DE2416491C3 - 13.02.74 V.SLVAmerika 442033 Dibenzopyranverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel Abbott Laboratories, North Chicago, 111. (V.StA.) - Google Patents

Description

CH-CH₁-CH₁-CH-,

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R²

to

15

in der R¹ jeweils einen Methyl- oder Äthylrest, R² ein Wasserstoff- oder Fluoratom und R³ entweder einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemaß Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen.

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Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Dibenzopyranverbindungen und Arzneimittel. Sie weisen selektivere pharmakologische Wirkungen auf als die entsprechenden Naturprodukte.

Der für eine Gattung der erfindungsgemäßen Verbindungen gewählte Ausdruck »pharmakologisch verträgliche Salze« bedeutet Säureadditionssalze, d.h. solche Saiz*:, welche beispielsweise durch Umsetzung der basischen Ester mit einer organischen oder anorganischen Säure oder durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Dibenzopyranverbindungen mit einem Säureadditionssalz der gewünschten Säure hergestellt werden. Beispiele für typische Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Valerat, Oleat, Laurat. Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleinat. Succinat und Tartrat. Derartige Salze sind bekannt und werden als »pharmakelogisch verträgl^:ch« angesehen.

Obwohl zur Zeit bereits zahlreiche analgetische Produkte zur Verfügung stehen, ist die Suche nach verbesserten Analgetika aus mehreren Gründen noch immer im Gange. Acetylsaiicylsäure. eines der v/irksamsten Analgetika, gewährleistet keine genügende analgetische Wirkung gegenüber starken Schmerzen wie solchen. die beispielsweise nach Operationen, nach bc stimmten Zahnbehandlungen bzw. bei Zahnbeschwer den oder in Verbindung mit Krebs auftreten. Ein wei teres Problem bei Acetylsaiicylsäure bilden dessen Nebenwirkungen, insbesondere bezüglich des Magen- r, Darm-Trakts, seine geschwürerzeugende Wirkung sowie die Empfindlichkeit, welche bei vielen Patienten gegenüber diesem Präparat auftritt. Viele der wirksameren Analgetika, wie Codein, Meperidin-HCl und Morphin, bergen eine hohe Suchtgefahr in sich und werden daher Utifef die Suchtgifte eingereiht. Mit d^Propoxyphen ist zwar ein nicht-süchtigmachendes Anaigetiküm verfügbar, die analgetische Wirkung dieses Mittels reicht jedoch züf Bekämpfung starker Schmerzzustände nicht aus,

¹ Ferner ist es anscheinend spezifisch für ganz be^ stimmte Schmerzarten geeignet und nicht bei allen Individuen wirksam. Es besteht daher Bedarf an ver^

65 besserten, wirksamen, nichtsüchtigmachenden Analgetika. Diese Erfindung schafft solche Mittel, die zudem im Vergleich mit Codeinphosphat, d-Propoxyphen und Anileridinhydrochlorid verbesserte therapeutische Indices aufweisen.

Es ist ferner allgemein bekannt, daß von starken Schmerzen geplagte oder längere Zeit Schmerzen erleidende Patienten dazu neigen, von Angstzuständen und Depressionen befallen zu werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken zusätzlich gegen Angstbsw. Beklemmungszustände. Diese Kombination von analgetischer und angstbekämpfender Wirkung hat zur Folge, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut als therapeutische Mittel eignen.

Die Verbindungen der Erfindung eignen sich als Analgetika bei täglichen Dosen von 0,01 bis 25 mg/kg Körpergewicht Man kann die Verbindungen oral, parenteral oder intravenös verabfolgen. Die bevorzugte Verbindung, d.h. 3-(4-FluorphenyI-I-methyIbutyl)-1 -(4-morpholinobutyryloxy)-6,6,9-trimethyI-7,8,9,l 0-te-

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Schmerzunempfindlichkeit betreffenden Mäusekrümmtest einen oralen ED»-Wert von 6,1 [W h i 111 e, BriL J. Pharmacol., 22 296 (1964)] (Codein zeigt beim Mäusekrümmtest einen oralen EDso-Wert von 15,6 mg/kg), beim Ratten-Schwanzschlagetest einen oralen EDso-Wert von 5,9 mg/kg [Harries et al., J. Pharm. Exp. Ther, 169 17 (1969)] und beim Heißplattentest einen oralen EDso-Wert von 0,94 mg/kg.

Zusätzlich zu ihrer Verwendbarkeit als Analgetika besitzen die Verbindungen Eignung als milde Beruhigungsmittel bei täglichen Dosen von 0,01 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Da viele unter Schmerzen leidende Patienten von Angst- und Beklemmungszuständen befallen sind, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine besonders gute Brauchbarkeit als Analgetika. Die analgetische und mild beruhigende Wirkung der Verbindungen kommt anscheinend ohne sedativen oder sedativ-hypnotischen Effekt zustande, weshalb die Patienten in der Lage sind, nach Einnahme einer Erfindungsgemäßen Verbindung ihrer üblichen Tätigkeit nachzugehen.

Die erfindungsgemäße Verbindungen können zu für die orale, parenteral oder rektale Einverleibung geeigneten Verabfolgungsformen verarbeitet werden.

Feste Verabfolgungsformen für orale Zwecke sind beispielsweise Kapseln. Tabletten, Pillen. Pulver und Granulate. Bei solchen festen Präparaten wird die wirksame Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Rohrzucker. Milchzucker oder Stärke, vermischt. Derartige Verabfolgungsformen können ferner gemäß der herkömmlichen Praxis außer inerten Verdünnungsmitteln zusätzliche Substanzen enthalten, z. B. Gleitmittel (wie Magnesiumstearat), Süßstoffe und GesthmacKskorrigentien Tabletten und Pillen können außerdem mit im Körperinneren löslichen Überzügen versehen werden.

Zu den für die orale Verabfolgung geeigneten flüssigen Präparaten gehören pharmakologisch verträgliche Emulsionen. Lösungen. Suspensionen. Sirups und Elixiere, welche die herkömmlich verwendeten inerten Verdünnungsmittel; z, B. Wässer, enthalten. Außer iner* ten Verdünnungsmitteln körinen solche Präparate auch Hilfsstoffe, beispielsweise Netzmittel, EmUlgier- und Suspendiermittel sowie Süßstoffe, GeschmackskorrN gentien und Geruchskorrigentien enthalten.

Zu den für die parenteral Verabfolgung geeigneten erfindungsgemäßen Präparaten gehören sterile wäß*

ίο

Λ Γ\ Λ

rige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel bzw. Medien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche ö'ie, v/ie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Derartige Verabfolgungsformen können auch Hilfsstoffe enthalten, z. B. Konservierungs-, Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel. Man kann die Präparate sterilisieren, beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einbringen von Sterilisierungsmitteln, durch Bestrahlen ader durch Erhitzen. Man kann auch sterile Festpräparate herstellen und diese unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen sterilen injizierbaren Medium lösen.

Für die rectale Verabfolgung geeignete Präparate sind Suppositorien, welche außer dem Wirkstoff Trä-

10

!5 gerstoffe, wie Kakaobutter oder ein Suppositorienwachs, enthalten können.

Die Dosis des Wirkstoffs in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kann variiert werden. Die jeweils gewählte Dosis hängt vom gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabfolgungsweg und der Behandlungsdauer ab. Im allgemeinen werden Patienten, die einer Schmerzlinderung oder Beruhigung bedürfen, tägliche Dosen von 0,01 bis 25 mg/kg Körpergewicht verabfolgL

Der Wirkstoffantei] einer Einheitsdosis beträgt im allgemeinen etwa 0,5 bis etwa 400 mg.

Die den erfindungsgemäßen Verbindungen zugrunde liegenden 1-Hydroxydiberi7opyranverbindungen können allgemein nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

I)Mg

2) CH₃O ₀ CH₃O

-Propylhalogenid <f V-C-CH₃

CH₃O CH₃O

HBr

CH₃COOH

H₂O

Die bevorzugten Synthesewege verlaufen gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata: (2) CH₃O

<f~ >-C-CH₃ + BrMg(CH₂J₃ -<f~^R²

CH₃O

CH₃O

HO

CH₃

DH₂

2) Br 2

λ J A r> A r\. a

z*\ io ^y ι

CH₃

OH

CH₃

Bemerkung: Die Zahlen 1 bis 4 zeigen die Verfahrensstufen an.

P)
CH₃O

CH₃O

C-CH₃ + Er—[CH₂)₂-/~\-R²

HO

CH₃MgBr

anschließend
Stufen 3 und 4
von Reaktionsschema 2

HO

CH-

(CH₂),

CH₃

C—CH₂-(CH₂)₂

J V

R²

Die erfindungsgemäßen Ester werden allgemein durch Umsetzung äquimolarer Mengen des entsprechenden Hydroxybenzopyrans, eines Carbodiimids, wie von Dicyclohexylcarbodiimid, und der entsprechenden J5 Aminosäure oder ihres Säureadditionssalzes in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylendichlorid oder Chloroform, während 2 bis 72 Stunden hergestellt. Nach der Reaktion unterwirft man das Produkt der Dünnschichuhromatographie, vorzugsweise in 10% MethanoI/Chloroform. Das Gemisch wird dann eisgekühlt. Man filtriert den als Nebenprodukt gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, dampft das Lösungsmittel ab, beispielsweise mit Hilfe eines Vakuum-Rotationsverdampfers, und löst den Rückstand in z. B. Benzol. Die Lösung wird nochmals filtriert, um jegliche suspendierte Verunreinigungen zu entfernen. Das Produkt wird dann entweder aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Benzol/ Äther, zur Kristallisation gebracht: man kann den Rückstand auch chromaiographieren und das Produkt aus den geeigneten chromatographischen Fraktionen isolieren. Wenn man die basischen Ester erhält, kann man die Säureadditionssalze leicht durch Umsetzung der Ester mit einer passenden organischen oder anorganischen Säure herstellen.

Die Ausgangsmaterialien können nach der in CA., 72 (1972): 1274 und der US-PS 36 39 427 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

a) Herstellung Von 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-(4-flUorphenyl)-pentan

Eine Lösung von 77 g S-^pyJppy
mid in 300 ml Äth'JT wird innerhalb von 2 Stunden in eine unter Rückfluß kochende Lösung von 10 g Magne-

60

65 -C^-(CH₂J₂

sium in 100 ml Äther eingetropft. Nach beendeter Zugabe kocht man das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluß. Dann fügt man tropfenweise eine Lösung von 68 g 3,5-Dimethoxyacetophenon in 100 ml Äther hinzu und kocht den Ansatz 90 Minuten unter Rückfluß. Dann werden tropfenweise unter Rühren 300 ml gesättigte Ammoniumch'.oridlö ;ung zugesetzt. Nach erfolgter Schichtentrennung extrahiert man die wäßrige Schicht mit Äther. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält man ein Öl. Weitere 111,7 g 3-(4-Fluorphenyl)-propy!bromid werden in der beschriebenen Weise mit 3,5-Dimethoxyacetophenon zur Umsetzung gebracht. Die aus Deiden Ansätzen erhaltenen Produkte hydriert man in äthanolischer Salzsäure in Gegenwart von Palladium als Katalysator. Nach Abtrennung der Lösungsmittel und des Katalysators destilliert man das Rohprodukt. Man erhält 169 g 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-pentan vom Kp. 145 bis 155°C/0,O66mbar.

C₁₉H₂₃O₂F:

berechnet: C 75,60, H 7,69;
gefunden: C 75,87, H 7,98.

b) Herstellung von 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-pentan

Ein Gemisch von 50 g des in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten 2-(3,5-Dimetboxy]Jhenyl)-5-(4^1uorphenyl)-pentans, 450 ml Essigsäure und 180 ml 48prözentiger wäßriger BfomwässefstöffsäUfe wird unter Kühlung innerhalb von etwa 30 Minuten mit Bromwasserstoffgas gesättigt. Der Ansatz wird dann 17 Stunden in einem Bad von 87⁰C gerührt. Anschließend dampft man im Vakuum ein und neutralisiert den Rückstand mit Kaliumcarbonat und Natriumbicwrbonat.

Dann extrahiert man mit Äther. Der Extrakt wird mil Aktivkohle und Magnesiumsulfat behandelt und und filtriert. Dabei erhält man 45 g 2-(3,5*t>ihydfoxypheny!)-5-(4-fiuorphcnyi)-pentan in Form eines braunen Öls, welches bei I8O°C/O,OI3 mbar übergeht.

C₁₇II ,,O₂F:

Berechnet: C 74,20. H 6.98;
gefunden: C 73.56, H 7,04.

c) Herstellung von 3-(4-p-Fluorphcnyl-l'incthylbulyl)-hl

y
611 clibenzo[b.d]pyran

14 g des in der vorstehend beschriebenen Weise her gestellten 2-(3.5-Dihydroxyphenyl)-5-(4-fIuorphenyl)- i> pentans. llg Älhyl-4-melhyl-2-cyclohcxanon-l-carböxyliil. 60 ml Benzol und 3,6 ml POCIi werden 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Anschließend rührt man den Ansatz 12 Stunden bei Raumtemperatur und gießt ihn dann in wäßrige Natriumbicarbonatlö- ^n sung ein. Man extrahiert mit Äther und trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat. Beim Eindampfen erhält man ein Öl. das man zur Abtrennung des nicht umgesetzten Ketoestcrs mit Penlan extrahiert. Das Öl wird aus Acetonitril zur Kristallisation gebracht. Da· 2> bei erhält man 3-(4-p-Fluorphenyl-l-methyIbulyl)-l-hydroxy-9-mclhyl-7.8.9.IO-tetrahydro-6H-dibenzo[b.d]pyran-6-on vom Fp. 127 bis 129" C".

Das obige Pyron wird dann in 80 ml Äther gelöst. Man trägt die Lösung in eine aus 13g Magnesium und in 60 g Mcthylbromid sowie 350 ml Äther hergestellte Mcthylinagnesiumbromidlösung ein. Der Ansatz wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung aufgearbeitet. Die Ätherschicht wird abgetrennt und zur 3Ί Trockene eingedampft. Man löst den Rückstand in 300 ml Benzol, versetzt die benzolische Lösung mit 0,05 g Toluolsulfonsäure und kocht den Ansatz 2 Stunden unter Rückfluß, wobei man die kondensierende Flüssigkeit durch 4A-Molekularsiebe leitet. Die Benzol- ·"> schicht wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung extniiiici I. man üuiupft /Mt Tmvkeiie ein ufiu i'üai ucn Rückstand in 500 ml Pentan. Die Pentanlösung wird mit Aktivkohle versetzt und sodann filtriert. Das Produkt wird anschließend an einer mit Magnesiumsilikatgel 4> aktiviertes Aluminiummagnesiumsilikat enthaltenden 42 mm χ 76,2 cm-SäuIe chromatographiert und mit 95% PetroIäther/5% Diäthyläther eluiert. Man erhält 10.4 g Produkt in Form einer farblosen, gummiartigen Substanz.

C 7920. H 8.18:
C 79.36. H 850.

Berechnet:
gefunden:

d) Herstellung von 3-{4-p-FIuorphenyl-l-methy!buly!)-l-[4-(piperidino)-butyryloxy]-6,6.9-trimethyI-

7,85.10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran

Man löst 1,603 g nach der vorstehenden Methode hergestelltes 3-(4-p-Fluorphenyl-l-methylbutyl)-l-hy- öo

yy
[b.d]pyran in 40 ml Methylenchlorid und vermengt die Lösung mit 0.85 g y-Piperidinobuttersäure-hydrochlorid [Fp. 190 bis 192°C: Cruickshank & Sheehan, J. Am. Chem. Soc. 83. 2891 (1961)] und 0,894 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur. Der als unlösliches Nebenprodukt anfallende Dicyclohexylharnstoff wird abfillriert. Nach dem Eindampfen der Lösung im Vakuum erhält man 2.289 g eines pulverigen Produkts. Die Düiinschichtchromalographic zeigt einen Fleck mi' Spuren des eihgesctz.leh Pyrans; Fp. 53 bis 58° C.

C_J6H«NOjF· HCl ■ 1/2 H₂O:

Berechnet: C68.74. 118,41, N 2,58, Cl 5,76; gefunden: C 69,10. H 8.38, N 2.24, Cl 5.67.

Beispiel 2

a) Herstellung von t -I lydroxy-3-(4-phcnyl-l -nieihyl-

bulyl)-6.6.9-trimclhyl-7.8.9.10-tetrahydro-6H-dibcnzo[b.d]pyran

l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-melhylbulyl)-6.6.9-trime thyl-7,8,9,IO-tetrahydro-6H-dibenzo[b.d]pyran wird gemäß der Methode von Beispiel Ic aus 2(3.5-Dihydroxyphenyl)-5-phcny!pcntan hergestellt.

b) 1 -[4-(Morpholiiio)-butyryloxy]-3-(4-phcnyl-

l-mcthylbutyl)-6,6.9-trimethyl-7.8.9.10-tctrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-hydrochlorid

0,91 g (2,33 mMoI) nach der vorstehenden Methode hergestelltes l-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-mcthylbulyl)-6.6.9-trimcthyI-7.8.9.10-telrahyclro-5ll-dibenzo[b,d]pyran. OM g (2,28 inMol) y-Morpholinobuttcrsäurchydrochlorid [C r u i c k s h a η k & Shcchan.J. Am. Chem. Soc. 83. 2891 (1961): Fp. 180 bis 182 C] und 0,48 g (2.35 inMol) Dicyclohexylcarbodiimid werden mit 35 ml Methylendichlorid vermengt. Man rührt den Ansatz insgesamt 40 Stunden bei Raumtemperatur. Der als unlösliches Nebenprodukt anfallende Dicyclohexylharnstoff wird mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Man löst den erhaltenen Rückstand in etwa 20 ml Benzol und filtriert eine geringe Menge eines unlöslichen Stoffes ab. Das Benzol wird abgedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Dabei erhält man 0,7 g eines Produkts, das aus Benzol/Petroläther zur Kristallisation gebracht wird und dabei das kristal-

IlllC I I UUUIM Ul

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Beispiel 3

3-(4-Fluorphenyl-l-methylbutyl)-I-(4-morpholinobutyryloxy)-6,6.9-trimethyt-7,8,9.10-tetrahydro-

6H-dibenzo[b,d]pyran

7,107 g 3-(4-FluorphenyI-1 -methylbutyl)-1 -hydroxy-6,6S-lrimethyl-7.8.9.10-tetrahydro-6H-dibenzo(b,djpyran, 3,54 g Morpholinobuttersäure-hydrochlorid und 3,58 g Dicyclohexylcarbodiimid in 125 ml Melhylendichlorid werden 18 Stunden bei 25°C gerührt. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Man engt die Lösung auf iOml ein und fügt 50 ml Äther hinzu. Beim Abkühlen erhält man das Produkt (8.65 g) vom Fp.

C₃₃H₄₇CIFNO₄:

Berechnet: C 70,07. H 7,88, N 233, CI532: gefunden: C 69,69. H 8.03, N 235. Cl 638.

Beispiel für eine Arzneimitielformulierung

Man stellt Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 200 mg und der nachfolgenden Zusammensetzung nach Standard-Tablettierungsmethoden her:

Bestandteile mg

3-(4-p-Fluorphenyl-l-methylbutyl)- 100

l-[4-(piperidino)-butyryloxy]-6,6,9-trl·

methyI-7,8,9.10-teirahydro-6Hⁱdibenzo-

[b,d]pyran

Stärke 94

Kolloidales SiO₂ 5

Magnesiumstearat 1

Claims (1)

1. η α

   16

   Patentansprüche;

   I, Dibenzopyranverbindungen der allgemeinen Formel I

   O-CO-CH-,-CH,-CH-,-R³