DE2257397C3

DE2257397C3 - Decahydrochinolinolderivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2257397C3
Application number: DE2257397A
Authority: DE
Inventors: Marcel Waterloo Urbain
Original assignee: Labaz Sa Paris Fr
Current assignee: Labaz Sa Paris Fr
Priority date: 1971-11-23
Filing date: 1972-11-23
Publication date: 1981-04-16
Also published as: NL176171B; NL7215791A; US3882129A; BE791678A; NL176171C; DE2257397A1; FR2160939A1; FR2160939B1; CH562801A5; ES408929A1; GB1364723A; DE2257397B2

Description

in welcher Ri ein Wasserstoffatom, die Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Allyl, Cyclopentyl oder Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe substituiert ist, oder eine Benzylgruppe, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,

lind deren pharmazeutisch verträgliche Additions-Mlze mit Säuren.

2. 1 -[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyI]-4-hydroxy-Irans-decahydrochinolinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R] ein Wasserstoffatom und X ein Sauerstoffatom bedeutet.

3. 1 -[4-(4-Fluor-pheny!)-4-oxo-butyl]-4-hydroxytrans-decahydrochinolinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ri eine 4-Brom-phe-HyI- oder 4-Chlorphenylgruppe und X ein Sauerstoffatom bedeutet.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen tiach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise l-[4-(4-FIuor-phenyl)-4- ©xo-butyl]-4-hydroxy-trans-decahydrochinolin der Formel:

OH

CH,- CH,- CH,- <Z—<f

in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

Cl-C-R₂

(ΙΠ)

in welcher X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R₂ ein Chloratom oder eine Phenoxygruppe bedeutet.

umsetzt und das so erhaltene Thio- oder Carbonyloxyderivat der allgemeinen Formel:

15

20

(IV)

CH₂- CH₂- CH₂- C-/ \

in welcher X und R₂ dieselbe Bedeutung wie oben haben,

in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak oder einem primären Amin der allgemeinen Formel:

H₂N-R₁

(V)

30

35 in welcher Ri dasselbe wie in Formel I bedeutet,

kondensiert, um das erwünschte Decahydrochinolinolderivat zu erhalten, welches man gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischei Säure umsetzt, um das entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz zu erhalten.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthält.

Die Erfindung bezieht sich auf neue Decahydrochinolinolderivate, deren Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die erfindungsgemäßen Decahydrochinolinolderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel:

45

50

O —C —NHR

α)

55

N' O

CH₂-CH₂-CH₂-C-^

60

65 in welcher Ri ein Wasserstoffatom, die Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Allyl, Cyclopentyl oder Cyclohexylgruppe; eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe substituiert ist, oder die Benzylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,

und deren pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem

man l-[4-(4-Muor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-hydroxytrans-decahydrochinolin der Formel:

OH

vorzugsweise in einem inerten organischen Losungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, bei Zimmertemperatur mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

Cl-C-R₂

in welcher X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R₂ ein Chloratom oder die Phenoxygruppe bedeutet,

umsetzt, um ein Thio- oder Carbonyloxyderivat der allgemeinen Formel:

O —C—R₂

CH₂-CH₂-CH₂-C-^ V

in welcher X und R₂ dieselbe Bedeuiung wie oben haben,

zu erhalten, welches mit Ammoniak oder einem primären Amin der allgemeinen Formel:

H₂N-R₁

in welcher Ri dasselbe wie in Formel I bedeutet,

vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, und bei Zimmertemperatur kondensiert werden kann, um den entsprechenden Decahydrochinolinolcarbaminsäureester der allgemeinen Forrr-ei I in Form seiner freien Base zu bilden, welcher dann gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden kann, um das entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz von diesem zu bilden.

Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II, nämlich 1 -[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-4-hydroxytrans-decahydrochinolin, kann durch Umsetzung von 4-Hydroxy-trans-decahydrochinolin mit einer halogenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel:

HaI-CH₂-

(VI)

in welcher. Hai ein Chlor, Brom oder Jodatom
und Z die Gruppen:

CH₂—CH₂—CH₂—C—<f >— F

O OO

Il oder \S bedeutet,

—C— —C

"hergestellt werden.

Diese Reaktion wird vorzugsweise entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, oder in einem alkoholischen Medium, z. B. in Butanol oder wäßrigem Äthanol, oder in einem ketonartigen Medium, z. B. in Aceton oder Methyläthylketon, und in Anwesenheit eines Säureakzeptors, vorzugsweise einem alkalischen Carbonat, z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat, durchgeführt

Die Reaktion, die durch Verwendung kleiner Mengen an Kaliumjodid beschleunigt werden kann, wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

Wenn Z eine Ketalgruppe bedeutet, kann diese Gruppe gegebenenfalls durch Erhitzen in einem wäßrigen sauren Medium weiter zu einer Oxogruppe hydrolysiert werden.

Die halogenhaltigen Verbindungen der allgemeinen Formel VI können gemäß dem in Ind. Chim. Beige 1960, 25 1073 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, und die Ketalisierung kann durch bekannte Verfahren erfolgen.

4-Hydroxy-trans-decahydrochinolin ist eine bekannte Verbindung und kann durch Reduktion von 4-Oxotrans-decahydrochinolin gemäß dem in Bull. Acad. Sei. USSR, 1962, 1599 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Bei diesem Verfahren entsteht eine Mischung aus axialen und äquatorialen Isomeren. Deshalb erhält man durch die Umsetzung von 4-Hydroxytrans-decahydrochinolin mit der halogenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel VI die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II, nämlich l-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-butylj^-hydroxy-trans-decahydrochinolin, in Form einer Mischung der axialen und äquatorialen Isomeren. Diese Mischung kann aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeit der Isomeren in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, in zwei Fraktionen getrennt werden. Bisher hat die Anmelderin noch nicht bestimmt, ob die in aromatischen Kohlenwasserstoffen unlösliche Fraktion aus den axialen oder den äquatorialen Isomeren oder möglicherweise aus einer Mischung der beiden besteht. Dasselbe gilt auch für die lösliche Fraktion. Deshalb wird im folgenden der Begriff »Form (1)« benutzt, um jenes Carbinol der allgemeinen Formel II zu bezeichnen, dessen Rf-Wert in dem gewählten Test bei der Dünnschichtchromatographie höher liegt als derjenige des entsprechenden isomeren Carbinols, welches mit »Form (2)« bezeichnet wird. Die Ergebnisse des entsprechenden Dünnschichtchromatographie-Tests sind aus der Zeichnung ersichtlich. Die Einzelheiten des Tests waren wie folgt:

	/	5	1 Träger	M ί MU -Μ'? η ■ .-. - - · , ,ί, >	6	Technik:	10	■ -ve ■■■■■- ■„■	I
1	I Kieselgel Merck HF 254	22 57 397	Ansteigen von 10 cm (3 Wanderungen)	i (1) = l-K-^-Fluor-phenyO^-oxo-butyl^-hydroxy-trans-decahydrochinoIin [Form (I)]
I	1 Dicke: 0,25 mm		(2) = i-^-^-Fluor-phenylM-oxo-butyll^-hydroxy-trans-decahydrochinoIin [Form (2)]		j
^;1	1 (Aktivierung von 30 Minuten bei 110° C)	₅ Abgeschieden:		ij
■ J	1 Entwicklungs- und Sättigungslösungsmittel	200 μg (Chloroformlösung)		I
'■■ ί	I (in Ammoniakatmosphäre)			I
I '	1 Hexan: 50,0 ml	Sichtbarmachung:		I
j.	I Chloroform:47,5 ml	U. V. bei 25Ό Ä in Joddampf		I
	I Methanol: 2,5 ml I		I
I
I		I
I		I
J		ε
S. ft" ι ;

Das Isomere »Form (1)« ist das Carbinol der allgemeinen Formel II, welches in einem aromatischen Kohlenwasserstoff leichter löslich ist und einen Schmelzpunkt bei 111-113° C besitzt, während das Isomere »Form (2)« jenes Carbinol der allgemeinen Formel II ist, das in einem aromatischen Kohlenwasserstoff weniger löslich ist und dessen Schmelzpunkt bei HO⁰C liegt.

Dieselben Bezeichnungen »Form (1)« und »Form (2)« werden im folgenden benutzt, um die entsprechenden Isomeren der Substanzen der allgemeinen Formein IV und I zu bezeichnen, deren Ausgangsprodukt entweder »Form (1)<' oder »Form (2)« des Carbinols der allgemeinen Formel II ist

Folglich können die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I unter Verwendung von Derivaten der allgemeinen Formel II als Ausgangsprodukte gleichermaßen für »Form (1)« und »Form (2)« der Derivate der allgemeinen Formel II zur Herstellung der entsprechenden Isomeren der allgemeinen Formel I angewendet werden.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere eine unerwartete antiadrenergische Wirksamkeit hinsichtlich bestimmter Brenzcatechinamine, wie Epinephrin und Norepinephrin.

Es wurde gefunden, daß Verbindungen, die unter die Definition der allgemeinen Formel I fallen, eine starke Wirksamkeit gegen die Toxizität dieser biogenetischen Amine besitzen. Sie üben eine Gegenwirkung zu verschiedenen systemischen Effekten der betroffenen Brenzcatechin.amine aus, insbesondere auf Effekte, die im cardiovaskulären System auftreten, wie durch Epinephrin und Norepinephrin verursachte arterielle Hypertension und durch Epinephrin verursachte Tachycardie. Es wurde auch gefunden, daß diese Verbindungen die Menge des Epinephrins, das versuchsweise im Herzen von Tieren erhöht worden war, sowie bestimmte, durch Streß verursachte biologische Störungen verringern.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen auch eine Anti-Arrhythmie-Wirkung, die bei Dosen von 1 bis 10 mg/kg bei verschiedenen Arten von Herzarrhythmie, wie sie versuchsweise bei Tieren hervorgerufen wurde, wie z. B. ventriculärer Tachycardie, die durch Substanzen, die den Herzrhythmus stören können, wie Strophantin, Bariumchlorid oder Acetylcholin, verursacht wird, wirksam wird.

Es wurde auch gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sedative Wirkung auf die Motilität ausüben. Wie von DE SCHEPPER in seiner Diskussion über die anti-adrenergischen Verbindungen, die seiner »Introduction pharmacologique generate« (siehe »Compendium des Specialites pharmaceutiques beiges« — 1.

Ausgabe, Seite 38, 1972) entnommen ist, ausgeführt wird, kann diese (sedative Wirkung) hinderlich sein, obwohl sich normalerweise eine gewisse Gewöhnung bemerkbar macht — andererseits kann sie jedoch in den Fällen, in denen eine Beruhigung notwendig ist, nützlich sein. Es wurde beobachtet, daß die motorsedative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenem Ausmaß auftritt So wurde z. B. festgestellt, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn sie in den therapeutischen Dosen verwendet werden, wie sie zur Hervorrufung einer anti-adrenergischen oder anti-arThythmischen Wirkung üblich sind, eine merkliche sedative Wirkung auf die Motilität ausüben, während andere in dieser Hinsicht praktisch wirkungslos sind.

Die erfindungsgemäßen anti-adrenergischen und anti-arrhythmischen Verbindungen können daher im Hinblick darauf, ob eine sedative Wirkung erwünscht ist oder nicht, ausgewählt werden.

Schließlich wurde auch gefunden, daß die erfindungsgemäßen Vorbindungen eine günstige Wirkung auf fibrinolytische und thrombolytische Vorgänge ausüben.

Aufgrund dieser verschiedenartigen Eigenschaften ist es sicher, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Dienste bei der Behandlung von Störungen des cardiovaskulären Systems adrenergischen Ursprungs wie z. B. bestimmten Formen von Hypertension Tachycardie und Arrhythmie, Erkrankungen des peripheren vasculären Systems, wie Arteriitis, und atheromatösen und thrombotischen Zuständen, bei denen Epinephrin und Norepinephrin eine Rolle spielen können, leisten werden. Darüber hinaus ist die anti-arrhythinische Wirkung der erfmdungsgemäßen Verbindungen nicht auf Arrhythmien adrenergischen Ursprungs beschränkt, was sie zu einem wertvollen Mittel bei der Behandlung aller Arten von Arrhythmie macht Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer selektiven Wirksamkeit hinsichtlich der Wirkungen von Epinephrin und Norepinephrin bei der Regulierung jeder cerebralen Funktionen, in welchen diese beiden Brenzcatechinamine bekanntermaßen eine RoDe spielen, von Nutzen sein. Es gibt zur Zeit zahlreiche Substanzen, die sowohl

eine antiadrenergische Wirkung besitzen als auch den Herzrhythmus in Fällen von Arrhythmie wieder herstellen. Obwohl die meisten dieser Substanzen zufriedenstellende Ergebnisse hervorbringen, so sind sie doch nicht frei von unerwünschten Nebenwirkungen. So haben einige anti-adrenergische Mittel, insbesondere jene des «-Typs, im allgemeinen adrenolytische Eigenschaften und können daher oft Bradycardie, Hyperaktivität des Magen-Darm-Trakts und insbesondere orthostatische Hypotension auslösen. Folglich ist es notwendig, bei Verwendung dieser Substanzen die für jeden einzelnen Patienten benötigte Dosis zu bestimmen, um das Auftreten von orthostatischer Hypotension so weit wie möglich zu vermeiden. Dies bedeutet für den Arzt eine langwierige und heikle Aufgabe.

Decahydrochinolinolderivate mit pharmakologischen Eigenschaften sind bereits bekannt. In J. Med. Chem. 9, 455-457 (1966) wird z. B. berichtet, daß die Isomeren von 1 -MethyM-phenyl-trans-decahydro^-propionoxychinolin eine analgetische Wirkung besitzen.

Bisher wurde jedoch noch nichts über anti-adrenergische und anti-arrhythmische Verbindungen der Decahydrochinolinol-Reihe berichtet. Es war daher nicht möglich, vom derzeitigen Stand der Technik eine anti-adrenergische oder anti-arrhythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen abzuleiten.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung einer neuen Klasse von anti-arrhythmischen und antiadrenergischen Verbindungen, insbesondere von oc-antiadrenergischen Mitteln, welche frei von adrenolytischer Wirkung sind. Es wurde nicht gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, selbst in hohen Dosen, die hjpertensiven Wirkungen von Epinephrin umkehren. Folglich können bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen die oben genannten Nachteile, welche von der adrenolytischen Wirkung herrühren, vollkommen ausgeschaltet oder zumindest beträchtlich verringert werden.

Von KERWIN et al. (siehe BURGER - Medicinal Chemistry — 2. Ausgabe, Seite 576, 1960) ist bekannt, daß die bekannten anti-adrenergischen Mittel »zu schwach oder zu kurz anhaltend in ihrer Wirkung sind, um wirksam zu sein; die stärkeren und länger wirkenden haben Nebenwirkungen, die ihre Nützlichkeit beschränken«. Dieser Autor kritisiert hier insbesondere die «-anti-adrenergischen Mittel, die adrenolytisch wirken. Hieraus läßt sich folgern, daß die Suche nach einem idealen antiadrenergischen Mittel, nämlich nach einem, welches keine adrenolytische Wirkung hat, von äußerster Wichtigkeit ist

In dieser Hinsicht sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ein wertvoller Beitrag zur Förderung der anti-adrenergischen Therapie.

Zur Verdeutlichung der antagonistischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich der Toxizität von Epinephrin und Norepinephrin wurden verschiedene Versuche durchgeführt, um zu bestimmen, welche Dosen der entsprechenden Verbindungen Mäusen verabreicht werden müssen, um das Überleben von 50% der Tiere nach Verabreichung der bekannten LDioo-Menge dieser Brenzcatechinamine sicherzustellen.

Es wurde das folgende Verfahren angewendet, wobei Epinephrin als Brenzcatechinamin verwendet wurde.

Die Mäuse wurden in 6 Gruppen zu je 20 Tieren aufgeteilt. Die folgenden Dosen der zu untersuchenden Verbindung wurden auf intragastrischem Weg verabreicht:

Gruppe Dosis in mg/kg der zu

untersuchenden Verbindung .

50
25
10

2,5

30 Minuten später wurde 1 mg/kg Epinephrin (d. h. die LDioo-Menge) jeder Gruppe von Tieren intravenös injiziert. Dann wurde die Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die die Sterblichkeit, die unter den angewendeten Versuchsbedingungen durch das Epinephrin ausgelöst worden wäre, um 50% reduzierte, bestimmt. Diese Schutzdosis wird in der folgenden Tabelle als ED₅₀-Wert in mg/kg angegeben.

Alle Verbindungen wurden in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, wie als Hydrochlorid, Säureoxalat, Säurefumarat oder Methansulfonat, verwendet.

Tabelle I	X	R₁	O	Form
			-CH₂-C-^
			Schutzdosis gegen
	0 —C-NHR₁		Epinephrin-Toxi-
	*(X)*	Wasserstoff	zität = ED₅₀	(D
X	CH₂-CH₂-	Methyl	(mg/kg)	(D
	Äthyl	2,50	(1)
	Isopropyl	5,00	(1)
	Allyl	7,50	(1)
O	Phenyl	7,50	U)
O	4-M ethoxy-p henyl	17,50	U)
O	4-Fluor-phenyl	3,75	(1)
O	4-Chlor-phenyl	3,75	(D
O	4-Brom-phenyl	2,50	(D
O	3-Chlor-p henyl	5,00	(D
O	Cyclopentyl	2,50	(1)
O	Cyclohexyl	17,50	(D
O	Wasserstoff	5,00	(D
O	Methyl	17,50	(1)
O	Isopropyl	7,00	U)
O	Phenyl	25,00	U)
O	3-Chlor-phenyl	12,50	U)
S	Wasserstoff	15,00	(2)
S	Allyl	25,00	(2)
S	25,00
S	25,00
S
O
O

130 216/87

Es wurde gefunden, daß der EDso-Wert von Thymoxamin unter denselben Bedingungen 25 mg/kg ist.

Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke antagonistische Wirkung hinsichtlich der allgemeinen Toxizität von Epinephrin besitzen, insbesondere die Verbindungen:
4-[(4-Brom-phenyl)-carbamoyloxy]-l-[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-deca-
hydrochinolin [Form (I)],

4-Carbamoyloxy-1 -[4-(4-f luor-phenyl)-4-oxo-

butyl]-trans-decahydrochinolin [Form (I)] und
4-[(4-Chlor-phenyl)-carbamoyloxy]-1 -[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-
decahydrochinolin[Form(l)]

(im folgenden Verbindung A, Verbindung B bzw. Verbindung C genannt), die 5- bis lOmal wirksamer als Thymoxamin sind.

Es wurden auch Versuche mit Hunden, die mit Natriumpentobarbital anästhetisiert und atropinisiert worden waren, durchgeführt, um die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich durch Epinephrin verursachter Hypertension zu demonstrieren.

Diese Versuche zeigten, daß z. B. die Verbindung B bei intravenöser Verabreichung einer Dosis von 2 mg/kg eine merkliche Verringerung der Hypertension bewirkte. Um mit Thymoxamin die gleiche Verringerung einer durch Epinephrin hervorgerufenen Hypertension zu erreichen, wurde eine Dosis von 10 mg/kg, intravenös verabreicht, benötigt.

Es wurden weitere Versuche durchgeführt, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich Arrhythmie verschiedenen Ursprungs zu bestimmen. Für diese Versuche wurden als Arrhythmieverursachende Mittel Strophantin, Bariumchlorid und Acetylcholin verwendet.

In diesen Versuchen wurde gefunden, daß die in einem Hund durch das Verfahren nach Harris et al mit Strophantin hervorgerufene venirikuläre Tachykardie durch Verabreichung der Verbindung B rasch beseitigt und der Sinus-Rhythmus wiederhergestellt wurde. Der normale Herzrhythmus hielt zumindest während der anschließenden zweistündigen Beobachtungszeit an. Positive Ergebnisse wurden auch in Versuchen erzielt, bei denen nach dem Verfahren von Van Dongen durch eine intravenöse Injektion von 3 mg/kg Bariumchlorid bei einem anästhetisierten Hund ventrikuläre Extrasystolen erzeugt wurden. Durch intravenöse Verabreichung einer Dosis von 5 mg/kg der Verbindung B wurde der normale Rhythmus innerhalb einiger Sekunden wiederhergestellt. Es wurde außerdem gefunden, daß der auf diese Weise hergestellte normale Rhythmus durch eine weitere Dosis von 3 mg/kg Bariumchlorid, die 30 Minuten später intravenös verabreicht wurde, in keiner Weise beeinträchtigt wurde. Dies zeigt, daß die Verbindung B bei Arrhythmie sowohl heilend als auch vorbeugend wirkt

In einem weiteren Versuch mit anästhetisierten Hunden wurde nach dem Verfahren von Scherf und Mitarbeiter durch Acethylcholin hervorgerufenes Vorhofflimmern die intravenöse Verabreichung von 5 mg/kg der Verbindung B innerhalb von 60 Sekunden behoben und der Sinus-Rhythmus wiederhergestellt Der Herzrhythmus blieb, zumindest während der anschließenden dreistündigen Beobachtung, normal.

Weitere pharmakologische Versuche wurden mit Mäusen durchgeführt, um die sedative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Motilität zu bestimmen.

Die Tiere wurden zunächst in zwei Gruppen aufgeteilt, wovon einer die zu untersuchende Verbindung auf intragastrischem Weg verabreicht wurde, während die andere Gruppe, die Vergleichsgruppe, eine äquivalente Menge des Arzneimittelträgers, welches mit der zu untersuchenden Verbindung verwendet wurde, erhielt. Dreißig Minuten später wurde jede Gruppe in einen zylindrisch geformten Behälter gegeben, durch den ein Lichtstrahl projiziert wurde.

Mittels einer photoelektrischen Zelle wurde registriert, wie oft die Tiere jeder Gruppe in einer Zeit von 15 Minuten den Lichtstrahl passieren. Derselbe Versuch wurde mit mehreren Gruppen von Mäusen durchgeführt, bei denen die Dosis der zu untersuchenden Verbindung jeweils variiert wurde.

Der AD5o-Wert (»active depressive dose 50«, d. h. die Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die auf 50% der Tiere eine depressive Wirkung ausübt) kann auf diese Weise bestimmt werden.

Alle Verbindungen wurden in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, wie Hydro-'chlorid, Säureoxalat, Säurefumarat oder Methansulfonat, untersucht.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

30 Tabelle II

35

40

O — C—NHR,

	CH₂-CH₂	R,	O Ij	^F
		— CH₂- C^~	Form
X	Wasserstoff	Depressiver
	Methyl	in mg/kg	(D
O	Äthyl	20	(D
O	Isopropyl	10	(D
O	Allyl	50	(D
O	Phenyl	50	(1)
O	4-M ethoxy-p h eny 1	15	(D
O	4-Fluor-pheny]	35	(1)
O	4-Chlor-phenyi	35	(D
O	4-Brom-phenyl	35	(D
O	3-Chlor-phenyl	100	(1)
O	Benzyl	75	(1)
O	Methyl	50	(1)
O	n-Propyl	>50	(1)
S	Isopropyl	10	(D
S	Allyl	35	(D
S	Phenyl	20	(1)
S	3-Chlor-phenyl	10	(1)
S	Wasserstoff	>50	(1)
S	Allyl	>50	(2)
O	20	(2)
O	15

Aufgrund der obigen Tabellen I und II, in denen die Dosis, die dem EDso-Wert gegenüber der allgemeinen toxizität von Epinephrin bzw. der motordepressiven Wirkung AD50 bei Mäusen entspricht, angegeben ist, kann man, je nach der erwünschten Wirkung, wie folgt auswählen:

— entweder die Verbindungen, bei denen im Verhältnis zwischen der motorsedativen Wirkung und der

anti-adrenergischen Wirkung die antiadrenergische Wirkung überwiegt, wie bei Verbindung A und C,

- oder die Verbindungen, bei denen die sedative Wirkung maximal ist, wie bei Verbindung B.

Aufgrund ihrer beträchtlichen sedativen Wirkung, welche bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen, wie z. B. Verbindung B, kennzeichnet, werden diese von besonderem Wert auf dem Gebiet der Neuropsychiatrie und insbesondere bei der Behandlung verschiedener Geistesstörungen sein.

Es wurde auch eine Reihe von Toxizitätsversuchen durchgeführt, insbesondere akute Toxizitätsversuche bei Mäusen und Ratten durch Verabreichung auf intragastrischem und intraperitonealem Weg.

Für die akuten Toxizitätsversuche an Mäusen wurden die Tiere in fünf Gruppen zu je 10 Tieren geteilt. Jede Gruppe erhielt durch intragastrische Verabreichung eine unterschiedliche Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die in 5%igem Gummi-arabicum suspendiert war. Es handelte sich um die folgenden Dosen:

Gruppe

mg der Verbindung B

300

500

750

1000

1500

Die mit der Verbindung B erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Dosis in
mg/kg

Anzahl der Todesfalle nach

24 Std 48 Std. 7 Tagen

Aus diesen Ergebnissen kann man errechnen, daß der LD5o-Wert der Verbindung B bei Mäusen bei intragastrischer Verabreichung 1100 mg/kg beträgt

Auf intraperitonealem Weg wurde die Verbindung 5 Gruppen zu je 10 Tieren verabreicht Jede Gruppe von Tieren erhielt eine unterschiedliche Dosis der Verbindung B in einer wäßrigen Lösung. Die auf diese Weise verabreichten Dosen waren wie folgt:

Gruppe	mg der Verbindung B
1	125
2	150
3	175
4	200
5	250

Die mit der Verbindung B erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Dosis in	Anzahl	der Todesfalle nach	7 Tagen
5 mg/kg	24 Std.	48 Std.	1
125	0	0	2
150	2	2	3
10 175	3	3	8
200	7	8	10
250	10	10

Aus diesen Ergebnissen läßt sich errechnen, daß der LD5o-Wert der Verbindung B bei Mäusen bei intrapentonealer Verabreichung bei 180 mg/kg liegt.

Es wurde gefunden, daß der LDso-Wert der Verbindungen A und B bei Ratten und bei intragastrischer Verabreichung mindestens bei 2500 mg/kg bzw. 1500 mg/kg und bei intraperitonealer Verabreichung bei etwa 300 mg/kg bzw. 155 mg/kg liegt.

Es wurde auch gefunden, daß Thymoxamin im Vergleich zu diesen LDso-Werten viel stärker toxisch ist; sein LDso-Wert liegt, wenn es z. B. Mäusen auf intraperitonealem Weg verabreicht wird, bei 75 mg/kg. Bei therapeutischer Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel 1 oder vorzugsweise ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger enthält, verabreicht. Der Träger kann ein festes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder ein Arzneimittelträger der Art sein, wie sie normalerweise bei der Herstellung von gebrauchsfertigen Medikamenten verwendet werden, z. B. eine oder mehrere der folgenden Substanzen: destilliertes Wasser, Benzylalkohol, Milchzucker, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Monokaliumphosphat, dihydratisiertes Dinatriumphosphat Alginsäure, kolloidales Siliciumoxyd, Polyäthylenglykol.

Die Zusammensetzung kann in einer für die gewünschte Verabreichung geeigneten Form hergestellt werden, wobei es sich um orale, parenterale oder rektale Verabreichung handeln kann.

Die Zusammensetzung wird in für den klinischen Gebrauch geeigneten Dosierungseinheiten, die der jeweiligen Verabreichungsart angepaßt sind, hergestellt Die Dosierungseinheit kann z. B. eine Tablette, eine Pille, dosiertes Pulver, eine Kapsel, Sirup, eine sterile Lösung in einem verschlossenen Behälter, wie z. B. eine Injektionsampulle, oder ein Suppositorium sein. Die Menge an aktivem Wirkstoff in jeder Dosierungseinheit ist so dosiert, daß für jede therapeutische Verabreichung eine oder mehrere Einheiten benötigt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

4-Carbamoyloxy-l[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-

butylj-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid

[Form (I)]

a)4-Hydroxy-trans-decahydrochinolm

Eine Suspension von 532 g Aluminiumisopropylat in 1 Liter trockenem Isopropanol wurde unter Rückfluß

10

15

20

erhitzt, und eine Lösung von 326 g (2,13 Mol) 4-Oxo-trans-decahydrochinolin in 425 ml trockenem Isopropanol wurde tropfenweise zugegeben. Das sich bildende Keton wurde während 2 Stunden ständig mittels eines Dean-Stark-Systems beseitigt. Durch Zugabe von Isopropanol wurde ein gleichbleibendes Volumen aufrechterhalten. Nach der Beseitigung des K¹UOnS wurde die Mischung weitere 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der auf diese Weise gebildete Komplex wurde durch Zugabe von 950 ml Wasser und 21 Benzol zersetzt Das sich bildende Aluminiumhydroxyd wurde abfiltriert und das Filter mit etwa 21 Benzol gewaschen.

Nachdem die Benzolphase getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Bei diesem Verfahren erhielt man 200 g rohes 4-Hydroxytrans-decahydrochinolin (Schmelzpunkt bei

120 - 145° C), was einer Ausbeute von 62,2% entspricht

b) 1 -[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-hydroxytrans-decahydrochinolin

Abtrennung von »Form (2)«

25

Eine Lösung von 200 g rohem 4-Hydroxy-trans-decahydrochinolin und 350 g 4-Chlor-l,l-äthylendioxy-l-(4-fluor-phenyi)-butan in 2 1 n-Butanol wurde 72 Stunden lang in Anwesenheit von 200,2 g trockenem Kaliumcarbonat unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, die anorganische Ausfällung abfiltriert, das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in 1,5 1 Benzol aufgenommen. Dann wurde die Benzollösung unter Rühren in eine Salzsäurelösung (400 ml konzentrierte Salzsäure und 1000 ml Wasser) gegossen. Um die Hydrolyse der Ketalgruppe vollständig durchzuführen, wurde 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Mischung abdekantiert, die wäßrige Phase mit einer natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit 2 1 Benzol 15 Minuten lang bei 18-20°C extrahiert. In beiden Phasen wurde eine Ausfällung beobachtet und abfiltriert. Auf diese Weise erhielt man 47 g der unlöslichen Form von l-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-hydroxy-trans-decahydrochinolin [Form (2)], Schmelzpunkt bei 85-95° C (unkorrigiert), was einer Ausbeute von 11 % entspricht.

Abtrennung von »Form (1)«

Danach wurde die organische Phase des zuvor erhaltenen Filtrats abdekantiert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der rohe Rückstand umkristallisiert. Durch dieses Verfahren wurden 238 g der löslichen Form von l-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butylj^-hydroxy-trans-decahydrochinolin [Form (I)], Schmelzpunkt bei 95 —100⁰C, abgetrennt, was einer Ausbeute von 58% entspricht.

Nachdem das rohe Produkt mit Hexan gewaschen worden war, erhielt man 174,5 g der reinen Verbindung, Schmelzpunkt bei 108 - 109⁰C, was einer Ausbeute von 42% entspricht.

c) 4-Carbamoyloxy-1 [4-(4-f luor-phenyl)-4-oxobutylj-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid

[Form (I)]

520 ml einer 20%igen Phosgenlösung in Toluol wurde auf eine Temperatur zwischen —5° und O⁰C abgekühlt.

50 Dieser Phosgenlösung (0,545 Mol) wurde bei derselben Temperatur eine Lösung von 174 g l-[4-(4-Fluor-phe-

nyl)-4-oxo-butyl]-4-hydroxy-trans-decahydrochinolin [Form (I)] in 21 einer Toluol-Benzol-Mischung (Verhältnis 1 : 1) zugegeben. Dann wurde 3 Stunden lang bei 0° C und danach 40 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt

Um den Überschuß an Phosgen zu entfernen, wurde die Reaktionsmischung zuerst 2 Stunden an Vakuum angeschlossen und dann auf etwa 40—45° C erhitzt Nachdem etwa 750 ml an Lösungsmitteln abdestilliert worden waren, wurde die Lösung, weiche das entsprechende 4-Chlor-carbonyloxy-derivat [Form (I)] enthielt, welches auf diese Weise gebildet worden war, auf O⁰C abgekühlt, mit Ammoniak gesättigt und 48 Stunden gerührt, wonach dann 500 ml Wasser und 500 ml einer konzentrierten Ammoniaklösung zugegeben wurden. Die Mischung wurde nochmals 24 Stunden gerührt, dann wurde die Lösung abfiltriert und das Filter mit Wasser gewaschen. ,

Auf diese Weise erhielt man 187,5 g rohes 4-Carbamoyloxy-1 -j/t-^-fluor-phenyl^-oxo-butylJ-trans-decahydrochinolin [Form (I)], welches nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat 144,5 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt bei 110⁰C ergab.

Das Hydroch.jrid dieser Verbindung wurde hergestellt, indem man 218,5 g der in einer Mischung von Methanol und Äthylacetat aufgelösten Base mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelte, bis man einen stark sauren pH-Wert erhielt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, bis sie anfing auszukristallisieren, dann ließ man sie abkühlen, und die sich bildenden Kristalle wurden danach durch Filtrieren abgetrennt

Auf diese Weise erhielt man 147,5 g 4-CarbamoyIoxyl-[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyI]-trans-decahydrochiriolin-hydrochlorid [Form (I)], Schmelzpunkt bei 252 - 254° C, was einer Ausbeute von 67,5% entspricht

Beispiel 2

4-Allylcarbamoyloxy-l-[4-(4-fluor-phenyl)-

4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin-

hydrochlorid [Form (I)]

Aus 3,19 g (0,01 Mol) l-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-hydroxy-trans-decahydrochinoIin [Form (I)] wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren das entsprechende 4-Chlorcarbonyloxy-derivat [Form (I)] hergestellt. Zu der das 4-Chlor-carbonyloxy-derivat (Form (I)] enthaltenden Benzollösung wurden 10 ml Allylamin, aufgelöst in 25 ml Benzol, gegeben, und die entstandene Lösung ließ man 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur umsetzen.

Dann wurden 100 ml Wasser zugegeben, und nach einer Stunde wurde die Lösung durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde abdekantiert, und nach einer weiteren Extraktion mit Benzol wurtte die Benzolphase mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Benzol entfernt und das rohe Produkt aus Benzol umkristallisiert Auf diese Weise erhielt man 1,30 g 4-AHylcarbamoyloxy-1 -[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin [Form (I)], Schmelzpunkt bei 92°C.

Das Hydrochlorid dieser Verbindung wurde hergestellt, indem man eine Lösung der Base in Äther mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelte; das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von

248—160° C (wenn es aus Athylacetat umkristallisiert worden war).
Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden 4-ChIor-carbonyloxy-derivat [Form (I)] und dem entsprechenden Amin hergestellt:

Verbindung

Schmelzpunkt in C

l-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-methyl-carbamo3'loxy-trans-decahydrochinolin-hydro- 119-122

Chlorid [Form (I)]

4-Äthylcarbamoyloxy-l-[4-(4-fluor-phenyl)4-oxy-butyl]-trans-decahydrochinolin-hydrogen- 146-150

oxalat [Form (I)]

l-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-n-propyl-carbamoyloxy-trans-decahydrochinolin-hydrogen- 123-130 oxalat [Form (I)]

l-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-isopropyI-carbamoyloxy-trans-decahydrochinolin-hydrogen- ± 90

fumarat [Form (I)]

l-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-phenyl-carbamoyloxy-trans-decahydrochinolin-hydro- 144-146

chlorid [Form (I)]

l-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-[(4-melhoxy-phenyl)-carbamoyloxy]-trans-decahydro- 149-151

chinolin-hydrochlorid [Form (I)]

4-[(4-Fluor-phenyl)-carbamoyloxy]-l-[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decyhydro- 120-123

chinolin-hydrochlorid [Form (I)]

4-[(4-Chlor-phenyl)-carbamoyloxy]-l-[4-(4-fluor-phenyl)4-oxo-butyl]-trans-decahydro- 191-193

chinolin-hydrochlorid [Form (I)]

4-[(4-Brom-phenyl)-carbamoyloxy]-l-[4-(4-(luor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydro- 165-175

chinolin-hydrochlorid [Form (I)]

4-[(3-Chlor-phenyl)-carbamoyloxy]-l-[4-(4-fiuor-phenylHt-oxo-butyl]-trans-decahydro- 179-181

chinolin-methansulfonat [Form (I)]

4-Benzylcarbamoyloxy-l-[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin-hydro- 112-115

chlorid [Form (I)]

4-Cyclopentylcarbamoyloxy-l-[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin- 209-210

methansulfonal [Form (1)]

4-Cyclohexylcarbamoyloxy-l-[4-(4-fluor-plienyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin- 120-125

hydrochlorid [Form (I)]

Beispiel 3

4-Carbamoyloxy-1 -[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxobutyl]-trans-decahydrochinolin[Form(l)]

Unter Rühren wurden 11,73 g (0,075 Mol) Phenylchlorfnrmiat tropfenweise zu einer Lösung von 15,97 g (0,05 Mol) l-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-hydroxy-trans-decahydrochinolin [Form (I)] in 10 ml Pyridin und 160 ml Benzol gegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß eine Temperatur zwischen O⁰C und 30°C aufrechterhalten wurde. Es wurde 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde die Lösung in eine wäßrige Lösung aus Natriumcarbonat gegossen. Die wäßrige Phase wurde abdekantiert und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt; danach wurde das Lösungsmittel entfernt. Dann wurden 100 ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol zu dem Rückstand gegeben. Nachdem die Lösung 34 Stunden lang bei Zimmertemperatur gestanden hatte, wurde sie abfiltriert und das Filter mit Äther gewaschen.

Auf diese Weise erhielt man 11,1 g rohes 4-Carbamoyloxy-1 -[4-(4-f luor-phenyl)-4-oxo-butyI]-trans-decahydrochinolin [Form (I)], Schmelzpunkt bei 94 - 95° C.

Beispiel 4

4-Carbamoyloxy-1 -[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo· butyiJ-trans-decahydrochinolin-hydiOchlorid

[Form (2)]

Aus 3,19 g (0,01 Mol des in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhaltenen l-[4-(4-Fluor-phenyI)-

4-oxo-butyl]-4-hydroxy-trans-decahydrochinolins [Form (2)] wurde das entsprechende 4-Chlor-carbonyloxy-derivat [Form (2)] in Tetrahydrofuran, auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, hergestellt.

Das 4-Chlor-carbonyloxy-derivat [Form (2)] wurde dann mit Ammoniak umgesetzt und die so erhaltene Verbindung in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise abgetrennt und aus Aceton umkristallisiert. Durch dieses Verfahren erhielt man 1,5 g 4-Carbamoyloxy- 1 -^^-fluor-phenylj^-oxo-buty^-trans-deca' hydrochinolin [Form (2)], Schmelzpunkt bei 153-155⁰C.

Das entsprechende Hydrochlorid wurde aus einer ätherischen Lösung der freien Base und Chlorwasserstoffsäure in bekannter Weise hergestellt und wurde aus einer Äthylacetat-Aceton-Methanol-Mischung umkristallisiert; sein Schmelzpunkt lag dann bei 243 - 244° C.

130 216/87

In derselben Weise wurden durch Umsetzen des entsprechenden 4-Chlor-carbonyloxy-derivats [Form (2)] mit den entsprechenden Aminen die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verbindung

Schmelzpunkt in °C

4-Allylcarbamoyloxy-l-[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid 224-226 [Form (2)]

l-[4-(4-FIuoi--phenyl)4-oxo-butyl]-4-phenyl-carbamoyloxy-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid 232-234 [Form (2)]

4-[(4-Chlor-phenyl)-carbamoyloxy]-l-[4-(4-fluor-phenyl)^t-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin- 215-218 hydrochlorid [Form (2)]

]-[4-(4-Fluor-phenyl)4-oxo-butj'l]-4-[4-methcxy-phenyl)-carbamoyloxy]-trans-decahydro- 203-205

chinolin-hydrochlorid [Form (2)]

4-[(3-Chlor-phenyl)-carbamoyloxy]-l-[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-fiecahydrochinolin- 231-233 hydrochlorid [Form (2)]

B e i s ρ i e 1 5

y^

hydrochlor,d[Form(l)] _χ

3,19 g (0,01 Mol) l-[4-(4-Fluor-phenyl-4-oxo-butyl]-4-hydroxy-trans-decahydrochinolin [Form (I)], aufgelöst in 40 ml Benzol, wurden 60 Stunden lang bei Zimmertemperatur mit 2,3 g (0,02 MoI) in 10 ml Benzol gelöstem Thiophosgen umgesetzt, um das entsprechende 4-Chlor-thiocarbonyloxy-derivat [Form (I)] zu bilden.

Durch teilweise Abdestillation des Benzols wurde der Überschuß an Thiophosgen entfernt, und durch ein dem

in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahren wurde das 4-Chlor-thiocarbonyloxyderivat _{[Form (1}] m}· _{Ammoniak beha}ndelt, um 1,27 g l-[4-(4-Fluor-_Pnen_yl)-4-oxo-butyl]-4-thiocarbamo_ylox_y-trans _decahy|J_roc^_{oIin [Form} ^J _{(1)] zu erhalten}. *_{Das in} bekannter Weise aus der Base hergestellte Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt bei 223—225° C, wenn es aus einer Äthylacetat-Aceton-Methanol-Mischung umkristallisiert worden war.

Durch dasselbe Verfahren, jedoch unter Verwendung des 4-Chlor-thiocarbonyloxy-derivats [Form(I)] mit dem entsprechenden Amin anstelle des Ammoniaks, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verbindung

Schmelzpunkt in C

l-[4-(4-Fluor-phenyI)-4-oxo-butyl]-4-methylthiocarbamoyloxy-trans-decahydrochinolin- 191-193

hydrochlorid [Form (I)]

l-[4-(4-Fluor-phenyI)-4-oxo-butyl]-4-n-propyl-thiocarbamoyloxy-trans-decahydrochinolin- 200-202

hydrochlorid [Form (I)]

l-[4-(4-Fluor-phenyl)4-oxo-butyl]-4-isopropyl-thiocarbamoyloxy-trans-decahydrochinolin- 183-185

hydro-chlorid [Form (I)]

4-Allylthiocarbamoyloxy-l-[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinoIin-hydro- 180-182

chlorid [Form (I)]

l-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-phenyl-thiocarbamoyloxy-trans-decahydrochinoIin- 193-194

fumarat [Form (I)]

4-[(3-Chlor-phenyl)-thiocarbamoyloxy]-l-[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydro- 184-185

chinolin-fumarat [Form (I)]

Beispiel

Durch Granulieren und Pressen der folgenden Bestandteile nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurden Tabletten hergestellt:

Bestandteü

mg

pro Tabletts

Injektionslösung I

4-Carbamoyloxy-l-[4-(4-fluor- 40,0 phenyl)-4-oxo-buiyl]-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid
[Form (I)]

Lactose 90,0

Stärke 54,0

Polyvinylpyrrolidon 6,0

Alginsäure 4,0

Talkum 4,0

Kolloidales Siliciumoxyd 0,5

Magnesiumstearat 1,5

200,0

Beispiel 7

Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurden aus den folgenden Bestandteilen zur Injektion geeignete Lösungen hergestellt:

Bestandteil	mg
4-Carbamoyloxy-l-[4-(4-fluor-phenyl)-	10,0
4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin-
hydrochlorid [Form (I)]
Benzylalkohol	10,0
¹⁰ Polyäthylenglykol 400	40,0
Destilliertes Wasser auf	1,0 ml
Injektionslösung II

Bestandteil	mg

4-Carbamoyloxy-l-[4-(4-fiuor-phenyl)- 10,0 4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolinhydrochlorid [Form (I)]

Benzylalkohol 20,0 Monokaliumphosphat 1,5

Dinatriumphosphat · 2H₂O 1,0

Polyvinylpyrrolidon 20,0 Destilliertes Wasser auf 1,0 ml

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Decahydrochinolinolderivate der allgemeinen Formel:

O — C-NHR₁

N/ O

CH2 Cn2 CH2 C

(D