DE2047658C3 - 2-Styryl- und 2-Phenyläthinylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

C = C

CN

in an sich bekannter Weise mit einem Metallhy-" drid-Reduktionsmittel behandelt wird und die erhaltene entsprechende Aralkenyl- oder Aralkinylaralkylaminverbindung gegebenenreadditionssalze.

2. 2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzylamin.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

(A) eine'Verbindung der allgemeinen Formel

falls in an sich bekannter Weise in das entsprechende N-Alkylamin umgewandelt wird oder
(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel

C = C

CH₂HaI

in der Hai Halogen bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären Amin behandelt wird.

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4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen 2-Styryl- und 2-Phenyläthinyl-benzyI-aminderivate, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.

Bei einer bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist eines oder mehrere der Wasserstoffatome des Benzolringes durch Substituenten X ersetzt. 1st X eine Alkoxylgruppe, so kann diese beispielsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen entweder in Form ihrer freien Base oder in Salzform nützlich pharmokologische Eigenschaften. Insbesondere fand man, daß sie antiarrhythmische Wirksamkeit besitzen. Man fand, daß die Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen Arrhythmie bei Tieren unter Bedingungen verhütet, die gewöhnlich beim Tier 'die Entwicklung von Arrhythmie während 100% der Zeit verursachen.

Man fand außerdem, daß die Verabreichung dieser Verbindungen eine bestehende Arrhythmie beim behandelten Tier stoppt und eine Wiederaufnahme des normalen Herzrhythmus verursacht. Diese Verbindungen können als antiarrhythmische Mittel oral oder parenteral verabreicht werden. Die Formulierungen zur Verabreichung können auf übliche Weise hergestellt werden, wobei man übliche pharmazeutische Träger und Verdünnungsmittel verwendet.

Die nicht-toxischen Säureadditionssalze, die als Komponenten in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln

brauchbar sind, sind Salze, die durch Umsetzung einer äquivalenten Menge der Aminverbindung und einer Säure, die in der beabsichtigten Dosis pharmakologisch verträglich ist, gebildet werden. Brauchbare Salze der obigen Verbindungen sind beispielsweise Salze des Amins mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure. Salze dieser Säuren mit der Aminbase sind als Aktivkomponente der erfindungsgemäßen Arzneimittel brauchbar.

Die Tagesdosen beziehen sich auf das Ge&amtkörpergewicht des Versuchstieres und schwanken zwischen etwa 1,00 und 100,00 mg/kg für ausgewachsene Tiere. Bei viermaliger Verabreichung pro Tag macht daher eine Einheitsdosis zwischen 2,5 mg und 250 mg für einen 10 kg sÄhweren Hund aus und eine Tagesgesamtdosis für einen Hund von 10 kg würde zwischen etwa 10 mg und 1000 mg schwanken. Für größere Tiere,

bis zu 100 kg und mehr, werden proportionale Dosen, bezogen auf das Gewicht des Tieres, angewendet Geeignete Dosiseinheiten zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind Tabletten, Kapseln (die entweder für die sofortige oder verzöget te Freisetzung des Wirkstoffs formuliert sein können), Sirups, Elixiere oder Parenterallösungen. Diese Dosis·

Reaktionsschema I

C = C

Hai

formen enthalten pro Einheit vorzugsweise ein oder mehrere vielfache der" gewünschten Dosiseinheit in Kombination mit dem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, der für die Herstellung der Dosiseinheit benötigt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

C = C

CN

C = C

CH₂—NH — C = O
R₁

(IV)

(Π)

C = C

(V)

CH₂-N

(HD

In dem Reaktionsschema haben R und X die anspruchsgemäße Bedeutung und Ri bedeutet Wasserstoff oder Niedrigalkyl (vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen).

Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird Benzonitril mit einem Phenyläthinyl- oder Phenyläthenylsubstituenten mit einem Alkalimetallhydrid unter Bildung des entsprechenden Benzylamins reduziert. Die Reduktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Äther oder anderen Lösungsmitteln, die üblicherweise mit Lithiumaluminiumhydrid verwendet werden, durchgeführt. Vorzugsweise wird diese Reduktion in Äther durchgeführt. Die Temperatur bei der die Reduktion durchgeführt wird ist nicht entscheidend, vorzugsweise wendet man jedoch Raumtemperatur an und ein Bereich von 0 bis 50° C ist zufriedenstellend. Die entstandene Benzylaminverbindung läßt sich leicht nach üblichen Arbeitstechniken gewinnen.

Das entsprechende N-(Phenyläthenyl- oder Phenyl äthinylbenzyl)-formamid (IV) wobei Ri Wasserstoff bedeutet, wird durch Formylierung der Benzylaminverbindung (II) hergestellt, wobei man übliche Bedingungen und Reagentien, wie Ameisensäure oder deren Ester für diesen Zweck anwendet. Das entstehende Formamidderivat kann auf übliche Weise gewonnen werden. Das N,N-Dimethylamin (III), bei dem beide Reste R Methyl darstellen, läßt sich leicht durch Behandlung der primären Aminverbindung (II) mit Formaldehyd und Ameisensäure gemäß der bekannten Eschweiler-Clarke-Modifikation der Leuckart-Reaktion herstellen. Die Gewinnung des Ν,Ν-Dimethylamins erfolgt auf übliche Weise. Das N-Methylbenzylamin (V), in dem R Methyl bedeutet, kann entweder durch Reduktion des entsprechenden N-(Phenyläthenyl- oder Phenyläthinylbenzyl)-formamides (IV) oder durch Monodealkylierung des entsprechenden Ν,Ν-Dimethylamins (III), in dem beide Reste R Methyl bedeuten, hergestellt werden. Die Reduktion des Formamidoderivats (IV) wird mit Lithiumaluminiumhydrid unter den oben für die Durchführung der Reduktion des entsprechenden Benzonitrils (I) angegebenen Bedingungen durchgeführt. Ebenso kann die Dealkylierung des Ν,Ν-Dimethylamins (III) auf bekannte Weise erreicht werden,

wie durch Behandlung mit Bromcyan und anschließende Hydrolyse des Cyanamidzwischenprodukts oder durch Behandlung mit Haloformiat und anschließende Hydrolyse des entstandenen Urethanzwischenprodukts. Die den Verbindungen V und III entsprechenden sekundären und tertiären Amine werden gleichfalls aus dem entsprechenden primären Amin (II) nach analogen Reaktionen hergestellt So wird das primäre Amin (II) mit einem niedrigaliphatischen Säurehalogenid oder -anhyi'-rid mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetylchlorid, Acetanhydrid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid oder Valerylchlorid behandelt, wobei das der Verbindung (IV) entsprechende N-Alkanoylamid hergestellt wird, z. B. das N-Acetyl-, N-Propionyl-, N-Butyryl- oder

R-NH₂

C = C

^CH₂HaI
(VD

In dem Reaktionsschema besitzen Hal, R und X die oben genannten Bedeutungen.

Die Ausgangsverbindungen des Verfahrens der Erfindung, d. h. das Phenylalkenylbenzonitril und die Phenylalkinylbenzonitrile, die Substituenten X im aromatischen Ring besitzen, sind entweder bekannte Verbin-Reaktionsschema II

N-Valerylamid. Das so erhaltene Amid wird zum entsprechenden sekundären Amin (V) reduziert, wobei man die für die entsprechende Benzonitrilverbindung (I) beschriebene Reduktion anwendet, d. h. die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid. Auf diese Weise hergestellte sekundäre Aminverbindungen (V) sind z. B. die N-Äthyl-, N-Propyl-, N-Butyl- und die N-Amylderivate. Gemäß einem weiteren alternativen Verfahren zur Herstellung der primären und sekundären Benzylaminprodukte der Erfindung wird in Benzylhalogenid der Formel (VI) durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin unter Bildung des entprechenden primären oder sekundären Amins (IIIA) umgewandelt, wie es im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist:

CH₂N

(fflA>

dungen oder sie können aus den entsprechenden HaIogen-substituierten Verbindungen durch Ersatz des Halogens mit Cyanid über die Reaktion mit Kupfer-(I)-cyanid in Pyridin hergestellt werden. Andere ähnlich substituierte Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

COOH

CHO

CH₂COOH

CH = C

Y = CN oder Br

(A)

(B)

C = C

NaOAt
¹C₂H₅OH

(D)

(C)

In diesem Fall wird ein bekannter Cyano- oder Bromsubstituierter Benzaldehyd mit einer Phenylessigsäure kondensiert, wobei als erstes Zwischenprodukt A die passend substituierte Phenylzimtsäure gebildet wird. Diese wiederum wird durch Decarboxylierung in das entsprechende Stilbenzwischenprodukt B überführt. Die Stilbenverbindung B in der trans-Form wird dann bromiert, wobei die Verbindung C, ein Stilben-dibromid, gebildet wird, welches dann mit Natriummethylat in Alkohol unter Bildung der entsprechenden Alkinylverbindung D, die einen Bromsubstituenten im Benzolring besitzt, dehydrohalogeniert wird. Auf jeder Stufe des oben beschriebenen Verfahrens können die zur Herstellung des Ausgangsmaterials, bei dem Y Brom bedeutet, verwendeten Zwischenprodukte durch Behandlung mit Kupfer-(I)-cyanid in die entsprechende Verbindung umgewandelt werden, in der Y Cyano bedeutet. Die Verbindungen B und C können in zwei isomeren Formen existieren, den eis- und trans-Isomeren. Diese Isomeren besitzen unterschiedliche physikalische Eigenschaften und sind daher leicht auf übliche Weise, wie z. B. durch Kristallisation zu trennen.

Beispiel 1

2-(Phenyläthinyl)-benzylamin
(A) 2-(Phenyläthinyl)-brombenzol

Zu einer Lösung von 9,2 g (0,4 Mol) Natrium, gelöst in 150 ml absolutem Äthanol, gibt man 15,0 g (0,036 Mol) trans-2-Bromstilben-dibromid. Die Mischung wird gerührt und eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt der größte Teil des Äthanols wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mit 1 Ltr. Wasser verdünnt. Das ausfallende Öl wird mit Äther extrahiert. Verdampfen des Äthers nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat ergibt 8,30 g klares Öl, 2-(Phenyläthinyl)-brombenzol, nach dem Gaschromatogramm besitzt es 95°/oige Reinheit.

(B) 2-(Phenyläthiny!)-benzonitri!

Eine Mischung aus 8,30 g (0,0323 Mol) 2-(PhenyI-äthinyl)-brombenzol, 3,18 g (0,036 Mol) Kupfer-(I)-cyanid und 2,81 g (0,036 Mol) Pyridin wird gerührt und 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Rückstand wird zwischen Äther und 3 n-Chlorwasserstoffsäure verteilt und dann filtriert Man trennt die Ätherphase ab und wäscht mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure (3 χ 100 ml), Wasser (2 χ 200 ml) und trocknet über Magnesiumsulfat. Beim Verdampfen des Äthers erhält man ein dunkles ÖL Fraktionierte Destillation dieses Öles ergibt 2-(Phenyläthinyl)-benzonitril, 2,16 g, Sdp.= 127 bis 129⁰C (0,1 mm).

Wiederholt man das obige Verfahren unter Verwendung von trans-2-Cyanostilbendibromid als Ausgangsmaterial, so ist das gebildete Produkt das 2-(Phenyläthinyl)-benzonitril, Sdp.= 127 bis 129°C (0,1 mm).

(C) 2-(Phenyläthinyl)-benzylamin-hydrochlorid

Eine Lösung von 0,69 g (0,0182 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Äther wird in einem Eisbad abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 2,16 g (0,0165MoI) 2-(Phenyläthinyl)-benzonitril in 23 ml Äther. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei 0°C gerührt Man gibt eine Lösung von 5 n-Natriumhydroxyd tropfenweise hinzu, bis man eine klare Ätherphase erhält Der Äther wird abdekantiert und der zurückbleibende rote gelatinöse Rückstand wird mit fünf 50-ml-Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wird durch Filtration entfernt und das

Ätherfiltrat, welches 2-(Phenyläthinyl)-benzylamin enthält, wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Man entfernt den kristallinen Niederschlag durch Filtration und kristallisiert aus Isopropylalkohol und Äther um und erhält 2-(Phenyläthinyl)-benzylamin-hydrochlorid, Fp.= 187 bis 188⁰C.

Analyse für C₁₅Hi₃N · HCl:

Ber.: C 73,92, H 5,78, C! 14,55%;
gef.: C 73,60, H 5,73. Cl 14,35%.
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Beispiel 2

2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzylamin
(A) trans-2-Cyano-4'-methoxystilbendibromid

Ein Gemisch aus o-Cyanobenzaldehyd und 4-Methoxyphenylessigsäure in ungefähr äquimolaren Proportionen wird in einem Gemisch aus Acetanhydrid und Triethylamin 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser und die gebildete trans-a-(4-Methoxyphenyl)-2-cyanozimtsäure wird ausgefällt und vom verdünnten Reaktionsgemisch abfiltriert.

Die trans-a-(4-Methoxyphenyl)-2-cyano-zimtsäure gibt man anteil weise über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bei einer Temperatur von 225 bis 230⁰C im Verhältnis von ungefähr 1 g Säure zu 2,5 ml Chinolin zu redestilliertem Chinolin, das eine katalytische Menge Kupfer-Chromoxyd-Katalysator enthält Sobald die Kohlendioxydentwicklung abgeklungen ist, wird die Reaktionsmischung abgekühlt, vom Katalysator abdekantiert, unter vermindertem Druck destilliert und das Destillat in verdünnte wässerige Chlorwasserstoffsäure gegossen und das gebildete cis^-Cyano^'-methoxystilben durch Extraktion mit Methylenchlorid gewonnen. Der Methylenchloridextrakt des Produktes wird gewaschen, um die Säure zu entfernen und nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter reduziertem Druck, wird das Produkt durch Destillation weiter gereinigt.

Das cis-2-Cyano-4'-methoxystilben wird durch Erhitzen mit Jod in Nitrobenzol zu trans-2-Cyano-4'-methoxystilben isomerisiert Nach dem Entfernen des Jods und des Nitrobenzols erhält man das kristalline trans-Stilbenderivat.

Das Dibrürnid des ifans-2-Cyanu-4-meihoxy$iilbens wird durch Behandlung mit einer äquimolaren Menge Brom in Tetrachlorkohlenstoff hergestellt und kristallisiert leicht aus der Reaktionsmischung.

(B) 2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzylamin

Das in Teil (A) dieses Beispiels hergestellte Dibromid wird gemäß dem Verfahren des Beispiels IA und B behandelt, um 2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzylamin herzustellen, Fp.=206,5 bis 208° C.

Beispiel 3
2-(p-Tolyläthinyl)-benzyIamin-hydrochlorid

Man wiederholt das Verfahren des Beispiels 2, wobei als Ausgangsmaterial p-Tolylessigsäure und o-Brombenzaldehyd verwendet wird, um trans-2-Brom-4'-methylstilben-dibromid herzustellen.

Das entstandene Dibromid wird mit Natriummethylat, gelöst in Äthanol, nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2-(p-ToIyläthinyI)-brombenzol herzustellen.

Das 2-(p-Tolyläthinyl)-brombenzol wird dann nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren umgewandelt, wobei 2-(p-Tolyläthinyl)-benzylamin-hydrochlorid gebildet wird, Fp. = 205 bis 207⁰C.

Beispiel 4
2-(p-Fluorphenyläthinyl)-benzylamin-hydrochlorid

Man wiederholt das Verfahren des Beispiels 2, wobei als Ausgangsmaterialien ungefähr äquimolare Anteile p-Fluorphenylessigsäure und o-Cyanobenzaldehyd verwendet werden und 2-(p-Fluorphenylä.thinyl)-benzylamin-hydrochlorid gebildet wird, Fp.= 172 bis 174°C.

Beispiel 5
trans-2-Styrylbenzylamin-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 0,86 g (0,023 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Äther gibt man tropfenweise über einen Zeitraum von 40 Minuten eine Lösung von 2,83 g (0,0138 Mol) trans-2-Cyanostilben in 70 ml Äther. Die Mischung wird 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur und 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Man gibt tropfenweise 10 ml Wasser hinzu, bis sich eine dicke Paste abscheidet und eine klare Ätherphase erhalten wird. Der Äther wird abdekantiert und der feste Rückstand mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherphasen werden in einem Scheidetrichter mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Es bildet sich ein voluminöser weißer kristalliner Niederschlag. Dieser Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther und mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei man trans-2-Styrylbenzylamin-hydrochIorid χ 0,25 H2O erhält, Fp. = 213 bis 214°C.

Analyse für C₁₅H₁₅N · HCl · 0,25 H₂O:
Ber.: C 71,99, H 6,24, CI 14,17%;
gef.: C 71,94, H 6,36, Cl 14,18%.

H₂O, 0,22 Mol.

Beispiel 6
trans-2-(4'-Methoxystyryl)-benzylamin-hydrochlorid

Man wiederholt das Verfahren des Beispiels 5, wobei jedoch als Ausgangsmaterial das gemäß dem Verfahren des Beispiels 3(A) oben hergestellte trans-2-Cyano-4'-methoxystilben-Zwischenprodukt verwendet wird und trans-2-(4'-Methoxystyryl)-benzylamin-hydrochlorid hergestellt wird, Fp. = 204 bis 205⁰C.

Vergleich der antiarrhythmischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der von Chinidin an Hunden, denen das infarkterzeugende Tetrafluorchlorbutan verabreicht wurde

Erfindungsgemäße Verbindungen

Substituenten

R X

ED75

mg/kg

H	H	Stilben des Beispiels 5	1,7
CH3	H	Stilben*)	2,4
H	CH3O	Stilben des Beispiels 6	**)
H	H	Äthin des Beispiels 1	2,5
H	F	Äthin des Beispiels 4	5,4
H	CH3	Äthin des Beispiels 3	1,7
H	CH3O	Äthin des Beispiels 2	0,65
Vergleich Chinidin		7,6

Die ED7₅-Werte geben die Dosierungen an, bei denen 75%

der aufgezeichneten EKGs normal waren.
*) Hergestellt durch Formylieren des Stilbens von Beispiel 5 und anschließende Reduktion (Fp.= 189—191).

**) Bei einer Dosierung von 2,5 mg/kg waren 55% der EKGs normal; bei einer Dosierung von 2,5 mg/kg Chinidin waren nur 25% der EKGs normal.

Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der bekannten Wirksubstanz überlegen sind. Cesonders hervorragende Ergebnisse liefert die Verbindung des Beispiels 2, nämlich das 2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzyIamin.

Claims (1)

1. Patentansprüche: 1. 2-Styryl- und 2-Phenyläihiny]benzylaminderivate der -allgemeinen Formel:

   CH₁N

   in der X Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, die gestrichelte Linie eine zusätzliche Bindung oder zwei Wasserstoffatome darstellt und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren nicht-toxische Säu-

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