CN112645827A - 一种连续合成美多心安及其盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种连续合成美多心安的方法，包括：(1)将1‑(2，3‑环氧丙氧基)‑4‑(2‑甲氧乙基)苯原料进行减压精馏，得其纯度大于99％，并配制成乙醇溶液；(2)将步骤(1)得到的乙醇溶液与异丙胺混合均匀后进入管道反应器内，反应得美多心安反应液；(3)将反应液降压后进入精馏塔回收异丙胺，塔釜液含有高纯度的美多心安。通过精馏步骤使原料纯度达到99％以上，且也脱除了有色杂质；并在合成美多心安时，采取异丙胺大过量在管道反应器内快速反应方法，明显减少二缩合副反应，使美多心安纯度达到98％以上，与琥珀酸成盐后，通过结晶可得到纯度大于99.5％的原料药成品。该路线收率高、成本低、操作简易，是一条绿色环保可工业化生产的工艺路线。
Description
技术领域
本发明属于药物合成的技术领域，具体涉及一种连续合成美多心安及其盐的方法。
背景技术
美多心安(Metoprolol，别名美多洛尔、美托洛尔、倍他乐克、甲氧乙心安等)是一种临床用于治疗各型高血压(可与利尿药和血管扩张剂合用)及心绞痛的常用药。它的化学名是1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，1-(Isopropylamino)-3-(4-(2-methoxyethyl)phenoxy)propan-2-ol。美多心安是第二代β-受体阻滞剂，可选择性阻滞β1受体，削弱心脏肾上腺素能张力的增加而引起的心肌损害；也能降低心跳速度，故它能治疗不规则的心率过快。美多心安也能降低心肌收缩强度和高血压。通过减慢心跳速度和心肌收缩强度，美多心安减少了心肌需氧量。当需氧量超过供给时可能会引发咽喉痛，故美多心安对于治疗咽喉痛也有帮助。
目前合成美多心安及中间体的文献报道较多，如专利：us2005107635、us5082969、wo9822426、wo2007141593、cn200810115092.2、cn102503843、cn102381995。主要合成路线为：
US5082969合成Ⅱ，在碱性的条件下，对甲氧基乙基苯酚与环氧氯丙烷反应，在低温下反应15-20小时得到，反应时间过长，且产生较多的开环副产物；wo9822426与us2005107635在水中反应，提高了反应温度，通过蒸馏提纯了Ⅱ，反应时间为3-5小时，且生产反应操作不便。wo2007141593中对甲氧基乙基苯酚与碱成盐后，再低温反应，时间较长。cn102381995进行改进，先高温成盐后，再与环氧氯丙烷低温反应缩短反应时间至4小时，但反应时间还显稍长。cn200810115092.2，使用了相转移催化剂，但也用了大量的二氯甲烷或异丙醇等有机溶剂，增加了成本，也增大环境污染风险。
公开号为CN 105820057 A的中国专利申请公开了一种制备美多心安的方法，该方法将对甲氧基乙基苯酚与环氧氯丙烷在碱性条件下载管道式反应器中进行反应，从管道式反应器中得到的反应液在稍带负压的条件下减压蒸馏，得到II与水的混合液，II与水的混合液与异丙胺在水中进行胺化反应，得到美多心安。申请人发现，按照上述方法制备而成的美多心安还含有若干副产物，还需要经过较多的纯化操作才能获得符合原料药的标准要求。
因此，若能提供一种合成美多心安的方法，以克服上述反应合成美多心安等的不足，将具有非常重要的意义。
发明内容
本发明为了解决上述合成美多心安工艺中存在的问题，提供了一种反应时间短，副产物少，操作简易，绿色环保可工业化生产的工艺路线。
为实现上述目的，本发明提供了一种连续合成美多心安的方法，包括以下步骤：
(1)将1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯原料进行减压精馏，得到纯度大于99％的纯品，并配制成乙醇溶液；
(2)将步骤(1)得到的乙醇溶液与异丙胺混合均匀后进入管道反应器内进行反应生成1-异丙胺基-3-[(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇反应液；
(3)步骤(2)得到的反应液降压后直接进入精馏塔对异丙胺进行回收，塔釜液含有高纯度的美多心安。
本发明人发现，在对甲氧基乙基苯酚与环氧氯丙烷进行缩合反应时，主要的副反应是1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯分子中环氧在碱性条件下发生开环，生成二醇副产物(III)(如下式所示)。同时环氧氯丙烷自身也会水解成氯丙醇等。因此，通过蒸馏或者精馏提高II的纯度有利于后续反应的进行，并对提高最终产物的纯度有利。中间体II的准确沸点没有文献报道，但预测常压沸点在300℃左右。我们通过实验实际测得的沸点在130±2℃/2mmHg，是可以通过减压蒸馏或减压精馏进行纯化。但由于粗品中不但有沸点更高的二醇副产物(III)，也有少量3-氯丙二醇、环氧氯丙烷副产物与溶剂等，只通过减压蒸馏，提高中间体II的纯度有限，需要进行精馏纯化。同时，在实验过程中，我们也发现中间体II存在热敏性，在温度超过160℃时，会伴随热分解发生。所以这一精馏过程必须在高真空条件下进行，且内温需要低于160℃。为降低中间体II在精馏过程中的热分解，我们采用降膜精馏技术对中间体II进行纯化，使其纯度达到99％以上再投入到下步使用。
本发明中，所述的1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯原料由常规方法合成，含量在96％左右。
作为优选，步骤(1)中，所述的减压精馏时压力小于2mmHg柱，塔釜温度小于160℃，精馏塔的理论板数控制在2-5。
作为优选，步骤(1)中，所述的乙醇溶液中1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯的浓度为10-20％。
作为优选，步骤(2)中，1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯的乙醇溶液预热与预热的异丙胺通过混合器混合，再进入管道反应器内进行反应。
进一步的，所述1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯的乙醇溶液预热至80-95℃；所述异丙胺预热至50-65℃；所述管道反应器的反应温度为90-100℃。
在Ⅱ与异丙胺反应时，生成的产物Ⅰ是一种二级胺，仍可与Ⅱ继续反应生成二聚副产物IV。这一副产物也会与琥珀酸或酒石酸成盐，影响产品的质量，需要通过工艺优化，尽量减少这一副产物的产生。通过在反应过程中异丙胺的使用量可以在一定程度上降低副产物的生成，但降低比例有限。还需要通过提高反应温度，使异丙胺与Ⅱ在高温下，在平推流条件下在管道反应器中快速反应，可以避免产物与Ⅱ的副反应。我们同时提高异丙胺的使用量，又通过实现平推流反应，有效降低了副产物IV的比例。
作为优选，步骤(2)中，1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯与异丙胺的摩尔比为1：5-1：15。
作为进一步的优选，步骤(3)中，过量的异丙胺通过常压精馏方式进行回收；回收后塔釜液中异丙胺的含量小于0.1％。
本发明还提供了一种美多心安盐的制备方法，包括以下步骤：
(A)按照上文所述的方法得到美多心安的乙醇溶液；
(B)美多心安的乙醇溶液与琥珀酸或者酒石酸的乙醇溶液混合成盐，然后经过后处理得到所述的美多心安盐。
所述的美多心安盐为美多心安琥珀酸或者美多心安酒石酸。
作为优选，步骤(B)中，所述美多心安与琥珀酸或酒石酸的摩尔比为1：0.49-1：0.51。
作为优选，步骤(B)中，所述后处理包括：先过滤除去不溶物，滤液再经过冷却结晶直接得到美多心安盐。
本发明同现有技术相比，为了克服现有技术反应合成美多心安的不足，反应时间长，副产物多等缺点。通过精馏提高了中间体Ⅱ的纯度，通过获得高纯度、无色透明的中间体Ⅱ，可以避免后序生产过程的脱色与重结晶步骤，提升了生产效率；通过采用增加胺化反应时异丙胺的用量，和在高温条件下通过平推流反应措施，有效降低副产物IV的生成，使反应合成的胺化物I纯度直接达到98.5％以上，通过与琥珀酸或酒石酸成盐结晶过程，实现产品的纯度直接符合原料药的标准要求。采用在高温下进行管道化连续反应，大幅度缩短时间，提高了产品的质量和收率，操作简易环保。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过实施例对本发明做进一步说明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1
在2方的降膜精馏塔内一次投入1500kg 1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯粗品，其主含量为96.5％。填料采用低比表面积的316L不锈钢丝网填料，高度为2米，理论板数约为5，回收比为1：1。控制精馏时内温低于150℃，真空度为1.5mmHg，收集顶温115-125℃馏分为成品，得到中间体Ⅱ共1306kg，纯度为99.4％。前馏分的主要成分仍是中间体II，可以累积到一定量后再次精馏回收中间体II。然后将得到的1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯纯品配成10％(wt)的无水乙醇溶液。
将配成的1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯10％无水乙醇溶液用计量泵按每小时208kg/h(0.1kmol/h)流量输送到换热器进行加热，加热到90-92℃进入静态混合器；同时将含有异丙胺62.11kg/h(1Kmol/h)的乙醇溶液(异丙胺含量约95％)也用计量泵送入另一换热器，也加热到50-55℃后进入静态混合器与1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯溶液进行高效混合。混合后反应液直接进入内径6mm的管道反应器中进行反应，管道反应器长度60米，盘成直径为600mm的圆卷，整个管道反应器浸入90-92℃的热水中。管道反应器末端用减压阀减压到常压，直接接入异丙胺连续精馏塔常压收集，顶温33-34℃馏分为回收异丙胺。通过精馏从塔顶回收过量的异丙胺，回收异丙胺的中含有5％乙醇,塔釜得到胺化产物I的乙醇溶液。塔釜液经检测，异丙胺小于0.1％；经HPLC分析，胺化物I的含量为99.5％，收率98％(按中间体Ⅱ计收率)，杂质IV的含量为0.2％。
异丙胺连续回收精馏塔塔釜液通过溢流流入到500L成盐釜内，在乙醇回流条件下用泵输送加入琥珀酸乙醇溶液0.05mol/h，并搅拌成盐。美多心安琥珀酸盐溶液用泵输送，经过过滤器除去可能的机械杂质，进入连续结晶器内冷却结晶。经过固液分离，烘干得到美多心安琥珀酸盐成品。经过分析，产品的HPLC色谱纯度达到99.85％，杂质IV未检出，收率95.1％(按中间体Ⅱ计收率)。
实施例2
在2方的降膜精馏塔内一次投入1500kg 1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯粗品，其主含量为96.5％。填料采用低比表面积的316L不锈钢丝网填料，高度为2米，理论板数约为5，回收比为1：1。控制精馏时内温低于150℃，真空度为1.5mmHg，收集顶温115-125℃馏分为成品，得到中间体Ⅱ共1306kg，纯度为99.6％。前馏分的主要成分仍是中间体II，可以累积到一定量后再次精馏回收中间体II。然后将得到的1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯纯品配成13％的无水乙醇溶液。
将配成的1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯13％无水乙醇溶液用计量泵按每小时160kg/h(0.1kmol/h)流量输送到换热器进行加热，加热到90-92℃进入静态混合器；同时将含有异丙胺31.05kg/h(0.5Kmol/h)的乙醇溶液(异丙胺含量约95％)也用计量泵送入另一换热器，也加热到50-55℃后进入静态混合器与1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯溶液进行高效混合。混合后反应液直接进入内径6mm的管道反应器中进行反应，管道反应器长度60米，盘成直径为600mm的圆卷，整个管道反应器浸入90-92℃的热水中。管道反应器末端用减压阀减压到常压，直接接入异丙胺连续精馏塔，常压收集顶温33-34℃馏分为回收异丙胺。通过精馏从塔顶回收过量的异丙胺，回收异丙胺的中含有5％乙醇，塔釜得到胺化产物I的乙醇溶液。塔釜液经检测，异丙胺小于0.1％；经HPLC分析，胺化物I的含量为99.5％，收率98.3％(按中间体Ⅱ计收率)，杂质IV的含量为0.23％。
异丙胺连续回收精馏塔塔釜液通过溢流流入到500L成盐釜内，在乙醇回流条件下用泵输送加入琥珀酸乙醇溶液0.05mol/h，并搅拌成盐。美多心安琥珀酸盐溶液用泵输送，经过过滤器除去可能的机械杂质，进入连续结晶器内冷却结晶。经过固液分离，烘干得到美多心安琥珀酸盐成品。经过分析，产品的HPLC色谱纯度达到99.87％，杂质IV未检出，收率95.3％(按中间体Ⅱ计收率)。
实施例3
在2方的降膜精馏塔内一次投入1500kg 1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯粗品，其主含量为96.5％。填料采用低比表面积的316L不锈钢丝网填料，高度为2米，理论板数约为5，回收比为1：1。控制精馏时内温低于150℃，真空度为1.5mmHg，收集顶温115-125℃馏分为成品，得到中间体Ⅱ共1306kg，纯度为99.6％。前馏分的主要成分仍是中间体II，可以累积到一定量后再次精馏回收中间体II。然后将得到的1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯纯品配成13％的无水乙醇溶液。
将配成的1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯15％无水乙醇溶液用计量泵按每小时138.7kg/h(0.1kmol/h)流量输送到换热器进行加热，加热到90-92℃进入静态混合器；同时将含有异丙胺49.68kg/h(0.8Kmol/h)的乙醇溶液(异丙胺含量约95％)也用计量泵送入另一换热器，也加热到50-55℃后进入静态混合器与1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯溶液进行高效混合。混合后反应液直接进入内径6mm的管道反应器中进行反应，管道反应器长度60米，盘成直径为600mm的圆卷，整个管道反应器浸入90-92℃的热水中。管道反应器末端用减压阀减压到常压，直接接入异丙胺连续精馏塔，常压收集顶温33-34℃馏分为回收异丙胺。通过精馏从塔顶回收过量的异丙胺，回收异丙胺的中含有5％乙醇，塔釜得到胺化产物I的乙醇溶液。塔釜液经检测，异丙胺小于0.1％；经HPLC分析，胺化物I的含量为99.6％，收率98.5％(按中间体Ⅱ计收率),杂质IV的含量为0.15％。
异丙胺连续回收精馏塔塔釜液通过溢流流入到500L成盐釜内，在乙醇回流条件下用泵输送加入琥珀酸乙醇溶液0.05mol/h，并搅拌成盐。美多心安琥珀酸盐溶液用泵输送，经过过滤器除去可能的机械杂质，进入连续结晶器内冷却结晶。经过固液分离，烘干得到美多心安琥珀酸盐成品。经过分析，产品的HPLC色谱纯度达到99.9％，杂质IV未检出，收率95.5％(按中间体Ⅱ计收率)。
实施例4
在2方的降膜精馏塔内一次投入1500kg 1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯粗品，其主含量为96.5％。填料采用低比表面积的316L不锈钢丝网填料，高度为2米，理论板数约为5，回收比为1：1。控制精馏时内温低于150℃，真空度为1.5mmHg，收集顶温115-125℃馏分为成品，得到中间体Ⅱ共1306kg，纯度为99.6％。前馏分的主要成分仍是中间体II，可以累积到一定量后再次精馏回收中间体II。然后将得到的1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯纯品配成20％的无水乙醇溶液。
将配成的1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯20％无水乙醇溶液用计量泵按每小时104kg/h(0.1kmol/h)流量输送到换热器进行加热，加热到90-92℃进入静态混合器；同时将含有异丙胺93.15kg/h(1.5Kmol/h)的乙醇溶液(异丙胺含量约95％)也用计量泵送入另一换热器，也加热到50-55℃后进入静态混合器与1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯溶液进行高效混合。混合后反应液直接进入内径6mm的管道反应器中进行反应，管道反应器长度60米，盘成直径为600mm的圆卷，整个管道反应器浸入90-92℃的热水中。管道反应器末端用减压阀减压到常压，直接接入异丙胺连续精馏塔，常压收集顶温33-34℃馏分为回收异丙胺。通过精馏从塔顶回收过量的异丙胺，回收异丙胺的中含有5％乙醇，塔釜得到胺化产物I的乙醇溶液。塔釜液经检测，异丙胺小于0.1％；经HPLC分析，胺化物I的含量为99.58％，收率98.7％(按中间体Ⅱ计收率),杂质IV的含量为0.12％。
异丙胺连续回收精馏塔塔釜液通过溢流流入到500L成盐釜内，在乙醇回流条件下用泵输送加入琥珀酸乙醇溶液0.05mol/h，并搅拌成盐。美多心安琥珀酸盐溶液用泵输送，经过过滤器除去可能的机械杂质，进入连续结晶器内冷却结晶。经过固液分离，烘干得到美多心安琥珀酸盐成品。经过分析，产品的HPLC色谱纯度达到99.92％，杂质IV未检出，收率95.6％(按中间体Ⅱ计收率)。
对比例1
对羟基苯乙基甲醚与10％的氢氧化钠溶液配制成pH值为9的弱碱性溶液，加热至98～100℃；在环氧氯丙烷的釜中，加入环氧氯丙烷，加热至90～92℃备用；对羟基苯乙基甲醚的弱碱性溶液流量为60公斤/小时，环氧氯丙烷流量为13.9公斤/小时，两者按摩尔配比1：1.4，分别泵入静态混合器，以3米/秒的速度流过静态混合器时达到充分混合要求，然后进入管道反应器，控制反应器的温度为110～115℃，压力控制0.2～0.3MPa，管道中反应停留时间为15min，反应结束后，稍带负压(-0.04～-0.08Mpa)进行水蒸汽蒸馏，回收环氧氯丙烷，得到Ⅱ水的混合溶液，其化合物Ⅱ的HPLC色谱纯度95.2％，其中二醇副产物(III)约2.7％；冷却的Ⅱ与水混合液体直接进入到胺化反应釜，同时泵入80％的异丙胺水溶液，流量为11.3公斤/小时(物料Ⅱ与异丙胺按摩尔理论比为1:1.8),进入到氨化反应釜中反应5h，溢流到下个反应釜中，继续反应，保持反应温度为10℃，直至反应结束，用甲苯萃取反应液，废水回收异丙胺，浓缩部分甲苯后，得美多心安粗品，美多心安的HPLC色谱纯度94.3％,，二聚副产物IV约3.6％；冷却结晶得到纯品美多心安20.5公斤/小时，美多心安的HPLC色谱纯度98.1％，二聚副产物IV约0.5％，收率85％。
Claims (9)
1.一种连续合成美多心安的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯原料进行减压精馏，得到纯度大于99％的纯品，并配制成乙醇溶液；
(2)将步骤(1)得到的乙醇溶液与异丙胺混合均匀后进入管道反应器内进行反应生成1-异丙胺基-3-[(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇反应液；
(3)步骤(2)得到的反应液降压后直接进入精馏塔对异丙胺进行回收，塔釜液含有高纯度的美多心安。
2.根据权利要求1所述的连续合成美多心安的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的减压精馏时压力小于2mmHg柱，塔釜温度小于160℃，精馏塔的理论板数控制在2-5。
3.根据权利要求1所述的连续合成美多心安的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的乙醇溶液中1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯的浓度为10-20％。
4.根据权利要求1所述的连续合成美多心安的方法，其特征在于，步骤(2)中，1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯的乙醇溶液与异丙胺加热后通过混合器混合，再进入管道反应器内反应。
5.根据权利要求1所述的连续合成美多心安的方法，其特征在于，步骤(2)中，1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯与异丙胺的摩尔比为1：5-1：15。
6.根据权利要求1或5所述的连续合成美多心安的方法，其特征在于，步骤(3)中，过量的异丙胺通过常压精馏方式进行回收；回收后塔釜液中异丙胺的含量小于0.1％。
7.一种美多心安盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)按照权利要求1～6任一项所述的方法得到美多心安的乙醇溶液；
(B)美多心安的乙醇溶液与琥珀酸或酒石酸的乙醇溶液混合成盐，然后经过后处理得到所述的美多心安盐。
8.根据权利要求7所述的美多心安盐的制备方法，其特征在于，步骤(B)中，所述美多心安与琥珀酸或酒石酸的摩尔比为1：0.49-1：0.51。
9.根据权利要求8所述的美多心安盐的制备方法，其特征在于，步骤(B)中，所述后处理包括：先过滤除去不溶物，滤液再经过冷却结晶直接得到美多心安盐。
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