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DE2356239A1 - Benzophenon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Benzophenon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2356239A1
DE2356239A1 DE2356239A DE2356239A DE2356239A1 DE 2356239 A1 DE2356239 A1 DE 2356239A1 DE 2356239 A DE2356239 A DE 2356239A DE 2356239 A DE2356239 A DE 2356239A DE 2356239 A1 DE2356239 A1 DE 2356239A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
cooc
radical
benzophenone
ref
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2356239A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz-Guenther Dr Greve
Klaus Dr Resag
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cassella Farbwerke Mainkur AG
Original Assignee
Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Farbwerke Mainkur AG filed Critical Cassella Farbwerke Mainkur AG
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Priority to AR256420A priority patent/AR208067A1/es
Priority to AR256421A priority patent/AR208184A1/es
Priority to US05/516,428 priority patent/US4075409A/en
Priority to CA212,687A priority patent/CA1043348A/en
Priority to CS7484A priority patent/CS176287B2/cs
Priority to CS7485A priority patent/CS176288B2/cs
Priority to CS7486A priority patent/CS176289B2/cs
Priority to CS7483A priority patent/CS176286B2/cs
Priority to FI3225/74A priority patent/FI322574A/fi
Priority to AU75053/74A priority patent/AU7505374A/en
Priority to SE7413856A priority patent/SE7413856L/xx
Priority to DK575874A priority patent/DK575874A/da
Priority to NO743980A priority patent/NO743980L/no
Priority to NL7414419A priority patent/NL7414419A/xx
Priority to GB4799374A priority patent/GB1441357A/en
Priority to AR256418A priority patent/AR203126A1/es
Priority to RO7400083229A priority patent/RO63831A/ro
Priority to ES431699A priority patent/ES431699A2/es
Priority to AT888774A priority patent/AT338247B/de
Priority to CH1486274A priority patent/CH603554A5/xx
Priority to AT888874A priority patent/AT343671B/de
Priority to HUCA372A priority patent/HU170386B/hu
Priority to IE2276/74A priority patent/IE40626B1/xx
Priority to ZA00747120A priority patent/ZA747120B/xx
Priority to CH1485974A priority patent/CH590211A5/xx
Priority to RO7400083228A priority patent/RO63793A/ro
Priority to RO7400080443A priority patent/RO64115A7/ro
Priority to CH1486074A priority patent/CH596149A5/xx
Priority to SU2073485A priority patent/SU520039A3/ru
Priority to AT888974A priority patent/AT338248B/de
Priority to AT888674A priority patent/AT338246B/de
Priority to AR256419A priority patent/AR203127A1/es
Priority to CH1486174A priority patent/CH601203A5/xx
Priority to DD182200A priority patent/DD117068A6/xx
Priority to SU2072342A priority patent/SU521839A3/ru
Priority to RO7400083225A priority patent/RO63798A7/ro
Priority to JP49127252A priority patent/JPS5134136A/ja
Priority to BE150274A priority patent/BE821920R/xx
Priority to FR7437061A priority patent/FR2250522B2/fr
Publication of DE2356239A1 publication Critical patent/DE2356239A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Bonzophenon-Derivate und Verfahren zu ihr«
Zusatz zum Ilauptpatent (Hauptpatentanmeldung
23 22 779.4)
Das Ilauptpatent . (Ilauptpatentnnmeldung 23 22 779.4)
betrifft pharmakologisch wertvolle Benzophenon-Derviate der
allgemeinen Formel I
CO
CnH2n
N - CmH2m
und deren Säureadditionssalze, worin
R1 und R„ Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen,
R„ die-CN, -CONH0, -COOCHo, -COOCnH,,, -COOH oder -COOMe Gruppe, wobei Me für ein Metallkation steht,
η die Zahlen 1 oder 2 und
m die Zahlen 1, 2 oder 3
bedeuten und die Kerne A und B substituiert sein können.
Der Kern A kann z. B. durch Halogen, insbesondere Chlor, Nitro-, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Hethylmcrkapto, insbesondere in 5-Stellung substituiert und der Kern B
509820/1180
- 2 - Ref. 2Π02
vorzugsweise in 2'-Stellung z. B. durch Fluor oder Chlor substituiert sein. Die'Reste R^ und R„ bedeuten dabei bevorzugt Wasserstoff und die Methylgruppe, ferner kann für R_ auch bevorzugt die n-Butylgruppe stehen. Für das Metallkation Me werden pharmakologisch annehmbare Metallkationen, z. B. das Natrium-, Kalium-, Ammonium- oder Calciumion bevorzugt.
Es wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R„ -COOC3H7, -COOC4H9, -COOC6H5, -C 6 IT5» Y
Il
-C-NIT-R. wobei R4 für einen aliphatischen Rest mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl und Y für =0 oder =S steht, bedeutet und den übrigen Symbolen die eingangs angegebene Bedeutung zukommt, sowie auch Verbindungen der allgemeinen Formel.I worin für den Fall, daß R„ für einen -COOCIT0, -COOC0H1-,
-COOC3H7, -COOC4H91Z^C6H5 oder C-NH-R4 Rest steht, m die Zahl 0 bedeutet und den übrigen Symbolen die eingangs angegebene Bedeutung zukommt, wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften besitzen.
Die Erfindung betrifft demnach Benzophenon-Derivate der allgemeinen Formel I
N - C0 - CnH2n - N - Cmn2m-
5 0 9 8 2 0/1190
. - 3 - Pef. 2982
und deren Säureadditionssalze, worin
H1 und n„ Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R3 die -CN, -CONH2, -COOCH3, -COOC2H5, -COOH oder -COOMe
Gruppe, wobei Me für ein .Metallkation steht, η die Zahlen 1 oder 2 und
m die Zahlen 1, 2 oder 3
bedeuten u rri die Kerne A und B substituiert sein können,
gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung 23 22 779. 4),
dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich R3 einen -COOC3H7, -COOC4H9, -COOCgH5, -CgH5, oder
-C-NH-R., Rest, worin R. für einen aliphatischen Rest mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl und Y für =0 oder =S, steht
und/oder
m für den Fall, daß R3 für einen -COOCH3, -COOC2H1-,
-COOC3H7, -COOC4H9, -COOC6H5, -C6H5, -C-NH-R4 Rest steht, die Zahl 0
bedeutet.
Der Kern A kann auch bei den Verbindungen der verlangenden Erfindung, insbesondere durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Methylmerkfinto substituiert sein, wobei eine Substitution in 5-Steilung bevorzugt ist. Der Kern B kann z. B. durch Fluor oder Chlor, vorzugsweise in 2'-Stellung substituiert sein. Vorzugsweise stehen R1 und R2 für Wasserstoff und
50982071190
_ 4 - Ref. 2982
a vieh die Methylgruppe, R0 steht bevorzugt /Für die n-Butyl-Gruppo,
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man nach dem bereite im Hauptpatent angegebenen Verfahren, ein Benzophenon-Derivat der allgemeinen Formel II
N - C0 - CnH2n - X
einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Y - CmH2m - R3 IIX
I2
wobei in den Formeln II und IIi ein X oder Y den Rest HN- und das verbleibende X oder Y Halogen, bevorzugt ein Bromoder Chloratom, bedeutet, unter Abspaltung von H-HaI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z, B. einem Äther, einem Keton, einem
509820/1190
- 5 - Ref. 2982
aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff durchgeführt. Geeignete Äther sind z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran; geeignete Ketone sind z. B. Aceton, Methyläthylketon und Methylisobutylketon; geeignete aromatische Kohlenwasserstoffe sind z. B. Benzol, Toluol und Xylol; ein geeigneter aliphatischer Kohlenwasserstoff ist z. B. Petroläther; geeignete Halogenkohlenwasserstoffe sind z. B. Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 5°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels
durchgeführt werden, wobei bei den normalerweise zur Anhöheren
wendung kommenden/Reaktionstemperaturen die Reaktionszeit kürzer wird. Als Lösungsmittel kann auch ein Gemisch verschiedener Lösungsmittel verwendet werden. Die Durchführung der Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels wird bevorzugt.
Der abgespaltene Halogenwasserstoff wird zweckmäßigerweise durch Zusatz eines säurebindenden Mittels gebunden. Als solches säurebindendes Mittel kann ein molarer Überschuß eines Amins z. B. des für die Umsetzung eingesetzten Amins oder z. B. Triäthylamin, Dimethylanilin, oder z. B. ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat wie Kalium- oder Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat dienen. Die Aminkompohente kann auch in Form eines Säureadditions-
509820/1190
Ref. 2982
salzes eingesetzt werden. Zur Freisetzung des umzusetzenden Amins ist dann ein weiteres Mol Triäthylamin, Dimethylanilin etc. erforderlich. Es kann zweckmäßig sein, die Reaktion unter inerter Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchzuführen.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II, in denen X ein Halogenatom bedeutet, lassen sich z. B. leicht aus Aminobenzophenonen der allgemeinen Formel IV
IV
durch Umsetzung mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel V
Hal n C -
- Hal
herstellen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X den Rest R0 bedeutet, können dadurch erhalten
-NH
werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa
509820/1190
Ref. 2982
R-.
N - CO τ C Hn - Hal Ua
η 2η
mit einem Amin der allgemeinen Formel
H2N-R2
VI
umgesetzt wird. Die Umsetzung kann bevorzugt bei einer Temperatur zwischen 5 und 50° bei einer Umsetzungsdauer von wenigen Stunden bis zu mehreren Tagen, vorteilhafterweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen m nur 2 oder 3 bedeutet und R-, R„, R«, und η die angegebene Bedeutung besitzen, lassen sich auch dadurch herstellen, daß ein Benzophenonderivat der allgemeinen Formel II, worin X für uJt«. steht, an eine eine aliphatische Doppelbindung enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel VII
CmH2rn-l"R3
VII
worin m die Zahl 2 oder 3 bedeutet, angelagert wird*
509820/1190
- 8 - Ref. 2982
Die Umsetzung wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem Äther, einem Keton, einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, Halogenkohlenwasserstoff oder Säureamid durchgeführt. Geeignete Äther sind z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran; geeignete Ketone . sind z. B. Aceton, Methyläthylketon und Methylisobutylketon; geeignete aromatische Kohlenwasserstoffe sind z. B. Benzol, Toluol, Xylol; ein geeigneter aliphatischer Kohlenwasserstoff ist z. B. Petroläther; geeignete Halogenkohlenwasserstoffe sind z. B. Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; geeignete Säureamide sind z. B. Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 5°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei bei den normalerweise zur Anwendung kommenden höheren Reaktionstemperaturen die Reaktionszeit kürzer wird. Die Durchführung der Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels wird bevorzugt. Als Lösungsmittel kann auch ein Gemisch verschiedener Lösungsmittel verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen m = O und R~ -C-NH-R4 bedeuten, lassen sich nach
ersten
dem vorstehend beschriebenen /Herstellungsverfahren nur sehr schwierig und nach dem vorstehend beschriebenen zweiten Herstellungsverfahren überhaupt nicht herstellen. Solche Ver-
jedoch in einfacher Weise
bindungen können/dadurch hergestellt werden, daß ein Benzophonon-
Derivat der allgemeinen Formel VIII
5 09820/1190
Ref. 2982
N - C0 - CnH2n - NIIR2
VIII
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
R4NCY
IX
umgesetzt wird.
Die Umsetzung wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem Äther, einem Keton, einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff durchgeführt. Geeignete Äther sind z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran; geeignete Ketone sind z. B. Aceton, Methyläthylketon und Methylisobutylketon; geeignete aromatische Kohlenwasserstoffe sind z.. B. Benzol, Toluol und Xylol; ein geeigneter aliphatischer Kohlenwasserstoff ist z. B. Petroläther; geeignete Halogenkohlenwasserstoffe sind z. B. Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Unter einem geeigneten inerten Lösungsmittel ist auch ein solches Lösungsmittel zu verstehen, das bei anderen Reaktionsbedingungen durchaus mit einem Reaktionspartner der vorliegenden Umsetzung reagieren
5 0 9 8 2 0/1190
- IO - Ref. 2982
kann, aber bei den zur Anwendung kommenden Reaktionsbedingungen nicht reagiert. So können z. B. Alkohole wie Äthanol, mit Isocyanaten oder Senfölen der allgemeinen Formel IX reagieren; bei Anwesenheit dieser Verbindung der allgemeinen Formel VIII erfolgt jedoch keine Reaktion zwischen dem Isocyanat oder dem Senföl der allgemeinen Formel IX und dem als Lösungsmittel verwendeten Alkohol. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 5 C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei bei den normalerweise zur Anwendung kommenden höheren Reaktionstemperaturen die Reaktionszeit kürzer wird. Als Lösungsmittel kann auch ein Gemisch verschiedener Lösungsmittel verwendet werden. Die Durchführung der Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels wird bevorzugt.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII ist bereits im Zusammenhang· mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II erwähnt worden. Sie erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung Ha mit einer Verbindung VI. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind für Y=O Isocyanate und für Y=S Senföle. Diese Isocyanate und Senföle sind bekannte Verbindungen.
50 9820/1190
- 11 - Ref. 2982
O Jl Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R3 -C-NHH.
bedeutet, können auch dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X
worin R,- einen Alkylrest, insbesondere mit 1 bis 4
ο - ■
C-Atomen oder einen Arylrest, insbesondere den Phenylrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel XI
H3NR4 XI
umsetzt. Bei dieser Umsetzung wird ein Alkohol der Formel
HOR abgespalten. Die Reaktion entspricht der in Beispiel 7, ο
zweiter Abschnitt der Hauptanmeldung beschriebenen Ammonolyse, nur daß nicht Ammoniak sondern ein Amin verwendet wird. Die Reaktion verläuft für m = O und R5 = -CßH5 schon besonders leicht bei Zimmertemperatur ab. In anderen Fällen wird sie bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Als geeignete inerte Lösungsmittel können z. B. Äther, Ketone, aromatische oder aliphatisch©. Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe verwendet werden. Geeignete Äther sind z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran; geeignete Ketone sind z. B. Aceton, Methyläthylketon,und Methylisobutylketon; geeignete aromatische Kohlenwasserstoffe sind z. B. Benzol, Toluol und Xylol; ein geeigneter aliphatischer
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- 12 - Ref. 2932
Kohlenwasserstoff ist z, B. Petroläther; geeignete Halogenkohlenwasserstoffe sind z. B. Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Es kann auch ein Gemisch verschiedener Lösungsmittel verwendet werden. Die Durchführung der Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels wird bevorzugt.
Normalerweise stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen ölige Substanzen dar, die sich auf dem üblichen Wege in kristalline Säureadditionssalze überführen jLassen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zeichnen sich, wie die Verbindungen des Hauptpatentes durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine ausgeprägte dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem,aus. Manche dieser Verbindungen besitzen auch muskelrelaxierende und aggressionshemmende Eigenschaften. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher wertvolle
509820/1190
- 13 - Ref, 2982
Arzneistoffe, sie können sowohl unmittelbar als auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze als Arzneimittel verwandt werden. Die pharmazeutischen Präparate können beispielsweise als Tabletten, Suppositorien, Kapseln, Emulsionen oder Suspensionen in an sich bekannter Weise durch Verwendung von pharmazeutischen Trägersubstanzen hergestellt werden, die mit den Verbindungen ,nicht reagieren. Als pharmazeutische Trägersubstanz kann jede für den vorgesehenen Zweck geeignete Substanz verwendet werden, beispielsweise Talkum, Stärke, Pflanzenöle, Vaseline usw. Gegebenenfalls können die pharmazeutischen Präparate auch noch andere therapeutisch wirksame Substanzen enthalten.
Die pharmakologische Untersuchung der zentraldämpfenden (sedierenden) Wirkung wurde anhand des von P. K. KNEIP: Arch. int. pharmacodyn 126, 238 (I960) und R. DOMENJOZ und W. THEOBALD: Arch. int. pharmacodyn 120, 450 (1959) beschriebenen Klettertests an Albinomäusen durchgeführt.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse der durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen zusammengefaßt. In der letzten Spalte der Tabelle ist unter der Überschrift "Zentraldämpfende Wirkung in %" die Prozentzahl der Versuchstiere angegeben, welche die normalerweise gerne angenommene Kletterarbeit nicht mehr aufnehmen.
5 0 9820/1190.
Ref. 2982
Präparat
LD5'0
g/k s Maus
Dosis zentralmg/kg dämpfende p.o. Wirkung in %
2-(3-£thoxycarbonyl-3- O,50 8 aza-propanamido)-5-nitrobenzophenon
2-(3-Ä'thoxycarbonyl-3- 32
aza-propanamido)-5-chlorbenzophenon
N-2(d,l-Amphetamino-acet- 0,24 8 methyl-amido)-5~ehlor-
benzophenon
N-2(d,l-Amphetamino-acet- 8
methyl-amido)-5-nitro-
benzophenon
Vergleichspräparat:
Meprobamat
5O
50
50
0,62 i.p.7O
50
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Die Abkürzung "Z" bei den Schmelzpunktangaben bedeutet Zersetzung.
Beispiel 1:
7,3 g 2-(Bromacet -methylamido)-5-chlor-benzophenon werden in 2OO ml wasserfreiem Xylol mit 2,2 g Triäthylamin und 2 g Urethan (NH2COOC2H5) 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Triäthylamin-hydrobromid wird nach Erkalten abgesaugt, das Filtrat dreimal mit je
509820/1190
Ref. 2982
250 ml Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 400 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst, -filtriert und durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff-Gas in die ätherische Lösung werden" 6,5 g 2-(3-Äthoxycarbonyl-N-rnethyl-3-azapropanamido)-5-chlorbenzophenon-hydrochlorid (79 % d. Th.) vom Fp. 156 - 158° erhalten.
In analoger Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen hergestellt:
- C0 - CnH2n
- CmH2m- R3
509820/1 190
CnH2n *2 R3 - 16 - - R4 Ref 2356239
-CH2- II -CO-OC0H1-
ci O 		CmH2m - NO2 R5 . '2982
Rl -CH2- H -CO-OC2II5 - CII3 H RchmelT-.p.
des IIydro-
chlorids
CHg -CH2- H CO-OC0H1,
Δ Ο 		- OCH3 H 139-141°
CH3 -CH2- H CO-OC3H7 - Cl H 100-102° (Z)
CHg -CH2- H CO-OC3H7 -CH2-CH2-CH2- NO2 H 115-117°
CH3 -CH2- H CO-OCgH7 -CH2-CH2-CH2- Cl H 114-110° (Z)
CH3 -CH2- H CO-OCgH7 -CH2-CH2- NO2 II 88-9O°
CHg -CH2- H CO-OC4H9 -CH2-CH2- Cl H 137-139° (Z)
CHg -CH2- H CO-OC4H9 -CH2-CH2- NO2 H 121-123°
CHg -CH2-CH2- H CO-OC3H7 -CH2-CH2- Cl H 107-109°
CH3 -CH2- H CO-OC4H9 -CH2-CH2-CH2 Cl H 116-118°
CHg -CH2- H CO-OC4H9 -CH2- NO2 H 145-147°
CH3 -CH2- H CO-OC2H5 -CH2- Cl H 115-118°
CHg -CH2- H CO-OC2H5 H Cl 126-129°
CH3 H 74-76°
CH3 8O-81° (Z)
R1 CH- R_ R„ C H0 R. R^ Schmelzp. 1 n 2n 2 3 m 2m 4 5 des Tartrats
-CH0- H CO-OC.H0 -CH0-CH0-CH0- Cl H 79-82° (Z)
Δ Hi Ζ) Δ Δ Δ
509820/1 1 90
- 17 - Ref. 2982
Bei den in der vorstehenden Tabelle für R„ stehenden CO-OC3II7, -CO-OC4H9 Resten handelt es sich um n-Propoxycarbonyl-bzw. um n-Butoxycarbonyl- Reste.
Beispiel 2:
Eine Mischung von 16,1 g 2-(Chloracet-methylamido)-5-chlor-benzophenon, 10 g Triäthylamin und 7,6 g Methylamino-propionsäure-methylamid-hydrochlorid in 500 ml wasserfreiem Xylol wird 12 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid wird nach dem Erkalten abgesaugt und die organische Phase nach dreimaligem Ausschütteln mit Wasser über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene ölige Rohbase (18 g) wird in 800 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und filtriert, und durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in die Lösung werden 17,0 g 2-(5-Methylaminocarbonyl-N-methyl-3-methyl-3-aza-pentanamido)-5-chlorbenzophenon-hydrochlorid (77 % d. Th.) vom Fp. 151-153° erhalten.
In analoger Weise, wie im Beispiel.2 angegeben, werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen hergestellt:
50982 0/1190
•
Pa 		I
O 		W 0 O O O O O O
N U -ö OJ to CM rH CM co
i-l Ό •Η ιθ O CM CO CO CO H
O >> Jh H ri ri tH H H H
ε O I I I I I f I
X! I-l O CO O σ> CM O i-l
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CO
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co
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CM
Il
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U I
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CM H CM i-l CM
O U O O p
Sz; 55
(N W U
CM
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Il
CN
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U I CM
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K U
CM
U I
JN
U Il
U CM
MH
U g O
CM
co
co
•κ
co
co
co
509820/1 190
CM CM U O) CM CM . (
W K ft"; {Tj
U U C ^f U CJ
Il Il %_• O Il CJ
1-1-1 M G
U U ß U
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O CJ
I I I (N I I CM U ^l c
CM CM W CM ω I
U U CM U-U
U U I U I W I
I i I U
- 19 - Ref. 2902
Beispiel 3:
8 g 2-(Chloracet-methylamido)-5-chlor-benzophenon und 6,8 g DL-Amphetamin in 150 ml wasserfreiem Dioxan werden 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die trübe Lösung wird nach dem Erkalten filtriert und im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand dreimal mit je 100 ml Wasser verrieben und im Vakuum getrocknet. Die so erhaltene ölige Rohbase (8,3 g) wird in 400 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und filtriert. Durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff-Gas erhält man
6.5 g N-2(DL-Amphetamino-acet-methylamido)-5-chlorbenzophenon-hydrochlorid (58 % d. Th.) vom Fp. 132-135°.
In analoger Weise wurden erhalten:
N-2(DL-Amphetamino-acet-methylamido)-5-nitro-benzophenonhydrochlorid vom Fp. 134-137°.
N-2(DL-Amphetamino-acet-methylamido)-2,5-diclilor-benzophenonhydrochlorid vom Fp. 94-96°.
Beispiel 4;
Zu einer gerührten Lösung von 4,2 g Natriumbisulfit in 20 ml Wasser werden bei Temperaturen von 15 bis 20°
3.6 g einer 75 %igen Lösung von Acetaldehyd in Wasser
5 0 9 8 2 0/1190
- 2O - Ref. 2932
zugetropft. Man läßt 15 Minuten bei 20° rühren und gibt dann 3 g 2-(Methylamino-acetamido)-5-chlorbenzophenon zu, anschließend wird eine Lösung von 1,8 g Kaliumcyanid in 5 ml Wasser zugetropft und dann 2 Stunden bei Temperaturen von 65 bis 70 gerührt. Nach Stehen über Nacht werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit Wasser verrieben. Das nach Trocknen im Vakuum erhaltene Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und man erhält 2,9 g 2-(4-Cyano-3,4-dimethyl-3-aza-butanamido)-5-chlorbenzophenon (81 % d. Th.) vom Fp. 139-140°.
Fp. des Hydrochloride = 105-107° u. Zers.
In analoger Weise wurde erhalten:
2-(4-Cyano-3-methyl-4-dimethyl-3-aza-butanamido)-5-chlorbenzophenon vom Fp.: 117-118°.
Fp. des Hydrochlorids = 167-170°.
509820/1 190
- 21 - Ref. 2982
Beispiel 5
3 g 2-(Methylamino-acetamido)-5-chlor-benzophenon werden in 30 ml absolutem Äthanol gelöst, mit 2,6 g Acrylsäuren-butylesterversetzt und nach Zugabe von 3 Tropfen Piperidin läßt man die Mischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur und anschließend 6 Stunden am Rückfluß rühren. Nach Erkalten werden weitere 2,6 g Acrylsäure-n-butylester und 3 Tropfen Piperidin zugesetzt und nochmals 10 Stunden am Rückfluß gerührt. Nach Erkalten wird die Lösung filtriert und irn Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2 η Salzsäure gelöst, ausgeäthert und dann mit Kaliumcarbonat unter guter Kühlung alkalisch gestellt. Mit Methylenchlorid extrahieren, die vereinigten organischen Auszüge werden mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand im Vakuum getrocknet. Die so erhaltene Rohbase (3,3 g) wird in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und filtriert. Durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff gas in die Lösung werden V, 8 g 2-(5-n-Butoxycarbonyl-3-aza-3-methyl-pentanamido)-5-chlor-benzophenon-hydro- chlorid (60 % d. Th.) vom Fp.: 92°. (Z) erhalten.
509820/ 1190
- 22 - Ref. 20H2
Beispiel G
3 g 2-(Methylamino-acetamido)-5-chlor-benzophcnon werden in 50 ml absolutem Benzol gelöst, filtriert und mit 1,2 g · Phenylisocyanat versetzt. Nach Zugabe von 3 Tropfen Piperidin wird 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem !Erkalten werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet. Man erhält so 3,1 g 2-(3-Benzamido-3-aza-3-methylpropanamido)-5-chlor-benzophenon (74 % d. Th.) vom Fp.: 145 - 147°.
In analoger Weise wurde' in einem Lösungsmittel bestehend aus 80 % Benzol und 20 % Chloroform mit Phenylsenföl erhalten: 2-(3-Thiobenzamido-3-aza-3-methyl-propanamido)-5-chlorbenzophenon vom Fp.: 160 - 161°.
Beispiel 7
3 g 2-(Methylamino-acetamido)-5-chlor-benzophenon v/erden in 3O ml absolutem Äthanol gelöst und filtriert. Nach Zugabe von 1,2 g Phenylisocyanat wird 45 Minuten unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum bei 50 getrocknet. Man erhält so 3,4 g 2-(3-Phenylaminocarbonyl-3-aza-3-methyl-propanamido)5-chlorbenzophenon (80 % d. Th.) vom Fp.: 147 - 148°;
In analoger Weise wurde mit Phenylsenföl in absolutem Äthanol als Lösungsmittel erhalten: 2-(3-Thiobenzamido-3-aza-3-methvlpropanamido)-5-chlor-benzophenon vom Fp.: 159 - 160 .
509820/ 1 1 90

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    und deren Säureadditionssalze, worin R- und R„ Wasserstoff oder einen gesättigten oder
    ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4
    CN- Atomen
    R3 die -CN, -CONH3, -COOCH3, -COOC2H5, -COOH oder -COOMe Gruppe, wobei Me für ein Metallkation steht,
    η die Zahlen 1 oder 2 und
    m die Zahlen 1, 2 oder 3
    bedeuten und die Kerne A und B substituiert sein können, gemäß Hauptpatent.., (Patentanmeldung 23 22 779.4), dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich
    5 0 9 8 2 0/1190
    - 24 - Ref. 2982
    Y R3 einen -COOC3H7, -COOC4II9, -CgH5 OdGr-C-NII-R4 Rest,
    worin R- für einen aliphatischen Rest mit 1 bis 4 C-Atomen oder für Phenyl und Y für =0 oder =S steht, und/oder
    m für den Fall, daß R3 für einen -COOCH3, -COOC3H5
    Y -COOC3H7, -COOC4H91-COOC6H5, -C6H5, -(U-NH-R4 Rest
    steht, die Zahl 0
    bedeutet.
    2. Benzophenon-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern A in 5-Stellung substituiert ist.
    3. Benzophenon-Derivate nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern B in 2'-Stellung substituiert ist.
    4. Benzophenon-Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern A durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Methylmerkapto substituiert ist.
    509820/1190
    - 25 - Ref. 2982
    5. Benzophenon-Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern B durch Fluor oder Chlor substituiert ist.
    6. Benzophenon-Derivate gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R1 Wasserstoff oder Methyl und der Rest R„ Wasserstoff, Methyl oder Butyl bedeuten.
    7. Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-Derivaten der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Benzophenon-Derivat der allgemeinen Formel II
    N - C0 - CnH2n - X
    ß\)— CO
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Y - CmH2m- R3
    wobei in den Formeln II und III ein X oder Y den
    5 09820/1190
    - 26 - Ref. 2902
    Rest ι 2 und das verbleibende X oder Y Halogen, bevor-
    HN-
    zugt ein Brom- oder Chloratom, bedeutet, unter Abspaltung von H-HaI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt oder
    b) im Fall, daß m 2 oder 3 bedeutet und R-, R2, R3 und
    η die oben angegebene Bedeutung besitzen, ein Benzophenon-Derivat der allgemeinen Formel II, wobei X den Rest |2
    RN-bedeutet, an eine eine aliphatische Doppelbindung tragende
    Verbindung der allgemeinen Formel IV
    CmH2rn-l - R3
    worin m die Zahl 2 oder 3 bedeutet, anlagert oder
    c) im Fall, daß R„ = C-NH-R- und m = 0 bedeuten, ein Benzophenon-Derivat der allgemeinen Formel VIII
    N - C0 - CnH2n- NHR2 VI11
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
    R4NCY · IX
    509820/1190
    oder o
    Ii
    d) für den Fall, daß R„ = -C-NIIR4 bedeutet, eine
    Verbindung der allgemeinen Formel X
    h fi
    worin R1- einen Alkylrest, insbesondere mit
    1 bis 4 C-Atomen, oder einen Arylrest, insbesondere den Phenylrest bedeutet, mit einem Ami'n der allgemeinen Formel XI
    H0NR. XI .
    umsetzt.
    Benzöphenon-Derivate der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel sowie deren Säureadditionssalze, sofern sie nach einem Verfahren gemäß Anspruch 7 hergestellt sind.
    Pharmazeutika gekennzeichnet durch den Gehalt eines Benzophenon-Derivates der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon als Wirkstoff.
    509820/1190
    - 28 - Ref. 2902
    10. Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff ein Benzophenon-Derivat der in Anspruch angegebenen allgemeinen Formel oder ein Säureadditionssalz davon verwendet.
    509820/1190
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