturen von etwa O bis etwa 100° C durchgeführt werden. Bevorzugt wird der Temperaturbereich von etwa 10 bis etwa 50° C. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen. Man kann jedes beliebige geeignete Lösungsmittel verwenden. Beispiele für brauchbare Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und Cj-Cg-Alkanole. Die Hydrolyse wird mit Hilfe herkömmlicher saurer Hydrolysemittel und nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Losung einer beliebigen starken Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, durchgeführt.

Die Verknüpfungsreaktion erfolgt gewöhnlich bei Atmosphärendruck j man kann jedoch nach Bedarf auch bei höheren Drücken arbeiten. ₉₀9844/Q03*

Wenn man vom racemisehen Oxazolidin (Formel III oder V) ausgeht, erhält man als Produkt der Formel I ein Racemat. Dieses kann nach herkömmlichen Antipodenaufspaltungsmethoden in seine einzelnen Enantiomeren getrennt werden.

Wenn man dagegen ein einzelnes optisches Isomeres des Oxazolidine der Formel IV oder V verwendet, wird das Produkt der Formel I direkt in Form eines einzelnen Enantiomeren erhalten. Bei Verwendung des S-Isomeren des Oxazolidins erhält man als Produkt somit das S-Isomere. Auf diese Weise wird ein zweckmässiges Verfahren zur direkten Herstellung der einzelnen Isomeren der neuen Pyridine geschaffen.

Zu den neuen Pyridinen gehören auch die pharmakologisch verträglichen Salze. Bei diesen handelt es sich im allgemeinen um Salze der Pyridine der Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren. Zur Herstellung dieser Salze wird das Pyridin - im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels - mit der passenden Menge' einer geeigneten Säure umgesetzt. Beispiele für verwendbare organische Säurön sind Carbonsäure, wie Malein-, Essig-, Wein-, Propion-, Fumar-, Isethion-, Bernstein-, Pamoa- oder Oxalsäure, für brauchbare anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäuren, wie Salz-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.

Die neuen Pyridin-Verbindungen weisen eine zweifache Wirkung auf. Sie stellen (1) Vasodilatatoren mit rasch einsetzender und lange anhaltender antihypertonischer Wirkung sowie herabgesetzter Tendenz zur Verursachung unerwünschter Tachykardie und (2) ß-adrenergische Blocker dar. Die antihypertonische Wirksamkeit ist vermutlich auf eine periphere Gefässerweiterung zurückzuführen, welche über einen nicht direkt mit der ß-adrenergischen Blockierung zusammenhängenden Mechanismus abläuft. Somit erbringen diese neuen Pyridine (a) einen Vorteil gegenüber den herkömmlichen Vasodilatatoren, deren Verabreichung normalerweise zu einer unerwünschten Tachykardie

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führt, sowie (b) einen Vorteil gegenüber den gewöhnlichen ß-adrenergisehen Blockern, da sie eine sofortige und ausgeprägte antihypertonische Wirkung entfalten.

Diese rasch einsetzende antihypertonische Aktivität wird dadurch bestimmt, dass man ein typisches Pyridin der Formel I oral spontan hypertonischen Batten (SH-Ratten) verabreicht und die Wirkung auf den Blutdruck misst. Es wurde gefunden, dass ein typisches substituiertes Pyridin, d. h. (S)-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanpyridinhydrochlorid, den Blutdruck der SH-Ratten rasch senkt.

Zur Bestimmung der ß-adrenergischen Blockwirkung der neuen Pyridine misst man an Tieren die Befähigung eines typischen Pyridins, durch ß-adrenergisehe Stimulierungseffekte (z. B. Erhöhung der Herzfrequenz, Hypotonie und Bronchodilatation) induziertes Isoproterenol zu blockieren. Ein typisches Pyridin, d. h. (S)-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanpyridin-hydrochlorid, verhält sich nach 'intravenöser Verabreichung als ß-adrenergischer Blocker.

Die' Fähigkeit der neuen Pyridine, den Blutdruck bei SH-Ratten rasch und für längere Zeit zu verringern, deutet darauf hin, dass sich die Pyridine und deren Salze für die Behandlung von Hypertonie in der Humanmedizin eignen. Analog ergibt sich aus der beobachteten ß-adrenergischen Blockwirkung dieser Pyridine deren Verwendbarkeit als ß-adrenergische Blocker in der Humanmedizin.

Zur Verwendung als Antihypertonika und/oder ß-adrenergische Blocker können die neuen Pyridine oral, durch Inhalierung, über Suppositorien oder parenteral, d. h. intravenös, intraperitoneal etc. sowie in einer beliebigen geeigneten Form verabreicht werden. Die Verbindungen können in (1) einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tabletten in Kombination mit den üblichen Mischungsbestandteilen (Verdünnungsmitteln.oder Trägern), wie Talk, pflanzlichen

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Ölen, Polyolen, Benzylalkoholsorten, Stärkearten oder Gelatine, in in einem geeigneten flüssigen Träger gelöster, dispergierter oder eraulgierter Form oder innerhalb vor. kapseln bzw. in in einem geeigneten Verkapselungsmaterial eingekapselter Form, in einer (2) für die parenterale Verabreichung geeigneten Form, die in einem geeigneten flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel gelöst, dispergiert oder emulgiert ist, (3) als Aerosol oder (4) in Form von Suppositorien angeboten werden. Das Mengenverhältnis des Wirkstoffs zu den Mischungskoraponenten variiert in Abhängigkeit von der Verabreichungsform.

Die zu verabfolgende Dosis der neuen Verbindungen kann etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Tierkörpergewicht/Tag betragen. Tägliche Dosen von etwa 0,04 bis etwa 2,5 mg/kg werden bevorzugt, insbesondere solche von etwa 0,08 bis etwa 1,25 mg/kg. Je nach der verwendeten Einheitsdosis kann man entweder einzelne oder mehrfache tägliche Dosen verabreichen. Die orale Verabfolgung wird bevorzugt.

Das folgende . Beispiel erläutert die Herstellung eines typischen Pyridine der Formel I. Alle Teil- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

Bei spiel

(S)-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanpyridinhydrochlorid

In eine Lösung von 7 g (0,03 Mol) (S)-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyloxazolidin in 35 ml N,ΐϊ-Dimethylformamid (DMF) werden 0.03 Mol Natriumhydrid (1,3 g 57prozentige Mineralöldispersion) eingetragen. Man erhitzt das Gemisch 5 Minuten am Dampfbad und rührt es danach 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dann fügt man 4,1 g (0,03 Mol) 2-Chlor-3-cyanpyridin in 20 ml DMF hinzu und rührt den Ansatz 4 Stunden bei Baumtemperatur. Danach setzt man Wasser zu, wobei sich ein öl

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abscheidet. Dieses wird dreimal mit jeweils 25 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck (20 mm) am Dampfbad eingeengt; dabei erhält man als Produkt (S")-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-(3-cyan-2-pyridyloxymethyl)-oxazolidin in Form eines Öls. Man suspendiert das Öl in 50 ml 1n HCl, erhitzt die Suspension 5 Minuten am Dampfbad und rührt sie hierauf 15 Minuten bei Baumtemperatur. Die dabei erhaltene Lösung wird zweimal mit jeweils 25 ml Diäthyläther extrahiert. Man macht die extrahierte wässrige Schicht mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch, extrahiert die erhaltene wässrige Lösung dreimal mit jeweils 25 ml Äthylacetat und trocknet den Äthylacetatextrakt über Natriumsulfat. Die wasserfreie Äthylacetatlösung wird dann bei vermindertem Druck (20 mm) am Dampfbad zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird an Aluminiumoxid chromatographiert. Die chromatographischen Fraktionen werden zu einem Öl eingedampft, welches man in Diäthyläther löst. Dann versetzt man die Ätherlösung so lange mit äthanolischer Salzsäure (gesättigte Lösung), bis die Feststoffabscheidung im wesentlichen beendet ist. Die abgetrennte halbfeste Substanz wird aus Isopropanol/Äther (erhalten durch Versetzen von Isopropanol mit Äther bis zum Trübungspunkt) umkristallisiert. Dabei erhält man 1 g (S)-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanpyridin-hydrochlorid vom Fp. 161 bis

Während gemäss dem Beispiel das S-Isomere des Pyridinsalzes erhalten wird, geht man bei der Herstellung des Eacemats von einem racemischen (S/E) Oxazolidinderivat aus. Das R-Isomere erhält man bei Verwendung des R-Oxazolidinderivats.

Aus dem gemäss dem Beispiel erhaltenen Salz erhält man das freie Amin nach einer beliebigen herkömmlichen Methode, beispielsweise durch Umsetzung des gelösten Salzes mit einer Base (wie NaOH) und Extraktion des freien Amins aus der Lösung.

Man stellt (S)-2-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanpyridin-hydrochlorid analog dem Beispiel her, indem man

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anstelle von N-tert.-Butylox-azolidin das entsprechende N-Isopropyloxazolidin einsetzt.

Ende der Beschreibung

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Claims

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Patentansprüche 1. Substituierte Oxazolidine der allgemeinen Formel

worin R Isopropyl oder tert.-Butyl und R_x, Wasserstoff oder den Rest eines Aldehyds bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 in der S-Isomeren-Konfiguration.
5- Verbindungen nach Anspruch 1, worin R Isopropyl bedeutet.
4·. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R tert.-Butyl bedeutet.
5· Verbindungen nach Anspruch 4 in der S-Isomeren-Konfiguration.
6. Verbindungen nach Anspruch 5> worin R_x. Phenyl bedeutet.
7· Verfahren zur Herstellung der Oxazolidine gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyridin der Formel

CH
Cl

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mit einer Oxazolidinverbindung der allgemeinen Formel

MO-H₂-C —το

wobei W ein Alkaliatom, R eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe und R^ ein Wasserstoff atom, eine Phenylgruppe oder einen C^-C^-Alkylrest bedeuten, umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass M ein Natriumatotn, R eine tert.-Butylgruppe und E^ eine Phenylgruppe sind.

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