DE2205272A1

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Info

Publication number: DE2205272A1
Application number: DE19722205272
Authority: DE
Priority date: 1971-02-05
Filing date: 1972-02-04
Publication date: 1972-08-10
Also published as: ES399488A1; CH541969A; US3940483A; PH11211A; BE778999A; FR2124499B1; AU3867572A; AU463408B2; CA982943A; FR2124499A1

Description

PATENTANWÄLTE DR. O. DlTTMANN K. L. SCHIFF DR. A. ν. FÜNER DIPI... ING. P. STRBHL MÜNCHEN 9O MARIAHILFPLATZ 2 & 8

DA-4670

Beschreibung
zu der Patentanmeldung
der Firma

E. R. SQUIBB & SONS, INC.

Lawrenceville-Princeton Road Princeton, New Jersey 08540, USA

betreffend

Pulverförmiges ,trockenes rekonstituiorbnres Antibiotikum

Priorität: 5. Februar 1971, USA, Nr. 113 105 18. Oktober 1971, USA Mr, 440 3 ir S"

Antibiotika mit begrenzter Wasserlöslichkeit v/erden allgemein zur parcnteralerj Verabreichung emweder in Form wäßriger Suspensionen oder durch Herstellen von wasserlöslichen Derivaten, beispielsweise Salzen, Estern oder Komplexen der Basisverbindung, zubereitet, die nach der Verabreichung entweder im
Gleichgewicht mit der Basisverbindung vorliegen oder die in
dorn ür^snismus des Patienten v/i ed er in die Basisverbindimj
übergeführt werden. Diese Verfahrensweisen sind mit verschiedener.· ochv.n erigkeitei; behnf t<-t. Durch Verwendung von in Suspension vorlie^ond'·-!] For U; (,offen wird die Art der parentoralcm Verabreichung ßtor-k beschränkt. Darüber hinaus ist die Herstellung von pharmazeutisch geeigneten festen Derivaten häufig

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von bedeutenden Ausbeuteverlusten, begleitet. Weiterhin können einige sonst erwünschte Derivate überhaupt nicht in geeigneter Form (beispielsweise in reiner kristalliner Form oder in einer anderen stabilen Form) isoliert werden.

Es wurde nun ein neuer Weg gefunden, der in bestimmten Fällen die Schwierigkeiten überwindet, mit denen die vorherige Bildung von wasserlöslichen Derivaten von Antibiotika zur parenteralen Verabreichung verbunden ist. Erfindungsgemäß werden feste Antibiotika mit begrenzter Vasserlöslichkeit, die entweder saure, basische oder amphotere Natur haben, als trockene Pulver mit geeigneten festen Zusatzstoffen vermischt. Durch Zugabe von Wasser zu diesen trockenen Gemischen v/erden in situ physiologisch geeignete lösungen von wasserlöslichen Salzen der Antibiotika gebildet, die sofort verabreicht v/erden können. Auf diese Weise werden Schwierigkeiten im Hinblick auf Lagerbeständigkeit oder Ausbeuteverluste bei der Herstellung vollständig ausgeschaltet. Dabei können häufig Kombinationen von Antibiotika mit erwünschten Gegenionen gewählt -,-/erden, die bisher aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften oder ihrer begrenzten Lagerbeständigkeit ausgeschlossen waren,

Gegenstand der Erfindung ist daher eine pulverfermi^e, trockene, rekons tituierbaie Antibiotikum-Zubereitung, d.u,- ein fest; es saures, basisches odor amphoteres Antibiotikum und, bei Vorliegen eines «euren oder amphoteren Antibiotikums, einen geeigneter- festen basischen Zusatzstoff> und bei Vorliegen eines

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basischen oder amphotoren Antibiotikums, einen festen sauren Zusatzstoff enthält.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfshren zum Herstellen von injizierbaren Antibiotika, das dadurch gekennzeichnet ist, daß feste saure, basische oder amphotere Antibiotika mit geeigneten festen basischen oder sauren Zusatzstoffen unter Bildung von stabilen trockenen Gemischen vermischt werden und steriles Wasser in einer Menge zugesetzt wird, die zur Bildung einer zur Injektion geeigneten klaren Lösung ausre i ch t.

Beispiele für nmphotere Antibiotika, deren V.'asserlöslichkeit ßur direkten Zubereitung als injizierbare Lösung unzureichend ist, und d.i e sich für die Zwecke der Erfindung eignen, ohne daß die Erfindung darauf beschränkt sein soll, sind Penicilline, wie a-AiTiinobenzylpenicillin (Ampicillin) und a-Amino-2,5-dihydrobenzylp e nicillin (Epicillin), Cephalosporine, wie ο-Aininobenzyl-3-desacetoxycephalosporin (Cephalexin) und α-Amino-2,S-dihydrobenzyl-J-desacetoxycephalosporin (Cephadrin), Tetracyclin und Oxytetrr.cyclin« Zu Beispielen für geeignete saure Antibiotika, die sich für die Zwecke der Erfindung eignen, gehöron Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V) und substituierte 4-lßOxazolyl-penicilline (beispielsweise Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin). Die Erfindung ist jedoch nicht suf die Verwendung der genannten beispielhaften Verbindungen beschx'änkt. Erythromycin ist ein Beispiel für ein basisches

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Antibiotikum, das als Bestandteil der erfindungsgemäßen Zubereitungen geeignet ist.

Geeignete Zusätze für saure Antibiotika sind gewöhnlich basicher ITatür, während Zusätze für basische Antibiotika^ gewöhnlich sauer sind. Geeignete Zusatstoffe für amphotere Antibiotika können entweder sauren oder basischen Charakter haben. Diese Zusätze sind im wesentlichen nicht toxisch und nicht entzündungsfordernd, wenn sie für die Zwecke der Erfindung verwendet werden.

Zu Beispielen für basische Zusatzstoffe, die für die Zwecke der Erfindung geeignet sind, ohne dsß die Erfindung auf ihre Verwendung beschränkt sein soll, gehören Alkalimetallcarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, beispielsweise Natriumbicarbonat, Ammoniumcarbamat, Alknlimetall- oder Ammoniumphosphate, beispielsweise ITatrium- oder Jfeliumphosphet, organische Amine, wie N-Methylglucamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan und dergleichen.

Zu Beispielen für feste saure Zusatzstoffe,'die für die Zwecke der Erfindung geeignet sind, gehören Alkaliraetallhydrogensul-fate, beispielsweise natrium- oder Kaliumhydrogensulfat, und organische Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Zusätze beschränkt.

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Der gewählte feste Zusatzstoff wird gewöhnlich, in einer Menge verwendet, die gerade ausreicht, um die vollständige Auflösung des Antibiotikums nach Zusatz eines geringen Wasservolumens zu gewährleisten. Diese Menge kann geringer sein als die stöchiometrische Menge, die zur vollständigen Überführung in ein Salz erforderlich ist. Diese Tatsache bildet einen weiteren Vorteil der Erfindung im Hinblick auf die Verwendung von vorgeformten Salzen, denn häufig sind zur vollständigen Auflösung weniger extreme Bedingungen der"Azidität oder Basi-. zität erforderlich und es ist eine höhere Stabilität dieser lösungen zu erwarten. Beispielsweise sind 95 Molprozent Natriumcarbonat ausreichend, um Ampicillin bei pH 8,3 zu lösen, während eine wäßrige lösung von vorgeformtem Natriumampicillin einen pH-Wert von etwa 9»5 zeigt.

Die bevorzugte Antibiotikum-Zubereitung gemäß der Erfindung enthält Cephradin in Kombination mit Natriumcarbonat. Zur Ausbildung der injizierbaren Lösung wird dem festen Gemisch eine ausreichende Menge an sterilem Wasser zugesetzt, so daß eine Konzentration des aktiven Antibiotikums von etwa 50 bis 500 Milligramm pro Milliliter V/asser, vorzugsweise von mehr als 200 Milligramm pro Milliliter V/asser, erzielt wird.

lie o:r.'finclungsgo:.iäi?. zubereiteten injizierbsren Gemische könnerin gleicher Weise und. für den gleichen Zweck angewendet werd·:..

- 6 wie die Brsisa ntibiotika.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele weiter
verdeutlicht. In jedem Beispiel wird ein festes Antibiotikum
mit begrenzter Wasserlöslichkeit mit einem festen Zusatzstoff vermischt. Die Gemische werden dann mit geringen Wassermengen kombiniert und anschließend etwa eine Minute leicht geschüttelt, In allen Fällen werden klare Lösungen erhalten, wodurch die
vollständige Auflösung des Antibiotikums und die Eignung des
Gemisches als injizierbare Zubereitung angezeigt wird.

Beispiel 1

Ein inniges Gemisch wird aus 600 m? Penicillin V als freie
Säure und 265 mg Tris~(hydroxymethyl)aminomethan hergestellt. Die Zugabe von 1,5 ml sterilen Wassers führt zur Bildung
einer klaren Lösung vom pH-Wert 7»9, die zur Injektion geeignet ist.

Beispiel 2

Ein Gemisch wird aus 500 mg Dicloxacillin und 255 mg IMiethylglueamin hergestellt. Nach Zugabe von 2,5 ml sterilen Wassers :.igelet sich eine zur Injektion geeignete klare Lösung mit dem ;.II~Wert O₁C.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 400 mg Spicillin und 150 mg Natriumhydrogensulfat wird mit 10 ml sterilen Wassers rekonstituiert, wobei eine zur parenteralen Verabreichung geeignete klare lösung erhalten wird.

Beispiel 4

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Aus 400 mg Ampicillintriliydrat und 100 mg wasserfreiem Natriumcarbonat wird ein inniges Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird mit 12 ml sterilen Wassers leicht geschüttelt, wobei eine klare Lösung mit dem pH-Wert 8,3 erhalten wird, die zur Injektion geeignet ist.

Beispiel 5

Ein trockenes Gemisch aus 600 mg a-Amino-2,5-dihydrobenzyl-3-desacetoxycephalosporin (Cephadrin) und A50 mg Trinatriumphosphat-dodecahydrat wird mit 10 ml sterilen Wassers rekonstituiert. Dabei wird eine klare injizierbare lösung des pH-Werts 8,5 erhalten.

Beispiel 6

Ein inniges Gemisch wird aus 500 mg Tetracyclinbase mit 340 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat hergestellt. Durch Zugabe von 2,5 ml sterilen-Wassers wird eine injizierbare Lösung mit dem pH-Wert 9,7 gebildet.

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Beispiel 7

Ein trockenes Gemisch aus 250 mg Erythromycinbase und 110 mg Maleinsäure wird mit 1,25 ml sterilen Wassers rekonstituiert. Es wird eine injizierbare Lösung mit dem pH-Wert 2,0 erhalten.

Beispiel 8

Ein trockenes Gemisch aus 0,56 g a-Amino-2,5--dihydrobenzyl-3-despcetoxycephalosporin (Cephadrin) und 0,15 g wasserfreiem Natriumcarbonat wird mit 2,5 ml sterilem Wasser rekonstituiert. Es wird eine injizierbare lösung mit dem pH-Wert 8,5 erhalten.

Beispiel 9

Ein trockenes Gemisch aus 0,56 g Chephalexin und 0,17 wasserfreiem* natriumcarbonat wird mit 3 ml sterilem V/asser rekonstituiert. Es wird eine injizierbnre Lösung mit deia pH-Wert 8,4 erhalten.

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Claims

Patentansprüche

1. Pulverförmige, trockene, rekonstituierbare Antibiotikum-Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie ein festes, saures oder amphoteres Antibiotikum und einen geeigneten festen, basischen Zusatzstoff, der zur Bildung eines pharmazeutisch geeigneten Salzes mit dem Antibiotikum befähigt ist, oder ein basisches oder amphoteres Antibiotikum und einen geeigneten festen, sauren Zusatzstoff , der zur Bildung eines pharmazeutisch geeigneten Salzes mit dem Antibiotikum befähigt ist, enthält.

2. Antibiotikum-Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein festes saures Penicillin oder Cephalosporin und einen geeigneten festen basischen Zusatzstoff enthält.

3. Antibiotikum-Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie ein amphoteres Penicillin oder Cephalosporin und einen festen, sauren oder basischen Zusatzstoff enthält.

4. Antibiotikum-Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 3»

. dadurch gekennzeichnet , daß sie festes Ampicillin, Epicillin* Cephadrin und/oder Cephalexin zusammen mit Natriumcarbonat enthält»

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5. Verfahren zum Herstellen einer pulverförmigen, trockenen, rekonstituierbaren Antibiotikum-Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man ein festes, saures oder amphoteres Antibiotikum mit einem geeigneten festen basischen Zusatzstoff, der zur Bildung eines pharmazeutisch geeigneten Salzes mit dem Antibiotikum befähigt ist, oder ein festes basisches oder amphoteres Antibiotikum mit einem festen sauren Zusatzstoff, der zur Bildung eines pharmazeutisch geeigneten Salzes mit dem Antibiotikum befähigt ist, unter Bildung eines stabilen trockenen Gemisches vermischt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß man als Antibiotikum ein Penicillin oder Cephalosporin verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichn ο t , daß man ein festes, trockenes Ampicillin, Epicillin, Cephadrin und/oder Cephalexin mit festem, trockenem Natriumcarbonat vermischt.

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