DE2208924C3

DE2208924C3 - Verfahren zur Herstellung von 4-Nitroimidazolen

Info

Publication number: DE2208924C3
Application number: DE19722208924
Authority: DE
Inventors: Toni Dr. 6701 Meckenheim Dockner; Anton 6700 Ludwigshafen Frank; Hermann Dr. 6703 Limburgerhof Spaenig
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1972-02-25
Filing date: 1972-02-25
Publication date: 1978-06-15
Also published as: DE2208924B2; GB1411476A; NL7302503A; JPS4892370A; HU166672B; FR2173269B3; FR2173269A1; DE2208924A1

Description

N
I
H

in der der Rest R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, der durch Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Nitrogruppen substituiert sein kann, und R² ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Nitrierung von Imidazolen mit Salpetersäure in einer Menge von 2 bis 5 Mol je Mol Imidazol in Gegenwart von Schwefelsäure der Dichte 1,82 bis 1,87 in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol je Mol Salpetersäure und Harnstoff in einer Menge von 10 bis 55 Gew.-%, bezogen auf eingesetztes Imidazol, bei höherer Temperatur, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Imidazol der allgemeinen Formel Il

H-C N

R²—C

C-R¹

(H)

In der deutschen Offenlegungsschrift 18 08104 ist beschrieben, daß man 2-Alkyl-4-nitroimidazole durch Nitrierung von 2-Alkylirridazolen mit Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure bei höherer Temperatur vorteilhaft herstellt, wenn die Umsetzung ii; Gegenwart von Harnstoff durchgeführt wird. Bezüglich der Reaktionstemperatur wird ausdrücklich angegeben, daß die Umsetzung im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 40 und 200⁰C, vorzugsweise zwischen 120 und

ίο 150°C, durchgeführt wird. In den Beispielen sind Temperaturen von 135 bis 140° C genannt Es wird Salpetersäure von der Dichte zwischen 137 und 1,52 verwendet. Die angegebenen Salpetersäuredichten entsprechen einer Salpetersäurekonzentration (!5° C)

"5 von 60 bis 100 Gew.-%. DE-OS 18 08 104 verwendet in allen Beispielen ca. 100%ige Salpetersäure und bevorzugt (Seite 2 unten) entsprechend solche der Dichte 1,52. Alle bekannten Verfahren (Stand der Technik) verwenden diese hochkonzentrierte Salpetersäure. So hochkonzentrierte Säure ergibt, insbesondere im großtechnischen Maßstab, bei der Lagerung und Dosierung hinsichtlich des Apparatematerials erhebliche Schwierigkeiten. Während bei Verwendung von z. B. 65gewichtsprozentiger Salpetersäure bestimmte Chrom-Nickel-Eisenlegierungen als Material verwendet werden können, muß man im Falle von lOOgewichtsprozentiger Salpetersäure wegen der Korrosion auf andere, wesentlich teuerere Werkstoffe, z. B. Titan und Titanlegierungen, ausweichen. Führt man andererseits das Verfahren mit wasserhaltiger, z. B. 65gewichtsprozentiger Salpetersäure, bei 130 bis 140° C durch, so erhält man unbefriedigende Ausbeuten an Endstoff.

Es wurde nun gefunden, daß man 4-Nitroimidazole der allgemeinen Formel I

45

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Nitroimidazolen durch Nitrierung von Imidazolen mit Salpetersäure in Gegenwart von Harnstoff oberhalb von 200°C.

Die Nitrierung von 2-Methylimidazol mit konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure als Nitrierungsagens ist aus Journal Chemical Society, Band 115, Seite 234 (1919) bekannt, liefert aber den Endstoff 2-Methyl-4-nitroimidazol bzw. die tautomere 5-Nitroverbindung nicht in befriedigender Ausbeute und Reinheit. Eine Verfahrensvariante wird in »Arzneimittelforschung«, 1966, Seiten 23 bis 29, geschildert. Durch Eindampfen der schwefelsauren Lösung von 2-Methylimidazol wird das Sulfat in Substanz hergestellt; dieses wird dann unter vorsichtiger Kühlung in Salpetersäure (Dichte 1,38) eingetragen, und schließlich werden Salpetersäure (Dichte 1,49) und anschließend Schwefelsäure (Dichte 1,83) zugesetzt. Die Nitrierung findet bei 140°C statt. Die Ausbeuten an Endstoff sind fts unbefriedigend, das Verfahren ist für eine industrielle Produktion nicht genügend wirtschaftlich und betriebssicher.

in der R¹ und R² die vorgenannte Bedeutung haben, bei einer Temperatur zwischen 200 und 26C°C und mit Salpetersäure der Dichte 1,38 bis 1,42 umsetzt.

O₂N-C N

R²—C C-R¹

in der der Rest R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, der durch Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Nitrogruppen substituiert sein kann, und R² ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Nitrierung von Imidazolen mit Salpetersäure in einer Menge von 2 bis 5 Mol je Mol Imidazol in Gegenwart, von Schwefelsäure der Dichte 1,82 bis 1,87 in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol je Mol Salpetersäure und Harnstoff in einer Menge von 10 bis 55 Gew.-%, bezogen auf eingesetztes Imidazol, bei höherer Temperatur vorteilhaft erhält, wenn man ein Imidazol der allgmeinen Formel II

H-C N

Il Il

R²—C C-R¹

N
H

in der R¹ und R² die vorgenannte Bedeutung haben, bei einer Temperatur zwischen 200 und 260°C und mit SalDetersäure der Dichte 1.38 bis 1.42 umsetzt.

Die Umsetzung läßt sich für den Fall der Verwendung von 2-Methylimidazol durch folgende Formeln wiedergeben:

H
HC-N

C-CH₃ + HNO₃

HC-N

H
HC-N

C-CH₃ + H₂O

O₂N-C-N

Im Vergleich zu den bekannten Verfahren liefert das Verfahren nach der Erfindung überraschend 4-Nitroimidazole in besserer Ausbeute und Reinheit und auf einfachem, in industriellem Maßstab wirtschaftlicherem und betriebssicherem Wege. Der ruhige und betriebssichere Reaktionsverlauf bei dem Verfahren nach der Erfindung erlaubt insbesondere auch eine kontinuierliche Durchführung der Nitrierung. Auch wäßrige Salpetersäure kann im großtechnischen Maßstab mit guten Ergebnissen verwendet werden. Trotz der höheren Reaktionstemperatur werden überraschend weder die Bildung von Zersetzungsprodukten noch die Korrosion der Reaktionsapparatur erhöht. Das erfinrliingsgemäße Verfahren ist schon durch die erfindungsgemäße Reaktionstemperatur überraschend, denn nach der DE-OS 18 08 104 ist zwingend eine Reaktionstemperatur zwischen 40 und 200⁰C erforderlich. Es war ebenfalls überraschend, daß das erfindungsgemäße Verfahren seine vorteilhaften Ergebnisse mit wesentlich verdünnterer Salpetersäure liefert Im Vergleich zu DE-OS 18 08104 war nicht zu erwarten, daß die Ausbeute wesentlich besser ist. So liefert eine erfindungsgemäße Umsetzung 2-Äthylimidazol (Beispiel 2) in 74,5% (DE-OS 18 08 104, Beispiel 2:65%) und 2-Isopropylimidazol (Beispiel 6) in 73,2% (DE-OS 18 08 104, Beispiel 4.55%) Ausbeute. Auch das Beispiel 3 von DE-OS 18 08 104 (70% Ausbeute) ist nachteilig gegenüber dem erfindungsgemäßen Beispiel 1 (71,1%). Im Hinblick auf DE-OS 18 08104 sind der ruhigere, sicherere, leichter kontrollier- und regelbarere, die Anlage weniger korrodierende Betrieb, der bessere Schutz des Betriebspersonals, die erhöhte Gesundheitsfürsorge, die bessere Abwasserreinigung, der erhöhte Umweltschutz infolge der Verwendung verdünnter Säure und die bessere Ausbeute überraschende Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens. Auf Grund der Beschreibung von DE-OS 18 08 104 war außerdem eine Arbeitsweise zwischen 200 und 260° C ohne Explosionsgefahr, ohne deutliche Zersetzung des erfindungsgemäßen Reaktionsgemisches und ohne höhere Bildung von Zersetzungsprodukten nicht zu erwarten.

Bevorzugte Ausgangsstoffe II und dementsprechend bevorzugte Endstoffe I sind solche, bei denen Ri ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 -6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Wegen der Tautomerie des Imidazols kann der Substituent in 5-Stellung am Molekül sich auch in 4-StelIung befinden.

Geeignete Ausgangsstoffe sind z. B.

2-Methyl-, 2-Äthyl-, 2-Phenyl-, 2-o-Toluyl-,
2-n-Propyl-, 2-Isopropyl-, 2-n-Butyl-imidazol,
2,4-DimethyI-,2-Neopentyl-4-äthyl-,
2,4-Diäthyl-imidazol
5

und die entsprechenden in 2-, 5-Stellung disubstituierte Imidazole.

Die Nitrierung der 2-AlkyIimidazole wird mit Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure, in der Regel hochkonzentrierter oder rauchender Schwefelsäure, durchgeführt Man verwendet eine Salpetersäure von der Dichte zwischen 138 und 1,52, vorzugsweise der Dichte zwischen 138 und 1,42, und eine Schwefelsäure von der Dichte zwischen 1,82 und 1,87, vorzugsweise der Dichte 1,84 im Verhältnis von 0,2 bis 2 Mol Salpetersäure je Mol Schwefelsäure. Man verwendet 2 bis 5 MoI, vorzugsweise 2 bis 3,5 Mol, Salpetersäure je Mol Ausgangsstoff II. Anteile von Salpetersäure können auch diese im Reaktionsgemisch bildende Stoffe, z. B. anorganische Nitrate, wie Natrium- oder Kaliumnitrat, in entsprechenden Mengen zur Anwendung gelangen.

Man verwendet den Harnstoff in einer Menge von 10 bis 55, vorzugsweise von 45 bis 55 Gew.-%, bezogen auf

-5 das Imidazol II. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 200 und 260° C, insbesondere von 210 bis 220° C, drucklos oder unter Druck, diskontinuierlich oder vorzugsweise kontinuierlich durchgeführt.
Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden:

Ein Gemisch von Imidazol II, Harnstoff und Schwefelsäure wird auf die Reaktionstemperatur erhitzt und dann unter Rühren langsam, z.B. während 15 bis 30 Minuten, mit Salpetersäure versetzt. Nun wird das Reaktionsgemisch auf Eis oder Wasser gegeben. Man stumpft dann im Gemisch die Säure mit Alkali, vorzugsweise Ammoniak, auf pH 3 bis 4 ab, filtriert dabei den sich ausscheidenden Endstoff ab und kristallisiert ihn aus Wasser, Dimethylformamid oder Ameisensäure um bzw. reinigt den Endstoff durch Lösen in verdünnter Salzsäure und Ausfällen mit verdünnter Ammoniaklösung.

In entsprechender Weise kann die Reaktion auch kontinuierlich durchgeführt werden, indem man z. B. einem beheizten Reaktionsrohr getrennt das vorgenannte schwefelsaure Gemisch und die Salpetersäure zuführt und beide Komponenten dort in dünnem Strahl miteinander gut vermischt. Zweckmäßig beläßt man das Reaktionsgemisch ca. 5 bis 30 Minuten im Rohr bei der Reaktionstemperatur und führt dann die Aufarbeitung in der geschilderten Weise durch. Gegebenenfalls kann man inerte Gase, z. B. Sjickstoff, durch den Reaktionsraum leiten, um gebildete nitrose Gase zu entfernen.

Als Reaktionsraum dient bei einer bevorzugten, kontinuierlichen Ausführungsform eine senkrecht stehende Rohrschlange mit Heizeinrichtung oder ein Dünnschichtverdampfer, z. B. ein Sambay-Verdampfer. Im Reaktor wird eine Reaktionstemperatur zwischen 200 und 260° C aufrechterhalten. Im oberen Ende des Reaktionsrohres, direkt oberhalb der Heizzone, werden durch zwei getrennte Dosiervorrichtungen die beiden Reaktionspartner in vorgenannter Weise zusammengegeben.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind Katalysatoren für Polymerisations-

hj und Kondensationsreaktionen, insbesondere für Reaktionen mit Epoxiden, die Aldolkondensation, Herstellung von Polyurethanen, Kondensationsreak[ionen mit Malonester oder Acetessigester und Zwischenprodukte

für die Herstellung von Farbstoffen, Textilhilfsmitteln und Insectiziden.

Die in den folgenden Beispielen angeführten Teile bedeuten Gewichtsteile. Sie verhalten sich zu den Volumenteilen wie Kilogramm zu Liter.

Beispiel 1

Als Reaktionsraum dient ein senkrecht stehender Dünnschichtverdampfer mit Wischblättern (Sambay- ι ο Verdampfer). Der Heizmantel des Reaktors wird mit Öl auf 23O⁰C gehalten. Im Innern des Reaktors wird eine Reaktionstemperatur von 245° C aufrechterhalten. Im oberen Ende des Reaktionsrohres, direkt oberhalb der Heizzone, werden durch zwei (a und b) getrennte Dosiervorrichtungen kontinuierlich die beiden Reaktionspartner im dünnen Strahl unter guter, sofortiger Durchmischung zusammengegeben. Auf 1 Volumenteil 65prozentige Salpetersäure der Dichte 1,40 (a) gibt man (b) 1,15 Volumenteile einer Lösung, bestjhend aus 320 Teilen 2-Methylimidazol, 160 Teilen Harnstoff und 1000 Teilen Schwefelsäure der Dichte 1,84 Die Verweilzeit des Gemischs im Reaktionsrohr beträgt 7 Minuten. Zur Entfernung nitroser Gase leitet man kontinuierlich während des Zulaufs von (a) und (b) 50 Volumenteile Stickstoff von oben nach unten durch den Reaktor. Das austretende Reak^;onsgemisch wird unter Kühlung mit dem 3- bis 3,5fachen Volumen Wasser verdünnt und mit Ammoniaklösung auf pH 3 bis 4 abgestumpft. Das sich ausscheidende 2-Methyl-4-nitroimidazol wird abgeschleudert, gewaschen, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert. Aus insgesamt 82 Teilen 2-Methylimidazol werden 91 Teile 2-Methyl-4-nitroimidazol erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 71,7% der Theorie.

35 Beispiel 2

Als Reaktionsraum dient analog Beispiel 1 eine senkrecht stehende Rohrschlange von 10 m Länge und einem Innendurchmesser von 25 mm. Der sie umgebende zylindrische Mantel wird mit öl von 22O⁰C temperiert Die Rohrschlange ist an ihrem oberen Ende mit 3 Einlaufstutzen versehen, durch die jeweils 1 Volumenteil einer Lösung von 189 Teilen 2-p-Nitrophenylimidazol und 40 Teilen Harnstoff in 200 Teilen Schwefelsäure der Dichte 1,84 und 1,1 Volumenteile Salpetersäure der Dichte 1,40 der Reaktion zugeführt werden. Durch einen Stutzen werden gleichzeitig 10 Volumenteile S'ickstoff geleitet. Die Reaktionstemperatur beträgt 230 bis 235° C, die Verweilzeit 12,5 Minuten. Die Reaktionslösung wird unter Kühlung mit dem 1- bis l,5fachen Volumen Wasser verdünnt, der abgeschiedene rohe Endstoff abgeschleudert. Er wird durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid gereinigt. Man erhält aus 144 Teilen 2-p-Nitrophenylimidazcl 138 Teile 2-p-Nitrophenyl-4-nitroimidazol vom Fp. 295 bis 296°C. Die Ausbeute beträgt 59,2% der Theorie.

Beispiel 3

Analog Beispiel 2 werden jeweils 1 Volumenteil einer Lösung von 96 Teilen 2,5-Dimethylimidazol und 41 Teilen Harnstoff in 205 Teilen Schwefelsäure der Dichte 1,84 mit 0,8 Volumenteilen einer Sabetersäure von der

.60 Dichte 1,40 zur Reaktion gebracht. Die Reaktionstemperatur beträgt 210⁰C, die Verweilzeit 6,5 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet, unter Kühlung mit dem 3- bis 3,5fachen Volumen Wasser verdünnt und mit Ammoniaklösung auf pH 3 bis 4 pbgestumpft Das sich ausscheidende 2,5-Dimethyl-4-nitroimidazol wird abgeschleudert, gewaschen, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält aus 96 Teilen 2,5-Dimethylimidazol 100 Teile (71% der Theorie) 2,5-Dimethyl-4-nitroimid£zol vom Fp. 250⁰C.

Beispiel 4

Analog Beispiel 2 werden jeweils 1 Volumenteil einer Lösung von 88 Teilen Imidazo! und 44 Teilen Harnstoff in 213 Teilen Schwefelsäure der Dichte 1,84 und 0,91 Volumenteiie Salpetersäure von der Dichte 1,40 unter Einleiten von 50 Volumenteilen Stickstoff zur Reaktion gebracht. Das austretende Reaktionsgemisch wird unter Kühlung mit 3 Volumenteilen Wasser verdünnt und die Säure mit Ammoniaklösung auf pH 3 bis 4 abgestumpft. Das sich ausscheidende 4(5)-Nitroimidazol wird abgeschleudert, mit Wasser sulfatfrei gewaschen und getrocknet. Es wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält aus 88 Teilen Imidazol 83,8 Teile (57,2% der Theorie) Endstoff vom Fp. 308° C.

Beispiel 5

Analog Beispiel 2 werden jeweils 1 Volumenteil einer Lösung von 480 Teilen 2-Äthylimidazol und 240 Teilen Harnstoff in 1650 Teilen Schwefelsäure der Dichte 1,84 und 0,95 Volumenteile Salpetersäure von der Dichte 1,40 unter Einleiten von 50 Volumenteilen Stickstoff zur Reaktion gebracht. Das austretende Reaktionsgemisch wird unter Kühlung mit 2 bis 3 Volumenteilen Wasser verdünnt und die Säure mit Ammoniaklösung auf pH 6 abgestumpft. Das sich ausscheidende 2-Äthyl-4-nitroimidazol wird abgeschleudert, mit Wasser sulfatfrei gewaschen und getrocknet. Man erhält aus 480 Teilen 2-Äthylimidazol 525 Teile (74,5% der Theorie) Endstoff vom Fp. 148 bis 50° C.

Beispiel 6

Als Reaktionsraum dient analog Beispiel 1 ein senkrecht stehender Dünnschichtverdampfer. Der Heizmantel wird mit Öl auf 230⁰C gehalten. Auf 1 Volumenteil 65prozentige Salpetersäure der Dichte 1,40 (a) gibt man (b) 1,15 Volumenteile einer Lösung, bestehend aus 495 Teilen 2-Isopropylimidazol, 220 Teilen Harnstoff und· 1600 Teilen Schwefelsäure der Dichte 1,84. Während des Zulaufs von (a) und (b) leitet man 50 Volumenteile Stickstoff von obsn nach unten durch den Reaktor. Das austretende Reaktionsgemisch wird unter Kühlung mit dem 2- bis 3fachen Volumen Wasser verdünnt und mit Ammoniaklösung auf pH 5 bis 6 abgestumpft. Das sich ausscheidende 2-Isopropyl-4-nitroimidazol wird abgeschleudert, sulfatfrei gewaschen und aus Wasser umkristallisiert.

Aus insgesamt 495 Teilen 2-Isopropylimidazol werden 510 Teile (73,2% der Theorie) Endstoff vom Fp. 176 bis 77°C erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4-NitroimidazoIen der allgemeinen Formel I

O₂N-C-R²—C

-N

I!

C-R¹

(D