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DE2106209A1 - Phenoxyhydroxypropylamine, Ver fahren zu deren Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Phenoxyhydroxypropylamine, Ver fahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

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DE2106209A1
DE2106209A1 DE19712106209 DE2106209A DE2106209A1 DE 2106209 A1 DE2106209 A1 DE 2106209A1 DE 19712106209 DE19712106209 DE 19712106209 DE 2106209 A DE2106209 A DE 2106209A DE 2106209 A1 DE2106209 A1 DE 2106209A1
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propanol
isopropylamino
addition salts
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DE19712106209
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Arne Elof Carlsson Per Arvid Emil Göteborg Carlsson Stig Ake Ingemar Molnlycke Corrodi Hans Rudolf Askim Ek Lars Kungsbacka Ablad Bengt Arne Hjalmar Göteborg Brandstrom, (Schweden) M
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Aktiebolaget Hassle, Molndal (Schweden)
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Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath d-62 Wiesbaden k.Febr.1971
Dr. Dieter Weber g I- U b ^ U y Postfach 1327 n/ep
1~V I DU IZI C -CC ^. Gustav-Freylag-StraSei5
Uipl.-Fhys. Klaus oeiftert ® 1061211372720
Telegrammadresse: WILLPATENT
PATENTANWÄLTE
LH 255-I
Aktiebolaget Hässle
Körragatan 5, ^31 33 Mölndal Schweden
Phenoxyhydroxypropylamine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
Priorität; v.18.Febr.1970 in Schweden Anm.No.: 2050/70
Die vorliegende .Erfindung betrifft neue Phenoxyhydroxypropylamine und speziell p-substituierte Phenoxyhydroxypropylamine sowie Verfahren zu deren Herstellung. Auch betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate, die solche p-substituierten Phenoxyhydroxypropylamine enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen.
Das Hauptziel dieser Erfindung besteht darin, neue p-substituierte Phenoxyhydroxypropylamine mit variablen pharmakologisehen Eigenschaften zu erhalten. Ein weiteres Ziel besteht darin, neue Verbindungen zu bekommen, die
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für pharmakologische Zwecke zu Dosierungseinheiten geformt, werden und bei der Behandlung von Herzkrankheiten verwendet werden können.
Ks zeigte sich, daß ß-rezeptorblockierende Mittel, wie Propranolol (i), Alprenolol (il) und Oxyprenolol (ill)
CHp-CH-CH2-NHCH(CH, OH
0-CH2-CH-CH2-NHCH (
II
OH
P-CH2-Ch-CH2-NHCH(CH5) ,
f—0-CH2-CH=CH2
III
gute therapeutische Wirkungen auf Herzkrankheiten und Gefäßkrankheiten, wie Angina pectoris, erhöhten Blutdruck, vasoregulatorische Neurastende und bestimmte Formen der Arrhythmie besitzen.
Man fand aber, daß diese Verbindungen den Nachteil haben, daß sie nicht nur die ß-Rezeptoren des Herzens bLockieren, was zu der therapeutischen Wirkung führt, sondern daß sie auch die ß-Razeptoren in den Blutgefäßen
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und Bronchen blockieren. Dies kann zu unerwünschten Nebenwirkungen bei Patienten führen, die offenes oder latentes Asthma haben. Die Blockierung der ß-Rezeptoren in den Bronchen kann in solchen Fällen zu Bronchospasmen und Asthmaanfällen führen. Aus diesem Grund ist Asthma bei einer Behandlung mit ß-rezeptorblockierenden Substanzen, wie den obigen Verbindungen I, II und III, eine Gegenindikation. Rezeptorblockierende Wirkung auf Blutgefäße bei diesen Verbindungen verursacht, daß Adrenalin, das von dem Mark der Nebennierendrüsen abgegeben wird, eine reine blutdruckerhöhende statt einer ausgeglichenen blutdruckerhöhenden-blutdrucksenkenden Wirkung hat, die Adrenalin bei unbehandelten Patienten besitzt.
Somit besteht ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung darin, neue Verbindungen zu bekommen, die eine therapeutische Wirkung auf Herzkrankheiten haben, ohne Komplikationen infolge der ß-Blockierung bei den Bronchen und Blutgefäßen zu ergeben.
Diese und andere Ziele erreicht man mit p-substituierten Phenoxyhydroxypropylaminderivaten der allgemeinen Formel
-CK2-CH-CH2-NHR1
OH ' IV
A-Z
109835/ 1 699
worin R einen Isopropyl- oder Tertiärbutylrest bedeutet, A eine geradkettige oder alkylsubstituierte Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Z eine der Grujpan
rOR , -SO0R2, -SOR2, -SR2, -NGOR2, -NSO0R2 oder
Il
RJ RJ
-NCOOR2
2
ist, worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige
3 Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie mit den pharmazeutisch verträglichen, nicht giftigen Säureadditionssalzen hiervon.
Da die neuen oben beschriebenen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, liegen sie als optisch aktive Formen vor, die nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden können, wie beispielsweise durch Verwendung optisch aktiver Säuren, wie Weinsäure, Kampfer-10-sulphonsäure und Dibenzoylw«insäurβ u.dergl.
Beispiele von Verbindungen nach der Erfindung sind:
l-Isopropylamino-3-(/p-(ß-«ethoxyäthyl)-phenoxy7-propanol-2
l-Isopropylamino-3-/p-(ß-acetamidoäthyl)-phenoxy7-propanol-2
l-Isopropylamino^-Zp-(ß-äthoxyäthyl)-phenoxy^- propanol-2 ,QJ835n 599
l-Isopropylamino-O-Zp- (äthoxymethyl)-phenoxyJ7-propanol-2
l-Isopropylamino-3-Zp-(methylsulfonylmethylj-phenoxy^- propanol-2
l-Isopropylamino-3-^p-(ß-methylsulfonylamidoäthyl)-phenoxy/-propanol-2
^-Zp- (acetamidomethyl)~phenoxy_7-propanol-2
l-Isopropylamino-3-^P-(ß-iiietlioxycarbonylamidoäthyl)-plienoxy/-propanol-2
l-Isopropylamino-3-^P- (ß-äthoxycarborylamidoäthyl)-phenoxy/-propanol-2
l-Isopropylamino-3-Zp-(&-acetamidoäthylj-phenoxyypropanol-2.
D±e folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel IY
sind besonders bevorzugt in der Form des Racemats sowie
ggi*. in der Form pharmakologisch aktiver, optisch aktiver Isomere:
l-Isopropylamino-3-2ÜP-(ß-methoxyäthyl)-phenox£7-propanol-2
l-Isopropylamino-3-ZP-(ß-acetajnidoäthyl)-phenoxy7P-propanol-2.
Diese p-substituierten Phenoxyhydroxypropylamine der Formel IVkönnen in der Weise hergestellt werden, daß man
A.) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Q-CH0-X
A-Z 109836/1699
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1-NH-C-NH-R1
Il
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV umsetzt,
12 3 wobei in diesen Formeln A, Z, R , R und R die obige Bedeutung haben und X die Gruppe
-CU CH2
oder -CHOH-CH^-Hal bedeutet, worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, ist, oder
Β) eine Verbindung der aligemeinen Formel V mit einem Amin der allgemeinen Formel H2N-R unter Bildung einer Verbindung der Formel IV umsetzt, wobei in diesen Formeln
12 3
A, Z, R , R , R und X die obige Bedeutung haben, oder
C) eine Verbindung der allgemeinen Formel
-CH2-CH-CH2-NH2 OH
unter Verwendung von Wasserstoff und Azeton reduktiv unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
109835/169«
1-CH2-CH-CH2-NH-C:
CH,
2 alkyliert, wobei in diesen Formeln A, Z, R und R die obige Bedeutung haben, oder
p) eine Verbindung der allgemeinen Formel
' (1-CH2-CH-CH2-NH2 OH
durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HaI-CH(CH3)2
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
2 alkyliert, wobei in diesen Formeln A, Z, R , R und Hai die obige Bedeutung haben, oder
Ε) eine Verbindung der allgemeinen Formel
0-CH0-CH-CH5-NH-R
10983b/ ι S^
21062Q9
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV hydroly-
12 3
siert, wobei in diesen Formeln A, Z, R , R und R die
obige Bedeutung haben und R eine Gruppe ist, die hydrolytisch entfernt werden kann, vorzugsweise eine Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, oder
F) eine Verbindung der allgemeinen Formel
C-CH2-CH-
unter Verwendung von starkem Alkali oder starken Säuren unter Bildung einer Verbini«ng der Formel IV hydrolysiert,
12 3 wobei in diesen Formeln A, Z, R , R und R die obige Bedeutung haben, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel
'-CH2-CH-CH2-Ii-C-NR5R6
T 2 Ί
OH R1
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV hydrolysiert
1 2 oder pyrolysiert, wobei Ir diesen Formeln A, Z, R , R und R" die obige Bedeutung- haben und R und H Wasserst offatome, niedermolekular· Alkylgruppen, Aralkylgruppen oder Arylrest· bedeuten, oder
109835/1699
Η) eine Verbindung der allgemeinen Formel
3-CH2-CH-CH2-N-R1 J)H R7
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV hydrolysiert
1 oder hydrogenolysiert, wobei in diesen Formeln A, Z, R ,R
3 7
und R die obige Bedeutung haben und R eine Schutzgruflpe,
wie eine Benzyl-, Acetyl- oder Carbobenzoxygruppe, bedeutet, oder
l) ein Phenolat der allgemeinen Formel
OM
A-Z
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH2-NHR1
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV umsetzt,
12 3 wobei in diesen Formeln A, Z, R , R , R und X die obige
Bedeutung haben und H ein Kation, vorzugsweise ein Alk*Iikation ist, oder
j) eine Verbindung der allgemeinen Formel
-CH2-B-NHR1
109835/1699
vorzugsweise unter Verwendung eines komplexen Alkalihydrids unter Bildung einer Verbindung der Formel IV
12 reduziert, wobei in diesen Formeln A, Z, R , R und R die obige Bedeutung haben und B die Gruppe -CHOH-CO- oder -CO-CH2- bedeutet, oder
Κ) eine Verbindung der allgemeinen Formel
D-CH^-CH-CH2-N-C-O-R8
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV hydroly-
12 3 siert, wobei in diesen Formeln A, Z, R , R und R die
obige Bedeutu ng haben und R eine niedermolekulare Alkylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe, vorzugsweise ein Phenylrest, ist, oder
L) eine Verbindung der allgemeinen Formel
J)-CH2-CH-CH2-NHR1 OH
-Z
12 3
worin A, Z, R , R und R die obig· Bedeutung haben und Y bedeutet, daß der Benzolring mit 1 bis h Halogenatomen, wie Chlor-j Brom- oder Jodatomen3 substituiert ist, hydro· genolysiert.
109836/1699
Venn erwünscht, wird das so erhaltene Racemat in an eich bekannter Veise in seine optisch aktiven Antipoden aufgetrennt, und wenn ein pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz erwünscht ist, wird die oben gebildete Verbindung mit einer geeigneten Säure umgesetzt.
Die obige Reaktion A wird vorzugsweise in einem hochsiedenden, innertan organischen Lösungsmittel, wie 1,2,3)^-Tetrahydronaphthalin, Decahydronaphthalin, Benzo-Kitril, Paraffinöl oder chlorierten aromatischen Verbindungen oder in ä&r Schmelze bei einer Temperatur von 150 bis 220°C, vorzugsweise bei 180 bis 200°C, durchgeführt.
Xn der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder
I-
durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, wie beispielsweise als Hydro chlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat o.dergl., in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial umfassen. Somit feetrifft £i· Nennung der neuen Verbindungen nach der Erfindung later, unabhängig davon, ob die Verbindungen allgemein oder speziell bezeichnet sind, sowohl die freie Auiubas· wie auch die Säureadditionssalze der freiem Base «*s t&± d«t.\. -. . dar Cl«eai!itz'u$amnienhang> in
dem solche Ausdrücke verwendet werden, wie beispielsweise in den Ausführungsbeispielen, mit dieser breiten Bedeutung nicht in Übereinstimmung wäre. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Bestandteil dieser Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge der aktiven Substanz darin zwischen 0,1 und 95 Gew.-^ des Präparates, spezieller zwischen 0,5 und 20 Gew.-$, bei Präparaten für Injektionen und zwischen 2 und 50 Gew.-$ bei Präparaten für orale Verabreichung.
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung,kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie mit Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen u.dergl., vermischt und anschließend zu Tabletten verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Drageekerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabikum, Gelatine, Talkum, Titandioxyd u.dergl. enthalten kann. Stattdessen können die Tabletten auch mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Ge-
109835/1699 -13-
misch organischer Lösungsmittel gelösten' Lack überzogen werden. Zu diesen Überzügen können auch Farbstoffe zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit verschiedenen aktiven Substanzen oder mit verschiedenen Mengen der aktiven Substanz zu unterscheiden.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festem, pulverförmigem Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatine-Rektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Praffinöl enthalten.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen oder beispielsweise in der Form von Lösungen vorliegen, di· etwa 0,2 bis »twa 20 Gew.-^ der hier beschriebenen aktiven Substanzen #nt-
109835/1699 - ι*» -
halten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisdavon Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, geschmacksverbessernde Mittel, Saccharin, Carboxymethylcellulose als Verditkungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen ψ pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise mit einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa ,10 Gew.-$,bereitet werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und bequemerweise in Ampullen für verschiedene Dosierungseinheiten abgefüllt werden*
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
l,2-Epoxy-3-/p-(ß-methoxyäthyl)-phenox27-propan (l6,7 g) wurde in 50 ml Isopropanol aufgelöst und mit 20 ml Isopropylamin vermischt. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad über Nacht erhitzt, worauf es eingedampft wurde und der Rest in 2 η HCl aufgelöst wurde. Die Lösung wurde zunächst mit Äther und darauf mit Methylenchlorid extrahiert. Nach den Eindampfen der Methylenohloridpha ϊ? erhielt man das Hydrochlorid von 1-Isopropylamino-3-Zp-(ß-methoxyäthyl)-phenoxv7-propanol-2,
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welches nach Umkristallisieren aus Äthylacetat 10,4 g wog. F.= 830C, Äquivalentgewicht: gef.304,0, berechnet 303,8.
Das Ausgangsmaterial l,2-Epoxy-3-/p-(ß-methoxyä.thyl)-phenoxy^-propan wurde aus p-(ß-Methoxyäthyl)-phenol erhalten, das mit Epichlorhydrin umgesetzt wurde, worauf das Resktionsprcd&Rt bei 118 bis 128°C bei einem Druck von 0,35 mm Hg destilliert wurde.
Beispiele 2 bis 9
Gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurden die folgenden Verbindungen als Hydrochloride erhalten:
Beispiel 2
l-Isopropylamino^-j/p- (ß-äthoxyäthyl)-phenoxv7-propanol-2; F.= 102°C, Äquivalentgewicht: Gef.323,0, berechnet 117,8.
Beispiel 3
l-Isopropylamino-3-(p-äthoxymethyl-phenoxy)propanol-2; F.= 9^°C, Äquivalentgewicht: Öef. 30^,0, berechnet 303,8.
Beispiel k
l-Isopropylamino-3-/p-(N-äthyl-ß-methoxycarbonylamido-
propanol
äthyl)-phenoxyJ7-2; ein Öl (die Base). Äquivalentgewicht (Base): Gef.339,0, berechnet 338,0.
- 16 -
1 0 9 8 3 5 / *- 6 9 »
Beispiel 5
l-Isopropylamino-3-(p-ntethyl-sulfony lme thy lphenoxy) propanol-2; P.= 98°C, Äquivalentgewichtt Gef.3*H.O, berechnet 337.8.
Beispiel 6
propanol-2; F.» 112°C (Base), Äquivalentgewicht (Base): Gef.290,0, berechnet 29^,0.
Beispiel 7
l-Isopropylamino-3-/p-(ß-Biethoxycarbonylamid.oäthyl)-phenoxy7-propanol-2. F.= 106°C, Aquivalentgewicht: Gef. , berechnet
Beispiel 8
phenoxv7-propanol-2. F.« 120°C, Äquivalentgewichtt Gef.364, berechnet 36I.
Beispiel 9
l-Isopropylamino-3-^p-(i\ -acetamidoäthyl)-phenoxv7-propanol-2; F.(Base) = 112 bis
Die in den Beispielen 2 bis 5 und 7 bis 9 verwendeten p-substituierten Phenylglycidyläther wurden aus den entsprechenden Phenolen und Epichlorhydrin gemäß Beispiel 1
1 09S3B/1699
erhalten. Diese Glycidyläther wurden ohne Isolierung bis zur letzten Stufe verwendet.
Der als Ausgangsmaterial in Beispiel 6 verwendete Phenylglycidyläther wurde folgendermaßen bereitet: 1,8 g p-(ß-Acetamidoäthyl)-phenol wurden in 25 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung wurden 1,86 g Epichlorhydrin und 2 g sorgfältig pulverisiertes K2CO,- zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß über Nacht gekocht, wobei gerührt wurde. Danach wurde das Gemisch filtriert und eingedampft, und der Rückstand, der ein Öl war, wurde ohne Reinigung verwendet.
Beispiel 10 (Erläuterung der Methode B)
5 g p-(ß-Methoxyäthyl)-phenol, 100 ml Epichlorhydrin und 0,5 ml Piperiftinwurden auf einem siedenden Wasserbad 10 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde danach bei vermindertem
Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in Chloroform j
gelöst und danach mit der Salzsäure extrahiert. Die ^
ChJaroformphase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand bestand aus 3-/p-(ß-Methoxyäthyl)-phenox£7-l-chlorpropanol-2 und wurde in 20 ml Isopropylalkohol aufgelöst, wozu 10 ml Isopropylamin zugegeben wurden. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem Wasserbad mit siedendem Wasser 10 Stunden erhitzt. Danach wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von 2 η NaOH und Äther geschüttelt. Die Äeherphase wurde getrocknet und bei vor-
109835/1 60S
minderten! Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand kristallisierte aus PetiriLäther, und man erhielt so l-Isopropylamino-3-Zp- (ß-methoxyäthyl)-phenoxY7-propanol-2, welches gemäß Beispiel 1 in das Hydrochiorid umgewandelt wurde. Der Schmelzpunkt des Hydrochloride betrug 83 C.
Beispiel 11 (Erläuterung der Methode C)
Eine Lösung von 20 g p-(ß-Methoxyäthyl)-phenylglycidyl-" äther in 200 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, wurde in einem Autoklaven in einem Wasserbad mit siedendem fasser k Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde darauf eingedampft, und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, worauf gasförmiges HCl in die Lösung eingeleitet wurde. Das Hydrochlorld des Amins, das dann kristallisierte, wurde durch Filtration abgetrennt, und 5 g wurden in $0 ml Methanol und 10 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde auf 0 C gekühlt, und 5 g Natriumborhydrid wurden portionsweise während 1 Stunde zugesetzt,. Sodann wurden 2,5 ml Aceton und 0,8 g Natriumbathydrid zugegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde auf Raumtemperatur gehalten, worauf 150 ml H2O zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, worauf die Ätherphase über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in das Hydrochlorid Überführt, indem man die Base in Äthylacetat auflöste und in die Lösung gasförmiges HCl einleitete. Auf diese Weise erhielt man das Hydrochlorid von l-Ioopropylamino-3'-/p-(ß-methoxy-athyl)-phenoxyJ^-propanol-2 mit einem Schmelzpunkt von 830C.
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Beispiel 12 (Erläuterung der Methode D)
Eine Lösung von 10 g p-(ß-Äthoxyäthyl)-phenylglycidyläther in 100 ml Äthanol wurde mit Ammoniak gesättigt, worauf das Gemisch auf einem
Wasserbad mit siedendem Wasser k Stunden erhitzt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Ätisylacetat gelöst. HCl in gasförmiger Form wurde eingeleitet, wobei das Aminhydrochlorid kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und in 70 ml Äthanol gelöst, worauf 10 ml Isopropylbromid und 12 g Kaliumcarbonat zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven bei 120 C 10 Stunden erhitzt, worauf das Äthanol durch Verdampfen entfernt wurde. Zu dem Rückstand wurden 100 ml 2 η HCl und 100 ml Äther zugegeben. Di· Yasserphase wurde abgetrennt und mit 2 η NaOH alkalisch gemacht und darauf mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wurde mit Hilfe von Kaliumcarbonat getrocknet, worauf gasförmiges HCl eingeleitet wurde. Dies bewirkte eine Kristallisation des Hydrochloride, welches durch Filtration abgetrennt und aus Methyläthylketon umkristallisiert wurde. So wurde das Hydrochlorid von l-Isopropylamino-3-/p-(ß-äthoxyäthyl)-phenoxv^-propanol-2 mit einem Schmelzpunkt von 102 C erhalten.
Beispiel 13 (Erläuterung der Methode E) Eine Lösung von 8 g 3-/p-(ß'-Äthoxyäthyl)-phenoxy7-l-chlor-
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propanol-2 (beispielsweise gemäß Methode D hergestellt) in 15 nil Dihydropyran wurde mit ei ner kleinen Menge p-Toluolsulphonsäure vermischt. Dies verursachte einen Anstieg der Temperatur auf 50 C, und nachdem das Gemisch 30 Minuten auf dieser Temperatur gehalten worden war, wurde es in 100 ml Äthanol gelöst, worauf 10 ml Isopropylamin zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Autoklaven 10 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und danach eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthalacetat gelöst, zu dem Oxalsäure zugegeben und der danach mit Äther verdünnt wurde. Das kristallisierte Oxalat wurde abgetrennt und aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Zu dem Oxalat wurden 50 ml 2 η HCl zugesetzt, und das Gemisch wurde auf dem Wasserbad 15 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht, und die Base wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde getrocknet und eingedampft, worauf der Rückstand in Äthylacetat aufgelöst wurde. Sodann wurde gasförmiges HCl eingeleitet. Der so erhaltene Niederschlag wurde aus Methyläthylketon umkristallisiert, wobei man d?.^ Ilydrochlorid von l-IsopropylaminoO-^P-(ß-äthoxyätfeyl)-phenoxv7-propanol-2 mit einem Schmelzpunkt von 103°G erhielt.
. Beispiel Ik (üirläuterung der Methode F)
5,5 g 3-Isopropyl-5-/p-(ß-metfeoxyäthyl)-phenoxymethyl7-oxazolidinon-2 wurden in 6C -ml Äthanol gelöst, wozu eine Lösung von 9 g KOH in 15 ml H^O zugegeben wurde. Das Ge-
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misch wurde unter Rückfluß erhitzt und danach eingedampft, und der Rückstand wurde in 2 η HCl aufgelöst und mit Äther extrahiert. Die Wasserphase wurde mit NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen mit Hilfe von Kaliumcarbonat wurde gasförmiges HCl eingeleitet, wobei das Hydrochlorid von 1-Isopropylamino-3-Zp-(ß-raethoxyäth.yl)-phenoxy7-propanol-2 auskristallisierte. Das Hydrochlorid ergab beim Umkristallisieren aus Methyläthylketon einen Schmelzpunkt von 83°C.
Beispiel 15 (Erläuterung der Methoden A und G)
^i5 S p-(ß-Äthoxyäthyl)-phenylglycidylather wurden in 50 ml Tetralin gelöst, wozu 5.7 g N,N1-Diisopropylharnstoff und' 20 g Lithiumhydroxyd zugesetzt wurden, worauf das Gemisch 3 Stunden auf 200 C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen mit 50 ml Äther verdünnt und mit 100 ml 2 η HCl geschüttelt. Die Wasserphase wurde mit Äther extrahiert und darauf durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht und schließlich mit Äther geschüttelt. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst, und das Hydrochlorid fiel bei Zugabe einer Lösung von gasförmigem HCl in Äther aus. Beim Umkristallisieren aus Methyläthylketon erhielt man das Hydrochlorid von l-Isopropylamino-3-^P-(ß-äthoxyäthyl)-phenoxy/-propanöl-2 mit einem Schmelzpunkt von 102 C.
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Beispiel 16 (.Erläuterung der Methoden H und l)
0,92 g Na wurden in 50 ml Alkohol gelöst, und zu der Lösung wurden 6,1 p-(ß-Methoxyäthyl)-phenol und 9»6 g 3-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-l-chlorpropanol -2 zugegebei. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem Dampfbad über Nacht erhitzt und darauf filtriert und zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 100 ml 2 η HCl zugesetzt, und das Gemisch wurde .mit Äther extrahiert, worauf ^ die Wasserphase durch Zusatz von NaOH alkalisch gemacht und sodann mit Äther geschüttelt wurde. Die Ätherphase wurde getrocknet und eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Alkohol aufgelöst und mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Zu dieser Lösung wurden 0,5 g Pd/C-Katalysator zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Atmosphärendruck hydriert, bis die berechnete Vasserstoff menge verbraucht war. Nach demFiltrieren wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde darauf aus Methyläthylketon umkristallisiert und ergab das Hydrochlorid von 1-Isoproprylamino-3-r/p-(ß-methoxyäthyl)-phenoxv7~propanol-2 mit einem Schmelzpunkt von 830C.
Beispiel 17 (Erläuterung der Methode j)
15»2 g p-(ß-Methoxyäthyl)-phenol wurden in einer Lösung von k,6 g Na in 100 ml Äthanol aufgelöst. Zu der Lösung wurden 12,5 g 2-Hydroxy-3-chlorpropionsäur· zugegeben, und das Gemisch wurd· 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurd· das Gemisch eingedampft, und zu dem Rückstand
109835/1699 _
wurden 100 ml 2 η HCl zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde darauf mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wurde mit Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, welche darauf durch Zugabe von HCl angesäuert und anschließend mit Benzol extrahiert wurde. Nach dem Eindampfen erhielt man 2-Hydroxy-3-/p-(methoxyäthyl)-phenoxy/ -propionsäure, welche in das N-Isopropylamid umgewandelt wurde, indem man die Säure in Tetrahydrofuran auflöste, Isopropylamin und Dicyclohexyldicarbodiimid zusetzte und das Reaktionsgeinisch 5 Stunden auf kO C erhitzte. Zu der Lösung wurden nach dem Filtrieren 5 β Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Anwendung üblicher Trennmethoden erhielt man l-Isopropylamino-3-/p-(ßmethoxyäthyl)-phenoxv7-propanol-2, das nach Umwandlung in das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 82 C besaß.
Beispiel 18 (Erläuterung der Methode K)
Zu 5 g N-Isopropyl-N-£3-^p-(ß-methoxyäthyl)-phenox£7-2-hydroxypropyl}--carbaminsäureäthylester wurden 25 ml 2 η HCl zugesetzt, und das Gemisch wurde auf dem Wasserbad 2 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit Äther extrahiert, und die Vasserphase wurde durch Zugabe 'on NaOH alkalisch gemacht und anschließend mit Äther 'rahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen und Um-
tallisieren aus Petrolacher erhielt man 1-Isopropylamino-— * Q-methoxyäthyl)-phe»iox- * copanol-2 mit einem Schmelz-„-„ »τ -53°C (Hydrochlcriu
1 0 9 S 3 5 / 1 ν BAD ORIGINÄR
Beispiel 19 (Erläuterung der Methode L)
1512 g p-(-Methoxyäthyl)-phenol wurden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgelöst, worauf 16 g Br2 tropfenweise unter gleichzeitigem Kühlen des Reaktionsgemisches zugesetzt wurden. Wenn das Brom umgesetzt war, wurde das Gemisch mit Wasser geschüttelt, getrocknet und eingedampft, worauf ein aus Brom-p-(ß-methoxyäthyl)-phenol bestehender Rückstand erhalten wurde. Diese Substanz
fc wurde mit Epichlorhydrin unter Bildung des entsprechenden Chlorhydrins umgesetzt und darauf mit Isopropylamin gemäß Beispiel 10, das die Methode B erläutert, umgesetzt, wobei man l-Isopropylamino-3-^brom-p-(ß-methoxyäthyl)-phenoxy^- propanol-2 erhielt. Diese Substanz wurde in das Hydrochlorid umgewandelt und in 200 ml Äthanol aufgelöst und darauf in Anwesenheit von Pd/C-Katalysator bei Atmosphärendruek hydriert. Wenn die berechnete Wasserstoffmenge verbraucht war, wurde das Gemisch filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in H0O gelöst und durch Zugabe von
-
r NaOH alkaliscii gemacht und darauf mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Petroläthc" erhielt man l-Isopropylamino-3-^P-(ß-methoxyäthyl )~pfc^ne£27-propanol~2.
Beispiel 20
Ein Sirup, der 2 <$> (Gewicht pro Volumen) der aktiven Substanz enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
109835/1699
l-Isopropylamino-3-(p-methoxyäthyl
phenoxy)-propanol-2·HCl 2,0 g
Saccharin 0,6 g
Zucker 30,0 g
Glycerin 5>O g
Geschmacksstoff 0,1 g
Äthanol, 96 #-ig 10,0 ml
destilliertes Wasser auf 100,0 ml
Zucker, Saccharin und Äthersalz wurden in 60g heißem Wasser aufgelöst. Nach dem Kühlen wurde das Glycerin zugesetzt und eine Lösung des Geschmacksstoffes in Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf ein Volumen von 100 ml mit Wasser aufgefüllt.
Die oben gezeigte aktive Substanz wurde auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze ersetzt.
Beispiel 21
l-Isopropylamino-3-(p-äthoxyäthylphenoxy)-propanol-2-hydrochlorid (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 $-igen Gelatinelösung angefeuchtet und durch ein 12-Maschensieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (l60 g), Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) eingemischt, und das resultierende Gemisch wurde zu Tabletten (lO OOO) verpreßt, die 25 mg aktive Substanz enthielten,
109835/1699 *" gÄ
Die Tabletten wurden mit Bruchlinien auf den Markt gebracht, um eine andere Dosis als 25 mg, oder ein Vielfaches hiervon, bei der Verabreichung zu gestatten.
Beispiel 22
Ein Granulat wurde aus l-Isopropylamino-3-(p-äthoxymethylphenoxy)-propanol-2-hydrochlorid (250 g), Lactose (175>9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylfc pyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach dem Trocknen wurde das Granulat mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (kO g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurdai zunächst mit einer 10 ^-igen alkoholischen Sthellaklösung und dann mit einer Vasserlösung überzogen, die Saccharose (**5 #) , Gummi arabikum (5 #) , Gelatine (4 $) und Farbstoff (0,2 $) enthielt. Talkum und Puderzucker wurden zur Bestäubung nach den ersten fünf Beschichtung on verwendet. Der Überzug wurde dann mit einen 66 5ε-igen Zuckersirup außen überzogen und mit einer 10 #-igen Carnauba-Wachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.
Beispiel 23
l-l8Qpropylamino-3-(p-iaethoxyäthylphenoxy)-propanol-2-hydrochlorid (l g), Natriumchlorid (θ,8 g) und Ascorbinsäure (0,l g) wurden in ausreichend destillierte« Wasser gelöst, um 100 ml Lösung asu erhalten. Diese Lösung, von
der jeder Milliliter 10 ml der aktiven Substanz enthielt, wurde verwendet, um Ampullen zu füllen welche durch 20-minütiges Erhitzen auf 120°C sterilisiert wurden.
Pharmakologische Versuche
Die gemäß den Beispielen 1 bis 19 hergestellten Verbindungen wurden fciRsichtlich ihrer Aktivität und Blockierungswirkung auf die Herzgeschwindigkeit und hinsichtlich ihres peripheren blutgefäßerweiternden Ansprechens auf Isoprer&ali». bei der Katze bewertet. Das akute LD,,- bei Mausen wurde bestimmt. Als Bezugssubstanz wurde Alprenolol verwendet.
Zwischen 1,8 und 2,8 kg wiegende Katzen wurden mit 30 mg je kg Pentobartitalnatrium intraperitoneal anästhesiert. Die Katzen waren etwa 18 Stunden vor dem Experiment mit 5 mg/kg ReserpiH i.m. vorbehandelt worden. Vor Beginn des Experiments wurde zweiseitige Vagotomie vorgenommen.
Die Herzgeschwindigkeit wurde auf eir>«m Offner-Cardiotachometer auf geaseiohaet, das durch den EKG-Komplex ausgelöst wurde, "iittlf.v: sr *.traar'Serieller Blutdruck wurde für eine Halsschlagader aufgezeichnet. Der periphere Widerstand ?iü?de an einem der Beine der Katze in folgender Weise gcraaaseE, D.ϊ.ο C-le-^chankelarterie wurde in der Leistengegend geüifset, vnd cas Bsi» wurde mit Blut durch-
ι Γ·. * ρ ν. ·$·■<·
strömt, welches mit konstanter Geschwindigkeit von einer Sigma-Mοtorpumpe abgegeben wurde. Der Fließwiderstand (der Druck) wurde über ein Gerät aufgezeichnet, das den Druck auf eine Meßskala umsetzte und mit dem Katheter an der Peripherie mit der Pumpe verbunden war. Die Pfote wurde von der Zirkulation durch ein festes Abbinden um den Knöchel ausgeschlossen . Intravenös injiziertes Isoprsnalin steigerte die Herzgeschwindigkeit und vermin- L· derte den Durchströmungsdruck, ifiine Isoprenalindosis, die 70 bis 80 $ des maximalen chronotropen Ansprechens ergab, wurde bestimmt. Diese Dosis(gewöhnlich 0,1 /Ug/kg) wurde dann mit 20-minütigen Intervallen wiederholt. Minuten vor jeder Isoprenalininjektion wurden die zu untersuchenden Substanzen intravenös während 2 Minuten verabreicht, wobei man mit einer Dosis von 0,01 mg/kg begann und jede weitere Dosis um das 4-fache steigerte. Die Eigenwirkungen der Testsubstanzen wurden bestimmt. Die Dosis, die 50-^-ige Blockierung des Isoprenalinan-Sprechens ergab, wurde aus dem Diagramm bestimmt, in dem der Logarithmus der Dosis gegen die Prozente der Blockierung aufgetragen wurde.
10983B/1699
Tabelle
Stimulierende Eigenaktivität auf die Herzgeschwindigkeit bei Katzen, ß-blockierende Aktivität auf die Hergeschwindigkeit und den peripheren Gefäßwiderstand bei der Katze,
Mäuse
nach intraperitonealer Verabreichung an
Verbindung Eigen
aktivität
in ήο des
Ansprechens
der Herzge
schwindig
keit auf
Isoprenalin		 0 mit Reserpin behandelte
Katze Maus		 ß-Blok- LD50.
kierung ± ζ
des Peri-mg^g
pheren &
Gefäß-
wider-r
Standes,		 100
R o-Allyl(A.lprenolol 20 O ß-Blok-
kierung
der Herz
geschwin
digkeit,
ED50 mg/kg		 0,05 200
CH3OCH2CH2- O 0,1 3 175
C2H5OCH2- 0 0,4 6 I50
C2H5OCH2CH2- 0 0,4 4 200
CH3CONHCH2CH2- 0 0,3 20 I25
CH_OC-NHCH0CH0-
J ti 2 2
R		 0
1 0 9 Ö 3 5 / 1 6 		0,4 19 200
0
C2H5OC-NHCH2CH2.		 0,4 25 3ÖÖ
0
CH CdNHCH-
CH		 0,3 5
0,2
99
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Testsubstanzen 2 bis 10 mal weniger aktiv als Alprenolol waren, wenn man die Blockierung der ß-Rezeptoren des Herzens betrachtete. Die ß-blockierende Aktivität der peripheren Gefäße war bei den Testsubstanzen 60 bis 500 mal geringer als die Aktivität von Alprenolol.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Testsubstanzen eine relativ stärkere Blockierung der ß-Rezeptoren des Herzens als der Rezeptoren der glatten Muskulatur ergaben. Wegen ihrer Cardioselektivität kann man von den Testsubstanzen erwarten, daß sie eine therapeutische Wirkung bei Herzkrankheiten ergeben, ohne daß es Komplikationen infolge einer ß-Blockierung der Bronchen und Blucgefäße gibt.
101835/1899

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.) Phenoxyhydroxypropylamine der allgemeinen Formel
    - CH2-CH-CH2-NHR1
    IV
    worin R einen Isopropyl- oder Tertiärbutylrest bedeutet, A eine geradkettige oder alkylsubstituierte Alkylenkette mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeutet, Z eine der Gruppen -OR2, -SO2R2, -SOR2, -SR2, -NCOR2, -NSOgR2 oder -NCOOR2
    I I I
    bedeutet, worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
    3
    R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe ist, und deren pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    2.) Phenoxyhydroxypropylaiaine und deren Säureadditionssalze nach Anspruch 1 in der Form des Racemats.
    3.) Phenoxyhydroxypropylamine und deren Säureadditionssalze nach Anspruch 1 in der Form des optisch aktiven linksdrehenden oder rechtudrehenden Isomere.
    •«on..- - ^
    -32- 21Ü6209
    ^· ) (-)-l-Isopropylamino-3-^p-(ß-methoxyäthyl)-phenoxyj^- propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    · ) (-) -l-Isopropylamino-3-,ί^Ρ- (ß-methoxyäthyl) -phenoxy_7-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nüitgiftige Säureadditionssalze.
    6.) ( + )-l-Isopropylamino-3-^p-(ß-Biethoxyäthyl)-phenoxy^7-propanol-2 und dessen pharmazeitisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalztj,
    7.) (-)-l-Isopropylamino-3-2j-(ß-acetamidoäthyl)-phenoxv/-propanoi-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditionssalze.
    8.) (-)-l-Isopropylamino-3-/p-(ß-acetamidoäthyl)-phenoxv7_ . propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nüitgiftige Säureadditionssalze.
    9· ) ( + )-l-Isopropylamino-3-/p-(ß-acetamidoäthyl)-phenoxv7-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditionssalze.
    10. ) (-)-l-Isopropylamino-3-^p-(ß-äthoxyäthyl)-phenoxy_7-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditionssalze.
    109835/1699
    11.) (-)-l-Isopropylamino-3-Zp-(ß-äthoxyäthyl)-phenoxy.7-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    12. ) (+)-l-Isopropylamino-3-/p-(ß-äthoxyäthyl)-phenoxy_7-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    13· ) (-)-l-Isopropylamino-3-^p-(äthoxyniethyl)-phenoxv7-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    1^ · ) (-)-l-Isopropylamino-3-/p-(äthoxymethyl)-phenoxyy-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    15·) (+)-l-Isopropylamino-3-/p-(äthoxymethyl)-phenoxv7-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    16.) (-)-l-Isopropylamino-3-/p-(methyl-sulfonylmethyl)-
    phenoxv7-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionesalze.
    17*) (>)-l-ieopropylafflino-3-/p-(methyl-sulfonylmethyl)-phenoxv/-propanol und dessen pharmazeutisch verträglich?*, nichtgiftige Säureaddi ti onseaelze.
    18.) (+)-l-Isopropylamino-3-^P-(methyl-sulfonylmethyl)-phenoxy^7-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    19. ) (i)_l_lsopropylamino-3-/p-(ß-niethylsulf onylamidoäthyl)-phenoxy^-propanol^ und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    fc 20.) (-)-l-Isopropylamino-3-/p-(ß-methyl-sulfonylamidoäthyl)-phenoxy^7-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    21. ) (+)-l-Isopropylamino-3-^P-(ß-methylsulfonylamidoäthyl)-
    phenoxy7~propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalz·.
    22. ) (-)-l-Isopropylamino-3-^P-(acetamidomethyl)-phenoxy-7-
    propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    2-3· ) (-)-l-Isopropylamino-3-/$>-(acetamidomethyl)-phenoxx7-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    2h. ) ( + )-l-Isopropylamino-3-^-(acetamidomethyl)-phenoxy7'-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige SäureadditioB*salze.
    25·) (-)-l-Isopropylamino-3-/p-(ß-methoxycarbonylamidoäthyl)-phenoxyJ^-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze»
    26.) (-)-l-Isopropylamino-3-^p-(ß-methoxycarbonylamidoäthyl)-phenoxv/ -propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    27.) (+)-l-Isopropylamino-3-/p-(ß-methoxycarbonylamidoäthyl)-phenoxv7~propanol-2 und dessen pharmazeutis ch verträgliche » nichtgiftige Säureadditionssalze.
    28. ) (-)-l-Isopropyl;uuj.no-3-/.P-(ß-äthoxycarbonylamidoäthyl)-phenoxv7~propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    29·) (-)-l-Isopropylamino-3-Zp-(ß-äthoxycarbonylamidoäthyl)-phenoxy7~propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    30.) (+)-l-Isopropylamino-3-^P-(ß-äthoxycarbonylamidoäthyl)-phenoxy^7-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    31.) (i)-l-Isopropylamino-3-/p-(<3^ -acetamidoäthyl)-phenoxv7-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Sär-eadditionssaJ- ».
    32. ) (-)-l-Isopropylamino-3-Zp-( <S -acetamidoäthylj-phenoxvy7-
    propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nichtgiftige Säureadditionssalze.
    33. ) ( + )-l-Isopropylamino-3-^J>-( ** -acetamidoäthyl)-phenoxyJ7-
    propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditionssalze.
    3h.) Verfahren zur Herstellung von Phenoxyhydroxypropylaminen der allgemeinen Formel
    - CH2-CH-CH2-NHR1 OH
    worin R einen Isopropyl- oder Tertiärbutylrest bedeutet, A eine geradkettige oder alkylsubstituierte Alkylenkette mit 1 bis h Kohlenstoffatomen bedeutet, Z eine der Gruppen
    »-OR2, -S0_R2, -SOR2, -SR2, -NCOR2, -NSO0R2 oder
    RJ RJ
    2
    ist, worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet j und von deren phareazeutlech verträglichen, nichtgiftigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
    10 9 8 3 5/1699 .
    daß man
    Α) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0-CH2-X
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R-NH-C-NH-R H O
    12 3 worin A, Z, R , R und R die obige Bedeutung haben und X die Gruppe
    -C
    oder -CHOH-CH_-Hal bedeutet, wobei Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, ist, umsetzt oder
    B) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0-CH2-X
    A-Z
    mdit einem Ami η der allgemeinen Form·! H^N-R , \rori» A^ Zi, H „ H , R^ tindl X die oBig« Bfcdfcarliun*: hatten, vama&tixti;
    C) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    -CH2-CH-CH2-NH2 S
    reduktiv unter Verwendung von Wasserstoff und Aceton unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2-CH-CH2-NH-C
    -CH,
    2 3
    worin A, Z, R und R die obige Bedeutung haben, alkyliert oder
    D-) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0-CH2-CH-CH2-NH2
    -z
    durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
    2 T
    worin A, Z1 R , R und Hai die obige Bedeutung haben,
    Ε) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0-CH0-CH-CH0-NH-R ι 2 ι 2
    Ar4
    A-Z
    12 3 worin A, Z, R , R und R die obige Bedeutung haben
    und R eine hydrolytisch entfernbare Gruppe, vorzugsweise eine Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe bedeutet, hydrolysiert oder
    F) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (j)-CH2-CH·
    -Z
    12 3 worin A, Z, R , R und R die obige Bedeutung haben unter Verwendung von starkem Alkali oder starken Säuren hydrolysiert oder
    G) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    '-CH2-CH-CHg
    Uli
    A-Z '
    1 Ü 9 8 3 S / V .-
    -N-C-NR5R6
    12 3
    worin A, Z, R , R und R die obige Bedeutung haben und R und R jeweils ¥asserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen, Aralkylgruppen oder Arylreste bedeuten, hydrolysiert oder pyrolysiert oder
    Η) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    -CH2-CH-CH2-N-R1
    ^ Tl OH
    12 3
    worin A, Z, R , R und R die obige Bedeutung haben
    7
    und R eine Schutzgruppe, wie eine Benzyl-, Acetyl- oder Carbobenzoxygruppe bedeutet, hydrolysiert oder hydrogenolysiert oder
    i) ein Phenolat der aligemeinen Forme 1
    3M
    worin A und Z die obige Bedeutung haben und M ein Kation, vorzugsweise ein Alkalikation,bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X-CH2-NHR1, worin X und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder
    109835/ 1699
    - kl -
    j) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Q-CH2-B-NHR1
    .-Z
    12 3
    worin A, Z, R , R und R die obige Bedeutung haben und B dxe Gruppe -CHOH-CO- oder -CO-CH- bedeutet, vorzugsweise unter Verwendung eines komplexen Alkalihydrids reduziert oder
    K) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0-CH0-CH-CH9-N-C-O-R'
    A-Z
    12 3
    worin A, Z, R , R und R die obige Bedeutung haben und R eine niedermolekulare Alkylgruppe, Aralkylgruppe oder ein Arylrest, vorzugsweise ein Phenylrest, ist, hydrolysiert oder
    L) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    .0-CH2CH-CH2-NHR ÖH
    109835/1 f-99
    12 3
    worin A, Z1 R , R und R die obige Bedeutung haben und Y bedeutet, daß der Benzolring mit 1 bis h Halogenatomen, wie Chloratomen, Bromatomen oder Jodatomen, substituiert ist, hydrogenolysiert und
    ggf. das so erhaltene Racemat in seine optisch aktiven Antipoden auftrennt und/oder ggf. die so erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in ein pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz überführt.
    35·) Verwendung von Phenoxyhydroxypropylaminen nach Anspruch 1 bis 33 als Mittel zur Behandlung von Herzgefäßkrankheiten.
    36.) Mittel zur Behandlung von Herzkrankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 0,1 bis etwa 95 Gew.-/o eines Phenoxyhydroxypropylamins nach Anspruch 1 bis 33 enthält und der Rest aus an sich bekannten pharmazeutisch verträglichen Stoffen besteht.
    37·) Mittel nach Anspruch 36 für Injektionen, dadurch gekennzeichnet, daß /etwa 2 bis 50 Gew.-% des Phenoxyhydroxypropylamins enthält.
    38.) Mittel nach Anspruch 36 für parenterale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dalj es aus einer wässrigen ^ö mit etwa 0,5 bis 10 Gew.-?ioies wasserlöslichen Salzes des Phenoxyhydroxypropylamins besteht.
    109835/ 1 699
    39·) Mittel ηadi Anspruch 36 für orale Verabreichung, dadurch
    aus
    gekennzeichnet, daß es.etwa 2 bis 50 Gew.-^ des Phenoxyhydroxypropylamins in Kombination mit einem an sich bekannten festen, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel besteht.
    109835/1699
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ZA (1) ZA71682B (de)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE384853B (sv) * 1972-04-04 1976-05-24 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya aminer
US4145442A (en) * 1972-04-04 1979-03-20 Aktiebolaget Hassle Phenoxy-hydroxypropylamines, their preparation, and method and pharmaceutical preparations for treating cardiovascular diseases
US4035420A (en) * 1972-07-06 1977-07-12 Aktiebolaget Hassle Substituted ureido alkylene phenoxy propanolamines
US4041075A (en) * 1973-12-12 1977-08-09 Imperial Chemical Industries Limited Phenoxy-alkanolamine derivatives
AT334385B (de) * 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
SE7402096L (de) * 1974-02-18 1975-08-19 United Aircraft Corp
US4145363A (en) * 1975-02-05 1979-03-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Carbamoylamino-α-aminomethylbenzyl alcohol derivatives
FR2330383A1 (fr) * 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
DE2645710C2 (de) * 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
IT1109002B (it) * 1977-09-22 1985-12-16 Menarini Sas Derivati del 2 oxazolidone e loro metodi di preparazione
US4243681A (en) * 1977-10-11 1981-01-06 Mead Johnson & Company Alkylthiophenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions and uses thereof
US4341718A (en) * 1978-07-03 1982-07-27 American Home Products Corporation α-[(Alkylamino)-methyl]-β-aryloxy-benzeneethanols exhibiting antiarrhythmic activity
US4329502A (en) * 1978-08-28 1982-05-11 Syva Company Propranolol antigen conjugates and antibodies
FR2477537A1 (fr) * 1980-03-07 1981-09-11 Francaise Sucrerie Nouvelles guanidines acylees, urees et urees substituees, leur procede de fabrication et leur application en tant que medicaments
FI59985C (fi) * 1980-05-26 1982-01-08 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter
SE8004087L (sv) * 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya parasubstituerade 3-fenoxi-1-alkylaminopropanol-2-er med betareceptorblockerande egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma, och metod att behandla akut ...
SE8004088L (sv) * 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ...
FI63016C (fi) * 1980-06-04 1983-04-11 Haessle Ab Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv propanolamin
US4342783A (en) * 1980-06-30 1982-08-03 Synthelabo Anti-glaucoma agent
FR2497194B1 (fr) * 1980-08-07 1985-06-14 Sandoz Sa Nouveaux composes phenoliques
CH643527A5 (en) * 1980-10-24 1984-06-15 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of 1-alkylamino-3-(4-(2-lower alkoxy-ethyl)phenoxy)-2-propanols
DE3151201A1 (de) * 1981-12-23 1983-07-28 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte phenoxyalkanolamine und phenoxyalkanol-cycloalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte
US4450172A (en) * 1982-03-10 1984-05-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive polyhalohydroxyisopropyl phenylalka(e)noic acid esters of alkylaminohydroxypropyloxyphenylalkyl alcohols
DE3210061A1 (de) * 1982-03-19 1983-09-22 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von propafenon
US5081154A (en) * 1984-01-10 1992-01-14 Aktiebolaget Hassle Metoprolol succinate
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
FR2568249B1 (fr) * 1984-07-25 1986-12-05 Lipha Amino-1 aryloxy-3 propanols-2, procedes de preparation et medicaments les contenant
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
US4866040A (en) * 1986-01-06 1989-09-12 Alfred Stracher Aminocarnitine directed pharmaceutical agents
US5008288A (en) * 1986-01-06 1991-04-16 Alfred Stracher Carnitine directed pharmaceutical agents
WO1988000190A1 (en) * 1986-06-25 1988-01-14 Massachusetts Institute Of Technology Optically active derivatives of glycidol
JPS6388944U (de) * 1986-12-01 1988-06-09
JPS6445265A (en) * 1987-08-06 1989-02-17 Kotobukiya Goushi Lidded box having socket and spigot part and its manufacture
ES2011584A6 (es) * 1989-05-26 1990-01-16 Esteve Quimica Sa Procedimiento industrial para la obtencion de una ariloxipropanolamina.
GB8925032D0 (en) * 1989-11-06 1989-12-28 Ici Plc Chemical compounds
US5107034A (en) * 1990-03-28 1992-04-21 Hoechst Celanese Corporation Method for producing 4-(2'-methoxyethyl)phenol
ES2065291B1 (es) * 1993-07-30 1995-10-01 Prodesfarma Sa "nitrato esteres de 1-ariloxi-3-alquilamino-2-propanoles, utilizacion y composicion farmaceutica correspondiente"
US5859390A (en) * 1996-10-23 1999-01-12 Hill-Rom, Inc. Hospital bed scale mounting apparatus
US5998458A (en) * 1997-06-25 1999-12-07 University Technology Corporation Method of treating heart failure
KR100469947B1 (ko) * 1998-04-14 2005-04-08 삼성정밀화학 주식회사 키랄(s)-3-아미노-1,2-프로판디올의제조방법
KR100489649B1 (ko) * 1998-04-14 2005-09-02 삼성정밀화학 주식회사 (s)-3-치환-2-히드록시프로필아민의제조방법
KR100469946B1 (ko) * 1998-04-14 2005-05-17 삼성정밀화학 주식회사 키랄(s)-2,3-치환-1-프로필아민유도체의제조방법
US6924441B1 (en) 1999-09-29 2005-08-02 Hill-Rom Services, Inc. Load cell apparatus
SE0100824D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method III to obtain microparticles
GEP20074134B (en) 2002-08-19 2007-06-25 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases
JP4901474B2 (ja) 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
US7176391B2 (en) * 2004-09-13 2007-02-13 Hill-Rom Services, Inc. Load cell to frame interface for hospital bed
CA2596426A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-10 Mylan Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
WO2008112287A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Nektar Therapeutics Oligomer-beta blocker conjugates
US8987262B2 (en) 2007-10-19 2015-03-24 Universite de Bordeaux Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas
EP2050441A1 (de) 2007-10-19 2009-04-22 Université Victor Segalen Bordeaux 2 Verwendung von Beta-Blockern für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hämangiomen
CN102381995B (zh) * 2010-08-31 2015-04-15 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 美托洛尔的制备方法
CN102295569B (zh) * 2011-07-04 2014-05-21 南京工业大学 一种制备(s)-琥珀酸美托洛尔的方法
RU2618628C1 (ru) 2013-04-17 2017-05-05 Пфайзер Инк. Производные N-пиперидин-3-илбензамида для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
MA54261A (fr) 2019-01-18 2022-04-27 Astrazeneca Ab Inhibiteurs de pcsk9 et leurs procédés d'utilisation
CN112645827A (zh) * 2020-12-25 2021-04-13 浙江普洛家园药业有限公司 一种连续合成美多心安及其盐的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1220440B (de) * 1962-02-14 1966-07-07 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-(o-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propans und deren Saeureadditionssalzen
GB1199037A (en) * 1967-09-27 1970-07-15 Ici Ltd Alkanolamine Derivatives
US3466325A (en) * 1965-04-30 1969-09-09 Haessle Ab 1-(ortho-alkenyl phenoxy) - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanes and the salts thereof
US3637827A (en) * 1966-01-06 1972-01-25 Smith Kline French Lab Benzhydryloxy-cyclopropanecarboxylic acids and amides
US3541130A (en) * 1967-02-06 1970-11-17 Boehringer Sohn Ingelheim 1-(cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamine propanes
DE1937477C3 (de) * 1969-07-23 1980-04-10 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim I -Phenoxy-2-hydroxy-3-(l -methylcycloalkylamino)-propane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPS5247447A (en) * 1975-09-29 1977-04-15 Touhoku Nougiyou Shikenjiyouch Blue film utilizing method for growing of paddy rice young plant

Also Published As

Publication number Publication date
GB1308106A (en) 1973-02-28
NL7101885A (de) 1971-08-20
US3876802A (en) 1975-04-08
IE35106B1 (en) 1975-11-12
CH572896A5 (de) 1976-02-27
FI55024C (fi) 1979-05-10
CH578507A5 (de) 1976-08-13
NO132798C (de) 1976-01-07
AT307386B (de) 1973-05-25
CH572895A5 (de) 1976-02-27
MY7500161A (en) 1975-12-31
FR2081523A1 (de) 1971-12-03
FI55024B (fi) 1979-01-31
CH572897A5 (de) 1976-02-27
DK129446B (da) 1974-10-14
JPS5317587B1 (de) 1978-06-09
AT317181B (de) 1974-08-12
CA982140A (en) 1976-01-20
BE762629A (fr) 1971-08-09
DE2106209B2 (de) 1979-08-30
CH576938A5 (de) 1976-06-30
DK129446C (de) 1975-03-03
US3928601A (en) 1975-12-23
FR2081523B1 (de) 1974-08-02
JPS5755710B2 (de) 1982-11-25
AT310144B (de) 1973-09-25
NL160549C (nl) 1979-11-15
SE354851B (de) 1973-03-26
CH563339A5 (de) 1975-06-30
NL160549B (nl) 1979-06-15
IE35106L (en) 1971-08-18
CH563340A5 (de) 1975-06-30
JPS53101322A (en) 1978-09-04
US3998790A (en) 1976-12-21
DE2106209C3 (de) 1980-05-29
NO132798B (de) 1975-09-29
CH563338A5 (de) 1975-06-30
US3873600A (en) 1975-03-25
ZA71682B (en) 1971-10-27

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