DE1445677C - Acylaminopyndine - Google Patents
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Description
N — CO — R3
Die Erfindung betrifft Acylaminopyridine der allgemeinen Formel I
in der R1 entweder ein Chloratom oder eine Methylgruppe,
R2 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R3 entweder eine Äthoxy- oder
Methylaminogruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Acylaminopyridinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
NH
C2H4-N(C2Hs)2
mit Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und ge-
- gebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
N — COR3
(III)
N-COR3-
CH2 — CH2 — OH
60
65
umsetzt, in dieser die Hydroxylgruppe durch
in der R1 entweder ein Chloratom oder eine Methylgruppe,
R2 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R3 entweder eine Äthoxy- oder
Methylaminogruppe bedeutet, deren Säureadditionssalze, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Diese neuen Verbindungen zeigen eine starke antiphlogistische Wirkung mit therapeutischen Indizes,
die höher liegen als die des bekannten 3,5-Dioxo-1,2 - diphenyl - 4 - η - butyl - pyrazolidine. Diese Wirkungsweise
war überraschend, weil die bisher bekannten ähnlich gebauten Verbindungen, beispielsweise
durch substituierte Benzoesäure, Picolinsäure und Nicotinsäure acyliertes 2-(2-Diäthylamino-äthylamino)-pyridin
Antihistaminwirkung bzw. die durch Phenylessigsäure acylierten 2-(2-Diäthylamino-äthylamino)-pyridine
eine hypnotische und analgetische Wirkung zeigen.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt die folgende Tabelle:
| 40 Beispiel |
LD50 Maus intra- peritoneal |
mg/kg Ratte . per os . |
ödem- hemmüng in % |
| 45 1. | 200 275 |
325 235 |
52 51 36 |
| 2 : | |||
| Phenylbutazon.. |
50
mit einem Ester des /3-Diäthylamino-äthanols
in Gegenwart eines Kondensationsmittels und eines Lösungsmittels kondensiert oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem /S-Halogenäthylalkohol zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem /S-Halogenäthylalkohol zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Methodik
Die Prüfung auf antiphlogistische Wirkung erfolgte am Eiweißödem der Rattenpfote bei einer Dosis von
300 mg/kg oral nach der Methode von Domenjoz und Mitarbeiter, vergleiche Arch. exp. Pharm. Path.,
230 (1957), S. 325. Die antiphlogistische Wirkung ist als Ödemhemmung in Prozent gegenüber der unbehandelten
Kontrollgruppe angegeben.
Toxizität
Die Bestimmung der oralen mittleren akuten Toxizität an der weißen Maus erfolgte nach der internationalen
Versuchsanordnung (vgl. Miller und Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med., 57 [1944],
S. 261) bei einer Beobachtungszeit von 24 Stunden. Die Toxizität wird als LD50 in mg/kg angegeben.
Die LD50 ist diejenige Dosis, die bei 50% der eingesetzten
Tiere zum Tode führt.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, daß man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II R2
(Π)
IO
in der R1 und R2 die obige Bedeutung aufweisen,
mit Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
N — COR3
(III)
in der R1, R2 und R3 die obige Bedeutung aufweisen,
mit einem Ester des /J-Diäthylaminoäthanols
in Gegenwart eines Kondensationsmittels und eines Lösungsmittels kondensiert oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem /5-HalogenäthylalkohoI zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel IV
N — COR3
CH2 — CH2 — OH
(IV) Die'verwendeten Ausgangssubstanzen der allgemeinen
Formel II können beispielsweise nach F. C. W h i tm ο r e und Mitarbeiter (vgl. Am. Chem. Soc, 67
[1945], S. 393), durch Umsetzung eines Aminopyridine mit einem Aminoalkylhalogenid in Gegenwart
von Natrium in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III werden durch Umsetzung eines entsprechenden Aminopyridine
mit einem Säurehalogenid in einem Lösungsmittel in Gegenwart säurebindender Stoffe erhalten.
Für den Fall, daß der Acylrest eine Carbamoylgruppe ist, kann die Ausgangsverbindung auch
durch Umsetzung des Aminopyridins mit einem Isocyanat erhalten werden.
Die so hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Base oder als
Säureadditionssalz, beispielsweise als Fumarate, Maleate, Salicylate und Hydrochloride, isoliert werden.
B eis ρ iel 1
6-Methyl-2-(N-carbäthoxy-2-diäthylamino-äthylamino)-pyridinhydrochlorid
30
35
40
umsetzt, in dieser die Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom ersetzt und anschließend mit Diäthylamin
reagieren läßt
und gegebenenfalls die so erhaltenen freien Basen in ihre Säureadditionssalze überführt.
Beim Verfahrensweg a) können als säurebindende Mittel z. B. Natriumhydroxyd, Pottasche, Soda, Pyridin,
Triäthylamin, Diäthylanilin oder Tributylamin und als Lösungsmittel z. B. Äther, Tetrahydrofuran,
Chloroform, Benzol oder Dioxan eingesetzt werden.
Unter den Kondensationsmitteln, die für den Weg b) in Betracht kommen, sind z. B. Pyridin, Natriumalkoholat,
Natriumamid, Kaliumhydroxyd oder Pottasche zu nennen.
Für die Durchführung des Weges c) werden als Ester des /3-Diäthylaminoäthanols die entsprechenden
Halide, insbesondere die Chloride, bevorzugt. Der Ersatz der Hydroxylgruppe durch ein Chloratom
kann beispielsweise mit Thionylchlorid erfolgen.
CO2C2H5
N-CH2- CH2 — N(C2Hj)2 · HCl
10 g 6 - Methyl - 2 - (2 - diäthylamino - äthylamino)-pyridin werden in 150 ml absolutem Äther gelöst und
mit der Lösung von 6 g Chlorameisensäureäthylester in 150 ml absolutem Äther versetzt. Nach 2 Stunden
wird abgesaugt und aus Dioxan umkristallisiert. Die Substanz schmilzt bei 142 bis 143°C. Ausbeute 80%
der Theorie.
5-Chlor-2-(N-methylcarbamoyl-2-diäthylaminoäthylamino)-pyridin-hydrochlorid
45
CO —NH-CH3
N — CH2 — CH2 — N(C2Hs)2 · HCl
50gN-[5-Chlor-pyridyl-(2)]-N'-methyl-harnstoff (hergestellt durch Umsetzung von 5-ChIor-2-aminopyridin
mit Chlorameisensäureäthylester und Erhitzen des Reaktionsproduktes mit Methylaminlösung) werden
in 1,5 1 heißem Toluol gelöst, 21 g 50%ige Natriumamid-Suspension zugetropft, 1 Stunde gekocht,
sodann eine aus 50 g Diäthylamino-äthylchloridhydrochlorid hergestellte ätherische Lösung zugetrQpft
und die Mischung weitere 5 bis 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird von einem
Niederschlag (Ausgangsmaterial) abgesaugt, das FiI-trat mit 7%iger Salzsäure ausgeschüttelt, mit Ammoniak
neutralisiert und diese Lösung mit Chloroform extrahiert. Nach Abdestillieren des Chloroforms wird
aus dem Rückstand mit alkoholischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt und zuerst aus Isopropanol/
Aceton, dann aus Dioxan umkristallisiert. Die Substanz schmilzt bei 1600C. Ausbeute 25 g.
N-[4,6-Dimethyl-pyridyl-(2)]-N-(2-diäthyIaminoäthyl)-kohlensäureäthylesteramid-hydrochlorid
CH
CH2 — N(C2Hs)2 · HCl
Zu einer Lösung von 22,1 g 2-(2-Diäthylaminoäthylamino)4,6-dimethyl-pyridin
in 300 cm3 absolutem Äther wird die Lösung von 9,5 cm3 Chlorameisensäureäthylester
in 300 cm3 absolutem Äther gegeben. Nach 24stündigem Stehen wird abgesaugt und zuerst aus
Dioxan, dann aus Benzol/Benzin und schließlich aus Butylacetat umkristallisiert. Fp. 115 bis 116° C. Ausbeute
50%.
N-[6-Chlor-pyridyl-(2)]-N-(2-diäthylamino-äthyl)-kohlensäureäthylesteramid-hydrochlorid
.QO2C2H5 ! .,·.
N-CH2- CH2 — N(C2Hs)2 · HCl
Zu einer Lösung von 22,7 g 6-Chlor-2-(2-diäthylamino-äthylamino)-pyridin
(hergestellt aus 6-Chlor-2 - amino - pyridin und 2 - Diäthylamino - äthylchlorid
in Gegenwart von NaNH2) in 300 m3 Äther wird die
Lösung von 9,5 cm3 Chlorameisensäureäthylester in 300 cm3 Äther gegeben. Nach 24stündigem Stehen wird
abgesaugt und aus Dioxan umkristallisiert. Fp. 146 bis 147° C. Ausbeute 70%.
Claims (1)
- i 445Patentansprüche:
1. Acylaminopyridine der allgemeinen Formel I ein Halogenatom ersetzt und anschließend mit Diäthylamin reagieren läßtund gegebenenfalls die so erhaltenen freien Basen in ihre Säureadditionssalze überführt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DED0045638 | 1964-10-15 | ||
| DED0045638 | 1964-10-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1445677A1 DE1445677A1 (de) | 1968-12-12 |
| DE1445677C true DE1445677C (de) | 1973-05-17 |
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