DE2204989C3 - 2-Phenyl-3-(beta-dlmethylaminopropionyl)benzoturan und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

und dessen phannakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch ! neben üblichen inerten pharmazeutischen Hilfe- und/oder Trägerstoffen.

Gegenstand der Erfindung ist das 2-Phenyl-3-(//-dimethylaminopropionyll-benzofuran der Formel

CH₃

CO - CH₂ — CH₂ — N

CH₃ prüft ußd mit den bekannten Antidepressiva Imipramin (N - (/ - Dimethylamine - propyl) - iminodw benzyl-Hydrochlorid) und Opipramol (4-[3-(5H-Di- > benz[bj]-azepin-5-yl)-propyl]-1 -piperazin-äthanol- V

Dihydrochlorid) verglichen.

Das Problem bei der tierexperimentellen Prüfung der Antidepressiva besteht in dem Fehlen eines adäquaten Tiermodells zum menschlichen Krankheitsbild der Depression. In der Pharmakologie behilft

ίο man sich daher mit dem Nachweis spezifischer Wirkungen, die den in der Therapie erfolgreichen Präparaten zu eigen sind.

Reserpinantagonismus

Von zahlreichen Autoren wird bei der Untersuchung auf psychopharmakologische Wirkung die reserpinantagonistische Wirkung am Tier korreliert mit der

positiv dynamischen, Stimmungsaufhellenden (antidepressiven) Wirkung am Menschen (W. P ö 1 d i η ger. Kompendium der Psychopharmakotherapie, 1971 ;G. S t i 11 e, Arzneimittelforschung, Bd. 14, S. 534 [1964]). In Anlehnung an Ze tier und Moog,

Arch. exp. Path. Pharmakol., Bd. 232, S. 442 (1958), wurde folgende Methode angewandt: Nachdem weißen Mäusen Reserpin in einer Dosis von 4,64 mg, kg i. p. verabreicht wird, werden die Tiere an den Kletterstab

- gesetzt und auf Katalepsie geprüft. Unter Katalepsie

versteht man eine Muskelstarre, die z. B. bei Tieren durch Reserpin ausgelöst wird. Anschließend erhalten die Tiere die Prüfsubstanz p. o., und es wird die Aufhebung der Katalepsie, d.h. die reserpm-antagonistische Wirkung, beurteilt.

Um das 2-Phenyl-3-(/i-dimethylamino-propionyl)-benzofuran-Hydrochlorid (im folgenden als Prüfsubstanz bezeichnet) mit den anderen Substanzen vergleichen zu können, wurde die relative Wirksamkeit nach der folgenden Formel ermittelt:

iowie dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Substanz wertvolle psychopharmakologische Eigenichaften besitzt. Die tierexperimentellen Untersuchungen ergaben ein Wirkungsspektrum, das sich in den typischen Versuchsanordnungen mit dem der klinisch verwendeten Antidepressiva deckt. Bisher werden Benzofuranderivate in der Therapie zur Behandlung von Herz- und Kreislaufbeschwerden (s. beispielsweise E. B e 1 z. F. W. S c h m a h 1 und H. H e η s e 1 in Arzneimittelforschung, Bd. 14, S. 1319 [1969]) oder als harnsäuresenkende Präparate bei der Behandlung der Gicht (s. N.Zöllner und W. G r ö b η e r in Arzneimittelforschung, Bd. 21, S. 1500 [1971]) verwendet. Die Beobachtung einer antidepressiven Wirkung bei der erfindungsgemäßen Substanz ist daher überraschend, besonders wenn man berücksichtigt, daß bisher überwiegend Verbindungen mit tricyclisch kondensierten Ringsystemen zur Behandlung von depressiven Zuständen beim Menschen eingesetzt werden (s. J.Schmutz in Pharmaceutica Acta Helvetiae, Bd. 48, S. 117 [1973]).

Das 2 - Phenyl - 3 - (jt - dimethylamine - propionyl)-benzofuran - Hydrochlorid (Prüfsubstanz) wurde pharmakologisch in den folgenden Versuchen ge-LD₅₀ Vergleichssubstanz ■ ED₅₀ Prüfsubstanz L D₅₀ Prüfsubstanz · ED₅₀ VergTeichssubstanz

wobei diese für die Prüfsubstanz = 1 ist. Liegt der so ermittelte Wert für die Vergleichssubstanz oberhalb von I, so ist diese unter Berücksichtigung der Toxizität stärker wirksam als die Prüfsubstanz, entsprechend ist diese schwächer, wenn der Wert unter 1 liegt. Die ED₅₀ wird nach L i t c h f i e 1 d und V-' i 1 c ο χ ο η berechnet (J. Pharmacol. Exptl. Therap., Bd. 96, S. 99 [1949]). Die ermittelten Absolutwerte für die wirksame Dosis sind in der Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Absolutwerte

ED₅₀,
mg/kg p. o.

Priifsubstanz Imipramin Opipramol

170 165 100

Unter Berücksichtigung der nachfolgend angegebenen LD₅₀ ergibt sich die in Tabelle 2 angeführte relative Wirksamkeit.

Tabelle!

Relative Wirksamkeit

LD₅₀ Vergleichssubstanz - ED₅₀ Prüfsubstanz LD₅₀ Prüfsubstanz · ED₅₀ Vergleichssubstanz

Pröfsubstan?

Imipramin

Opipramol

0,6

0,6

Beurteilung

Die in den Tabellen angeführten Werte zeigen, daß, bezogen auf die Werte in mg/kg, die Prüfsubstanz vergleichbar dem Imipramin und dem Opipramol ist. Unter Berücksichtigung der sehr niedrigen Toxi/ität läßt die Prüfsubstanz, wie aus der Tabelle 2 hervorgeht, eine günstigere therapeutische Breite als die genannten Präparate erwarten.

Tremorinantagonismus

Die meisten bekannten Antidepressiva besitzen eine antichoiinerge Komponente, die jedoch mit ihrer antidepressiven Wirkung nicht korreliert (G. Zetler, Int. J. NeuropharmakoLBd. 7, S. 325 [1968]).

Die antichoiinerge Komponente bewirkt am Menschen eine Reihe von Nebenwirkungen, wie z. B. Mundtrockenheit, Darmstörungen usw. Im Tierexperiment kann man die antichoiinerge Wirkung im Tremorintest prüfen. 1 Stunde nach Applikation der Prüfsubstanz p. o. erhalten weiße Mäuse 20 mg/kg 1,4-Dipyrrolidino-2-butin i. p. Die Tiere werden auf Tremor (zentral anticholinerg) und Speichelfluß (peripher anticholinerg) beobachtet. Die ED₅₀ wird nach Litchfield und W i 1 c ο χ ο η berechnet. Die Ergebnisse sind den Tabellen 3 und 4 zu entnehmen.

40

Tabeiie 3

Tremor

Prülfubslanz Imipramin

ED₅₀ in >215

mg/kg p. o.

Tabelle 4
Speichelfluß

185

Opipramol

147

Priifsubslanz Imipramin

Opipramol

ED₅₀Jn >215

mg/kg p. o.

29

Akute perorale Toxizität

Die Prüfsubstanz, Imipramin und Opipramol wurden an lQMäusen pro Dosis geprüft. Die Berechnung der LD₅₀ erfolgte 7tage näcjrder Applikation nach I.'teilfield und Wilcöxon. Die Ergebnisse sind der Tabelle 5 zu entnehmen.

55

6c

Beurteilung

Im Gegensatz zu Imipramin und Opipramol zeigt die Prüfsubstanz keine anticholinergen Eigenschaften und läßt daher weniger Nebenwirkungen als die genannten Präparate erwarten.

Tabelle 5

LD₅₀ in
mg/kg p. o.

Prülsubstanz Imipramin

1470

840

Opipramol

565

Von den geprüften Substanzen hat somit die Prüfsubstanz die niedrigste Toxizität.

Zur Behandlung von Depressionen in der Humanmedizin werden Präparate eingesetzt, die sowohl z>mtralstimulierende als auch sedierende Eigenschaften besitzen. Die erfindungsgemäßen Substanzen zeigen diese Eigenschaften.

Besonders hervorzuheben ist die sehr geringe Toxizität. Damit läßt sich eine große therapeutische Breite erwarten. In einem Versuch an Patienten mit überwiegend endogenen Depressionen zeigte sich, daß das 2- Phenyl-3-(/*-dimethylatnino-propiony l)-benzofuran-Hydrochlorid eine ausgeprägte Wirkung auf agitierte Schuldgefühle besitzt. Das Wirkungsbild kann untergliedert werden:

1. Starke Agitationsdämpfung parallel zur Antriebsnormalisierung.

2. Milde Sedation.

3. Deutliche Stimmungsaufhellung.

Ernsthafte Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Die Dosierungen lagen je nach Schweregrad der Depression zwischen 25 und 200 mg pro Tag p. o.

Die erfindungsgemäße Verbindung sowie dessen pharmazeutisch anwendbare Salze können als Heiimittel Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem für perorale oder parenterale Verabreichung üblichen anorganischen oder organischen inerten pharmazeutischen Trägermaterial, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Gummi, Polyalkylenglycolc, Vaseline u. dgl., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emul-

giermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Die neue erfindungsgemäße Verbincung wird dadurch hergestellt, daß man das 2-Phenyl-3-acetylbenzofuran der Formel _r

CO — CH₃

in üblicher Wsise mit Formaldehyd und Dimethylamin in einem geeigneten Lösungsmitte¹, bei erhöhter Temperatur umsetzt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aliphatische Alkohole mit 1 bis 5 C-Atomen, vorzugsweise Äthyl- oder Isopropylalkohol. Die Aminkomponente setzt man zweckmäßigerweise in Form eines Salzes zu, beispielsweise des Hydrochloride. Man kann auch noch zusätzliche Säure hinzufugen, so beispielsweise Chlorwasserstoff, wobei man diesen in dem verwendeten aliphatischen Alkohol !ösen kann. Der Formaldehyd kann in Form einer konzentrierten wäßrigen Lösung, als Paraformaldehyd oder Trioxan zur Einwirkung gelangen.

Zur Reinigung des Verfahrensproduktes kann man die Säureadditionssalze in einem Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, lösen und mit Äther wieder ausfällen. Es ist auch möglich, das Säureadditionssalz in die freie Base überzuführen, diese mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äther zu extrahieren, und dieselbe wieder in das gewünschte Salz überzurühren.

Das als Ausgangsmaterial zu verwendende 2-Phenyl-3-acetylbenzofuran ist in der Literatur beschrieben. Die Herstellung desselben ist durch J. N. Chatterjep in Journal of the Indian Chemical Society, Bd. ? ' (1957), S. 347 bis 356, beschrieben und erfolgt dun... Umsetzung von 2-Phenylbenzcfuran mit Acetylchlorid in Gegenwart von Zinntetrachlorid. Man kann auch zum 2-Phenyl-3-acetylbenzofuran gelangen, wenn man 2-Phenyl-benzofuran mit Essigsäureanhydrid oder einem Acetylhalogenid, insbesondere Acetylchlorid.

in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsäureäthylester in Gegenwart von katalytischen Mengen Percbloisäure umsetzt.

Die Herstellung der betreffenden Säureaddiuonssalze geschieht in üblicher Weise. Man kann beispielsweise die ätherische Lösung der Base mit der alkoholischen Lösung einer entsprechenden Säure, wie Chlorwasserstoffsäure,versetzen, wobei sich das Säureadditionssalz, in diesem Falle das Hydrochlorid, kristallin abscheidet. Für die Herstellung von nichttoxischen Säureadditionssalzen eignen sich beispielsweise auch Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure. Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, MaIeiiiSäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensame, Schwefelsäure, Brom wasserstoffsäure oder Orthophosph orsäure.

Beispiel

2-Phenyl-3-(//-dimethylamino-propionyl)-benzofuran

20 g 2-Phenyl-3-acetylbenzofuran wurden in 6OmI Isopropanol gelöst und zu dieser Lösung 3,6 g Paraformaldehyd und 9,7 g Dimethylamin-Hydrochlorid gegeben. Es wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. dann das Isopropanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 20 ml 10%iger Salzsäure versetzt. Zur Entfernung von ungelösten Anteilen wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt abgetrennt. Die wäßrige saure Lösung des Hydrochloride wurde mit 5%iger Natronlauge alkalisch gemacht und die abgeschiedene ölige Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat wurde diese mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol im überschuß versetzt, worauf sich das Hydrochlorid des 2 - Phenyl - 3 - (β - dimethylamino - propionyl) - benzofurans kristallin abschied. F. = 148 bis 150 C. Die Ausbeute betrug 14,5 g. Eine eventuell erforderliche Reinigung des Salzes kann dadurch erfolgen, daß man es in Äthanol löst, mit dem 3fachen Volumen trockenen Äthers versetzt und nach guter Kühlung absaugt.

Zur Darstellung des maleinsauren Salzes wurden äquimolare Mengen der Base und Maleinsäure getrennt in Äther gelöst und die Lösungen zusammengegeben Das maleinsäure Salz schied sich in weißen Kristallen ab. F. = 127 bis 128⁰C (aus Äthanol).

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   J. 2 - Phenyl - 3 - (f> - dimethylaminopropionyl)-

   benzofuran der Formel

   CH₃

   CO — CH₂ — CH₂ — N

   CH₃