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"Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten't Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung n Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
(I)
worin R Wasserstoff oder eine Methoxygruppe ist.
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Das Verfahren nach der Erfindung wird in der folgenden Gleichung dargestellt,
wobei R Wasserstoff oder eine Methoxygruppe, R' eine niedere Alkylgruppe und X ein
Halogen ist.
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Die Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit
einem Cyanoessigsäureester ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel (III),
die hydriert wird; um eine Verbindung der allgemeinen Formel (1V) zu ergeben. Das
Çyanoessigsäureesterderivat (IV) wird dann mit Guanidin kondensiert und e s3i bt
das 2, 4-Dtamino-5-benzvl-hydro>ypyrimidinderivat der allgemeinen Formel (V),
das halogeniert wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) ergibt. In
der letzten Stufe des Verfahrens ergibt die Hydrogenolyse der Verbindung (VI) ein
Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel (I). Die Pyrimidinderivate der allgemeinen
Formel (I) ctie nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt werden, besitzen antibakterielle
Aktivität und sind wirksam bei der Behandlung vqn bakteriellen und durch Protozoen
hervorgerufene Krankheiten bei Menschen und Tieren.
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Diese Verbindungen zeigen in Kombination mit antibakteriellen Sulfonamiden
eine synergistische Wirkung. Die Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel
(I)
werden nach verschiedenen Verfahren hergestellt und sind in den Japanischen Patentbeschreibungen
No. 280 554 und No. 424 983, den US-Patentschriften No. 2 658 897, 2 9o9 522, 3
o49 544 und in den Britischen Patentschriften No. 734 801, 875 562, 920 412 und
957 797 beschrieben.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), die zum Aufbau des Pyri
midinringes notwendig sind, können in einer guten Ausbeute hergestellt werden. Das
Halogenatom der Verbindung (VI) wird -leicht unter milden Bedingungen reduktiv abgespalten.
Das Endprodukt (I) kann leicht abgetrennt und isoliert werden. Aus diesen Gründen
kann das Verfahren nach der Erfindung ohne weiteres in industriellem Ausmaße durchgeführt
werden.
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Die Grundzüge des Verfahrens nach der Erfindung werden in der folgenden
Beschreibung geschildert.
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A. Herstellung des Ausgangsmaterials (IV).
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Diese Synthese wurde durchgeführt, indem das Aldehyd (II) mit C7yanoessigsäureester
kondensiert wurde unter Verwendung von Ammoniumacetat und Eisessig als Katalysator.
Man erhielt dadurch das Acrylsäurederivat (III). Die Verbindung (IV) wurde hergestellt,
indem das Produkt (III) mit einem Palladium-Kohlenstoffkatalysator reduziert wurde.
Die Ausbeute betrug 80 - 95 %.
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B. Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-6-hydro>pyrimidin ( CV).
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Dieses Verfahren wurde durchgeführt, indem die Verbindung (IV) mit
Guanidin in der Gegenwart oder in der Abwesenheit von Natriumalkoxid kondensiert
wurde Man erhielt 2,4-Diamino-5-benzyl-6-hydroxypyrimidin
in einer
80 - 85 % Ausbeute.
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C. Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-6-halogenopyrimidin (VI).
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Diese Verbindung wurde synthetisiert, indem die Hydroxylgruppe am
Pyrimidinkern mittels Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid halogeniert wurde.
Man erhielt 2,4-Diamino-5-benzyl-6-halogenopyrimidin in einer Ausbeute von 60 -
85 %.
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D. Herstellung der Verbindung (I).
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Diese Verbindung wurde hergestellt durch die Eliminierung des am Pyrimidinkern
sitzenden Halogenatoms mittels katalytischer Hydrierung der Verbindung (VI) mit
einem Palladium-Katalysator in der Gegenwart einer Base oder durch Reduzierung mit
Zinkpulver in Wasser und Alkohol.
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Man erhielt dadurch das 2,4- Diamino-5- benzyl-pyrimidinderivat.
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(Die Ausbeute betrug 7o - 80 % bei der katalytischen Hydrierung und
4o - 80 % bei der Dehalpgenierung mit Zinkpulver).
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Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Pyrimidinderivate
sind weiße Kristalle und sind identisch mit authentischen Proben. Dies wurde durch
-Elementaranalyse, IR-Spektra, UV-Spektra und N.M.-R.-Spektra festgestellt.
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Das Verfahren nach der Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele
im einzelnen erläutert, wobei alle angegebenen Temperaturen in Grad Celsius angeführt
sind.
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Beispiel 1 2,4-Diamino-6-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin A.
Herstellung von Äthyl- cb-cyano- '3-(3,4,5- trimethoxyphenyl) -propionat.
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In einem 200 ml Rundkolben, der an einem modifizierten Dean- und Stark-konstanten
Wasserseparator angeschlossen war, der mit einem Rückflußkondensator verbunden war,
wurden 12 g Äthylcyanoacetat, 19,5 g 3,4, 5-Trimethoxybenzaldehyd 2g Ammoniumacetat,
7 ml Eisessig und 50 ml Benzol hineingegeben. Der Kolben wurde in einem Ölbad bei
120 - 180 C C erhitzt und das Wasser wurde aus der Mischung herausdestilliert, wobei
das zurUckfließende Benzol in Intervallen aus dem Separator entfernt wurde. Es wurde
über einen Zeitraum von 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung der Lösung
wurde das Benzol unter reduziertem Druck mittels Destillation entfernt.
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Zu dem Rückstand wurde Wasser unter Rühren zugegeben. Das rohe Äthyl-
α-cyano-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acrylat wurde auf einem Filter gesammelt
und mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 25,7 g (92,8%) und bestand
aus weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 158 - 154°C.
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Eine Lösung aus 10 g Äthyl- α-cyano-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acrylat
in loo ml Äthylacetat wurde zusammen mit 1,5 g Palladium auf Kohlenstoff %pd) in
einen 300 ml Kolben gegeben, der an eine Niederdruck-Reduzierungsvorrichtung angeschlossen
werden konnte. 2 ml Eisessig wurden zugesetzt und der Kolben wurde mit der Reduzierungsvorrichtung
verbunden. Der Kolben wurde abwechselnd evakuiert und zweimal mit Wasserstoff gefüllt.
Die Mischung wurde bei 60° C reduziert indem mit Wasserstoff bei 1 - 2 Atmosphären
Druck geschüttelt wurde. In zwei bis drei Stunden war die theoretische Menge an
Wasserstoff ausgenommen worden und die Absorption hörte auf. Die Reduktionsmischung
wurde durch einen Buchner-Trichter filtriert und der Kolben wurde mit 30 ml Äthylacetat
ausgespült, die ebenfalls durch den Buchner-Trichter durchfiltriert wurden. Das
Filtrat wurde zweimal mit 30 ml-Mengen einer 5 % Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
dreimal mit
40 ml-Mengen einer 10 % Salzsäurelösung und dreimal
mit 40 ml Mengen Wasser. Die Äthylacetatshchicht wurde über wasserfreies Natriumsulfat
getrocknet. Nacht em das Äthylacetat abfiltriert und destilliert worden war, erhielt
man das rohe Athyl- α-cyano-ß-3,4,5-(trimethoxyphenyl) -propionat in der Form
eines farblosen Öls, Die Ausbeute betrug 9,4 g (93,4 %).
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B. Herstellung des 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin.
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9,5 g Guanldinhydrohlorld, die in 30 ml Methanol aufgelöst worden
waren, wurden zu 5,4 g Natriummethoxid zugegeben, das in 20 ml Methanol aufgelöst
worden war. Diese Mischung wurde abfiltriert und mit 30 ml Methanol gewaschen. Das
Filtrat und die Waschlauge wurden zu einer Lösung von9,0 g Äthyl- α-cyano-ß-(3,4-5-trimethoxyphenyl)-propionat
in 30 ml Methanol zugegeben und die Lösung wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß
erhitzt. Die Aufschlemmung wurde in einem Eisbad abgeschreckt und das weiße Produkt
wurde abfiltriert und mit kaltem Methanol gewaschen. Nach Trocknung erhielt man
8,4g 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin mit einem Schmelzpunkt
von 266 - 268 °C. Die Ausbeute betrug 89, 1 %.
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C. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-chloropyrimidin.
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Eine Mischung aus 3g 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin
und 30 ml Phosphoroxychlorid wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen
wurde das überschüssige Phosphoroxychlorid unter reduziertem Druck entfernt und
die Syrupartige Mischung wurde über lo g Eis geschüttet. Diesem Produkt wurden 15
ml einer konzentrierten Salzsäure zu gegeben und 30 Minuten lang
unter
Rühren erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung durch Zusatz von verdünntem Ammoniumhydroxid
alkalisch gemacht. Die Alkalisiebung wurde mit Lackmuspapier kontrolliert.
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Es wurde abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Wasser
gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,3 g 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-chloropyrimidin.
Die Ausbeute betrug somit 72,o %.
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D. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3'4',5'-trimethoxybenzyl)-pyriamidin.
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(a) In einem 100 ml Druckkolben einer Vorrichtung zur katalytischen
Reduzierung wurden 1,2 g 2,4-Diamino-5-(3',4'5-trimethoxybenzyl)-6-chloropyrimidin,
1, og gepulvertes wasserfreies Natriumacetat und 30 ml Eis essig hineingegeben.
Dann wurden 1,o g Pallidium auf Kohlens toff (10 %Pd) zugesetzt. Der Kolben wurde
an einer Schütteimaschine befestigt, mit Wasserstoff ausgespült und ein Anfangsdruck
von etwa 1,5 - 2,0 Atmosphären angestellt. Mit dem Schütteln des Kolbens wurde bei
Raumtemperatur begonnen. Die theoretische Menge an Wasserstoff wurde in 4 - 5 Stunden
absorbiert. Die Lösung wurde mittels Filtration vor dem Katalysator abgetrennt.
Das Filtrat wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 2B % Ammoniumhydroxid unter
Verwendung von Lackmuspapier basisch gemacht. Dann wurde mit 150 ml Chloroform extrahiert.
Das Chloroform wurde unter reduziertem Druck mittels d er Destiflatlon entfernt.
Der Rückstand wurde kristallisiert indem er in 20 ml einer 10 % Essigsäure aufgelöst
wurde und dann 28 % Ammoniumhydroxid zugesetzt wurde (unter Verwendung von Lackmuspapier),
um die Lösung alkalisch zu machen. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration
abgetrennt, gut mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
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Das dabei erhaltene Produkt wurde aus 20 ml heißem 80 % Alkohol rekristallisiert
und man erhielt o,8 9 2,4-Diamino-5-(3'4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin in der
Form von weiten Kristallen und mit einem
Schmelzpunkt von 198 -
199°C. Die Ausbeute betrug somit 74,8 %.
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(b). In einen 100 ml Kolben wurden 1,0 g 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-chloropyrimidin,
1,0g Zinkpulver und 25ml Eisessig eingesetzt, Die Mischung wurde 24 Stunden unter
Rückfluß erhitzt, gekühlt und durch einen Sinterglastrichter durchfiltriert, um
das Zinkpulver zu entfernen. Der Kolben und der Feststoff wurden mit 10 ml Essigsäure
gewaschen. Nach Abkühlung wurde das klar Filtrat in einem Eisbad weiter abgekühlt
und durch Zusatz von konzentriertem Ammonlumhydroxid und unter Verwendung von Lackmuspapier
alkalisch gemacht. Der Niederschlag an 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
wurde gesammelt und getrocknet. Dieses Produkt wurde aus 15 ml eines 80 % Alkohols
rekristallisiert und man erhielt 0,5 9 (55,9%) reines 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 198 - 200 °C.
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Beispiel 2 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.
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A. Herstellung von Äthyl-α- cyano-R-(3, 4-dimethoxyphenyt)-
propionat.
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16>5 g 3,4.-Dimethoxybenzaldehyd, 12 g Äthylcyanoacetat, 2 g Ammoniumacetat
und 7 ml Eisessig wurden wie in Beispiel 1 -A beschrieben behandelt. Man erhielt
dadurch 25,7 g (98,8 %) rohes Äthyl-α-cyano-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-acrylat,
bei einem Schmelzpunkt von 153 - 1 54°C.
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13 g des Äthyl-α-cyanoacrylats wurden zu dem Äthyl-α-cyanopropionat
durch katalytische Hydrierung wie oben beschrieben umgewandelt, Die Ausbeute betrug
11,8 9 (90. 2 %) an Äthyl- α-cyano-propionat.
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B. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxy)- 6-hydroxypyrimidin.
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Diese Verbindung wurde in gleicher Weise hergestellt wie in Beispiel
1-B,
in dem 2,69 Äthyl- αcyano- P -(3,4-dimethocyphenyl )-propionat
mit o,6g Guanidin in o,54 g Natriummethoxid in Alkohol kondensiert wurden.
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Man erhielt 2,2g (83,3 %) der Diaminohydroxyverbindung mit einem Schmelzpunkt
von 270 - 272°C.
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C. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3' 4' -dimethoxybenzyl)--chloropyrimidin,
Aus 2,og der obigen Verbindung wurden durch Behandlung mit 20 ml Phosphoroxychlorid
wie in Beispiel1-C 1,7 g (79,6 %) der Diaminochloropyrimidinverbindung mit einem
Schmelzpunkt von 226 - 228°C hergestellt.
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D. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.
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Diese Verbindung wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 1 - D (Verfahren
A) hergestellt. Ein Gramm der Diamino-chloroverbindung wurde dehalogeniert durch
katalytische Reduzierung mittels Pallidium-Kohlenstoff. Man erhielt 2,4-Diamino-5-(3',4'
-dimethoxybenzyl)-pyri midin.
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Die Ausbeute betrug 0,67 g (76,5 %) eines weißen kristallinen Produkts
mit einem Schmeizpunkit von 226 - 228 °C.
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Beispiel 3 2,4-Diamino-5-(2',3'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin A. Herstellung
von Methyl-α-cyano-ß-(2',3'-dimethoxyphenyl)-propionat.
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18,5 9 2,3-Dimethoxybenzaldehd und 12 g Methylcyanoacetat mit 2 g
Ammoniumacetat und 7 ml Eisessig wurden wie in Beispiel 1-A behandelt.
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Man erhielt 23,4 g (95,3 % Ausbeute) eines rohen Methyl- A-cyano--(2,3-dimethoxyphenyl)-acrylat.
18g des Methyl- α-cyano-acrylats wurden mittels Reduzierung mit Palladium-Kohlenstoff
in Methyl-
α-cyano-ß-( 2,3-dimethoxyphenyl)-propionat umgewandelt.
Es wurden 12,1 g (92,2 % Ausbeute) dieses Produkts erhalten.
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B. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2',3'-dimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin.
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Aus 6,4 g des Methyl-α-cyano-ß C 2, 3-dimethoxyphenyl)-propionats
und Guanidin wurden 5,5 g (83,3 % Ausbeute) des diamino-hydroxy-pyrimidins in der
üblichen Verfahrensweise erhalten.
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C. Herstellung von 2, 4-Diamino-5-(2' ,3'-dimethoxybenzyI)-6-brompyrimidin.
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Aus 2,8 g der obigen Verbindung wurden durch Behandlung mit 15 ml
Phosphoroxybromid wie in Beispiel 1-C 2,9 g des Diamino-bromopyrimidins (83,7 %
Ausbeute) hergestellt.
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D. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2',3'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.
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Die Herstellung der 2,4-Diaminoverbindung aus der obigen Verbindung
wurde in der beschriebenen Weise wie in Beispiel 1 - D (Verfahren B.) durchgeführt,
Aus 2,4 g der Diamino-bromo-Verbindung wurden 1,3 g (71,4 %) des erwünschten 2,4"Diamino-5-(2'
,3'-dimethoxybenzyl)-o pyrimidins mit einem Schmelzpunkt von 191 - 193 C hergestellt.