DE2021470A1 - Piperazinderivate - Google Patents

Description

CAssELLAFARBWERKEMAiNKUR 2021470

AKTIENGESELLSCHAFT _Rf „g

600& FRANKFURT (MAIN) - FECHENHEIM *

Frankfurt(Main), den 30.4.1970 Dr.Eu/Cz ^

Piperazinderivate

Die Erfindung betrifft neue, pharmakologisch wertvolle Piperazinderivate der allgemeinen Formel

/ B V— CO - CH = CH - N NT - A

Xl/ V-/

worin A einen Alkyl- oder Hydroxyalkyl-Rest mit jeweils 1 Ms h Kohlenstoffatomen, den Benzhydryl- oder Phenyl-nest oder die Gruppen -COOR oder

bedeutet, wobei

R für Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen steht und der Benzolkern B und/oder C auch durch Halogen, insbesondere durch Chlor öder Fluor, und/oder durch eine Nitrogruppe,und/oder Alkyl- und/oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis Λ Kohlenstoffatomen substituiert sein kann*

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich z.B* durch folgende Umsetzungen darstellen; wobei jeweils die Benzolkerne B und/oder C, wie bereits angegeben, substituiert sein können und A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt:

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a) 2 / B VcO-CH=CH-D-I-HN NH-

II

III

b) /B \-CO-CH=CH-D+HN N-A

II

IV

/β V-CO-CH=CH-N N-CH=CH-CO-Zb \ + 2HD

I a

"V-CO-CH=CH-N N-A + HD

- V_y

I b

In der allgemeinen Formel II steht D für ONa oder OK, OH, O-Alkyl, Cl oder Br. Die Umsetzungen werden zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol durchgeführt, in dem die Ausgangsprodukte gelöst oder suspendiert werden. Die Verbindungen III und IV können, auch in Form ihrer Salze, beispielsweise ihrer Hydrochloride bzw. Dihydrochloride eingesetzt werden. Bei der Umsetzung der Natrium- bzw. Kaliumsalze der Benzoylvinylalkohole (D gleich ONa bzw. OK in Formel II) mit Salzen des Piperazine bzw* Salzen der Verbindungen IV ist es zur Erleichterung der Umsetzung zumeist vorteilhaft, eine geringe Menge einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Ameisensäure zuzusetzen. Werden die Natrium- bzw. Kaliumsalze der Benzoylvinylalkohole mit Piperazin bzw. den freien Verbindungen XV zur Umsetzung gebracht, dann werden molare Säuremengen zuzüglich eines geringen Säureüberschusses zugesetzt. Werden Benzoylvinylohloride bzw. -bromide (D gleich Cl bzw. Br in Formel II) als Ausgangsverbindungen verwendet, dann - spaltet sich bei der Umsetzung Chlor- bzw. Bromwasserstoff

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ab. Dieser wird zweelcmäßigerweise durch Zugabe von molaren Mengen einer tertiären Base, beispielsweise von Triätihylamin, gebunden. Die Zugabe einer zusätzlichen tertiären Base erübrigt sich, wenn man bei den Umsetzungen a) und b) 2 Mol Piperazin bzw. 2 Mol einer Verbindung IV einsetzt. Bei der Umsetzung a), bei der 2 Mole der Verbindung II mit einem Mol der Verbindung III umgesetzt werden, erhält man erfindungsgemäße Verbindungen Ia₁ die zwei unsubstituierte oder zwei in gleicher Weise substituierte Benzoylvinylreste enthalten. Nach der Umsetzung b) lassen sich, wenn A für die Gruppe

-CH=CH-CO

steht, auch erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel

L CO-CH=GH -N N- GH = CH - CO L ^C i] ^Ic

darstellen, die in den Benzolkernen B und C in verschiedener Weise substituiert sind»

Die Ausgangsverbindungen II und IV können, soweit sie nicht bereits bekannt sind, nach verschiedenen an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Von den VerbindungenII sind die Natrium- bzw. Kaliumsalze der Benzoylvinylalkohole z.B. am einfachsten durch alkalische Esterkondensation eines im Benzolkern gegebenenfalls

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substituierten Acetophenone mit Ameisensäureestern herstellbar. Beispielsweise können die folgenden Acetophenone der alkalischen Esterkondensation mit Ameisensäuremethylbzw, -äthylester unterworfen werden:

%-Butyl-acetophenon 4-Propy!-acetophenon 2-Methyl-acetophenon ^-Butoxy-acetophenon .

2-Cfalor-acetopheii©m 2,5—Dichlor—acetophenon

■ 2₉3p4-Triefil©r<-aeet©pheiii0H 2,4,5- ^{w w}

2 ₉4—Dimethyl-»acetophenon

2,6- η . η :

3-Chl ο r-4-me thy 1 -ac β t ©pinen on 2<-Methyl->4—äthyl—ac@tophenon 2₍4_v6~Trimethyl»acetophenon

Aus den MatriMii«= tow«, ICaIinitissl%θμ der Benzoy!vinylalkohole können -durch Hydrolyse die SenioyIfiisy!alkohole hergestellt werien₉ di© Ihrerseits iait geeigneten Cfilorierange- oder Bromieriungssfflitfeliai, wi© s_ol_e Tlsi©Kiylclilorid_f Phosphortrichlorid oder Phosphörtribromid in die Benzoylvinylchloride

oder -Tbroaid© ÜTaerftilirt w©rä©5a feöanen«

^CS Cl % 8 4 S / 1 S 2

Die Benzoylvinylalkyläther können beispielsweise durch Alkylierung der Natriumsalze oder Kaliumsalze der Benzoylvinylalkohole oder durch Umsetzung der Benzoylvinylchloride oder -bromide mit Alkoholen hergestellt werden.

Die Benzoylvinylchloride können auch durch Addition entsprechend substituierter Benzoylchloride an Acetylen oder an Vinylchlorid mit nachträglicher HCl Abspaltung gewonnen werden. Benzoylvinylbromide lassen sich analog darstellen.

Die Pierazinverbindungen IV aind für A gleich Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzhydryl, Phenyl oder Alkoxycarbonyl (-COOR) bekannt. Geeignete bekannte Piperazinverbindungen IV sind beispielsweise:

N-Xthyl-piperazin

N-Propyl-piperazin

N-Isopropyl-piperazin N-(3-Hydroxypropyl)-piperazin N-(2-Hydroxypropyl)-piperazin N-(4-Hydroxybutyl)-piperazin N-Carbpropoxy-piperazin

Piperazinverbindungen IV für A gleich , , ■

CH=CH-GO

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lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung

D-CH=CH-CO-/ C

wobei D für ONa, OK, OH, Ö-Alkyl, Cl oder Br steht, und die analog wie eine Verbindung II hergestellt werden kann, entweder mit einem großen Überschuß Piperazin oder mit einem Piperazin umsetzt, dessen eines Stickstoffatom durch eine Schutzgruppe, z.B. die Formyl- oder Carbalkoxygruppe geschützt ist und die nach beendeter Umsetzung wieder entfernt

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können weiterhin durch Addition von Piperazin oder substituierten Piperazine» an gegebenenfalls substituierte Propiolophenone VI hergestellt werden:

c) 2 [B

O-CH=CH-N N-CHi=CH-O

^ im </

VI III

CO-CfSCH+HN N-

*Ί ι Γ

VI IV

Ia

CO-CH=CH-N^ N - A Ib

Ebenso wie nach der Umsetzung b) lassen sich auch nach der Umsetzung d) erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel Ic gewinnen. Die Umsetzungen c) und d)

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- 7 - -■ ■ ■■ "■:■.

werden in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äther, durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel. Sie besitzen z.B. ausgeprägte anorectische Wirkungen "und sind bekannten Appetitzüglern überlegen.,Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, beispielsweise Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 bis 80$ können z.B. unter Zusatz der üblichen Hilfsstoffe, wie Milchzucker, Weizenstärke, mikrokristalliner Stärke, Gelatine, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat und ähnlichen Stoffen hergestellt werden.

Beispiel 1

4»3 g wasserfreies Piperazin werden in 40 ml Methylen— Chlorid gelöst, 16,2 gcü-Methoxyacrylophenon (CgH₁-.CG.CHi CH.OCH-) zugegeben und die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird nach einiger Zeit fest. Durch Umkristallisieren aus mit Wasser verdünntem Dimethylformamid erhält man NjKP-Dibenzoylvinylpiperazin vom Fp.231-233°C.

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(C₂₂H₂₂N₂O₂ bei·.: N 8,1 gef.: 7,8) Ausbeute: Hg= 63,5% der Theorie.

Das als Ausgangsprodukt erforderliche w-Methoxyacrylophenon kann durch Umsetzung des Natriumsalzes des Benzoylvinylalkohols mit Methyljodid hergestellt werden.

Ν,Ν'-Dibenzoylvinylpiperazin erhält man in guter Ausbeute auch durch Umsetzung einer ätherischen Lösung von 0,05 Mol Piperazin mit einer ätherischen Lösung von 0,1 Mol Propiolophenon.

Beispiel 2

4 g Natriumsalz des p-Methoxybenzoylvinylalkohols (CH-O.CgH..CO*CH:CH.ONa) und 4,45 g N-Carbbutoxypiperazinhydrochlorid werden in 20 ml Äthanol suspendiert, ein Tropfen Ameisensäure zugesetzt und die Suspension 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird abgesaugt und der Rückstand mit Äthanol gewaschen. Das Alkoholfiltrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mehrmals mit Wasser behandelt. Nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol erhält man N-Carbbutoxy-N'-p-methoxybenzoyl-vinylpiperazin vom Pp. 99-102⁰C. (C₁₉H₂₆N₂O₄ ber.: N 8,1 gef.: 8,l) Ausbeute: 4,1 g = 51,8% der Theorie,

Das als Ausgangsmaterial erforderliche Natriumsalz des p-Methoxybenzoylvinylalkohols kann wie folgt dargestellt werden:

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5,^g Natriummethylat werden in 25 ml absol. Benzol suspendiert, dann unter Eiskühlung und Rühren innerhalb von 30 Minuten ein Gemisch von 15,1 g p-Methoxyacetophenon, gelöst in 30 ml absolutem Äther und 8g Ameisensäureäthylester zugetropft. Die Mischung wird 2 Stunden nachgerührt, dann 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Absaugen und Vaschen des Rückstandes mit absolutem Äther und absolutem Äthanol und Trocknen im · Vakuum erhält man das Natriumsalz des p-Methoxybenzoylvinylalkohols.
Ausbeute: 16,5 g - 83% der Theorie.

Beispiel 3

6,32 g N-Carbäthoxypiperazin werden in 40 ml absolutem Toluol gelöst. Bann werden unter Eiskühlung langsam 4,02 g p-Chlorbenzoy!vinylchlorid, gelöst in wenig absolutem Toluol, zugetropft, unter Eiskühlung nachgerührt, dann die Mischung längere Zeit bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird von einem wasserlöslichen Rückstand abgesaugt und das Toluolfiltrat im Vakupm eingeengt« Das zum Teil Ölige Produkt wird in Methylenchlorid gelöst, dann nacheinander mit Wasser, 0,2 η Salzsäure und zum Schluß wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Das zurückbleibende Produkt wird mit Essigester/ Petroläther behandelt. Man erhält so N-Carbäthoxy-N¹-p-chlorbenzoyl-vinylpiperazin vom Pp. 139-140 C.

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202U7Q

-xo-

₁₆₁₉₂O₃ ber.: N 8,7 gef.ί 8,7)
Ausbeute: 2,5 g = 39% der Theorie.

Das als Ausgangsprodukt verwendete p-Chlorbenzoylvinylchlorid kann in guter Ausbeute aus p-Chlorbenzoylvinylalkohol mit Thionylchlorid in Benzol erhalten werden.

In analoger Weise,wie in den Beispielen 1-3 beschrieben, können folgende erfindungsgemaße Verbindungen hergestellt werden.

^-^ ./-CO-CH=CH-N N-A ^R2

R₂ A Fp.

H -CH=CH-CO-^ \— P 259°C

Cl H -CHsCH-COr^ ^V- CI 28%°C

CH, H -CH=CH-CO-^Vv- CH₃ 216⁰C

F H -COOC₂H₅ 102⁰C

OCH₃ H -CII=CH-CO-/ V-OCH- 219°C

H H -COOC₂H₅ 93°C

109848/1927 -

A Pp.

- H -COOCH, ab 5O⁰C Zers.*

■> - (Hydrochlorid)

H -CH- ab 6o°C Zers.

⁰⁵ * (Hydrochlorid)

H H "*^Gißa ^a^ 65°C Zers.

■ " ^y (Hydrochlorid)

OCH₃ H -CH₂-CH₂-OH 55°C

H -CH \a=w 72⁰C, Zers.

(Hydrochlorid)

OCH₃ H ■■■■-? ^x> 113°C

H NO₂ -COOC₂H₅ 190°C

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Claims (1)

1. 202U70

   - 12 Patentansprüche

   Piperazinderivate der allgemeinen Formel

   k^-C0-CH=CIT - N N - Λ I

   worin A einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit jeweils 1 bis k Kohlenstoffatomen, den Benzhydryl-

   oder Phenylrest oder die Gruppen -COOR oder

   -Cn=CH-CO_J ei

   bedeutet, wobei

   R für Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen steht und der Benzolkern B und/oder C auch durch Halogen oder durch eine Alkyl- und/oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-k Kohlenstoffatomen und/oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Benzolkern B und/oder C durch Chlor oder Fluor substituiert ist.

   3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Ansprüche bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der

   1Θ9843/1

   202147p

   -13 - ■■-:■ -V"^; . .. -

   allgemeinen Formel

   ^-
   B

   CO-CH=CH-D II

   worin D, ONa, OK, O-Alkyl, OH, Gl oder Br bedeutet und der Benzolkern, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein kann, mit einer Piperazinverbindung der allgemeinen Formel

   HN V-A IV

   worin A die in Anspruch 1 angegebeneBedeutung besitzt, umgesetzt wird.

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

   ¹⁵ CO-CH=CH-D

   worin D, ONa, OK, O-Alkyl, OH, Cloder Br bedeutet und der Benzolkern, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein kann, mit Piperazin im molaren Verhältnis von 2;1 umgesetzt wird.

   5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

   -CO-CHSCH VI

   worin der Benzolkern, wie in Anspruch 1 angegebeii, substituiert sein kann, mit einer Verbindung der

   109848/1927

   202 U

   allgemeinen Formel

   HIf V - A IV

   worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird.

   6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Terbindung der P allgemeinen Formel

   fß Jj CO-CHsCH VI

   worin der Benzolkern, wie in Anspruch 1 angegeben, substituiert sein kann, mit Piperazin im molaren Verhältnis von 2:1 umgesetzt wird.

   7« Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Ansprüche 1 oder 2

   ) oder ein Salz davon enthält.

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