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DE1670522A1 - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine

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DE1670522A1
DE1670522A1 DE1966D0050092 DED0050092A DE1670522A1 DE 1670522 A1 DE1670522 A1 DE 1670522A1 DE 1966D0050092 DE1966D0050092 DE 1966D0050092 DE D0050092 A DED0050092 A DE D0050092A DE 1670522 A1 DE1670522 A1 DE 1670522A1
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amino
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nitro
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Von Bebenburg Dr Walter
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Degussa GmbH
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Description

DEUTSCHE GOLD-UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER Frankfurt am Main, Weiesfrauenstrasse 9
Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine (l. Zusatz zum Patent t... (Anmeldung D 45 302 IVd/l2p))
In dem Hauptpatent .... (Anmeldung D k$ 302 IVd/12p) sind pharmakologische Verbindungen der allgemeinen Formel
R2 R3
j- R4 I
H IT ' ^JT
in der X ein Stickstoffatom oder die CII-Gruppierung bedeutet, R
ein Wasserstoffatom, eine sich von Kohleneäuremonoestem von, vorzugsweise substituierten, Benzoesäuren oder von Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen sich herleitende, gegebenenfalls durch einen Morpholinorest substituierte, Acylgruppe ist, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und die gleiche Bedeutung wie R1HN- haben und ausserdem noch Halogen, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Rhodan-, Alkyl-, Mercapto-, Alkylthio-, Acylthio-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Carboxy-, Carbathoxy- oder Alkylaminogruppe sein können und R5 ein Wasseretoffatom oder ein Acylrest der oben genannten Art ist, beschrieben.
Bei der Weiterentwicklung der Erfindung wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
R, ^ R3
i. Uu Ii
deren Salze sowie deren optisch aktive Isomere ebenfalls wertvolle phariiiakologische Eigenschaften besitzen. In der Formel II bedeuten einer oder mehrere der Reste R1 bis R* Aminogruppen, die acyliert oder durch niedrigmolekulare Reste alkyliert «ein können, wobei diejenigen der Reete R1 bie R4, die keine Aminogruppen darstellen, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedrigmolekulare Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, Rhodan-, Mercapto-, niedrigmolekulare
009846/1846 ,
BAD ORIGINAL
Alkylthio-, Acylthio-, Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Carboxy-, Carbalkoxy-, oder Carbamoylgruppen bedeuten, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest, H4 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkyl- oder eine Aralkylgruppe und X ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe darstellt und wobei die Acylreste sich von Kohlensauremonnoestern, von vorzugsweise substituierten XV;r-üossäuren und Pyridincarbonsäuren oder von gesättigten oder ungear *■·. Λ gten, gegebenenfalls durch einen Morpholinorest ^substituierten ntedri^molekularen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren ableiten.
Die obengenannten Denzoesäuren und Pyridincarbonsäuren können einfach oder mehrfach substituiert sein. Hierbei können folgende Substituenten auftreten: Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy- , Acyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Cyan-, Rhodan-» Nitro-, Mercapto-, Alkylthio-, Acylthio-, Carboxy-, Carbathoxy- und Carbaminogruppen. Auch bei diesen Substituenten gilt hinsichtlich der Acylgruppierungen und der Alkylgruppen die oben angeführte Einschränkung bzw. Bevorzugung«
Die neuen Verbindungen stellen therapeutisch wertvolle Substanzen dar, die insbesondere gute antiphlogistische und analgetische Wirksamkeit aufweisen!
Die Herstellung erfolgt dadurch, dass men in an sich bekannter Weise nach dem Verfahren des Hauptpatentee .... (Anmeldung D 45 302 IVd/12p) in einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel IZ, wobei einer oder mehrere der Heste R1 bis R* Nitrogruppen bedeuten, mindestens eine Nitrogruppe nach bekannten Methoden, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, zur Aminogruppe reduziert und anechliessend gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander die vorhandenen Aminogruppen acyliert und/oder gegebenenfalls einen oder mehrere der funktioneilen Substituenten nach bekannten Methoden durch Alkylierung, Acylierung, Verseifung oder durch Reaktion mit Ammoniak bzw. einem Amin weiter umsetzt. Die so erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden. Die Basen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise mit einer optisch aktiven Säur« umgesetst und durch fraktioniertes Auefällen oder Auskristallisieren In die optisch aktiven Isomere serlegt werden. Man kann aber auch al· Ausgangsstoffe die optisch aktiven Isomere einsetzen.
009846/1846 . 3- .
BAD ORIGINAL
Für die Reduktion hat sich als besonders geeignet die katalytische Hydrierung erwiesen. Als Katalysatoren kommen z.B. in Fraget Raney-Ni'ckel, Edelmetalle, wie Palladium und Platin sowie Verbindungen davon, mit und ohne Träger, wie beispielsweise Bariumsulfat, Calciumsulfat usw. Es empfihelt sich, die Hydrierung der Nitrogruppe bei Temperaturen zwischen 20 und 80° C und einem Druck von ungefähr 5-50 atü in einem Lösungsmittel, beispielsweise Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. vorzunehmen. Für die anschliessende Isolierung der reduzierten Verbindungen kann es in manchen Fällen von Vorteil sein, wenn zu Beginn dem zu hydrierenden Gemisch Trockenmittel, wie wasserfreies Natrium -oder Magnesiumsulfat zugesetzt werden.
Die Reduktion kann aber auch mit nascierendem Vaseerstoff, beispielsweise Zink/Salzsäure, Zinn/Salzsäuref Eisen/Salzsäure, oder mit Salzen des Schwefelwasserstoffes in Alkohol/Wasser bei etwa 70 bis etwa 120° C, oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Äther bei 20 bis **00 C1 od**· mit Zinn<II)-Chlorid/Salzsäure durchgeführt werden.
Die anschliessende Acylie* .ζ üar Aminogruppen kann nach den bekannten Methoden mit den entapä'f enden Säurt Chloriden, Säursar4i;^i ilen oder auch den entsprechenden Estern durchgeführt werden t
Soll dabei die den Rest R5 tragende Aminogruppe nicht acyliert werden, so verwendet man Säurehalogenide oder Säureanhydride bei Temperaturen unterhalb 60°C, vorzugsweise bei 0 - 300C.
Bei dem Vorhandensein von mehreren Aminogruppen der obenerwähnten Art ist eine partielle Acylierung möglich, indem man nur die für eine Aminogruppe ausreichende Menge Acylhalogenid verwendet, wobei die nicht acylierte Aminogruppe in das Hydrochlorid übergeführt wird.
Die Acylierung des Aminostickstoffs, der durch den Rest R5 substituiert sein kann, welche ebenfall· vorzugsweise nach der Hydrierung erfolgen soll, kann ebenfalls mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden durchgeführt werden» wobei hier jedoch Temperaturen oberhalb 60°, vorzugsweise zwischen 70 und 120% eingehalten werden. Hierbei werden längere Reaktionszeiten benötigt
Oft kann für die Acylierung direkt die vom Katalysator befreite •i<arlösung eingesetzt- warden. Da das freie Am in meist
009846/1846 . k „
BAD OBlGINAl.
sauerstoffempfxndlxch ist, arbeitet man zweckniässig in einer Stickstof fatmosphäre.
Beispiel 1
2-Beneylainino-5-aininopyridin
H2N-
J-N- CH2 -<
r' H
100 g 2-Beneylamino-5-nitropyridin werden nach Zusatz von JO g Raneynickel in 500 ml Methanol bei 50° C und 20 atü hydriert. Die filtrierte Lösung wird eingeengt, der Rückstand destilliert: Kp 180 - 1850C. Ausbeute 56 g (6?# d.Th.). Die Substanz ist sauerstoffempfindlich.
Beispiel 2
2-Benesylamino-5-acetamino-pyridin
Il II CH3 -C-N-
Il I
- N - CH2 -
Zu einer Lösung von 20 g 2-Benaylamino-5-amino-pyridin tropft man 10 g Acetanhydrid und hält dabei die Temperatur unter 4o°C. Die Lösung, aus der sich ein Teil des Produktes abgeschieden hat, wird eingeengt, der Rückstand mi tr Äther verrührt, das feste Produkt abgesaugt, mit etwas Sodalösung verrieben und aus Methanol uinkristallisiert.
Fp. l40 - hl° C, Ausbeute I3 g.
Beispiel 3
2-Beneylamino-5-carbäthoxyeniino-pyridin~hydrochlorid
0 C2H5O - 6 - B
N - OH2 - ,/J> . „Cl
Zu einem Gemisch von 20 g 2-Ben«ylamino-5-ainino-pyridinl 8.5 ml Pyridin und 100 ml Aceton tropft man 9.6 ml Chlorameisensäure-
0 0 9 8 4 6/1846 _5_
BAD ORIGINAL
äthylester und rührt 30 min. bei Zimmertemperatur nach. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand in Benzol gelöst, die Lösung mit Wasser geschüttelt, die Benaolphase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure angesäuert und über Kohle geklärt. Das auskristallisierende Ilydrochlorid wird abgesaugt und mehrmals aus Methanol und Äther umkristallisiert.
Fp. Ih5 - l'*6°C, Ausbeute 11 g.
Beispiel h
2-(2-Picolylamino)-5-amino-pyridin
H9N -
- N - CII2 II
190 g (0,78 Mol) 2-(2-Picolylamino)-5-nitro-pyridin in 1,5 1 Methanol werden nach Zusatz von 30 g Raneynickel bei 600C und 60 atü hydriert. Die Lösung wird filtriert und eingedampft, der Rückstand im Vakuum destilliert: Kp. 0 .7 210 - 220°. Das feste Destillat kristallisiert man aus Isopropanol um.
Fp. 100° C, Auebeute 152 g (97 # d.Th.). Die Substanz ist luftempfindlich.
Beispiel 5
2-(2-Picolylamlno)-5-carbäthoxyamino -pyridin-hydrochlorld
'" II C2H5O - C - N -
/J - N - CH2 -i! A . 2 HCl
in eine Lösung von 20 g (o.l Mol) 2-(2-Picolyiamlno)-5-aniino-pyridin lh LOO ml Aceton und 8 ml Pyridin tropft man unter Rühren bei 30° C, 1 ).H g Ohlorameisensäiireäthylester. Nach 6 Stunden Stehen gieeet in 300 ml Vaster, alkali·iert auf pH 8 - 9 und extrahiert mit
Die Benzollösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit ieopropanoliecher Salzsäure vernetzt und zweimal au« Äthanol-Methanol ItI unikristallisiert.
009846/184 6 "*6~
BAD
Fp. 230° C, Ausbeute 7,2 g (21.4$ d.Th.).
Beispiel 6
2-(2-Picolylaraino)-5-propionylamino-pyridin
II CIf3 - CH2 - CO - N
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 5 unter Verwendung von Propionylchlorid.
Das Produkt wird als Base aus Isopropanol umkristallisiert. ™ Fp. 126 - 127° C, Ausbeute 37 # d.Th.
Beispiel 7
2-(2-Picolylamino)—5-p-chlorbenzamino)-pyridin
Cl/'' V-CO -N-, ~^ r "^
, -/ J .J-N- CII2 -■) ^
^ ■& H H
In ein Gemisch von 20 g (0,1 Mol) 2-(2-Picolylamino)-5-aminopyridin in 100 ml Aceton und 8 ml Pyridin tropft man bei 30° C unter Rühren 17.5 g p-Chlorbenzoylchlorid. , Nach 6-stündigem Stehen giesst man in Wasser und alkalieiert mit Natriumhydroxyd, wobei " das Reaktionsprodukt ausfällt. Es wird abgesaugt und zweimal aus Methanol umkristalliaiert.
Fp. 187° C, Auebeute 1^.9 g C^* # d.Th.).
Beispiel 8
2,3-Diamino-6-benzylamino-pyridin
Ii'L;-, -mla '/ NVCII1 - N -U -NII,
99 g 2-amino-^-nitro-6-benBylamino-pyridin in UOO ml Dioxan werden mit 30 g wasserfreiem Raney-Nlokel unter Zusatz von ^O g waiierfrelem Natriumsulfat bei 500C und 20 atU hydriert. Da· hydrierte
009846/1846
BAD ORIStNAb i. '.',
jemisch Wird unter Stickstoff abfiltriert. Aus dem Filtrat kristallisiert die Base beim Zusatz von wenig Äther und Benzin, Die Base ist sehr sauerstoffempfindlich, sie färbt sich an der Luft tiefblau. Pp. 80 - 90° C.
Aus der hydrierten Lösung kann auch durch Zusatz von isopropanolischer Salzsäure direkt das Hydrochlorid gewonnen werden* Fp. 217 - 8° C, Ausbeute 65 # d.Th.
Beispiel 9
2-Amino-3-carbäthoxyamino-6~benzylamino-pyridin-hydrochlorid
t-"^- NH - COOC2II, ι— Ί I
/·' Χ- CH2 - N -J^J- NII2 . HCl
50 g rohes 2,3-Diamino-6-benzylamino-pyridin(Base) *η 300 ml Dioxan oder die Hydrierlösung nach Beispiel 8 versetzt man mit ko ml Chlorameisensäureäthylester und rührt bis zum Abklingen der Reaktion. Das Produkt kristallisiert aus, es wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. 208 - 9° C, Ausbeute 62 g.
Beispiel 10
2~Amino-3-carbpropoxyamino-6-benzylamino-pyridin-hydrochlorid ύ
- NH - COOC3H7 - CH2 - NH - IL^ - -NH2 . HCl
'-TT-/
25 g rohes2,3-Diamino-6-benzylamino-pyridin(Base) in 200 ml Dioxan oder die entsprechende Menge Hydrierlösung nach Beispiel 8 versetzt man mit 25 ml Chlorameisensäurepropylester und rührt bis zum Abklingen der Reaktion. Das Produkt kristallisiert aus, man saugt ab und kristallisiert aus Äthanol um. Fp. 225 - 30° C, Ausbeute ho g.
0098A6/18A6 BAD ORIGINAL
Beispiel 11
2-aIπino-3-acryloylaπ^ino-6-benzylamino-pyridin-hydr ο chlor id
II
f^^l - N - CO - CH = CH2 / V,- CH2 - N - J^A . NI1 _IIC1 ,.J H ^
Die Verbindung wird völlig analog wie in Beispiel 10, unter Verwendung von 15 ml Acrylsäurechlorid hergestellt und aufgearbeitet. Fp. 230 - 5° C, Ausbeute 30 g.
Beispiel 12
2,3-Diamino-6-(m- trif luorme thy JA>enzyl)-pyridin -dihydrochlorid
^- NH2 V CH, - N -Λ J" NH2 · 2 HCl
CF3
Jk g 2-AIπino-3-nitro-6-(m-trif luorme thyl-benzyl)-pyridin in ^50 ml Dioxan, unter Zusatz von 10 g Raney-Nickel und 10 g wasserfreiem Natriumsulfat werden bei 500C und 50 atü Druck hydriert. Aus der filtrierten Lösung fällt mit isopropanoliacher Salzsäure das ψ Hydrochlorid aus, das abgesaugt und aus Äthanol umkrietallisiert wird.
Fp. 205° C, Ausbeute 20 g.
Beispiel 13
2-amino-3-carbäthoxyaraino- 6- (m- trif luorme thyl-benzyl) -pyridinhydrochlorid
0- N - COOC2H5 - NH1 .HCl
ti
CF,
00 9846/1846 BAD ORIGINAL
Zu der Hydrierlösung von Beispiel 12 tropft man unter Rühren lh ml Chlorameisenaäureäthylester. Nach 30 min. kristallisiert das Reaktionsprodukt, daa nach Kühlen abgesaugt wird. Es wird aus einem Gemisch von Isopropanol-Äther-Benzin umkristallisiert· Fp. 213° C, Ausbeute 20 g.
Beispiel 1fr
2-amino-3-carbphenäthoxyamino-6-(m-trifluormethyl-benzylamino)-pyrddin-hydrochlorid
N - COOCH2 - CH2 - ν- \
Γ" CF3
- N^1 - «»2 .HC1
II
- CH2 - N -S4^- «»* .1ICl
Zu der Hydrierlösung nach Beispiel 12 tropft man unter Rühren 12 g Chlorameisensäure-P-phenäthylester. Nach dem Abklingen der Reaktion fügt man unter Rühren allmählich wenig Äther, dann Benzin bis zur Trübung. Das Produkt kristallisiert langsam. Es wird abgesaugt, aus Methanol/Wasser umkrlstallisiert. Fp. 150 - 60° C, Ausbeute 30 g.
Beispiel 15
2-Amino-3-acryloylsjnirio-6-(m-trifluormethyl-ben«ylamino)-pyridin— hydrochlorid
II ^-SA- N - CO - CH a CH2
\- CH2 - N - 1Lx'- NH2 . HCL
r ■ »
CF3
Zur Darstellung dieser Verbindung verfährt man analog Beispiel unter Verwendung von Acrylsäurechlorid. Fp. 230 - 5° C, Auebeute Uz % d.Th.
Beispiel 16 d, &-2,3-Diejnino-6- [l-j)henyl-äthyl-(I)-amino] -pyridin-dihydrochioxld
00 9846/1846 BAD - 10 -
CH3
I		 N -
II		 -J JO
-NH2 		1670522
CH - - NH2 . 2 HCl
CH3 ,--^j* - N - CO - C9H,
Ein Gemisch von 103 g (O.k Mol) d ,-C-2-amino-3-nitro-6- [_ 1-phenyläthyl-(l)-aminoJ -pyridin, 600 ml Dioxan, 50 g wasserfreiem Natriumsulfat und 35 g Raney-Nickel wird bei 50 atü und 50° C hydriert. Nach Filtration wird mit isopropanolischer Salzsäure das Hydrochlorid erhalten. Nach Umkristallisation aus Methanol/Äther schmilzt die Substanz bei l6o - I700.
Ausbeute 81 g (68 $ d.Th.")
Beispiel I7
d, ß- -2-Amino-3-propionylaπιino-6- |_ l-phenyl-äthyl-(l)-amino! -pyridinhydrochlorid
C2H5
- NH2 . . HCl
Ein Viertel der Hydrierlosung aus Beispiel 16 wird unter Hünren mit 10 ml Propionylchlorid versetzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert nach 10 min. aus. Man saugt es nach einstundigem Stehen ab und kristallisiert aus wenig Wasser um.
Fp. 205 - 10° C, Ausbeute 12 g (kz # d.Th.).
Beispiel 18
d, £»-2-Amino-3-carbäthoxyamino-6- [_l-phenyl-äthyl-(l)-aminoj pyridin-hydrochlorid
H
CH3 ,/^s - N - COOC2H5
Ol 111
- CH - N - L*->i - NHj .HCl H ^^
Man verfährt analog Beispiel 17 unter Verwendung von Chlorameisensäureäthylester. Die Verbindung kristallleiert langsam aus Dioxan/ Xther.
Fp. 155 - 7° C, Auebeute 8 g (2k £ d.Th,)
009846/ 1846 BAD ORIÄAL

Claims (3)

1R70522
Pate ntaneprüche IQ'U>J"
L) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
R3
/A. V M-N- CH
R, R*
und ihrer Salze, wobei einer oder mehrere der Reste R1 bis Ri1 Aminogruppen, die acyliert oder durch Alkylreste alkyliert sein können, bedeuten und wobei diejenigen der Reste R1 bis R*, die keine Aminogruppen darstellen, Wasserstoff- oder Halogenatome, ™ niedrigmolekulare Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, Rhodan-, Mercapto-, niedrigmolekulare Alkylthio-, Acylthio-, Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Carboxy-, Carbalkoxy-, oder Carbatnoylgruppen bedeuten, R5 ein Wasserstoff atom oder einen Acylreet, R6 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkyl- oder eine Aralkylgruppe and X ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe. darstellt und wobei die ,'".'.ylreete sich von Kohleneäuremonoestern, von vorzugsweise substituierten Benzoesäuren und Pyridincerbonsäuren oder von gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch einen Morpholinorest substituierten niedrigmolekularen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren ableiten, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise nach dem Verfahren M des Patentes ..... (Anmeldung D k$ 302 IVd/12p) in einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel XI, wobei einer oder mehrere der Reste R1 bis R4 Nitrogruppen bedeuten, mindestens eine Nitrogruppe nach bekannten Methoden, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, zur Aminogruppe reduziert und anschliessend gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander die vorhandenen Aminogruppen acyliert und/oder gegebenenfalls einen oder mehrere d«ir funkt ioneil en Substituenten nach bekannten Methoden durch Alkylierung, Acylierung, Verseifung oder durch Reaktion Mit Ammoniak oder einem Amin weiter umsetzt.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die
0098A6/1846 - ι -
BAD ORIGINAL
erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Racemate mit einer optisch aktiven Säure umsetzt und aus solchen Salzen durch fraktioniertes Ausfällen oder' Kristallisieren die optisch aktiven Isomere gewinnt.
k) Verfahren nach Anspruch l,oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet.
Dr.Stiri/Pr
18.3.1966
009846/ 1846
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