DE2201804B2 - Phenyläthylbenzylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

2. (/,u-Dimethyl-^phenyläthylbenzylamin.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

NH, — C-R₄

in der R₄ und R₅ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, katalytisch hydriert.

Die Erfindung betrifft substituierte Phenyläthylbenzylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1,2-Diphenylderivate des Äthans, in denen einer der Phenylreste einen geradkettigen oder verzweigten Aminoalkylrest als Substituenten trägt.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

NH,

CH₂-CH₂

in der R₄ und R₃ Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

in der R₄ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen haben, katalytisch hydriert.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise α,« - Dimethyl - 4 - phenyläthy! - benzylamin, u,(i-Diäthyl-4-pheny!äthy!-benzylamin und «,«-Din-propyl-4-phenyläthyl-benzylamin.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen kann folgendermaßen erfolgen:

Eine 4-Brom-substituierte Diarylalkylverbindung wird mit Magnesium unter wasserfreien Bedingungen behandelt. Das gebildete Grignard-Reagenz wird mit einem aliphatischen Keton, wie Aceton, Diäthylketon, Di-N-propylketon oder einem gemischten Keton, wie Methylethylketon, Methylpropylketon, Äthylpropylketoii oder Methylisopropylketon behandelt, und nach der Hydrolyse den entsprechenden Benzylalkohol, der Alkylsubstituenten enthält, die an das Carbinolkohlenstoffatom gebunden sind. Alternativ wird 4'-Alkylphenyl-substituierte Acetophenol mit einem Niedrigalkyl-Grignard-Reagenz behandelt; e-: liefert dann nach der Hydrolyse den «,«-Dialkyibenzylalkohol. Das Grignard-Reagenz kann auch carbonisiert werden, und man erhält nach der Hydrolyse die entsprechende Benzoesäure. Diese Siiim. wird verestert und mit einem Niedrigalkyl-Grignunj-Reauenz behandelt, so daß nach der Hydrolyse der ,vi-Dialkylbenzylalkohol erhalten wird.

Dieser tertiäre Alkohol wird dann in einer Ritter-Reaktion verwendet, die eine Umlagerung eine, tertiären Carbinols oder eines ungesättigten Olelin-Ausgangsmaterials betrifft. Dieses Ausgangsmateriai wird" mit Cyanwasserstoff in wäßriger Schwefelsäure vermischt, der vorzugsweise durch eine Mischung aus Natriumcyanid in einer 50- bis 90%igen wäßrigen Schwefelsäurelösung oder anderen starken anorganischen oder organischen Gemischen davon erzeugt wird. Die Umsetzung wird über einen Zeitraum von 15 Minuten bis ungefähr 24 Stunden, vorzugsweise 9 Stunden, bei 0 bis 50 C durchgeführt. Wenn die Verbindung 2-[4-(Phenyläthyl)-phenyI]-propanol-2 mit einer Mischung aus Natriumcyanid und Schwefelsäure in Essigsäure als Lösungsmittel über einen Zeitraum von 1 bis 12 Stunden bei 50"C in Berührung gebracht wird, so erhält man die Formamid-Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren. Das in der vorhergehenden Umsetzung gebildete Formamid-Produkt wird auch von isolierbaren Mengen eines entsprechend substituierten Äthans begleitet, das eine Isopropylengruppe an Stelle der «,«-Dimethy 1-formamidgruppe besitzt. Diese Isopropenyl-substituierte Verbindung kann gleichfalls mit HCN zu der gewünschten «,a-Dimethylformamid-Ausgangsverbindung umgesetzt werden.

Das in der obigen Umsetzung benutzte tertiäre Carbinol kann auch in das entsprechende tertiäre Halogenid umgewandelt werden, das entweder unter Verwendung von flüssigem Ammoniak oder alkoholischen Ammoniaklösungen unter Bildung der gewünschten Verbindung aminiert wird.

Das N-(Phenyläthylbenzyl)-formamid oder dessen höhere Homologen kann durch Formylierung der Benzylaminverbindung unter Anwendung üblicher Bedingungen und Reagenzien, wie Ameisensäure oder deren Ester, hergestellt werden. Die Benzylaminverbindungen können durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin hergestellt werden. Gemäß einem anderen Verfahren werden die entsprechenden α,α-disubstituierten Verbindungen, d. h. die Dialkylverbindungen, nach Verfahren, die von einer Brom- oder Jod-substituierten Diarylalkylverbindung ausgehen, hergestellt. Beispiele der so herstellbaren Verbindungen sind «,a-Dimethyl-, «,«-Diäthy!-, α,Η-Dipropyl-, «-Methyl-a-äthyl-, «-Methyl-«-propyl-, u-Älhyl-u-propyl- und a-Methyl-n-isopropyl-phenyläthylbenzylamin.

In anderer Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus den entsprechenden ungesättigten Verbindungen durch katalytische Hydrierung der

ungesättigten Bindung hergestellt werden. Die ais Ausgangsmaterialien für dieses katalytische Hvdrie-

längsverfahren verwendeten Acetylenverbinduimen können hergestellt werden, indem das passend substituierte Kupfer(!)-phenylaceiy!id mit einem N-Formyl-i;,«-dialkyl-4-jodbenzylamin umgesetzt wird und das erhaltene N-Formyl-«,«-dialkyl-4-(phenyläthiny])-benzylamin zu dem entsprechenden «,«-Dialkyl-4-(phenyläthinyD-benzylamin hydrolysiert wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen entweder in Form ihrer freien Base oder in Salzform brauchbare pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiarrhythmische Wirksamkeit. Man fand, daß die Verabreichung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Bedingungen, die gewöhnlich die Entfaltung von Arrhythmie beim Tier während 100% der Zeit verursachen, zur Verhütung von Arrhythmie bei Tieren führt.

Weiter wurde gefunden, daß die Verabreichung von Verbindungen der vorliegender Erfindung eine bestehende Arrhythmie beim behandelten Tier zum Stillstand bringt und das Herz seinen normalen Rhythmus wieder aufnehmen läßt. Als antiarrhythmische Mittel können diese Verbindungen oral oder parenteral verabreicht werden. Die Formulierungen Tür die Verabreichung können auf übliche Weise unter Verwendung üblicher, pharmazeutischer Träger und Verdünnungsmittel hergestellt werden.

Die nichttoxischen, erfindungsgemäßen Säureadditionssalze werden durch Umsetzung einer äquivalenten Menge der Aminverbindung der obenstehenden Formel mit einer Säure, die in der angestrebten Dosis pharmakologisch verträglich ist, erhalten. Brauchbar sind Salze des Amins mit beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure. Essigsäure. Propionsäure, Milchsäure, Glukonsäure. Maleinsäure. Bernsteinsäure oder Weinsäure.

Die tägliche Dosis ist auf das Gesamtkörpergewicht des Testtieres bezogen und schwankt zwischen etwa 1.00 und 100,00 mg/kg für ausgewachsene Tiere. Eine Einheitsdosis, bezogen auf eine viermalige Vera breichung pro Tag, liegt daher zwischen 2,5 und 250 mg für einen I Okg schweren Hund, und eine Tagesgesamtdosis für einen 10 kg schweren Hund würde zwischen etwa 10 und 1000 mg schwanken. Für größere Tiere bis zu 100 kg und mehr werden proportionale Dosen, bezogen auf das Gewicht des Tieres, verwendet. Geeignete Dosiseinheiten Tür die Verabreichung der Mittel sind Tabletten, Kapseln (die in geeigneter Weise entweder für die sofortige oder verzögerte Abgabe formuliert sein können). Sirups. Elixiere und Parenterallösungen. Diese Dosisformen enthalten vorzugsweise pro Einheit ein oder mehrere Vielfache der gewünschten Dosiseinheit in Kombination mit dem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, das bzw. der für die Herstellung der Dosiseinheit erforderlich ist.

Beispiel

<(.<i-DimethyI-4-phenyläthylbenzylamin-liydrochlorid ■

60

Eine Mischung aus 0,45 g u.a-Dimethyl-4-(phenyläthinyD-benzylamini-hydrochlorid. 61 ml absolutem Methanol und 163 mg Platindioxid-Katalysator wird bei 2.81 kg/cm² 1 Stunde hydriert. Die Hydrierung wird beendet, der Katalysator durch Filtration entfernt und das Methanol entfernt man durch Verdampfung. Der Rückstand wird zwischen Benzol und 10%iger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die Benzolphase wird gut mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Benzol wird verdampft. Das rückständige öl wird in Äther gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Man isoliert den Niederschlag und kristallisiert aus Isopropanol und Äther um, wobei man «,«-Dimethyl -4- phenyläthylbenzylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 228" C ei hält.

Analyse berechnet für C₁₇H₂₂ClN:

Berechnet ... C 74,03, H 8.04. N 5,08%;
gefunden .... C 73,81, H 8.06. N 4,96%.

Die Ausgangsverbindung u,«-Dimethyl-4-(phenyläthinyl)-benzylamin-hydrochlorid wurde folgendermaßen hergestellt:

A. 4-Jodbenzoesäureäthylester

Eine Lösung von iOOg (0,403 Mol) p-.lodben/ocsäure in 600 ml absolutem Äthanol, die 30 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, wird 5 Tage unter Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wird über 35Og Eis gegossen und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Das sich abscheidende öl wird mit 6 · 150-ml-Portionen Äther extrahiert. Diese Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Verdampfen des Äthers erhält man 131,3 g 4-Jodbenzoesäureäthylester als chromatographisch reines, klares, helles Öl.

B. «,a-Dimethyl-4-jodben/.y!alkohol

Eine Lösung von 2,76 g 4-Jodbenzoesäureäthylesler in 10 ml Äther bringt man in einen trockenen Kolben. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und gerührt, über einen Zeitraum von 5 Minuten gibt man 26,5 ml einer 1.52 m ätherischen Lösung von Melhylmagnesiumbromid hinzu. Die Lösung wird im Eisbad 3 Stunden gerührt. Unter Rühren gibt man 6 ml Wasser tropfenweise hinzu. Die Lösung wird filtriert und der Filterkuchen mit sechs 20-ml-Portionen Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Bei der Entfernung des Äthers erhält man «,a-Dimelhyl-4-jodbenzylalkohol als klare, hellgelbe Flüssigkeit.

C. N-Formyl-'j,u-dimeihyl-4-jodbenzylamin

In einen Koiben gibt man 19 ml Eisessig. Der Kolben wird in einem Eisbad gekühlt, und die Essigsäure bildet einen Brei, über einen Zeilraum von 30 Minuten gibt man unter Rühren pulverisiertes Natriumcyanid (4,18 g) hinzu. Eine vorgekühlte Lösung von 10,3 ml konzentrierte Schwefelsäure in 9.5 ml Eisessig fügt man über 15 Minuten unter Rühren zur Cyanidmischung. Das Eisbad wird entfernt, und 19,92 g ij.u-Dimelhyl-4-jodbenzylalkohol werden im Verlauf von 10 Minuten zugefügt. Die weiße Suspension wird 90 Minuten gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird über etwa 100 g Eis, 100 ml Wasser und 100 ml Äther gegossen. Die Mischung wird mit festem Natriumcarbonat neutralisiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 2 · 100-ml-Portionen Äther extrahiert. Alle Ätherphasen werden vereinigt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Abdampfen des Äthers erhält man 18.17 g rötliches öl, das beim Stehen kristallisiert. Diese Festsubstanz wird mit heißem Hexan verrieben und filtriert, dabei erhält man N-Formyl-fvi-dimethyl-

4-jodbenzylamin als hellgraue Festsubstanz. Das Produkt kann aus einer Benzol/Cyclohexan-Misehung umkristallisic-rt werden und ereibt dabei weiße Nadeln. Fp. = 121 bis 125-C.

D. N-Forrnyl-u.«-dimethyl-4-(phenyläthinyl)-benzylamin

Eine Lösung von 1.0 g N-Formyl-'/.u-dimethyl-4-jodbenzyIamin in 14 ml Pyridin gibt man in einen Kolben. Die Lösung wird unter N₂-Atmosphäre gerührt. Zu dieser Lösung gibt man Kupfer(I)-phenylacetylid (0,57 g) und erhitzt die Mischung in einem ölbjd auf 120C. Zuerst ist die Mischung eine gelbe Suspension, aber innerhalb 1;5 Stunden erhält man eine homogene dunkelbernsteinfarbene Lösung. Die Reaktionsmischungwird lOStundenbei 120 Cerhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf 150 ml Wasser gegossen und mit drei 75-ml-Portionen einer 1 : 1-Äther/Benzol-Mischung ext.ahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit zwei 50-ml-Portionen verdünnter Chlorwasserstoffsäure, zwei 50-ml-Portionen 5%igem Natriumhydroxid und zwei lOO-mf-Portionen Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und dem Verdampfen des Lösungsmittels bleiben 0.78 g N-Forrnyl-u^-dimethyl-4-(phenyläthinyl)-benzylamin als klares öl zurück, das beim Stehen kristallisiert. Das Produkt kann aus Isopropano! umkristallisiert werden. Fp. = 135 bis 141" C.

E. r<.</-Dimethyl-4-(phenyläthiny1)-benzylarninhydrochlorid

Eine Mischung aus 0,50 g N-Formyl-u.u-dimethyl-4-(phenyläthinyl)-benzylamin, 10,7 ml Eisessig, 6.7 ml Wasser und 1,07 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wird gerührt und 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und man erhält u,u-Dimethyl-4-(phenyläthinyl)-benzylamin-hydrochlorid als hell-lohfarbene Festsubstanz. Das Produkt wird aus einer Isopropylalkohol/MethanoI/Äther-Mischung umkristallisiert und ergibt reines tun -Dimethyl -4 -(phenyläthinyl)-benzylamin- hydrochlorid, Fp. = 275 bis 278 (Zersetzung).

Analyse berechnet für C₁₇H₁₈NCl:

Berechnet ... C 75,13, H 6.68. N 5,15. Cl 13,04%: gefunden .... C 74,18, H 6.77, N 5.30. Cl 13,11%. Versuchsbericht

Die erfindungsgemäße Verbindung «,ri-Dimethyl-4-(phenyläthyl)-benzylamin-hydrochlorid ergab bei einer Dosis von 2,5 mg/kg (intravenös) sehr guten Schutz (Elektrokardiogramm zu 99% normal) gegen ventrikuläre Arrhythmie im Modell des akuten Herzmuskelinfarkts bei anästhesierten Hunden. Wie die beigeschlossene Tabelle zeigt, wies die Verbindung noch in Dosen von nur 0,15 mg/kg (intravenös) bedeutende Aktivität auf.

Nach Verabreichung einer Dosis von 2,5 mg/kg (intravenös) der zum Stand der Technik gehörenden Vergleichsverbindung N - Methyl - ο - (4 - bromphenyläthyl)-benzylamin-hydrochlorid war das mittlere Elektrokardiogramm zu 59% normal; bei 1,25 mg/kg war es zu 34% normal.

In Placebo-Versuchen erwiesen sich weniger als 20% der Postinfarkt-Elektrokardiogramme als normal.

Akute Hcrzmuskelinfarktarrhythmie bei
anästhesierten Hunden

	Dosis	% normale	Durch
		Postinfarkt- EKG bei	schnitts
Verbindung	m;i kg	Hunden	wen
	2,5	prozentual
	0,6	normal*)	99
ri.u-Dimethyl-	0,15	99,99	78
4-(phenyläthyl)-	0,038	90,83,75,64	60
benzylamin-	2,5	83,77,43,38	30
hydrochlorid	1,25	50,32,21,18	59
N-Methyl-o-(4-brom-		92,74,42,29	34
phenyläthyl)-benzyl-	73,53,10,0
amin-hydrochlorid

45 *) EKG wurde während einer Stunde nach dem Infarkt alle 2 Minuten 5 Sekunden lang gemacht. Die Verbindungen wurden 10 Minuten vor dem Infarkt verabreicht.

Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung bedeutend besser gegen ventrikuläre Arrhythmie schützt als die zum Stand der Technik gehörende Verbindung.

Die übrigen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen zeigen eine vergleichbare Wirkung.

Claims (1)

1. Patentansprüche:
   1. Verbindungen der Formel
   R

   NH, — C

   CH₂-CH₂

   inderRj.undR_sAlkylrestemit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.