DE2207950B2 - Trijod-isophthalsäure-monoaminosäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel - Google Patents
Trijod-isophthalsäure-monoaminosäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende RöntgenkontrastmittelInfo
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Description
.1
Die Erfindung betrifft neue Trijod-isophthalsäuremonoaminosäureamide der allgemeinen Formel E
R—CO—HN I CO—A —Y
J
in der bedeuten:
A einen von den Aminocarbonsäuren Glycin, Sarkosin, Alanin, beta-Alanin, N-Phenylalanin,
N-Benzylalanin, Valin, Leucin, isoleucin. Serin,
Threonin, Cystein, Methionin, Ornithin, Lysin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Asparagin,
Glutamin, Arginin, Phenylalanin, Tyrosin, Prolin, Oxynrclin, Tryptophan oder Histidin oder
von Glycyl-glycin oder Giycyi-1-leucin abgeleiteten Aminoacylrest,
R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, der durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6
C-Atomen substituiert sein kann,
und Y, Hydroxygruppe oder die Gruppe
R1
wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 6
C-Atomen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinrest bedeuten,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.
Als physiologisch verträgliche Basen kommen beispielsweise in Betracht: Natronlauge, Glucamin, N-Methylglycamin, Ν,Ν-Dimethylglucamin, Äthanolamin, Diethanolamin, Morpholin. In gewissem Umfang kann
man auch Alkali durch Erdalkali, wie Calcium- und Magnesiumhydroxid, ersetzen. Es können auch Mischungen der Salze verwendet werden.
Alanin, N-Phenylalanin, N-Benzylalanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Ornithin,
Lysin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Asparagin, Glutamin, Arginin, Phenylalanin, Tyrosin, Prolin, Oxy-
-, prolin, Tryptophan, Histidin, /J-Alanin, Glycyl-glycin
oder Glycyl-1 -leucin ab.
Die Aminocarbonsäure kann eine beliebige Konfiguration einnehmen.
Zusammen mit dem Stickstoffatom bedeuten H' und
κι R2 den Morpholinrest. Unter Alkyl und Alkoxy werden
Reste mit 1 —6 Kohlenstoffatomen verstanden.
Die neuen Verbindungen stellen wertvolle Röntgenkontrastmittel dat. Konzentrierte wäßrige Lösungen
von Salzen dieser Säuren mit anorganischen oder orgar, rüschen Basen besitzen eine geringe Toxizität, hohes
Ausscheidungsvermögen, überwiegend über das Harnsystem, und sind intracerebral und cerebral ausgezeichnet verträglich. Hinsichtlich der zisternalen Verträglichkeit sind die neuen Verbindungen den bekannten
Röntgenkontrastmittel Oberlegen.
Die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dargestellt in der nachfolgenden Tabelle im Vergleich mit den bekannten Verbindungen
lothalamsäure, Ioxithalamsäure,
_>-, 5-Acetamido-2,4,6-trijod-isophthaloyl-
diglycin und
N-[3-Äthylpropionylamino-5-äthylcarbamoyl-
2,4,6-trijod-benzoyl]-aminoessigsäure.
Alle geprüften Substanzen lagen als Methylglucamin-J0 salze mit 200 mg J/ml Lösung vor.
Die intercerebraie Verträglichkeit wird an Ratten
nach Valzelli (Med. exp. 11 [1964], 23-26) bestimmt.
Zur Ermittlung der zisternalen Verträglichkeit werden die geprüften Verbindungen in unterschiedlicher
i-, Dosierung (0,008-0,200 ml/kg) mit einer Hamilton-Spritze Nr. 710 direkt in die zisterna suboccipitalis von
Ratten in leichter Äthernarkose injiziert.
comm. eingebunden, dessen distal« Ende wird nach
4-, unterschiedlicher Dosierung (14,0—26,0 ml/kg) in die
Als MaB der Verträglichkeit wird jeweils die EDy1 angegeben, das ist diejenige Dosis, bei der bei 50% der
Tiere eine unerwünschte neurologische Symptomatik -,ο (Krämpfe und Tod) ausgelöst wird.
| Tabelle | 1 | 2 | 59±2(SD) | Verträglichkeit | 05W11 | 3 | Verträglichkeit | 4 | gJ/kg | O | - | (cerebraie Verträglichkeit) | Signifikanz | 5 | Ul | NJ |
| Beispiel Spalte | DL50 g/kg | Intracerebrale | 64-84 + | Zisternale | Arteria carotis | + | gegen | Aus | O | |||||||
| Ratte i. V. | 12 | 52-184 | + 3.7 | lothalam- | scheidung | |||||||||||
| 43 | Vertrauens- Signifikanz | 42-72 ~ | Vertrauens- | O 4.0 | Vertrauens | säure | Harn 3 h p. i. |
to ι | ||||||||
| Valzelli | 25 | hervich gegen | 04-104 J- | hereich | Signifikanz EDw | bereich | ± Stan | cn ι | ||||||||
| ED™ | lothalam- | 61-88 J- | gegen | J- 3.8 | dardab | O ι | ||||||||||
| saure | 68-117 | lothalam | ·.: 3.6 | weichung | ||||||||||||
| 54-78 | 4~<>/n | säurc | J- 3.9 | 96% | _ | |||||||||||
| mg|/kg | 20 — 52 - | mcl'mg | 7.2-17.7 | C ~ 2.0 | O | |||||||||||
| 15.0 | 71 | 28.1-73.4 | 11.2 | 13.4-20.3 | J- 2,9 | 84+4 | ||||||||||
| >16.0 | 66 | 56.5-83.7 | 16.7 | 16.3-25.0 | 3.4-4.0 | _ | 81+5 | |||||||||
| 3 | >18.0 | 54 | 17.2-32.7 | 20.0 | 8.6 —' 7.1 | O 3.8 | 3.5-4.6 | O | 82+5 | |||||||
| 4 | 15.0 | 76 | 6e.3-lb3.b | 11.9 | 10.6-25.0 | - | O | 75±4 | ||||||||
| 11 | 17.5 | 70 | 5f,.2-"o.l | 14.4 | 15.8-48.0 | 's- | 3,6-4.0 | 83±5 | ||||||||
| 20 | 20.0 | 81 | o7.3 | 22.8 | 8.0-14.8 | C -1.0 | 3,2-4.0 | O | 83+5 | |||||||
| 21 | 15.0 | 63 | 61.3-05.3 | 1 1.8 | I O.8- 5 3.0 | 3.8-0.6 | 3,6-4,6 | 89±5 | ||||||||
| 22 | 17.5 | 38 | 24.b | 7.7-14.5 | ISD) | O | 75+2 | |||||||||
| 23 | 17.5 | 43.6 | 11.2 | 7.2-13.4 | 2,34-3.26 | 86,0±4.8 | ||||||||||
| 1 | 17.5 | 65.5 | ü_I3 | 10.9 | 81.8+4.4 | |||||||||||
| 6 | 20.0 | 24.7 | 35-50 | O0 — 2"1 3 | 3,2-4,5 | 83,3 ±2,6 | ||||||||||
| 14 | 20.0 | 80.4 | 17-40 | 13.2 | 2.3-h.O | 83,1+5.9 | ||||||||||
| 18 | 20.0 | 64.4 | 4.1 | 0.8-16.1 | 73.2+4.7 | |||||||||||
| 27 | ">0.0 | Oj 2 | 12.4 | 2.0-7.3 | 73.9+4.3 | |||||||||||
| 30 | 17.5-20.00 70.8 | S-Acetamido^AB-trijod-isöphthalocyl-diglycin. | 5.3 | 733±2.7 | ||||||||||||
| 32 | 15.5 ' | N-[3-(Äthf.'lp'ropionylamino)-5-äthvlcarbamo\l-2.4.n-tniodben/iiili-;;Kcip | IO.b-O.b | 90+4 | ||||||||||||
| 36 | Weniger toxisch. | (SD) | 4- -20 | |||||||||||||
| A | 15.2 | ! 1 | i.0-2.8 | 75±2 | ||||||||||||
| 7.0 | Kein signifikanter Unterschied. | 2.1 | 76+3 | |||||||||||||
| B | 5.0 | Toxischer als lothalamsäurc. | 38±7 | |||||||||||||
| C | lothalatrsäure. | |||||||||||||||
| D | Ioxithalamsäure. | |||||||||||||||
| A - | ||||||||||||||||
| B - | ||||||||||||||||
| C - | ||||||||||||||||
| D - | ||||||||||||||||
| (o) | ||||||||||||||||
| (-■■) | ||||||||||||||||
Die wäßrigen Lösungen der Salze können als Injektionspräparate
für die IJro-, Angio- und Myclo
graphic eingesetzt werden.
Die crfindungsgemäBen Verbindungen der allgemei
nen Formel E lassen sich herstellen, indem man in an sich bekannter Weise die neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel Z
(OX
II,N
(O
worin A. X und Y die obengenannten Bedeutungen besitzen,
mit einem Acylicrungsmittel umsetzt.
Das Acylierungsmittel RfO W. worin W eine funk schlissiges Säureanhydrid. Säure oder Säureester oder
Gemische derselben dienen.
Bevorzugte Acylierungsmitle! sind jedoch Säurehalo-
Säiircanhydrid in Gegenwart katalytischer Mengen
einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Perchlor
säure, sein Als Lösungsmittel können z. B. iibcrwie
Dimethylacetamid.
Endprodukte der allgemeinen Formel Π, in der X die
Cjruppe
und Y die Hydrorygruppc bedeuten, können auch hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise Verbindungen
der allgemeinen Formel 7'
R1
(O N
.1 J R:
.1 J R:
R (O HN Ι/.Ί
(O C
mit Aminosäuren in Gegenwart organischer oder anorganischer
Basen oder mit Aminosäureestern umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Ester
verseift.
Die Umsetzung mit Aminosäuren oder Aminosäureestern wird vorzugsweise in cyclischen Äthern, wie
Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorgenommen.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Z' sind in der deutschen
Offenlegungsschrift 20 31 724 beschrieben.
,Ii Die Verbindungen der allgemeinen Formel Z. eine
besonders wichtige Gruppe von Ausgangsverbind'"igen, können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt
werden.
Zur Herstellung der Verbindungen Z, in denen X die Hydroxygruppe und Y die Gruppe
Zur Herstellung der Verbindungen Z, in denen X die Hydroxygruppe und Y die Gruppe
- N
darstellt, wird z. B. S-Methoxycarbonyl-S-nitro-benzoyl- 65 setzt. Dieses wird in üblicher Weise zur Säure II ver-
chlorid (J. Med Chem. 6 [1963] ?4) mit einem Amino- seift, durch Reduktion (Druckhydriening mit Raney-
säureamid zu dem entsprechenden N-(3-Methoxy- Nickel als Katalysator) in das Amino-isophthalsäure-
carbonyl-5-nitrobenzoyl)-aminosäureamid (I) umge- monoaminosäureamid (III) überführt, das dann bei-
spielsweise mit K]CIi zu der gewünschten Verbindung
IV jodiert werden kann.
Die Aminosäureamide werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Aminosäurealkylestern
mit Ammoniak oder mit den entsprechenden Aminen erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Z, in denen X die Gruppe
K-
und Y die Hydroxygruppe bedeutet, können hergestellt
werden, indem man z. B. S-Methoxycarbonyl-S-nitrobenzoylchlorid
(J. Med. Chem. 6 [1963] 24) mit einer
Aminosäure zur entsprechenden N(3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl)-aminosäure
(Vl) umsetzt; anschheUend die Methoxycarbonyigruppe mit einem entsprechend
substituierten Amin oder Ammoniak zu VII amidiert, die Nitrogruppe hydriert und die Aminoverbindung
(VIII) zu IX jodiert. N-()-Methoxycarbonyl-5-nitrobenzoyl)-aminosäureamid
(I) kann auch durch Umsetzung der entsprechenden Aminosäure (Vl) mit
einem Amin, z. B. nach der Methode der gemischten Anhydride, erhalten werden.
Die umsetzungen seien uniiiinu ύν·>
migcinlc-ci
Formelschemas näher erläutert.
CO(K II,
O,N ((KI
c'oocn.,
' ( DOCH,
CO Λ Ν
R-Vl
O,N
(O Λ OM
COOII
O, N
CO-A — Ν
III
COOH
H2N
R2
Il R1
CO—A—N
R2 CON
R2
VII
O1N
CO Λ -OH
R'
CON
VIII
Η,Ν
CO—A —OH
Il
COOII
IV
II,N (O Λ Ν
R'
CON
IX
I R2
11,N i CO Λ OH
.1
V
RCO HN
RCO HN
COOII
CO Λ Ν
CON
R-
RCO UN
CO Λ OH
RJ
Die Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden:
N-(3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl)-glycin-methylamid
(Ia)
Verfahren 1
Zu 193,3 g (1,55 Mol) Glycin-methylamid-hydrochlorid in 3,75 Liter Wasser werden 378,0 g (4,5 Mol) Natriumbicarbonat
zugefügt unter Eiskühlung. 365,4 g S-Methoxycarbonyl-S-nilro-benzoylchlorid in 1,31 Aceton
werden innerhalb von 3 Stunden zugetropft. Danach wird noch 1 '/2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt,
das Produkt abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 70° C getrocknet.
Ausbeute: 424 g. Zur Analyse wird aus Methanol oder Acetonitril umkristallisiert.
Ausbeute: 424 g. Zur Analyse wird aus Methanol oder Acetonitril umkristallisiert.
Verfahren 2
8,5 g (0Λ3 Mol) N-(3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl)-glycin
(VIa) in 130 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, werden nach Zusatz von 4,2 ml Triäthylamin auf
-15° C gekühlt und unter Rühren mit 3 ml Chlorkohlensäureäthylester
versetzt Man rührt ca. 10 Minuten bei -10 bis -5° C und fügt eine auf -15° C gekühlte
Lösung von 2,8 ml Methylamin in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren langsam
hinzu. Danach wird noch 30 Minuten bei - 15°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt,
das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert, das Filtrat im
Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Acetonitril umkristalüsiert Schmelzpunkt: 173—174°C.
N-(3-Carboxy-5-nitro-benzoyl)-glycin-methylamid (Ha)
443,0 g (1,5 Mol) N-(3-Methoxycarbonyl-5-nitrobenzoylj-glycin-methylamid
in 5,5 I Dioxan werden unter Zusatz von 3,3 I 0,5 η Natronlauge 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Danach werden noch 400 ml Wasser zugefügt, das Dioxan wird im Vakuum abdestilliert,
die Säure mit konzentrierter Salzsäure uisgefällt, abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum
bei 70°C getrocknet.
Ausbeute: 408 g.
Ausbeute: 408 g.
N-p-Carboxy-S-amino-benzoylJ-glycin-methylamid
(lila)
(lila)
449,9 g (1,6 Mol) N-(3-Carboxy-5-nitrobenzoyl)-glycin-methylamid
in 2 I Wasser werden unter Zusatz von 880 ml 2 η Ammoniak gelöst und bei Raumtemperatur
mit 10% Raney-Nickel als Katalysator bei etwa 120 atü hydriert Nach Entfernen des Katalysators wird die
Hydrierlösung als solche zur Jodierung weiterverwendet Die freie Verbindung kann aus dem in Methanol
gelösten schaumigen Ammoniumsalz durch Ausfällen mit Trifluoressigsäure erhalten werden.
N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylamid
(FVa)
Eine Lösung des Ammoniumsalzes von N-(3-Carboxy-5-amino-benzoyl)-glycin-methylamid,
hergestellt durch Hydrierung von 1,6 Mol der entsprechenden Nitroverbindung wird auf 1401 Wasser aufgetüllt, und
unter Rühren weiden 3,6 I konzentrierte Salzsäure und
3,5 I 2 η KJCb-Lösung zugegeben. Nach 3tägigem Rühren
v, ird vom Niederschlag abgesaugt, mit Wasser sorgfältig rachgewaschen, danach noch 2 Stunden mit Wasser
verrührt, abgesaugt und im Vakuum bei 700C getrocknet.
Ausbeute: 910,5 g.
Ausbeute: 910,5 g.
N-(3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl)-glycin (IVa)
Zu einer Lösung von 62.0 g (0,825 Mol) Glycin und 189.0 g Natriumbicarbonat in 31 Wasser werden unter
Rühren im Verlaufe von 272 Stunden 183,0 g (0.75 Mol)
S-Methoxycarbonyl-S-nitro-benzoyl-chlorid in 750 ml
Aceton u'opfcnweise zugefügt. Der zunächst ausfallende
Niederschlag geht nach weiterem 3stündigen Verrühren allmählich wieder in Lösung. Danach wird
2mal mit Äther aufschüttelt, die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, das ausgefallene
öl mehrmals mit Essigester extrahiert und die vereinigten
Ef ~igestcrauszüge nach Wascher, mit Wasser und
Trocknen mit Natriumsulfat mit der berechneten Menge an Dicyclohexylamin versetzt. Nach einigem
Stehen wird vom ausgefallenem Dicyclohexylammoniumsalz (Schmelzpunkt: 204 —205°C aus Chloroform/
Äther) abgesaugt, mehrmals mit Äther gewaschen und die Säure durch Verteilen zwischen Essigester und
2 η Schwefelsäure wieder freigesetzt. Nach Waschen der F.ssigesterphasen mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat
und Einengen im Vakuum erhält man 181,0 g der oben angegebenen Verbindung.
N (3 Methylaminocarbonyl-5-nitro-benzoyl)-glycin-methylaminoniumsalz
(Vila)
Zu 42,3 g (0,15 Mol) N-(3-Melhoxycarboiiyl-5-nitrobenzoyl)-glycin
(VIa) in 150 ml Methanol werden 15 ml flüssiges Methylamin bei 0"C zugefügt und 3 Tage bei
Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum bis zur Trockne eingeengt
und der Rückstand mit absolutem Alkohol unter R'ickfluß behandelt. Nach Erkalten wird abgesaugt, mit
Alkohol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 43,2 g.
Ausbeute: 43,2 g.
N-(3-Metliylaniinocarbonyl-5-amino-tnjodbcnzoyl)-glycin
(IXa)
43,7 g (0,14 Mol) N-p-Methylaminocarbonyl-'i-nitro
ben/oyl)-gl'cin-methylammoniumsalz (Vila) in 0,6 1
Wasser werden mit Rancy-Nickel als Katalysator bei ca. 140 atü und Raumtemperatur hydriert. Nach Entfernen
des Katalysators werden in das Filtrat noch 15.4 1
Wasser. 280 ml konzentrierte Salzsäure und 280 ml 2 η K]CIj Lösung zugefügt und 48 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird vom Niederschlag abgesaugt, mit Wasser sorgfältig nachgewaschcn, das
Produkt einige Zeit mit Wasser verrührt und im Vakuum bei 70" C getrocknet.
Ausbeute: 74,2 g.
Ausbeute: 74,2 g.
In analoger Weise werden auch die anderen Ausgangsverbindungen
hergestellt. In der folgenden Tabelle sind die Ausbeuten und Schmelzpunkte einiget
Verbindungen I bis IV und Vl bis IX zusammengestellt.
| A | R1 | R2 | I | F. | 175 | II | F. | 257 | III | 237 | IV | F. | |
| % | C | I 70 | % | "C | 240 | F. | 224 | Ausb. | "C(Z) | ||||
| Ausb. | 174 | 191 | Ausb. | 256 | 246 | "C | 233 | % | 252 253 | ||||
| .1) | (lly | H | cn, | 96 | 169 | 174 | 97 | 239 | 250 | 236 | 219 | 90 | 259 260 |
| bl | I) I.-Scr | Il | cn., | 71 | 190 | 127 | 82 | 245 | 213 | 27Λ | a um | 78 | 24S 249 |
| el | GIy | H | Il | 86 | 173 | 182 | 90 | 248- | 248 | 231 | 2(H) | 51 | 20S 209 |
| d) | I)L-AIa | H | CH, | 62 | 126 | - 205 | 97 | 212 | -239 | 217 | 237 | 73 | ;.'8 240 |
| c) | Sa r | H | CH, | 91 | 181 | 160 | 85 | 247 | 229 | Sch | 92 | I 70 250 252 | |
| η | ,.■-Ala | H | CM, | 81 | 204 | -220 | 90 | 238- | 250 | 199 | 245 | 80 | 281 282 |
| μ) | L-Phc | H | CH, | 90 | 159 | 192 | 99 | 228 | 225 | 235 | 93 | 248 250 | |
| ID | L-Pro | H | CH, | 77 | 219 | -195 | 89 | 249- | 227—228 | *) | 84 | 230 232 | |
| i) | GIy-GIy | H | 89 | 191 | —172 | 93 | 223 | 191- | 244 | 52 | 228 230 | ||
| k) | GIy-I-Leu | H | CM, | 79 | 194 | 174-175 | 98 | -192 | *) | 36 | -200 | ||
| I) | GIy | N / | O | 36 | 171 | 194—196 | 68 | 236—237 | *) | 73 | 201-202 | ||
| m) | GIy | H | CH2CH2OH | 47 | 99 | 212—214 | *) | 79 | 239—241 | ||||
| η) | GIy | CH3 | CH3 | 63 | 94 | 210—212 | *) | 62 | 262—263 | ||||
| ο) | DL-Thr | H | CH3 | 65 | 93 | 199- | *) | 76 | 264—256 | ||||
| P) | DL-AIa | H | CH2CH2OH | 74 | 80 | *) | 88 | 236—237 | |||||
| r) | GIy | H | CH3 | 82 | 94 | -201 | *)' | 70 | |||||
| C-CH2OH | |||||||||||||
*) Substanz ohne Isolierung weiterverarbeitet.
| Tabelle | A | 15 | Vl | F. | -175 | 136 | R1 | 22 07 | 950 | 16 | F. | VIII | IX | F. |
| % | 'C | 168-169 | 131 | VII | = C | F. | % | -C(Z) | ||||||
| Ausb. | 142- | 135 | 186 | H | R3 | % | 216—217 | "C | Ausb. | 265—266 | ||||
| GIy | 85 | 130 | H | Ausb. | 245—246 | *) | 84 | 271—272 | ||||||
| al | GIy | 185 |
H
H |
CH, | 92 |
185—186
202-203**) |
*) | 80 |
-190
239—241 |
|||||
| b| |
//-AIa
P-AIa |
69 | H | H | 100 | 180—182**) |
*)
*) |
76
81 |
247—248 | |||||
|
c)
d! |
DL-Ser | 61 | H |
CH3
H |
89
62 |
190-192**) | *) | 70 | 263—264 | |||||
| ο) | D L-Th r | 64 | H | CH3 | 95 | I81-I& | *) | 95 | 228—229 | |||||
| 0 | Sa r | 80 | -143 | M | CH3 | 69 | 190 I92 | *) | 53 | 217—219 | ||||
| B) | L-Pro | H | CH3 | 92 | 171 173 | *) | 75 | 252—253 | ||||||
| h) | DL-AIa | 65 | 168-169 | CH3 | 98 | *) | 91 | |||||||
| i) | 174 | 86 | ||||||||||||
·) Substanz ohne Isolierung weiterverarbeitet.
") Als Methylammonium- bzw. Ammoniumsalz.
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2.4.6-trijod-benzoyl)-glycin-mcthylamid
a) 629.0g(l Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycin-methylamid (IVa). Schmelzpunkt
252—253°C (Zersetzung), werden in 1,21 Dimethylacetamid gelöst, und unter Kühlen und Rühren
werden 170 ml Acetylchlorid zugetropft. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht, fügt etwas Wasser hinzu und engt im Vakuum ein. Das zurückbleibende Öl wird unter Rühren mit 600 ml Wasser
behandelt, wobei ein fester Niederschlag ausfällt. Man läßt einige Zeil sichen. saugt die Verbindung
ab. wäscht mit Wasser sorgfällig nach, löst dann in 2.5 1 Wasser unter Zusatz der berechneten Menge
an 2 η Ammoniak, behandelt die Ixisung 2 Stunden
mit Aktiv-Kohle und säuert schließlich nach Entfernen der Kohle das f'iltrat mit konzentrierter
Salzsäure an. Nach Stehen über Nacht wird das Produkt abgesaugt, mil Wasser gewaschen, danach
mit Wasser einige Zeit verrührt, wiederum abgesaugt und im Vakuum bei 70°C getrocknet.
Ausbeute: 611 g (91%) vom Schmelzpunkt 284-285° C (unter Zersetzung).
Berechnet:
C 23,27%, H 1,80%. J 56.74%, N 6,26%, Ä67I;
gefunden:
C 23,53%, H 1,78%, J 56.69%, N 6,35%, Ä 668.
b) Die obengenannte Verbindung kann auch durch Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Eisessig in
Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator in üblicher Weise mit einer Ausbeute
von 52% vom Schmelzpunkt 282-2830C (unter
Zersetzung) erhalten werden.
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-serin-methylamid
82,4 g (0,125 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-DL-Serin-methylamid (IVb), Schmelzpunkt
259 —26O0C (Zersetzung), werden in 200ml Dimethylacetamid gelöst, und unter Rühren werden 33,4 ml
Acetylchlorid zugetropft. Man rührt noch 20 Stunden, versetzt mit 40 ml Wasser und engt nach weiteren
30 Minuten Rühren im Vakuum ein. Der Rückstand wird über Nacht mit 150 m! Wasser verrührt, der Niederschlag wird abgesaugt, in 150 ml 1 η Natronlauge
unter Zusatz von 15 ml 37%iger Natronlauge und Aktiv-Kohle 2 Stunden verrührt, die Aktiv-Kohle entfernt und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf
pH 1 gebracht. Nach Stehen über Nacht bei O0C wird der Niederschlag abgesaugt, mit Eiswasser nach; ewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet.
Ausbeute: 62,0 g vom Schmelzpunkt 276—277°C (unter Zersetzung).
Berechnet: C 23,99%, H 2,01%, J 5431%, Ä 701,0;
gefunden: C 24,30%, H 2,40%, ] 54,27%, Ä 696,0.
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-amid
Zu 40,0 g (65 mM) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-amid (IVc), Schmelzpunkt 248—
2490C (Zersetzung), in 80 ml Dimethylacetamid werden unter Rühren und Wasserkühlung 13,5 ml Acetylchlorid
tropfenweise zugefügt. Danach wird noch Vh Stunden bei Raumtemperatur gerührt, weitere 2 ml Acetylchlorid werden zugefügt, und es wird eine weitere
909 585/104
Stunde gerührt Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird im Vakuum eingeengt, zum Rückstand 70 ml Wasser
hinzugefügt und 16 Stunden gerührt Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser salzfrei gewaschen.
Ausbeute: 40,0 g (93,7%) vom Schmelzpunkt 273— 274° C (unter Zersetzung).
Berechnet: C 2133, H 134, N 639, J 5735, Ä 657; gefunden: C 21,87, H 2,08, N 5,89, J 57,80, Ä 650.
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-alanin-methylamid
Aus 1903 g (0,17 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4.6-trijod-benzoyl)-DL-alanin-methyIamid (FVd), Schmelzpunkt 208—2090C (Zersetzung), in 210 ml Dimethylacetamid und 61,2 ml Acetylchlorid werden analog Beispiel 1 95,2 g (81,8%) N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyi)-DL-aianin-methyiamid erhalten.
Schmelzpunkt 273—274° C (unter Zersetzung).
Berechnet:
C 2433%, H 2,06%, N 6,13%, J 5538%, Ä 685; gefunden:
C 24,70%, H 2,44%, N 6,14%, J 5538%, Ä 689.
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-sarkosin-methylamid
Aus 90 g (0,14 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-sarkosin-methylamid (IVe), Schmelzpunkt
238-2400C (Zersetzung), in 170 ml Dimethylacetamid und 27,4 ml Acetylchlorid werden analog Beispiel 3
713 g (743%) N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-sarkosin-methylamid erhalten.
Schmelzpunkt 270—271 °C (unter Zersetzung).
Berechnet: J 5538%, Ä 685;
gefunden: J 5534%, Ä 678.
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-0-alanin-methylamid
993 g (0,15 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-0-alanin-methylamid ■ 1,1 H2O (IVf), Schmelzpunkt 250-252°C (Zersetzung), in 190 ml Dimethylrcetamid ergeben nach Umsetzung mit 40,0 ml Acetylchlorid analog Beispiel 1 60,4 g (58,8%) der gewünschten Verbindung. Eine Analysenprobe wird in Alkohol
über das Dimethylammoniumsalz gereinigt. Schmelzpunkt: 288-289"C (unter Zersetzung).
Berechnet: J 5538%, Ä 685;
gefunden: ) 5535%, Ä 695.
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-L-phenylalanin-methylainid
Aus 71,9g (0,1 Mol) N-(3-Carboxy-5amino-2,4,6-trijod-benzoy!)-L-phenylalanin-methylamid (IVg),
Schmelzpunkt 281 -282° C (Zersetzung), in 120 ml Dimethylacetamid mit 17 ml Acetylchlorid werden analog
Beispiel 1 673 g (88,7%) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 276—277°C (unter Zersetzung) erhalten.
Berechnet:
gefunden:
C 3136, H 238, N 532, J 50,0, A 761;
C 31,47, H 235, N 533, J 50,0, Ä 764.
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-L-prolin-methylamid
Ii Aus 533 g (0,080 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-L-proIin-methyl-amid (IVh) in 96 ml
Dimethylacetamid mit 13,6 ml AcetylcrJ-r.rid werden
analog Beispiel 1 363 g (64%) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 245—247°C (unter
>n Zersetzung) erhalten.
Berechnet: J 5335%, Ä 711;
gefunden: J 53,64%, Ä 710.
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycyl-glycin-methylamid
ίο Aus N-ß-Carboxy-S-amino^Ae-trijod-benzoylJ-glycyl-glycin-methylamid (IVi), Schmelzpunkt 230-232°C
(Zersetzung), in Dimethylacetamid werden unter Zugabe von Acetylchlorid, wie in Beispiel 1 beschrieben, und nach Umkristallisation aus wäßrigem Aceto-
r> nitril 343% der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt ?r>3—255°C (unter Zersetzung) erhalten.
Berechnet: N 7,70%, ) 523%;
gefunden: N 7,68%, J 52,1%.
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycyl-L-leucin-methylamid
•Π
Aus der entsprechenden 5-Aminoverbindung (IVk), Schmelzpunkt 228—2300C (Zersetzung), wird analog
Beispiel I die gewünschte Verbindung erhalten.
-„ B e i s ρ i e I 11
N-(3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycinmethylamid
Zu 28,2 ml Methoxyessigsäure in 100 ml Dimethylr, acetamid läßt man bei maximal IO"C 29,0 ml Thionylchlorid unter Rühren innerhalb von 40 Minuten zutropfen. Nachdem man noch weitere 2 Stunden bei 00C
gerührt hat, werden in die Lösung 63,0 g (0,1 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-me-M) thylamid (IVa), Schmelzpunkt 252-253°C (Zersetzung), in 100 ml Dimethylacetamid im Verlaufe von I
Stunde bei maximal 8° C unter Rühren tropfenweise hinzugegeben und dann über Nacht gerührt. Nach Zuvon 5 ml Wasser wird im Vakuum eingeengt, der Rück-M stand mit 700 ml Wasser gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser sorgfältig gewaschen und noch
feucht aus verdünntem Ammoniak mit konzentrierter Salzsäure umgefällt. Nach einigem Stehen wird die
Säure abgesaugt, mit Wasser gut nachgewaschen, mit
frischem Wasser verrührt und nach nochmaligem Absaugen im Vakuum bei 700C getrocknet
Ausbeute 54,0 g (77%) dünnschichtchromatographisch einheitliches Produkt vom Schmelzpunkt 226 bis
228° C (unter Zersetzung).
Berechnet: J 543%, Ä 701;
gefunden: J 543%, Ä 706.
N-(3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-L-phenyIalanin-methylamid
Aus 71,9g (0,1 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoylJ-L-phenylalanin-rnethylamid (IVg),
Schmelzpunkt 281—282°C werden analog Beispiel 11
514 g (65%) der gewünschten Substanz vom Schmelzpunkt 250—252"C (unter Zersetzung) erhalten.
Berechnet:
gefunden:
J 48,12%. Ä791;
J 48,02%, Ä 796.
N p-Carboxy-S-valeroylamino-2,4,6- trijod-benzoyl)-glycin-methylamid
Zu 45,8 g (0,073 MoI) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glyc'c!vmethylamid (IVa), Schmelzpunkt
252-253°C (unter Zersetzung), in 120 ηΊ Dimethylacetamid werden unter Rühren und Wasserkühlung
tropfenweise 31,5 ml ValeroyL-hlorid zugefügt. Nach
Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fällt man das Produkt durch Zugabe von Wasser aus, saugt es ab und
reinigt es durch Lösen des entsprechenden Natriumsalzes und Abscheiden der freien Säure durch Zugabe
von Mineralsäure. Ausbeute: 41,8 g (80,1%) vom Schmelzpunkt 258—260°C (unter Zersetzung).
Berechnet: J 53,4%, Ä7I3;
gefunden: J 53,1%, Ä 706.
N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin
Zu 66,0 g (0,105 Mol) N-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin (IXa), Schmelzpunkt 265—2660C, in 140 ml Dimethylacetamid werden
unter Rühren 20 ml Acetylchlorid zugetropft und über Nacht gerührt Nach Zugabe von etwas Wasser wird
weitere 2 Stunden gerührt, im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand mit 50 ml Wasser 16 Stunden gerührt Danach wird der Niederschlag abgesaugt, mit
Wasser gewaschen, die Verbindung mit 2 η ΝΗ4ΟΗ
neutral gelöst, mit Aktiv-Kohle behandelt und nach Entfernen der Kohle mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach ca. 20 Stunden bei Raumtemperatur wird
abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet Ausbeute: 45,6 g (64,7%)
vom Schmelzpunkt 289-29I0C (unter Zersetzung).
Berechnet: J 56,74%, Ä 671;
gefunden: J 56,66%. Ä 671.
N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyI)-/?-aIanin
Aus 100,0 g (0,155 Mol) N-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-^-alanin (IXc), Schmelzpunkt bei 1900C, in 190 ml Dimethylacetamid werden
unter Zusatz von 28,7 ml Acetylchlorid analog Beispiel 14 und nach Umfallen aus wäßrigem Ammoniak mit
Salzsäure 70,1 g (66,0%) vom Schmelzpunkt 295 bis 297° C (unter Zersetzung) erhalten.
Berechnet:
gefunden:
J 55,58%, A 685;
J 55,56%, Ä 681.
a) N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-•ii 2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylester
0,1 Mol 3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoylchlorid (Verbindung der allgemeinen Formel Z' mit R1 = H, R2=Rj = CHj) und 0,2 Mo! Glycin-
>■-> methylester-hydrochlorid werden in 700 ml Dioxan
unter Zusatz von 03 Mol Triäthylamin 4 Stunden auf 6O0C erhitzt, dann IS Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird vpm Niederschlag abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und im Vakuum bei 6O0C getrocknet Man
«ι erhält 473 g (69%) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 309—311°C (unter Zersetzung).
Berechnet:
1-. C 24^5%, H 2,06%, J 55,58%, N 6,13%;
gefunden:
C 24,27%, H 2,18%, ) 55,47%, N 6,00%.
b) N-(3-Methylaminocarhonyl-i-2cetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin
Der nach a) erhaltene Methylester wird 2 Stunden in Alkohol unter Zusatz überschüssiger 1 η Natronlauge
unter Rückfluß erhitzt und das Produkt mit konzentrier-4Ί ter Salzsäure ausgefällt.
Ausbeute: 65% vom Schmelzpunkt 288-2900C
(unter Zersetzung).
Die Substanz ist im Dünnschichtchromatogramm und
IR-Spektrum identisch mit der Verbindung gemäß Bei-
><> spiel 14.
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-morpholid
Durch Acetylierung von N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-gIycin-morpholid (IV I), Schmelzpunkt bei 2000C (unter Zersetzung), in Dimethylacet
amid analog Beispiel I. Ausbeute 56% vom Schmelzpunkt 278—279°C (unter Zersetzung).
Berechnet:
C 26,43%, H 2,22%, J 5237%, N 5,78%, Ä 727;
gefunden:
gefunden:
C 26,59%, H 2,31%, 152,21%. N 5,97%, Ä 716.
in
20
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoy|)-glycin-äthanolamid
Aus N-P-Carboxy-S-amino^.B-trijod-benzoylJ-glycin-äthanolamid
(IVm), Schmelzpunkt 201 — 202°C (unter Zersetzung), analog Beispiel 1. Nach Einengen der
Dimethylacetamidlösung im Vakuum wird der Rückstand 48 Munden mit gesättigter Sodalösung bei Raumtemperatur
aufbewahrt, die Säure mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt und nochmals durch Umfallen aus
wäßrigem Ammoniak mit Mineralsäure gereinigt Ausbeute 59% vom Schmelzpunkt 271 -2720C (unter Zersetzung).
Analyse: C14HmJjNjO6 (701,0)
Berechnet:
C 2339%, H 2,01%, J 5431%, N 5,99%, Ä701;
gefunden:
gefunden:
C 24,09%, H 2,06%, J 54,04%, N 5,99%, Ä 696.
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijo+benzoyl)-glycin-dimethylamid
25
N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycindimethylamid
(IVn), Schmelzpunkt 239-2410C (unter
Zersetzung), wird analog Beispiel 1 mit Acetylchlorid in Dimethylacetamid acetyliert. Ausbeute: 62% vom
Schmelzpunkt 251 — 253°C (unter Zersetzung). Jn
Analyse: CmHi4JjNjO5 (685,0)
Berechnet:
C 24,55%. H 2,06%, J 55,58%, N 6.13%, Ä 685;
gefunden: r.
gefunden: r.
C 24,38%, H 2,44%, J 55,52%, N 6,06%, Ä 677.
N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-
2,4,6-trijod-benzoyl)-sarkosin 4"
Die Verbindung wird analog Beispiel 14 aus N-(3-MelhylaminocarbonyI-5-amino-2,4,6-trijoa-benzoyl)-sarkosin
(IXg), Schmelzpunkt 228-229°C (unter Zersetzung), und Acetylchlorid in Dimethylacetamid mit 4>
einem Schmelzpunkt von ?87 — 289°C (unter Zersetzung)
erhalten.
Analyse: ChHi4J3N3O, (685,0)
Berechnet: J 55.58%, Ä 685; ,0
gefunden: J 55,28%, Ä 675.
N-(3-Aminocarbonyl-5-acetamido-
2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin "
Aus 61,5 g (0,1 Mol) N-(3-Aminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin
(IXb), Schmelzpunkt 271 bis 272°C (unter Zersetzung), in 120 ml Dimethylacetamid
und 22 ml Acetylchlorid analog Beispiel 14. Ausbeute: 54,8 g (83,4%), vom Schmelzpunkt ~310°C (unter Zersetzung).
Analyse: Ci2H1OJjNjO5 (657,0)
Berechnet:
C 21,93%, H 1,54%, J 57,95%, N 6,39%, Ä657;
gefunden:
gefunden:
C 22,21%, H i,71%, J 57,71%, N 6,47%, Ä 656.
N-(3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-serin-methylamid
Aus N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-serin-methylamid
(IVb), Schmelzpunkt 259—2600C
(unter Zersetzung) und Methoxyessigsäure/Thioiiylchlorid
in Dimethylacetamid gemäß Beispiel 11. Ausbeute: 64,3% vom Schmelzpunkt 267-268°C (unter
Zersetzung).
Analyse: C5H16J3NjO7 (731,0)
Berechnet:
Berechnet:
C 24,64%, H 2,21%, J 52,08%, N 5,75%, Ä731;
gefunden:
C 24,90%, H 2,36%, J 52,07%, N 5,93%, Ä 726.
B e i s ρ i e Ί 23
N-(3-Carboxy-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylamid
Zu einer Lösung von 63 g I1Al Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycii.-methylamid
(IVa), Schmelzpunkt 252—253°C (unter Zersetzung) in 100 ml Dimethylacetamid werden bei Temperaturen nicht
höher als 100C 44 ml Acetoxy-acetylchlorid langsam u;.ier Rühren zugetropft. Nach 8slündigem Rühren bei
Raumtemperatur fügt man 500 ml Wasser hinzu, saugt den ausgefallenen Niederschlag nach einigem Stehen
bei 0°C ab, wäscht gut nach und erwärmt diesen nach Lösen in 150 ml 2 η Natronlauge und 500 ml Wasser
unter Verrühren 1 Stunde auf dem Dampfbad. Nach Erkalten werden nochmals 500 ml Wasser zugefügt und
das Produkt mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt. Nach Abnutschen, sorgfälligem Nachwaschen und
Trocknen im Vakuum erhält man 51 g (74,2%) Rohprodukt. Zur weiteren Reinigung wird das aus Methanol
isolierte Ammoniumsalz in wäßriger Lösung mit konzentrierter Salzsäure in die freie Säure vom Schmelzpunkt
227 —229'C (unier Zersetzung) über.'ührt.
Analyse: C13IMiNjO,, (687,0)
Berechnet:
C 22,73%, H 1.76%. J 55,42%, N 6,12%, Ä 687;
gefunden:
' C 22,98%. H 1.76%. J 55,09%. N 6.22%, Ä 698.
' C 22,98%. H 1.76%. J 55,09%. N 6.22%, Ä 698.
N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-
2,4,6-triiod-benzoyl)-DL-threonin ->o
Aus N-(3-Mclhylaminocarboriyl-5-amino-2,4,6-trijod
benzoylJ-DL-threonin (IXf), Schmelzpunkt 263-264°C
(unter Zersetzung), und Acetylchlorid in Dimethylacetamid
analog Beispiel 2. Ausbeute: 58,1% vom -,-, Schmelzpunkt 264 —265"C (unter Zersetzung).
Analyse: C15H„.J>N A. (715.0)
Berechnet:
C 24,19%, H 2.26%, | 53.24%, N 5,88%, Ä7.5;
mi gefunden:
C 24,29%, H 2,39%, J 53,25%, N 5,77%, Ä 713.
N-(3-Aminocarbonyl-5-acetamidoh*' 2 l,6-trijod-bcnzoyl)-/9-alanin
Aus der entsprechenden Trijod-aminoverbindung
(IXd), Schmelzpunkt 239-241"C (unter Zersetzung),
in
und Acetylchlorid in Dimcthylacetamid wird analog
Beispiel 2 die obengenannte Verbindung vom Schmelzpunkt 277-2790C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse: CuHi2I)N1O5 (671,0)
Berechnet:
C 23,27%, H 1,80%, | 56,74%, N 6,26%, Ä 671;
gefunden:
C 23,07%, H 2,10%, J 56,79%, N 6,29%, Ä 672.
N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2.4,6-trijod-benzoy
I)-D L-serin
Durch Acetylierung der 5-Aininoverbindung (IXe), i">
Schmelzpunkt 247 —248'C (unter Zersetzung), mit
Acetylchlorid in Dimethylacetamid analog Beispiel 2, Ausbeute: 75.4% vom Schmelzpunkt 257-259°C (unter
Zersetzung).
Analyse: ChHmI1N1O, (701.0)
Berechnet:
C" 23.99%. 112.01%. ) 54.31%. N 6.00%;
gelunden:
C 23.t>8%. H 2.32%. ) 54,64%, N 6,1 3%.
B c ι s ρ i c 1 Π
N (3-Carboxy 5-methoxyacctamido-2,4.6-triiodbcnzoyl)
Dl.-alanin-methvlamid
Au«. N-(3 ( "arboxj -5 amino 2.4,6-trijod-benzoyl)-I)I.-alaninmethylamid
(IY(I). Schmelzpunkt 208-209T (unter Zersetzung), und Methoxv acetylchlorid wie im
Beispiel 11 beschrieben.
Ausbeute: 71% vom Schmelzpunkt 2j9 —241°C (un- π
tcr Zersetzung).
Analyse: C,-,IUJ.N iX (715.0)
Berechnet:
C 25.19%. H 2.26%. N 5.88%. J 51.?4%, Ä 715; :->
gefunden:
C 24.70%. H 2.63%. N 5.69%. J 53.51%. Ä 712.
N-(3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2,4.6-trijod-benzoy
I) sarkosin-met hy lamid
Aus N-(3-Carboxy-5-amino-2.4.6-trijod-benzoyl)-sarkosin-methylamid
(IVe). Schmelzpunkt 238 — 239CC (unter Zersetzung), und Methoxyacetylchiorid analog ">
<> Beispiel 11.
Ausheute: 41% vom Schmelzpunkt 267 — 269'C
(unter Zersetzung).
Analyse: C15H16J3NiOt (715,0)
Berechnet: J 53.24%. Ä715;
gefunden: J 53,24%. Ä 725.
gefunden: J 53,24%. Ä 725.
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2.4.6-trijod-benzoyI)-DL-valin-methylamid
N-p-Carboxy-S-amino^Ae-trijod-benzoylJ-DL-valin-methylamid
(IVp). Schmelzpunkt -2350C (unter Zersetzung), wurde wie in Beispiel 1 beschrieben mit tn
Acetylchlorid umgesetzt.
Ausbeute: 82% vom Schmelzpunkt 259-261°C (unter Zersetzung).
Berechnet:
C 2635%, H 235%, N 5,89%, J 5339%. Ä 713;
gefunden:
C 26,40%, H 3,01%, N 5,73%, J 52,93%, Ä7I7.
N-(3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyI)-DL-valin-methylamid
Aus N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6- trijod-benzoy I)-DL-valin-methylamid
(IVp), Schmelzpunkt ~235°( (unter Zersetzung), und Methoxyacetylchiorid analog
Beispiel 11.
Ausbeute: 65% vom Schmelzpunkt 285-286°C (unter Zersetzung).
Analyse: Ci7H2nJiNjO1, (743.1)
Berechnet:
C 27,48%. H 2,71%. N 5,66%, J 51,23%, Ä 743;
gefunden:
C 27,77%. H 3,09%, N 5.86%, J 51,19%. Ä 745.
N-^-Aminocarbonyl^-mcthoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-/?-a!anin
Aus N (J-Aminocarbonyl-5-amino-2,4,6-tπjod-benzoyl)-/J-alanin(IXc).
Schmelzpunkt bei 190"C(unter Zersetzung),
und Mcthoxycssigsäiirc/Thionylehlorid analog
Beispiel 11.
Ausbeute: 70% vom Schmelzpunkt 284-285cC (un
ter Zersetzung).
Analyse: G4H14JiN1O,. (701.0)
Berechnet:
C 23.99%. H 2,01%. N 6.00%. (53.31%. Ä701;
gefunden:
C 23.80%. 112,52%. N 5,81%. J 54.22%, Ä 701.
N-P-Methylaminocarbonyl-S-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoy
lj-glycin
Aus N-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-2,4.6-trijodbenzoyl)-glycin
(IXa), Schmelzpunkt 265 —266CC (unter
Zersetzung), und Methoxyacetylchiorid analog Beispiel 11.
Ausbeute: 55% vom Schmelzpunkt 310—312CC
(unter Zersetzung).
Analyse: G4H14JjNjOh (701,0)
Berechnet:
C 23,99%, H 2,01 %, N 6,00%, J 54,31 %, Ä 701;
gefunden:
C 24,05%, H 2,00%, N 6,00%, J 54,28%, Ä 690.
N-tS-Hydroxyacetamido-S-methylaminocarbonyl-2,4,6-trijod-benzoyl)-gIycin
Aus N-{3-Methylaminocarbony!-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycin
(IXa), Schmelzpunkt 265—266°C, und Acetoxy-acetylchlorid mit nachfolgender Verseifung
des Acetoxy-acetylrestes analog Beispiel 23. Schmelzpunkt: 293—295°C (unter Zersetzung).
Analyse: CIiHi2JjN1O6 (687,0)
Berechnet:
C 22,73%, H 1,76%, N 6,12%, J 55,42%;
C 22,73%, H 1,76%, N 6,12%, J 55,42%;
, H 1,88%, N 5,98%, J 5532%.
N-p-Methylaminocarbonyl-S-Qcetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycyl-glycin
Aus N-P-Methylaminocarbonyl-S-amino^^.ö-trijodbenzoyl)-glycyl-glycin
(IXh), Schmelzpunkt 245-246°C (unter Zersetzung), und Acetylchlorid in Dimethylacetamid
analog Beispiel 14.
Ausbeute: 41% vom Schmelzpunkt 241-243°C
(unter Zersetzung).
Analyse: C5H15IiN4O6 (728,0)
Berechnet: J 52,29, Ä 728;
gefunden: J 52,15, Ä 725.
gefunden: J 52,15, Ä 725.
N-(3-Methylaminocarbonyl-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-sarkosin
Durch Methoxyacetylierung von N-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-sarkosin
(IXg), Schmelzpunkt 236 -237° C (unter Zersetzung), mit
Methoxyacetylchlorid analog Beispiel 11. Ausbeute: 76% vom Schmelzpunkt 299-301°C (unter Zersetzung).
Analyse: C15H16J3N3O6 (715,0)
Gefunden:
gefunden:
gefunden:
| 53,24%, Ä 715;
J 52,93%, Ä 710.
J 52,93%, Ä 710.
N-P-Methylaminocarbonyl-S-methoxyacetamido-
2.4i-trijod-benzoyl)-DL-serin "'
Aus N-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyO-DL-serin
(IXe), Schmelzpunkt 247-248°C (unter Zersetzung), und Methoxyessigsäure/Thionylchlorid
analog Beispiel 11. ->>
Schmelzpunkt: 269-27PC (unter Zersetzung).
Analyse: C15H16J1N3O7 (731,0)
Berechne,: N 5,75%, J 52,08%, Ä 731;
gerunden: N 5,72%, J 51,65%, A 730. ,0
N-(3-Methylaminocarbonyl-5-propionylamido-
2,4,6-tnJod-benzoyl)-glycIn w
Aus N-(3-MethyIaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycin
(IXa), Schmelzpunkt 265—266° C (unter
analoge? !J41, Jr°Pionylchlorid in Dimethylacetamid
Schmelzpunkt: 284—286°C (unter Zersetzung). W)
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4£-trijod-benzoyl)-
glycin-^-isobutanolamid b5
Aus N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyI)-glycin-ß-isobjtanolamid
(IVs) vom Schmelzpunkt 236 2h ZerSetZ"ng) Und Aeety|chlorid anal°8
Ausbeute: 60% vom Schmelzpunkt 259-26l°C (unter Zersetzung).
Analyse: Ci6Hi8JiNiO6 (729,0)
Berechnet: C 26,36%, H 2,49%, N 5,76%, J 52,22%. Ä 729;
gefunden:
gefunden:
C 26,35%. H 2,47%. N 5,77%, 152.1Wo, Ä 728.
N-(3-Carboxy-5-hexanoylamino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-serinmethylamid
Aus N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-serin-methylamid
(IVb) vom Schmelzpunkt 259 bis
Ausbeute: 66% vom Schmelzpunkt ca. 2300C (unter
Zersetzung).
Analyse: C18H22I1N1O1, (757,1)
H 2,93o/o, N 5,550/,,, , 50,29%, Ä 757;
gefunden.
gefunden.
C 28,69%. H 3,13%, N 5,50%, | 50,27%, Ä 761.
B e i s i e I 40
ei ρ
ei ρ
N-(3-Carboxy 5-äthoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylamid
Au$ N.{3.Carboxy.5.aniino.2i4,6.trijod-benzoyl)-glycin-methylamid
(IVa) vom Schmelzpunkt 252 bis 253"C (Zersetzung) und Äthoxyessigsäure/Thionylchlorid
in Dimethylacetamid wie in Beispiel 11 für entsprechendes Methoxyacetamido-Derivat beschrieben.
Ausbeute: 80% vom Schmelzpunkt ca. 258°C (unter
· (715·0)
Analyse:
Berechnet:
C 25,19%, H 2,25%, N 5,88%, J 53,25%, Ä 715;
gefunden:
gefunden:
C 25,32%, H 2,12%, N 5,84%, J 53,24%. Ä 716.
B e i s ρ i e I 41
N-(3-Carboxy-5-hydroxyacetamido-2,4,6-,rijod-benZoyl)-DL-alanin-methylamid
Aus N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-alanin-methylamid
(IVdI Schmelzpunkt 208 bis 209„c (unter z J ersetzun V g) £nd Acetoxy-acetylchlorid
wie in Beispiel 23 beschrieben.
Ausbeute: 84% vom Schmelzpunkt 272—274°C (unter Zersetzung).
Anaiyse: C14H14J3N3O6 (701,0)
Berechnet: J 5431%;
gefunden: J 5435%.
gefunden: J 5435%.
N-p-Carboxy-S-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-threonin-methylamid
Aus N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyI)-DL-threonin-methylamid
(IVp) vom Schmelzpunkt 262
bis 263°C (unter Zersetzung) und Methoxyacetylchlorid
analog Beispiel 11.
Ausbeute: 62% vom Schmelzpunkt 278—2800C
(unter Zersetzung).
Analyse: Ci6H18J1N1O/(745,0)
Berechnet:
C 25,79%. H 2,44%, N 5,64%, J 51,10%, Ä 745;
gefunden:
C 25,76%. H 2,33%, N 5,62%, J 51,03%, Ä 744. ι»
N-(3-C'arboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-threonin-methylamid
Durch Umsetzung von N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-threonin-methylamid
(IVp) vom
Schrr!e!z"ur!ki 262 263°C 'lirüsr Zür'e·"*"""^ ""''
Acetylchlorid analog Beispiel 1.
Ausbeute: 36% vom Schmelzpunkt -245°C (unter -·<>
Zersetzung).
Analyse: CH111I1N1O6 (715,0)
Berechnet:
C 25,19%, H 2,26%, N 5.88%, J 53,24%, Ä 715; _>-.
gefunden:
C 24,91%, H 2,23%, N 5,90%, ) 53,21%, Ä 712.
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)- "' DL-alanin-äthanolamid
Darstellung durch Acetylierung von N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-alanin-äthanolamid
(IVr) vom Schmelzpunkt 254-256°C (unter Zerset- η zung) analog Beispiel 18.
Ausbeute: 65% vom Schmelzpunkt 270-2720C (unter
Zersetzung).
Analyse: C15Hi11I1N1O6 (715,0)
Berechnet:
C 25,19%, H 2,25%, N 5,88%, J 53.25%, Ä 715;
gefunden:
C 25,52%, H 2,41%, N 5,90%, J 53,10%, Ä 719.
-T-
N-p-Aminocarbonyl-S-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin
Aus N-(3-Aminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijod-ben- ">
<> zoyl)-glycin (FXb), Schmelzpunkt 271 -272° C (Zersetzung)
und Methoxyessigsäure/Thionylchlorid analog Beispiel 11.
Ausbeute: 50% vom Schmelzpunkt 304—3050C (unter
Zersetzung).
Analyse: Ci3H12IjN3O6 (687,0)
Berechnet:
C 22,73%, H 1,76%, N 6,12%, I 55,42%, Ä 687;
gefunden: b0
C 22£9%, H 2,04%, N 6,13%, J 55,53%, Ä 685.
N-iS-Methylaminocarbonyl-S-methoxyacetamido-
2,4,6-trijod-benzoyl)-j3-alanin b5
Herstellung aus N-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijcd-benzoyl)-/?-alanin
(IXc) vom Schmelzpunkt bei 190°C und Methoxyacetylchlorid in Dimethylacetamid
analog Beispiel II.
Ausbeute: 55% vom Schmelzpunkt 308—3IO°C (unter
Zersetzung).
Analyse: CHi6JjNiO6 (715,0)
Berechnet:
C 25,19%, H 2,26%, N 5,88%, J 53,24%, Ä 715;
gefunden:
C 25,23%, H 2,32%, N 6.00%, | 53,05%. Ä 711.
N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-ben/.oyl)-DL-alanin
Aus N-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijo<J-benzoyl)-DL-alanin
(IXm) vom Schmelzpunkt 252 — 9^1°P /iinipr 7f»rcpt7iinor^ iinrl Arplvlrhlnriil wie in Rpi-
spiel 14 beschrieben.
Ausbeute: 78% vom Schmelzpunkt 280-28PC (unter Zersetzung).
Analyse: C14H14JjN1O, (685.0)
Berechnet:
C 24,55%, H 2,06%, N 6,13%, J 55,58%, Ä 685; gefunden:
C 24,62%, H 2,28%, N 6,27%, J 55,48%, Ä 678.
N-(3-Methylaminocarbonyl-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-alanin
Das Präparat wird analog Beispiel 11 aus N-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-
alanin (IXm) vom Schmelzpunkt 252—253°C (Zersetzung) und Methoxyessigsäure/Thionylchlorid mit einem
Schmelzpunkt von 289 —2900C (unter Zersetzung) dargestellt.
Analyse: Ci5Hi6JjNjO6 (715,0)
Berechnet:
C 25,20%, H 2,26%, N 5,88%, J 53,24; gefunden:
C 25,17%, H 2,370/o, N 5,93%, J 53,15.
N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-L-prolin
Aus N-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-L-proIin
(IXk) vom Schmelzpunkt 217—219°C (unter Zersetzung) und Acetylchlorid analog Beispiel 14.
Ausbeute: 39% vom Schmelzpunkt 241—242°C (unter
Zersetzung).
Analyse: C16H16I3N3O, (711,0)
Berechnet:
C 27,03%, H 2,27%, N 5,91%, J 53,54%, Ä 711;
gefunden:
C 27,21%, H 230%, N 533%, J 53,24%, Ä 706.
N-(3-Carboxy-5-äthoxyacetamido-2,4,6-tr!Jod-benzoyl)-DL-serin-methylamid
Aus N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-serin-methylamid
(IVb) vom Schmelzpunkt 25?—260° C (Zersetzung) und Äthoxyessigsäure/Thionyichlorid in
Dimethylacetamid wie in Beispiel 11 für entsprechendes
Methoxyacetamido-Derivat beschrieben.
Ausbeute: 54% vom Schmelzpunkt ~255°C (unter Zersetzung).
Analyse: Clf,H,8JjNjO, (745.0)
Berechnet:
C 25,49%, H 2,44%, N 5,64%, J 51,10%, Ä 745;
gefunden:
C 25,66%, H 2,47%, N 5,64%, J 50,97%, Ä 744.
Herstellung einer gebrauchsfertigen Methylglucaminsalzlösung:
N-(3-Carboxy-5-acetamido-
2,4,6-trijod-benzoyl)-
glycin-methylamid 669,2 g
N-Methyl-glucamin 194,5 g
Dinairiumedetat 0,1 g
P;destilliertes Wasser ad 1000,0 ml
Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 120°C sterilisiert. Sie enthält 380 mg l/ml.
Herstellung einer gebrauchsfertigen Natriumsal/-lösung:
N-(3-Carboxy-5-acet?mido-
2,4,6-trijod-benzoyl)
glycin-methylamid
Ätznatron
Dinatriumedetat
Bidestilliertes Wasser
Dinatriumedetat
Bidestilliertes Wasser
0,1g ad 1000,0 ml
669.2 g Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 1200C sterilisiert. Sie en'häU 380 mg J/ml.
Herstellung einer gebrauchsfertigen Methylglucaminsalzlösung:
N-(3-Carboxy-5-acetamido-
2,4,6-trijod-benzoyl)-
DL-serin-methylamid 699,2 g
N-Methyl-gliiearnin 194,5 g
Dinatriumedetat 0,1 g
Bidestilliertes Wasser ad 1000,0 ml
Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 120"C sterilisiert. Sie enthält 380 mg J/ml.
Herstellung einer gebrauchsfertigen Methylglucaminsalzlösung:
N-(3-Carboxy-5-mcthoxyacetamido-2,4,6-trijod-
bcnzoyl)-DL-scrin-mcthy!amid 537,6 g
N-Methyl-glucamin 143,6 g
Dinatriumedetat 0.1 g
Bidestilliertes Wasser ad 1000.0 ml
Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt
und bei 120"C sterilisiert. Sie enthält 280 mg J/ml
Claims (1)
-
22 07
ι— N \ 2 5 950
2ΓΛ f' 11/ IN R2 / C(J N I wobei R1 und R2 unabhängig voneinander \ 2, N-p-Carboxy-S-hydroxyacetamido^Aö-tri- K — L — W
IlI \ Patentansprache: Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch Hy jod-benzoyl)-glycin-methylamid. Il
c\JJR2 droxygruppen substituierte Alkylgruppen mit 13. Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens und Y die Hydroxygruppe bedeuten, dadurch ge VV 1. Trijod-isophthalsäure-monoaminosäureamide 1 bis 6 C-Atomen oder R1 und R2 zusammen eine Verbindung gemäß Anspruch 1. kennzeichnet, daß man in an sich bekennter Weise T I) (Z') der allgemeinen Formel E mit dem Stickstoffatom einen Morpholinrest IO 14. Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens worin W eine funktionelle Gruppe bedeutet und R Verbindungen der allgemeinen Formel Z' ΑΛ bedeuten. eine Verbindung gemäß Ansprüchen 2—12. die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt. R CC) HN J CO Cl CO-X sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen 15 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen umsetzt. J J j J Basen. der allgemeinen Formel E, dadurch gekennzeichnet, 16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen R1 \ /> \/ 2. N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzo- daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel E, in der X die Gruppe AA (Ε) yl)-glycinrrethylamid. der allgemeinen Formel Z R1
/mit den in Anspruch 1 genannten Aminocarbonsäu R—CO—HN I CO—A—Y
J3. N-ß-Carboxy-S-acetamido^Ae-trijod-benzo- COX
JlJren in Gegenwart organischer oder anorganischer yl)-glycin-amid. \J\/ Basen oder mit Aminocarbonsätireestern umsetzt in der bedeuten: 4. N-p-Carboxy-S-acetamido^Ae-trijod-benzo- I ί <z> und die erhaltene: Ester gegebenenfalls verseift. A einen von den Aminocarbonsäuren Glycin, yl)-DL-alanin-methylamid. Lf Μ Ι Γ· f \ A V Sarkosin, Alanin, beta-Alanin, N-Phenylala 5. N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6- trijod-benzo- 21 r!i IN I LU" A ι
tnin, N-Benzylalanin, Valin, Leucin, Isoleucin, yl)-/?-alanin-methylamid. J * Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Orni 6.N-(3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijod- thin, Lysin, Asparaginsäure, Glutaminsäure,
Asparagin, Glutamin, Arginin, Phenylalanin,
Tyrosin, Prolin, Oxyprolin, Tryptophan oderbenzoyl)-glycin-methylamid. worin A, X und Y die in Anspruch 1 genannten Bedeu- j
tungen besitzen, mit einem Acylierungsmittel der all- JHistidin oder von Glycyl-glycin oder Glycyl- 7. N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6- geuicincn rormci 1-leucin abgeleiteten Arninoacylrest, trijod-benzoyl)-glycin. 10 R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, der 8. N-(3-Carboxy-5-aeetamido-2,4,6-tfijod-benzo- durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit yl)-glycin-äthanolamid 1 bis fi C-Atomen substituiert sein kann, 9. N-(3-Methy1aminoearbonyl-5-acetamido-2,4,6- X die jeweils verschieden voneinander sind, trijod-benzoyl)-sarkosin. und Y eine Hydroxygruppe oder die Gruppe 10. N-(3-Aminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod- benzoyl)-glycin. 40 R1 II. N-fi-Carboxy-S-methoxyacetamido^Aö-tri- jod-benzoylJ-DL-serin-methylamid. r> V) Yt W) hl
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