DE2044698C3 - Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten mit der Struktur der Prostaglandine - Google Patents

Description

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R'" eine Arylgruppe oder Alkoxygruppe bedeutet, gewünschtenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, umgesetzt wird und schließlich (8) das erhaltene 3-Oxoalkenylcyclopentan-l,4-diol-Derivat der allgemeinen Formel

(VIII)

(CH₂)„X

worin R, X, Z und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem VWallborhydrid oder einem Metalltri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel reduziert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als in Stufe 3 c.igesetztes Alkylcyanaluminium Diäthylaluminiumcyanid verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in Stufe 4 eingesetzte saure Lösungsmittel aus Ameisensäure. Essigsäure. Propionsäure. Salzsäure oder Schwefelsäure besteht.

40

Erfindungsgegenstand ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten mit der Struktur der Prostaglandine der allgemeinen Formel

H OH

worin R ein Wassers) c-Ta torn oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, X eine Carboxylgruppe oder eine leicht in eine Carboxylgruppe überführbare oder aus einer Carboxylgruppe erhältliche r,₀ Gruppe, wie Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl- oder Methylcarbamoylgruppe, Y und Z Hydroxylgruppen oder eine durch eine übliche Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe und η eine ganze Zahl von 5 bis 7 bedeutet, die als r,s pharmazeutische Mittel wertvoll sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß (1) ein Cyclopcntatrion-Deriviit Λ,

(CH₂I_nX

worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise alkyliert wird. (2) das erhaltene Cyclopentatrion-enoläther-Derivat d;r alleemeinen Formel

OR'

Y (CH₂J_nX

ti

worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine niedere Alkylgruppe darstellt, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiun-Katalysators hydriert wird. (3) das erhaltene Cyclopentadion-eiioläther-Derivat der allsemeinen Formel

OR'

worin R'. X, Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in üblichv.? Weise in einem Cyanidion in einem inerten Lösungsmittel und gewünschtenfalls in Gegenwart eines basischen Kataly-Mors oder des Ammoniumsalzes einer starken Saure oder mit einer Alkylcyanaluminium-Verbindung in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur umgesetzt wird. (4) das erhaltene 3-Cyancyclopentenon-Derivat der allgemeinen Formel

CN

(IV)

(CH₂)„X

worin X. Y und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Zink in Gegenwart eines sauren Lösungsmittels behandelt wird, (5) das erhaltene 3-Cyancyclnpcntanon-Derivat der allgemeinen Formel

CN

(CH₂I_nX

C)

worin X. Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutminen besitzen, in an sich bekannter Weise mit

inem Meiallborhydrid oder Metall-tri-iert.-butoxyiluminiumhydrid reduziert wird. |ftj das erhaltene l-Cyancyelopentan-lA-diol-Derivat der allgemeinen butoxyaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel reduziert wird. Es läßt siel, kurz durch das folgende Reaktionsse'aema wiedergeben: O O

CN

(Vl)

(CH₂LX

IO

worin X, Y, Z und π die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in üblicher Weise mit Zinndichlorid und Chlorwasserstoff oder mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder einer Alumir.iumhydrid-Verbindung, wobei 1 bis 3 WasserstofTatome der Aluminiumhydrid-Verbindung durch eine niedere Alkoxygruppe ersetzt sein können, reduziert und die erhaltene Aldiminverbindung anschließend hydrolysiert wird, (7) das erhaltene 3-Formylcyclopentan-M-diol-Derivat de: illgemeinen Formel

CHO

(VII)

(CH₂LX

worin X. Y. Z und /? die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise nach W i 11 i g mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R"

\
FL"- P=CH- C — R

/ ii

R" O

(XIl)

40

worin R die vorstehende Bedeutung besitzt und R" eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel

R"

P = CH-C-R

/I Il

R'" O O

(XIIl)

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. und R'" eine Aryl- oder Alkoxygruppe bedeutet. gewünschtenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt wird und schließlich (8) das erhaltene S-Oxoalkenyl-cyclopentan-l,4-diol-Derivat der allgemeinen Formel

IVI

(CH₂)„X

worin R, X. Z und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Mctallborhyd'rid oder einem Mctall-tri-tert.-

(CH₂)„X

Cyclopentatrion-Derivat

O OR'

Enolverätherung /- ^.

(Stufe 1)

(H)

(CH₂)^C

Cyclopentatrion-enolätiiCr-Derivat Y OR'

Ka-'alytische Reduktion

(Stufe 2)

(III)

(CH₂LX

Cyclopentadion-enoläther-Derivat Y CN

Cyanierung

(Stufe 3)

(IV)

(CH₂LX

S-Cyancyclopentenon-Derivat Y CN

Reduktion

45 (Stufe 4)

(CH₂LX

3-Cya:iocyclopentanon-Derivat Y CN

Reduktion

(Stufe 5)

(Vl)

(CH₂I_nX

3-Cyanocy clopentan-1,4-diol-Derivat Y CHO

(1) Reduktion

(2) Hydrolyse

(Stufe 6)

(VlI)

(CH; „X

i-Formylcyclopentan-l, 4-diol-Derivat

Wittig-Umsetzung
(Stufe 7)

(VIII)

(CH₂J₁₁X

3-)-Oxoalkcnylcyclopcntan-l,4-diol-Derivat

Reduktion

(Stufe 8)

(IX)

(CH₂I_nX

Cyclopentan-Derivat der Prostaglandin-Reihe

wobei R. X, Y. Z und n die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R' eine niedere Alkylgruppe darstellt.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Cyclopentanderivate stellen sehr wertvolle Pharmazeutika oder Zwischenprodukte zur Herstellung für Pharmazeutika dar. Beispielsweise umfassen sie Prostaglandine, die als Prostatahormone bezeichnet werden, und deren Homologe. Sie besitzen wertvolle pharmazeutische Wirkungen, sie stimulieren z. B. die glatte Muskulatur und wirken blutdrucksenkend. Die Verbindungen der vorstehenden Formel, worin R eine Pentylgruppe ist und η die Zahl 6 darstellt, gehören zu der Gruppe von Prostaglandin-F,. Sie besitzen deshalb besondere js Beachtung auf medizinischem und pharmakologischem Gebiet.

Zur Herstellung von Prostaglandinen sind nur wenige Verfahren bekannt (beispielsweise E. J. Corey und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., Bd. 90, S. 3245 bis 3248 [1968], J. E. Pike und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, Bd. 91, S. 5364 bis 5378 [1969]).

Im Rahmen der Erfindung wurde nun ein völlig neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gefunden, das sich völlig von diesen bekannten Verfahren unterscheidet.

Es wurden bisher für die chemische Herstellung von Prostaglandin verschiedene Arbeitsweisen beschrieben. Jede dieser bekannten Arbeitsweisen erfordert jedoch im wesentlichen zahlreiche komplizierte Stufen bei der Synthese aus einem nicht leicht erhältlichen, meist tierischen Material.

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist gegenüber den bekannten Arbeitsweisen insbesondere im Hinblick auf die Tatsache überlegen, daß die Herstellung der gewünschten Verbindung unter Verwendung eines üblichen Ausgangsmaterials und in weniger Stufen durchgeführt wird.

Beim Vergleich der bekannten Arbeitsweisen mit dem Verfahren gemäß der Erfindung ergibt sich im Einzelnen folgendes:

Gemäß dem in der belgischen Patentschrift 661 873 beschriebenen Syntheseverfahren zur Herstellung von Prostaglandin durch Biosynthese einer ungesättigten Fettsäure können die unvermeidlichen üblichen Nachteile nicht ausgeschaltet werden. So kann z. B. dieses Verfahren nicht als wirtschaftlich im Hinblick darauf angesehen werden, daß bei diesem Verfahren eine große Menge von tierischem Gewebe, insbesondere von Schafen, Tür die Ausführung der Umwandlung einer geringen Menge einer ungesättigten Fettsäure in Prostaglandin erforderlich ist. Außerdem sind die chemischen Eigenschaften des tierischen Gewebes wechselnd.

Die USA.-Patentschrift 3 455 992 beschreibt Synthesen von 11-Desoxy-Prostaglandin und von dessen Derivaten, bei welchen die Hydroxylgruppe in der 11-Stellung entfernt ist. Demgegenüber betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Synthese von Prostaglandin-F,, bei welchen die 11-Stellungdie Hydroxylgruppe enthält. Die Anwesenheit einer funktioneilen Gruppe in einer cyclischen Verbindung, wie es bei den Verbindungen gemäß der Erfindung der Fall ist, verursacht eine erhebliche Erschwerung der chemischen Synthese. Diese Schwierigkeiten wurden aber gemäß der Erfindung überwunden. Außerdem wird in der genannten USA.-Patentschrift festgestellt, daß auch bei der einfachen chemischen Synthese von prostaglandinähnlichen Verbindungen, z.B. der 11-Desoxyreihe zahlreiche komplizierte Stufen erforderlich sind.

Im Rahmen der Erfindung wird als eine leicht in eine Carboxylgruppe zu überführende Gruppe oder eine leicht von der Carboxylgruppe sich ableitende Gruppe beispielsweise eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und tcrt.-Butoxycarbonyl oder Amidgruppen, wie Carbamoyl oder Methylcarbamoyl, verstanden.

Gemäß der Erfindung bedeuten die Reste Y und Z in der vorstehenden Formel jeweils eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe. Typische Beispiele für derartige übliche Schutzgruppen sind ätherische Schutzgruppen, wie den Tetrahydropyranyläther. tert.-Butyläther, Trimethylsilyläther, Benzyläther und Trityläther, Acylschutzgruppen, wie Acetyl, Benzoyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl und Benzyloxycarbonyl, sowie Methyliden oder Isopropyliden, wenn die Hydroxylgruppen Y und Z in cis-Konfiguration zueinander stehen.

Weiterhin können bei sämtlichen Stufen gemäß der Erfindung die Gruppen X, Y und Z im Rahmen der vorstehenden Definition in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen oder der Nachbehandlung wechseln.

Wenn z. B. die Schutzgruppen Tür die Gruppen Y und Z aus Tetrahydropyranyläthern bestehen, wird der größte Teil dieser Schutzgruppen unter den sauren Hydrolysebedingungen entfernt, und die durch derartige Schutzgruppen geschützten Verbindungen werden in Hydroxyverbindungen übergeführt.

Nachfolgend wird das erfindungsgemäße Verfahren anhand der einzelnen Stufen in der entsprechenden Reihenfolge erläutert.

Stufe 1

Herstellung der

Cyclopentatrion-enoläther-Derivate (I I)
aus dem Cyclopentatrion-Derivat (I)

Die Umsetzung des Cyclopentatrion-Derivats (I) mit einem Alkylierungsmittel ergibt den Cyclopentatrion-enoläther (II) mit hoher Selektivität hinsichtlich der Enolverätherung.

Beispiele für in dieser ersten Stufe einzusetzende Alkylierungsmittel sind Diazoalkane, wie Diazomethan, niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isobutanol, Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Äthyl-

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bromicl und Methylbromid, Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat und ortho-Ameisensäureester. Im Fall der Verwendung von Diazomethan als Alkylierungsmittel kann die Rnolverätherung erreicht werden, indem eine auf gewöhnliche Weise hergestellte Atherlösung von Diazomethan mit d/'.n Cyclopentatrion-Derivat (I) vermischt wird.

Die Umsetzung kann beispielsweise auch unter Zugabe einer Säure, wie Schwefelsäure und p-Toluolsulionsäure, zu einer Lösung des Cyclopentatrion-Derivats (1) in einem niederen Alkohol und Erhitzen des erhaltenen Gemisches durchgeführt werden. Jedoch kann in diesem Fall die Umsetzung noch wirksamer ausgeführt werden, wenn ein azeotropes Entwässerungsverfahren angewandt wird. Falls ein Alkyl- 1;, halogenid oder ein Dialkylsulfat als Alkylierungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung nach der überführung des Cyclopentatrion-Derivats (I) in ein Alkalisalz, beispielsweise das Natriumsalz oder Kaliumsalz durchgeführt oder wird in Gegenwart einer Metallverbindung, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumamid, Kalium-tert.-butoxid. zerkleinertem Natrium, Natriummethoxid oder Natriumäthoxid ausgeführt

Falls ein ortho-Ameisensäureester als Alkylierungsmittel verwendet wird, wird das Cyclopentatrion-Derivat (I) mit dem ortho-Ameisensäureester in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure, p-Tc.uolsulfonsäure oder Bortrifluorid umgesetzt.

Das beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Ausgangsmaterial (I) kann durch die im nachfolgenden Reaktionsschema gezeigte Umsetzung erhalten werden:

CII,COCH₂(CH₂)_n—X + 2

CO₁R"

CO,R"

35

RO₁COO

fCH₂)„X

Dabei wird die Verbindung (II) in an sich bekannte: Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium Katalysators umgesetzt.

Bevorzugt wird die Umsetzung in dieser Stufe ir Gegenwart eines Lösungsmittels, wie es allgemein be katalytischer Hydrierung angewandt wird, beispiels weise Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Essig säure, Athylacetat, Benzol oder Hexan ausgeführt.

Hinsichtlich der Reaktionsbedingungen, wie Was serstoffdruck, Reaktionstemperatur und Reaktions zeit, können die üblichen Bedingungen angewand werden, die miteinander in Beziehung stehen. Dei Ablauf der Umsetzung kann durch die Menge ar absorbiertem Wasserstoff bestimmt werden, und die verschiedenen Reaktionsbedingungen werden in ge cigneter Weise innerhalb des für die Praxis geeigneter Bereiches bestimmt.

Wenn beispielsweise ein Palladium-Kohlenstoff Katalysator zu dem Ausgangsmaterial in einer Meng« von einigen Prozent bis etwa 20% zugegeben wird, se läuft die Umsetzung mit zufriedenstellender Geschwindigkeit selbst bei Atrnosphärendruck und Raumtemperatur.

Die auf diese Weise hergestellten neuen Cyclo· pentadionenoläther-Derivate (III) können beispielsweise mittels Destillation oder Chromatographie gereinigt werden; jedoch kann auch ein lediglich durch Filtration und anschließende Einengung des Filtrats erhaltenes Reaktionsprodukt zufriedenstellend in die nächste Stufe eingesetzt werden.

Die auf diese Weise hergestellten neuen Cyclo· pentadion-enoläther-Derivate (III) zeigen eine Ultraviolettab irption bei 252 πΐμ in Äthanol. Durch Bestimmung der kernmagnetischen Resonanz wurd« festgestellt, daß die Richtung der Enolbildung dei Verbindung (III) so erfolgt, wie in den vorstehender chemischen Formeln gezeigt.

Das Cyclopentadion-enoläther-Derivat (III) Ik3c sich auch herstellen, indem ein Hydroxy-cyclopentan-1,3-dion der allgemeinen Formel

HO

Hydrolyse

2. Desoxalkylierung

(CH₂J_nX

wobei in den Reaktionsgleichungen X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R" eine niedere Alkylgruppe darstellt (vgl. J. Katsube und M. Matsui, Agr. Biol. Chem., Bd. 33, S. 1081 und 1082 [1970]).

Stufe 2

Herstellung des

Cyclopentadion-enoläther-Derivats (III)
aus dem Cyclopentatrion-enoläther-Derivat (II)

Die nach Stufe 1 erhaltenen neuen Cyclopentatrionenoläther-Derivate (II) werden dann einer katalytischen Hydrierung unterworfen und die neuen Cyclopentadion-enoläther-Derivate (III) erhalten.

(CH₂J_nX

worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, einer Enolverätherung unterworfen wird. Jedoch wird in diesem Fall außer der gewünschten Verbindung (III) auch deren Isomeres entsprechend der Formel

HO

(CH₂)„X

OR'

als Nebenprodukt erhalten, worin R', X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Dieses ist ziemlich schwierig von der gewünschten Verbindung (III) auf Grund der ähnlichen Eigenschaften der Verbindungen abzutrennen.

Stufe 3

Herstellung des

S-Cyanocyclopentenon-Derivats (IV)
aus dem Cyclopentadion-enoläther-Derivat (III) _s

Die Cyanie^rung gemäß der Stufe 3 kann erfindungsgemäß ausgeführt werden, indem das Cyclopentadionenoläther-Derivat (III) in üblicher Weise mit dem Cyanidion oder einem Alkylcyanaluminium umgesetzt wird. ίο

Es ist bekannt, daß das Cyanidion nukleophil mit einem einfachen Keton oder einem «,/(-ungesättigten Keton unter Bildung eines «-Cyanhydrins oder eines /J-Cyanketons reagiert; jedoch stellt die Cyanierung des Cyclopentadionenoläther-Derivats gemäß der Erfindung eine neue und unerwartete Umsetzung dar.

Die Cyanierung kann beim erfindungsgemäßen Verfahren unter verschiedenen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden. Beispielsweise sind die Reaktionsbedingungen bei Anwendung des Cyanidions folgende:

Ein Beispiel ist ein Verfahren, wo das Cyclopentadion-enoläther-Derivat (III) mit einem Cyanidion in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt wird; ein Verfahren, wo das Derivat (III) direkt mit einem Metallsalz des Cyanidions in Berührung gebracht wird; ein Verfahren, wo das Derivat (III) mit einem Metallsalz des Cyanidions zusammen mit einem Ammoniumsalz einer starken Säure in Berührung gebracht wird; ein Verfahren, wo das Derivat (III) und Acetoncyanhydrin in Gegenwart eines basischen Katalysators in Berührung gebracht wird, und ein Verfahren, wo das Derivat (III) mit dem durch ein Trialkylaluminium aktivierten Cyanidion in Berührung gebracht wird.

Die Verfahrensweisen können in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen variieren, stimmen jedoch darin überein, daß das Ion der Blausäure oder ein aktiviertes Cyanidion nukleophil mit der Verbindung (III) zur Umsetzung gebracht wird.

Andererseits kann die Umsetzung auch unter Anwendung eines Alkylcyanaluminiums ausgeführt werden. In diesem Fall verläuft die Umsetzung wie folgt:

Die Verbindung (III) wird mit dem Alkylcyanaluminium in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels zur Umsetzung gebracht. In der Praxis verläuft die Reaktion unter sehr milden Bedingungen. Die Umsetzung ist beispielsweise innerhalb eines kurzen Zeitraums bei einer Reaktionstemperatur bei etwa Raumtemperatur beendet. Beispiele für inerte Lösungsmittel für die Umsetzung sind Tetrahydrofuran, Äthanol, Isopropanol, Benzol, Toluol, Hexan, Heptan, und Methylenchlorid. Das erfindungsgemäß eingesetzte Alkylcyanaluminium kann durch die folgende Formel'wiedergegeben werden:

iv ν

Al(CN) R₂__m R_m

worin R^IV eine Alkylgnippe, R^v eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und m die Zahl 0 oder 1 bedeuten. Typische Beispiele hierfür sind Dimethylaluminiumcyanid, Diäthylaluminiumcyanid, Dipropylaluminiumcyanid, Diisobutylaluminiumcyanid und Äthylaluminiumchloridcyanid, wobei diese Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden können (vgl. W. Nagata, Tetrahydron Letters, S. 1913 bis 1918 [1966]).

Die durch die Stufe 3 hergestellten neuen 3-Cyan- _ cyclopentenon-Derivate (IV) sind viskose Flüssigkeiten und zeigen die spezifischen Infrarotabsorptionsspektren der Nitrilgruppe und der ungesättigten Ketogruppe. Die Materialien zeigen auch eine maximale Absorptionsbande im Ultraviolettabsorptionsspektrum bei etwa 240 πΐμ.

Stufe 4

Herstellung des

S-Cyanocyclopentanon-Derivats (V)
aus dem 3-Cyanopentenon Derivat (IV)

Bei dieser Stufe wird das 3-Cyanocyclopentenon-Derivat (IV) in Berührung mit Zink in Gegenwart eines sauren Lösungsmittels gebracht, wodurch die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung selektiv reduziert und das S-Cyanocyclopentanon-Deriva! (V) erhalten wird.

Beispiele Tür saure Lösungsmittel sind organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure, anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure und Gemische hiervon. Außerdem können auch inerte Lösungsmittel, wie Alkohole, Benzol, Äther und Hexan, gewünschtenfalls zusammen, mitverwendet werden.

Reaktionstemperatur und Reaktionszeitraum werden in geeigneter Weise gewählt; jedoch wird allgemein bevorzugt, die Umsetzung unter milden Bedingungen auszuführen. Beispielsweise verläuft in einem Mischlösungsmittel aus Essigsäure und Salzsäure die Reaktion zufriedenstellend, sogar unter Kühlung mit Eis.

Da das S-Cyancyclopentanon-Derivat (V) drei asymmetrische Kohlenstoffatome besitzt, ist es theoretisch möglich, daß vier Diastereoisomere auftreten. Jedoch scheint auf Grund der sterischen Selektivität der Umsetzung die relative Konfiguration der Substituenten in der 2-Steilung und der Cyangruppe in der 3-Stellung die trans-Form zu sein. Deshalb hängt die sterische Konfiguration der Verbindung hauptsächlich von der sterischen Konfiguration der Hydroxylgruppe oder deren Homologen in der 4-Stellung ab. Diese Isomeren können voneinander gewünschtenfalls beispielsweise mittels Chromatographie getrennt werden. Das in der Stufe 4 beim erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte neue 3-Cyancyclopentanon-Derivat (V] wird im allgemeinen als ölartiges Material erhalten.

Das S-Cyancyclopentanon-Derivat (V) zeigt keine Ultraviolettabsorption bei 240 mix (A_n^_xC₂H₅OH). die bei dem Material (IV) beobachtet wird, und diese Erscheinung kann zur Steuerung der Umsetzung ausgenutzt werden.

Stufe 5

Herstellung des

3-C} ancyclopentan-1,4-diol-Derivats (VI)
aus dem 3-Cyancyclopentanon-Derivat (V)

Das 3-Cyancyclopentanon-Derivat (V) wird in ar sich bekannter Weise in das 3-Cyancyclopentan-1,4-diol-Derivat (VI) durch Reduktion mit einen: Metallborhydrid oder einem Metall-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in dieser Stufe übergeführt. Beispiele Tür Metallborhydride sind die verschiedenen Alkaliborhydride und Erdalkaliborhydride, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid Zinkborhydrid. Magnesiumborhydrid und Calciumborhydrid, wovon Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid bevorzugt werden, da sie stark auf dif Ketogruppe einwirken, jedoch nicht auf die Carboxylgruppe und auch davon ableite:.de Gruppen odei

Cyangruppen. Beispiele für Metall-tri-tert.-buioxyaluminiumhydride sind Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid und Natrium-tri-tert.-butoxyaluminiumhycirid.

In dieser Stufe wird es bei der Reduktion bevorzugt, ein inertes Lösungsmittel anzuwenden. Beispiele für das Lösungsmittel sind im Fall der Reduktion mit einem Metallborhydrid Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol und Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthyläther und Dimethoxyüthan, und im Fall der Reduktion durch ein Metall-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid Äther, wie Tetrahydrofuran, Äthyläther, Dioxan und Dimcthoxyäthan.

Die Reduktionsmittel können in stöchiometrischer Menge oder in größerer Menge verwendet werden.

Insbesondere können solche Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithium-tritert.-butoxyaluminiumhydrid in großem Überschuß auf Orund ihrer selektiven Reaktionen ohne irgendwelche Nachteile verwendet werden.

Stufe 6

Herstellung des

3-Formylcyclopentan-1,4-diol-Derivats (VII)
aus dem S-Cyancyclopentan-l^-diol-Derivat (VI) _2<;

Das 3-Cyancyclopcntan-l,4-diol-Derivat (VI) wird in üblicher Weise teilweise zu einem Aldimin bei der Behandlung mit /.inn(II)-chlorid und Chlorwasserstoff oder bei der Benandlungmit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydridverbindungen, bei denen 1 bis 3 Wasserstoffalome durch niedere Alkoxygruppen ersetzt sind, reduziert, und weiterhin wird das Aldimin zu einem Aldehyd hydrolysiert.

Die teilweise Reduktion der Cyangruppe mit Zinn-(ll)-chlnrid und Chlorwasserstoff wird im allgemeinen einschließlich der Hydrolyse, die unvermeidbar in der anschließenden Stufe erfolgt, als Stephen-Umsetzung bezeichnet. Es können verschiedene Reaktionsbedingungen angewandt werden. Die Umsetzung in dieser Stufe kann grundsätzlich erzielt werden, indem das -l-Cyancyclopentan-l^-diol-Derivat (VI) mit Zinn(II)-chlorid und Chlorwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird. Beispiele für bevorzugte inerte Lösungsmittel sind Äther, Diäthyläther. Diiso- ;5 propyläther und Dioxan. Bei dieser Umsetzung kann das Zinn(II)-chlorid in einer großen überschüssigen molaren Menge gegenüber der Menge des 3-Cyancyclopentan-l,4-diol-Derivats (VI) verwendet werden, und auch der Chlorwasserstoff wird üblicherweise in überschüssiger Menge eingesetzt. Die Reaktionstemperatur ist günstigerweise niedriger als die Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels.

Das bei der Umsetzung in dieser Stufe gebildete Aldimin stellt ein Komplexsaiz mit Zinn(II)-chlorid und Chlorwasserstoff dar, und, da das Komplexsalz in sirupösem oder pulverförmigem Zustand vorliegt, kann es leicht aus dem Reaktionssystem abgetrennt werden.

Wenn das auf diese Weise abgetrennte Aldimin ν;πη Komplexsalztyp oder das rohe Reaktionsproduktgemisch in Berührung mit Wasser gebracht wird, wird das Aldimin hydrolysiert und ergibt das gewünschte 3-Formylcyclopentan-l,4-dioI-Derivat (VII), das aus dem Reaktionssystem z. B. durch Extraktion abgetrennt werden kann.

Bevorzugte Beispiele für Metallhydridverbindungen bei der Umsetzung in einer weiteren Ausführungsform dieser Stufe sind Trialkoxyaluminiumverbindungen wie Lithiumtriäthoxyaluminiumhydrid. Die Umsetzung dieser Al-Metallhydridverbindungcn wird in üblicher Weise erzielt, d. h. durch Vermischen und Reaktion der Cyanverbinduna (VI) und der Al-Metallhydridverbindung in einem inerten Lösungsmittel Beispiele für bevorzugte inerte Lösungsmittel sind fiii diesen Fall Äther, Tetrahydrofuran und Dioxan Andererseits beträgt die Menge der bei der Umsetzung eingesetzten Al-Metallhydridverbindung günstigerweise die stöchiometrische Menge zur Menge dci Cyanverbindung (VI) oder etwa die stöchiometrische Menge.

Durch übliche Hydrolyse des erhaltenen Aldimin? kann die gewünschte Aldehydverbindung (VII) erhalten werden.

Die erhaltene Aldchydverbindung (VII) kann zu dci anschließenden Stufe, so wie sie ist, zugeführt werden oder kann mittels bekannter Verfahren, wie Chromatographie, gereinigt werden.

Stufe 7

Herstellung des

S-y-Oxoalkenylcyclopentan-l,4-diol-Derivats (VIII' aus dem 3-Formylcyclopentan-l,4-diol-Derivat (Viii

Das 3--/-üxoalkenylcyclopentan-1.4-diol-Derivii! (VIII) wird durch Umsetzung des 3-Formylcycle pentan-1,4-diol-Derivats (VII) nach Wittig mit einci Verbindung der allgemeinen Formel

R"

\
R"—P = CH-C-R

(XIlI

R"

erhalten, worin R die vorstehende Bedeutung besit/; und R" eine Mkyl- oder Arylgruppe darstellt, odemit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R'"

= CH-C-R

(XIII)

R'" O

worin R die vorstehende Bedeutung besitzt uiv.: R'" eine Arylgruppe oder Alkoxygruppe darstellt.

Diese Umsetzung kann nach verschiede ;n Au> führungsformen erfolgen; beispielsweise kann die Um setzung durch direktes Erhitzen des Gemisches der Ausgangssubstanzen oder durch Erhitzen derselben in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther. Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol. Methanol, Äthanol, Methylenchlorid, Dimethylformamid und Dialkoxyäthan durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur wird in geeigneter Weise gewählt und die Umsetzung verläuft sogar bei Tempera'uKr niedriger als Raumtemperatur, wobei jedoch die Umsetzungsgeschwindigkeit durch Erhitzen erhöht v/erden kann. Das Verhältnis der Menge des 3-Formylcyclopentan-1,4-diol-Derivats (VII) zu derjenigen des Wittig-Reagens (XII) oder dem modifizierten Wittig-Reagens (XIII) kann in geeigneter Weise gewähl) werden. Im allgemeinen wird es jedoch bevorzugt die Ums-tzung in einem äquimolaren Verhältnis odei etwa im äquimolaren Verhältnis auszuführen.

Das gewünschte S-Oxoalkenylcyclopentan-l^iol-Derivat (VIII) wird im allgemeinen als ölartig«

Material erhalten und kann in üblicher Weise, beispielsweise durch Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.

Das Wittig-Reagens oder das modifizierte Wiitig-Reagens, das beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird, kann nach einem bekannten Verfahren (vgl. zum Beispiel S. Trippet und D. M. Walker, J. Chem. Soc, S. 1266 [1961], E. J. Corey u. a., J. Am. Chem. Soc, Bd. 90, S. 3247 [1948]) hergestellt werden. Beispiele für Wittig-Reagenzien (XII) umfassen For- ίο mylrnethylentriphenylphosphoran, Acetylmethylentriphenylphosphoran, Buta.ioylmethylentriamylphosphoran, Hexanoylmethylen-tritolylphosphoran, HexanoylmethylentrJDUtylphosphoran und ahnliche, z. B. Stephen-Reaktion (vel. Ore. Reactions, Bd. 8, S. 246 i> [1954]).

Andererseits ist das modifizierte Wittig-Reagens (XIlI) als Reagens vom Anionentyp angegeben und wird durch Behandlung eines Dialkylalkylmethvlphosphonats oder eines Diarylacylmethylphosphinoxides mit einer Hase, wie Phenyllithium. Butyllithium oder Natriumhydrid unter Bildung des Metallsalzes hergestellt.

Stufe 8

Herstellung des

3-Hydroxyalkenylcyelopentan-Derivats (IX)

aus dem 3-Oxoalken\icycIopentan-i.4-diol-

Derivat (VIII)

Das in der Stufe 7 erhaltene 3-Oxoalkenylcyclopentan-l,4-diol-Derivat (VIII) wird in an sich bekannter Weise mit einem Metallborhydrid oder einem Metalltri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt und das gewünschte 3-Hydroxyalkenylcyclopentan-Derivat (IX) erhalten. Die Umset/.ung dieser Stufe kann nach verschiedenen Ausführungen der Reaktionsbedingungen innerhalb der gewöhnlichen Reduktionsbedingungen ausgeführt werden. Beispiele für Metallborhydride umfassen Alkaliborhydride, wie Natriumborhydrid. Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid. F.rdalkaliborhydride. wie Magnesiumborhydrid und Caiciumborhydrid. Die Anwendi! <i von Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid .:ibt gute Ergebnisse, da sit die konjugierte Carbonyigruppe sofort angreifen, jedoch kaum andere 4s funktioneile Gruppen des 3-()xoalkcnylcyciopcntan-1,4-diol-Dcrivats (VIII).

Beispiele tür Metall-tri-;crt.-butoxyaluminiumhydride umfassen I.ith ium-tr i-tert.-bu toxyaluminiumhydrid. Natrium-tn-tert.-butoxyaluminiumhydrid und Natrium-1 ri-tert.-buioxyaluminiumhydrid.

Beispiele für inerte Lösungsmittel sind im IaI! der Reduktion unter Anwendung eines Metallborhydrids Wasser. Alkohole, wie Methanol. Äthanol und Isopropanol und Äther, wie Diäthyläther. Tetrahydro- ■;; furan, Dioxan und Dimethoxyäthan. und im Fall der Reduktion unter Anwendung eines Metail-tri-tcrt,-butoxyaluminiumhydrids Äther, wie Diäthylüthcr. Tetrahydrofuran. Dioxan und Dimethoxyäthan.

Die Reaktionsbedingungen hinsichtlich Tempera- '« tür und des Zeitraums variierer, innerhalb der gewöhnlichen Grenzen bei der Reduktion.

Wenn die Cyclopcntan-Derivatc (IX) auch verschiedene Stereoisomere enthalten, kann das criindiingsgemäße Verfahren auf die Herstellung von sämtlichen ' Stereoisomeren angewandt werden.und es ist möglich. das gewünschte ( yelopentan-Dciivat (IX) in Form des H'M und angegebenen Stereoisomeren ixlcr als Gemisch von verschiedenen Stereoisomeren zu erhalten.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

1 - (3' - Hydroxy - Γ - octenyl) - 2 - (6' - carbomethoxy -

hexyl)-3.5-dihydroxy-cyclopentan
(R-- n-C₅H_H;X = — COOCH₃;Y = Z = —OH;n = 6)

Stufe I

30 g 2-(6'-Carboxyhexyl)-cyclopentan-l,3,4-trion mit einem Schmelzpunkt von 103' C wurden mit einer Lösung in Äther einer überschüssigen Menge an Diazomethan in üblicher Weise behandelt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde der gewöhnlichen Nachbehandlung und Destillation unterworfen und ergab 25 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyll-3-methoxy-4-oxo-2-cvclopenten-l-on. Siedepunkt 165 C 0,4 bis 0,6 mm Hg'iii'^: = 1,4992.

Stufe 2

190 m! einer Lösung in Isopropanol von 24 g des in Stufe 1 hergestellten 2-(6'-earbomethoxyhexyl)-3-methoxy-4-oxo-2-v:yclopenten-l-onsund 2.X5 g eines 5%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysators wurden der katalytischen Hydrierung unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur untersvorfen. bis 2.3 1 Wai-serstoffgas absorbiert waren. Durch Behandlung des Reaktionsgemisches in üblicher Weise wurde das 2 - (6' - Carbomethoxyhexyl) - 3 - melhoxy - 4 - hydroxy 2-cycIopentan-l -on erhalten.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum des Produktes trat ein Singlett auf Grund des Methylesterprotons bei 3.65 ppm auf.

Stufe 3

la) Fine Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Toluol wurde durch Umsetzung von I5,⁷ g Triäthylaluminium mit 4.1g P-Liusäure in 300 ml Tohol hergestellt. Zu der erhaltenen Toluollösung des Diiithylaluminiumcyanids wurde ein Gemisch von 15.4 >j 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3-mcthoxy-4-hydroxy ■ 2 - cyclopenten-l-on gemäß Stufe 2 unter Kühlung zugegeben und das erhaltene Gemisch 2 Stunden be Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaklionsgcmisch wurde in verdünnte Salzsäure unter Kühlung gegossen. Die gebildete organische Schicht wurdt abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extra liiert. Die -vereinigten organischen Schichten wurder mit wäßriger Nalriumbicarbonallösung und dam mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsull'a getrocknet. Nach tier Abdampfung des Lösungsmittel: wurde das verbliebene öl durch ( hromatographii auf Kieselsäuregel gereinigt und ergab 11.6 g 2-(6'-( ar bomethoxyhexyl) - 3 - cyan -A- hydroxy - 2 - cyclo pentcn-l-on als ölartigcs Material.

(b) Ein Gemisch aus 1.75 g 2-(6'-Carbomethoxy hcxyl)- 3 - methoxy - 4 - hydroxy - 2 - cyclopenten -1 - or 0,97 g Kaliumcyanid und 0.65 g Ammoniumchlorn wurde 2,3 Stunden in einem Gemisch aus 1.46 Wasser und 14.5 g Tetrahydrofuran unter Rührei am Rückflußkühler erhitzt.

Nach beendeter Umsetzung wurde der flüssig Anteil von den kristallinen Niederschlägen abdekan tiert. Nach der Abtrennung wurde die Flüssigkei tropfenweise durch Zugabe von Salzsäure angesäucr der größte Teil dos Tetrahydrofurans unter verringei

tem Druck abdestilliert und das verbliebene öl in Äther gelöst. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestiliiert und das ölartige Produkt durch Chromatographie über Kieselsäure gereinigt, wobei 0,25 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyl-(3-cyan-4-hydroxy-2-cyclopenten-l-on als ölaniges Material erhalten wurden.

Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit, cm"¹): 3450, 3225, 1725, 1630, 1440, 1255, 1200 und 1170 (vgl. Fieser & Fieser, »Reagents for organic synthetics«, S. 620, 1049).

Auch wenn das kernmagnetische Resonanzspektrum (60 MHz) der vorstehenden Verbindung bestimmt wurde, ergaben drei Protonen des 5gliedrigen Ringes spezifische Signale. Nämlich das Proton in der 4-Stellung und zwei Arten der Protone in der 5-Stellung ergaben Signale vom ABX-Typ, die etwa in der ersten Ordnung analysiert wurden. Ihre chemischen Ver-Schiebungen und ihre Kupplungskonstante (J) waren folgende: Proton in der 4-Stellung 5,05 (Multiplett), Proton in der 5-Stellung an der gleichen Seite wie das Proton in der 4-Stel!ung 2,9 (Doppeldoublelt. J = 6 Hz, 19 Hz), Proton in der 5-Stellung entgegengesetzt zum Proton in der 4-Stellung 2.45 (Doppeldoublett, J = 2,5 Hz, 19 Hz).

Sämtlichen kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit dem Instrument Varian-T-60 aufgenommen und in CDCl₃ erhalten.

Die chemischen Verschiebungen sind im Wert ppm (Λ) von Tetramethylsilan angegeben (Λ = 10-r-Wert).

(c) Eine Mischung von 0,60 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyl) - 3 - methoxy - 4 - hydroxy - 2 - cyclopenten -1 - on und 3 ml von Acetoncyanohydrin wurden über Nacht mit einigen Tropfen Triäthylamin stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen,und die wäßrige Lösung wurde mit Schwefelkohlenstoff extrahiert. Die Schwefelkohlenstofflösung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels blieb ein öliges Material zurück, wobei festgestellt wurde, daß das meiste hiervon aus dem Ausgangsmaterial bestand. Das rohe, ölige Produkt wurde einer Chromatographie auf Siliciumdioxydgcl unterworfen, wobei etwa 0,1 g des gewünschten 2-(6'-CarbomethoxyhexyI)-3-cyano-4-hydroxy-2-cyclopenten-l-ons erhalten wurden.

I 18

Stufe 5

Stufe 4

5°

Zu einem Gemisch von 7 g 2-(6'-Carbomcthoxyhexyl)-3-cyan-4-hydroxy-2-cyclopentcn-l-on, 52,5 ml Essigsäure und 55 ml einer 0,5 n-Salzsäurc wurden 15 g Zinkpulver zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Kühlung gerührt. Anschließend wurde das Zinkpulver abfiltricrt und das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit verdünnter, wäßriger Natriumbicarbonallösung und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und ergab 4,5 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3-cyano-4-hydroxy-cyclopcntanon.

Infrarotabsorptionsspektrum (cm""¹): 3450. 2250. 1740, 1265, 1240, 1205 und 1170.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: etwa 4,8 *5 (H, Multiplett, Proton νο,τι Carbinolmclhin-Typ), 3,6 (3 H, Sinplett, Protonen vom Mcthylcsicr-Typ), wobei H die Anzahl der Wassersloffatome darstellt.

Zu einer Suspension von 8 g Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiurnhydrid in 90 ml übsulutern Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 4,0 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3-cyan-4-hydroxy-cyclopentanon unter Kühlung mit Eis zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter Eiskühlung 1,5 Stunden und dann bei Raumtemperatur 0,5 Stunden stehengelassen. Nach der Abkühlung wurden Aceton und eine wäßrige, an Ammoniumsulfat gesättigte Lösung zu dem Reaktionsgemisch zur Zersetzung des Überschusses an Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid und des gebildeten Komplexsalzes zugegeben. Die erhaltene ölige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingeengt, wobei 3,2 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyl|- S-cyancyclopentan-M-diol als ölartige Substanz erhalten wurden, welche durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt wurde.

Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm"¹): 3420, 2225, 1730, 1710, 1240, 1170, 1085 und 1020.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: etwa 4.0 (H, Multiplett, Proton vom Carbinolmethintyp in der 1-Stellung), etwa 4.5 (H, Multiplett, Proton vom Carbinolmethintyp in der 4-Stellung), 3,65 (3 H, Singlett, Protonen vom Methylestertyp).

Das erhaltene Cyan-cyclopentan-dion-Derivat wurde mit Essigsäureanhydrid umgesetzt und ergab das entsprechende Diacetat als ölartige Substanz.

Infrarotabsorplionsspcktrum (Einheit: cm""¹): 2230, 1735. 1360, 1220, 1175 und 1030.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: etwa 4.9 (H, Multiplett, Proton vom Methintyp in der 1-Stellung), etwa 5,3 (H, Multiplett, Proton vom Methintyp in der 4-Stellung), 3,65 (3 H, Singlett. Protonen vom Methylestertyp) und etwa 2.0 (6 H, Singlett, Protonen vom Acetoxymethyltyp).

Elcrncntaranalyse für C₁₈H₂₇O₆N:

Berechnet ... C 61.17, H 7,70, N 3,96%;
gefunden .... C 61,56, H 7,68, N 3,69%.

Stufe 6

(a) Zu einer Lösung aus 100 ml absolutem Äther und 1,4 g 2 - (6' - Carbomethoxyhexyl) - 3 - cyan - 1,4 - di acetoxycyclopentan wurde Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung zugegeben, bis Sättigung an Chlorwasserstoff erreicht war. Unter fortgesetzter Einleitung von Chlorwasserstoff gas wurden 1,4 g wasserfreies Zinndichlorid zu der Lösung sechsmal jeweils nach 20 Minuten unter Eiskühlung zugesetzt. Die Umsetzung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt und das Reaktionsgemisch dann unter verringertem Druck eingeengt, ■ wobei ein sirupartiges Material erhalten wurde. Das Material wurde mit absolutem Äther behandelt und dabei ein gelber, pulverartiger Niederschlag erhalten, der abfiltriert und in Berührung mit kalter, wäßriger Natriumchloridlösung durch Schütteln zur Hydrolyse des Produktes gebracht wurde. Die Ätherschicht wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Der Äther wurde abdestilliert, und es wurden 0,5 g 2 - (6' - Carbomethoxyhexyl) - 3,5 - diacetoxy - cyclopentanaldehyd erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm '·): 2825. 2750,1735,1720,1250,1240, Π 75,1100 und 1030.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: 9,85 (H, Duplett, J = 2 Hz, Proton vom Aldehydtyp), etwa 5,4 (H, Multiplen, Proton vom Methintyp in der 5-Stellung], etwa 5,0 (H, Multiplen, Proton vom Methintyp in der 3-SteIlung) und 3,65 (3 H, Singlett, Protonen vom Methylestertyp).

(b) Zu einem Gemisch von 500 mg Lithium-triäthoxyaluminiumhydrid in 10 ml absolutem Äther wurden tropfenweise 20 ml einer Lösung von 540 mg

2 - (6' - Carbomethoxyhexyl) - 3 - cyan -1,4 - diacetoxy cyclopentan in absolutem Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann das Gemisch mit 25 ml einer

3 η-Schwefelsäure unter Eiskühlung zur Hydrolyse behandelt. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und dann in üblicher Weise behandelt, wobei etwa 400 mg eines Gis als Rohprodukt erhalten wurden. Durch Analyse des Infrarotabsorptionsspektrums und des kernmagnetischen Resonanzspektrums wurde die Bildung von 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3,5-diacetoxycycl.ipentanaldehyds bestätigt.

Stufe 7

Fin Gemisch aus 200 ml absolutem Äther, 470 mg 2 - 16' - Carbomethoxyhexyl) - 3,5 - diacetoxy - cyclopentan-aldehyd und 450 mg Hexanoylmethylen-tribuiylphosphorar wurde 48 Stunden bei Raumtempera :ur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgeirn-ich eingeengt und der e/hattet ,· Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäuregel gereinigt, wodurch 350 mg flüssiges l-(3 · Oxo-l'-octenyl)-2-|6'-carbomethoxyhexyl)-3,5-diacetoxy-cyclopentan erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₂₅H₄₀O₇:
Berechnet ... C 66,34, H 8,87%;
gefunden .... C 66,34, H 8,91%.

Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit cm"'): 1735, 1695, 1675, 1630, 1370, 1230, 1180 und 1030.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: Die enolischen ungesättigten Protonen erschienen als Duplctt (J = 16 Hz)undDoppeIduplett(J = 16 Hz, J = 8 Hz) bei 6,1 bzw. 6,7.

Das Signal des Methylprotons des Acetats erschien als Singlett bei etwa 2,0 und das Signal der Mcthinprotonen in der 3- und 5-Stellung erschienen als Multiplen bei etwa 5,0. Weiterhin erschien das Signal des Methylprotons des Methylesters als Singlett bei 3.6 und das Signal der endständigen Methylprotonen des Octenyls erschien als Triplett (J = 7 Hz) bei 0,9.

Ultraviolettabsorptionsspcktrum

(WC₂H₅OH) 225 ηΐμ.

Stufe 8

55

Zu einem Gemisch aus 123 mg 1 -(3'-Oxo-1 '-octenyl)-2-(6'-carbomethoxyhe\y!)-3,5-diacetoxy-cyclopentan und 30 ml Methanol wurde tropfenweise ein Gemisch aus 350 mg Natriumborhydrid in 35 ml Methanol unter Kühlung mit Eis gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 45 Minuten gerührt und dann ein Gemisch aus 350 mg Natriumborhydrid in 35 ml Methanol tropfenweise erneut zugegeben und das Rühren 45 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Abkühlung wurde Aceton tropfenweise zur Zersetzung des Überschusses an Natriumborhydrid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und eine ölartige Substanz erhalten, die durch Zugabe einer kalten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung 'zersetzt wurde. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und nach üblicher Weise behandelt und 100 mg einer ölartigen Substanz aus l-(3'-Hydroxyr-octenyl)-2-(6'-carbomethoxyhexyl)-3,5-d'_:acetoxycyclopentan und einer teilweise disacetylierten Verbindung erhalten. Die erhaltene ölartige Substanz wurde durch Umsetzung mit 1 g einer l0%igen, wäßrigen NaOH-Lösrng in Gegenwart von 1 g Methanol und Kühlung verseift. Nach der Verseifung wurde das Reaktionsgemisch angesäuert und die abgetrennte saure Substanz mit Äthylacetat extrahiert und dann in üblicher Weise behandelt, wobei 93 mg eines halbfesten Stoffes aus l-(3'-Hydroxy-l'-octenyl)-2-(6'-carboxyhexyl)-cyclopentan-3,5-diol erhalten wurden (»Prostaglandin-F,«).

Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm"'): 3775. 3000 bis 2600, 1710, 1265, 1100, 1050 und 970.

Anschließend wurde das l-(3'-Hydroxy-l'-octenyI)-2-(6'-carboxyhexyl !-cyclopentane,5-diol in den entsprechenden Methylester durch Behandlung mit Diazomethan übergeführt und dann chromatographisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein halbfester Stoff aus l-(3'-Hydroxy-l'-octenyl)-3-(6'-carbomethoxyhexyl)-cyclopentan-3,5-diol erhalten wurde.

Infrarotabsorpiionsspektrum (CHC^-Lösung. cm"¹): 3450, 1730, 1260, 1090, 1030 und 970.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: etwa 5.6 (2H, Multiplen, ungesättigte Protonen in der V- und 2'-Stellung) etwa 4,0 (3 H, Multiplen, drei Methinprotonen voiri Carbinyltyp), 3,7 (3 H, Singlett, Protonen vom Methylestertyp), 0,9 (3 H, Triplett, endständiee Protonen vom Methyltyp in der 8'-Stellung).

Massenspektrum: 352 fM-18· 334 (M-36). 280 (M-18-72). M+ wurde auf Grund des schwachen Signals nicht beobachtet.

aranalysc iur

Berechnet ..
gefunden ...

C 68,07. H 10,34%;
C 68,12. H 10,25%.

Beispiel 2

1 -(3'-Hydroxy- l^:-octenyl)-2-(6'-carbäthoxyhcxyl)-

3.5-diacetoxy-cyclopentan

(R = — n-C₅H„; X = -COOC₂H₅;

Y = Z = — O — COCH₃; η = 6)

Stufe 1

5 g 2 - (6' - Carbäthoxy - hexyl) - cyclopentan 1,3.4-trion wurden mit Diazomethan in Äther in üblicher Weise umgesetzt und ergaben 3,8 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl) - 3 - methoxy - 4 - oxo - 2 - cyclopentan I-on, Siedepunkt 165 bis 17O'C/O,4 bis 0,6 mm Hg.

Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit cm"¹): 1735, 1695, 1620, 1350, 1190 und 1150.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: 4,28 (3H, Singlett, Protonen vom Methylenoläthertyp), 2,88 (2 H, Singlett, Protonen vom Methylentyp in der 5-Stellung).

Stufe 2

In gleicher Weise wie in Stufe 2 von Beispiel 1 wurden 2,82 g 2-(6'-carbälhoxyhexyl)-3-methoxy-4-oxo-2-cyclopcntcn-l-on und 35 ml Methanol an Stelle von 24 g 2-(6'-carbomelhoxyhexyl)-3-methoxy-

4-oxo-2-cyclopenten-l-on und Isopropanol umsetzt und ergaben 2,8 g 2-(6'-Carboäthoxyhexyl)-3-methexy-4-hyüroxy-2-cyelopenten-l-on als ölartiges Produki.

Die hergestellte Verbindung hatte die folgenden Eigenschaften:

Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit cm"¹): 3400, 1735, 1700 (Schulter), 1625, 1365, 1260, 1170 und 1050.

Kernmagnetisches Resonanzspektrura (Einheit: cm"¹): 4,95 (H, Doppeldoublett, J = 6Hz und !,8Hz), _!0 4,13 (3H. Singlett), 4,12 (2H, Quartett, J = 7Hz), 2,78 (H, Doppeldoublett, J = 18 Hz und 6 Hz), 2,32 IH, Doppeldoublett, J = 18 Hz und 1,8 Hz) und 1,25 (3 H, Triplett, J = 7 Hz).

Ein Teil der hergestellten 4-Hydroxy-Verbindung wurde nach dem üblichen Verfahren in die 4-Acetoxyverbindung übergeführt, die ein ölartiges Produkt darstellt. Infrarotabsorptionsspektrum (Film Einheit cm"¹): 1735. 1700, 1640, 1360, 1240, 1225, 1190, 1170,1030. :o

Stufe 3

(a) Das gleiche Verfahren wie in Stuft 3(a) von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch 9,4 g 2-(6'-Carhäthoxyhexyl)-3-methoxy-4-hydroxy-2-cyclopenien 1-on, 8,2 g Triäthylaluminium, 2,0 g Blausäure und ein Mischlösungsmittel aus Benzol und Toluol angewandt, wobei 4,1 g ölartiges 2-(6'-Carbäthoxyhexyl|- 3 - cyan - 4 - hydroxy - 2 - cyclopenten - 1 - on erhalten wurden.

Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung waren folgende:

Infrarotabsorptionsspektrum (Film. Einheit cm"^!): 3450, 2225, 1725, 1630, 1440, 1235 und 1170.

Bei der Untersuchung des kernmagnetischen Reso- j> nanzspektrums zeigten die drei Protonen des 5gliedrigen Ringes spezifische Signale. Das Proton in der 4-Stel.cing und die beiden Protonen in der 5-Stellung zeigten Signale vom ABX-Typ, die etwa in der ersten Ordnung analysiert wurden. Die chemische Verschie- +- bung und die Kupplungskonstante J waren folgende:

Proton in der 4-Stellung: 5,05 (Multiplen. Proton in der 5-Stellung an der gleichen Seite wie das Proton der 4-Stellung), 2,9 (Doppeldoublett. J = 6 Hz und 19 Hz) und Proton in der 5-Stellung entgegengesetzt zum Proton der 4-Stellung: 2.45 (Doppdüoublett. .1 = 2.5 Hz und 19 Hz).

(b) Entsprechend dem Verfahren nach Siu-e 3(al von Beispiel 1 wurden 0,52 g 2-(6 -Carbäthoxyhexyl)-3-me'hoxy-4-acetoxy-2-cyclopenten-l-on. hergestellt sonach Stufe 2, mit Diäthylaluminiumcyanid umgesetzt. Das Produkt wurde weiterhin durch Chromatographie über Kieselsäuregel gereinigt und ergab 0.25 g 2-(6'-C'arbäthoxyhexyl)-3-cyano-4-acetoxy-2-cyclopenten-1-on als ölartiges Material. Die Eigenschaften ςς des Produktes waren folgende:

Infrarotabsorptionsspektrum (Film, cm"¹): 2239. 1755 bis 1730, 1370, 1240. 1175 und 1045.

Stufe 4

In einem Gemisch aus 8 ml Essigsäure und 5 ml einer 0,1 η-Salzsäure wurden 1.2 g 2-(6'-Cirbätho\yhexyl)-3-cyan-4-hydroxy-2-cyclopenten-i -on gelöst und unter Eiskühlung das Gemisch 4 Stunden unter Zugabe von 4 g Zinkpulver gerührt. Das Zinkpulver im Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und. nach der Verdünnung de» Filtrates mit 50 ml Wasser, das Produkt mit Äther und dann mit Λthylacjtat cxtra-

fio hiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach der Abdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäuregel gereinigt und ergab 0,50 g 2-(6'-Carbäthox\- hexyl)-3-cyano-4-hydroxy-cyclopentanon. Das erhaltene Produkt war ein ölartiges Material und haue folgende Eigenschaften: _j

Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit; cm i. 3450, 2250, 1740 (breit), 1240 und 1180.

Elemeniaranalyse für C₁₅H₂₃O₄N:

Berechnet ... C 64,03, H 8,24, N 4,98%:
gefunden .... C 63,89, H 8,04, N 4,61%.

Stufe 5

Zu 38 ml einer Lösung vo- 1,26 g 2-(6'-Carbäthox\ hexyl)-3-cyan-4-hydroxy-cyciopftntanon in Äthanoi wurden 0,4 g Natriumborhydrid unter Kühlung nut Eis zugegeben und anschließend 2 Stunden unt-:r Kühlung mit Eis gerührt. Zu dem Reaktionsgemisih wurden "dann 15 ml Aceton zur Zersetzung des Überschusses an Natriumborhydrid zugegeben. Bei der Abdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde ein sirupartiger Rückstand erhalten, di:r mit wäßriger Ammoniumchloridlösung zersetzt wurd;.

Die erhaltene organische Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 1,06 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-cyancyclopentan-l,4-diol erhalten wurden.

Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung waren folgende:

Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm"¹): 3420. 2225, 1730. 1710. 1240, 1170. 10b5 und 1020.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: 4,15 (2H. Quartett, Estermethylenprotonen).

Das Produkt wurde in das entsprechende 1.4-Diacetat und das 1,4-Ditetrahydropyranyloxy-Derivat in üblicher Weise übergeführt.

Stufe 6

(a) Das Verfahren entsprechend Stufe 6(a) von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 800 mg 2 - |f;' - Carbäthoxyhexyl) - 3 - cyan - 1.4 - diacetoxy cyclopentan, 800 mg wasserfreies Zinndichlorid und 50 ml absoluter Äther verwendet wurden, und ein rohes, öiartiges Produkt erhalten, das den 2-(6'-carbäthoxyhexyl)-3,5-diacetoxycyclopentanaldehyd enthielt. Da„ Produkt wurde mittels Chromatographie gereinigt; Ausbeute: 275 mg.

Ib) Das Verfahren entsprechend Stufe 6(a| von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 350 rm.' 2 - (6^r - Carbäthoxyhexyl) - cyan - 1.4 - ditetrahydro pyranyloxy-cyciopentan, 250 mg wasserfreies Zinndlichlorid und 30 ml absoluter Äther verwendet wurden, wobei 250 mg eines rohen, ölartigen Produktes erhalten wurden. Durch Analyse mit Infrarotalisorptionsspekfum und kernmagnetischem Resonanzspektrum wurde festgestellt, daß das Produkt das gewünschte Aldehyd-Derivat enthielt. Ein Teil de·; Produktes wurde der Dünnschicht-Chn iatographie unterworfen und der gewünschte 2-(6'-l arboäthoxyhexyl)-3.5-dihydroxy-cyclopentanaldehyd durch einen Flecken mit einem niedrigen R,-Wert festgestellt.

Stufe 7

,Ein Gemisch aus 250 mg 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-S.S-Diacetoxy-cyclopentanaldehyd und 200 mg des Diäthylhexanoylmethylphosphonats vom Natriumsalztyp in Dimethoxyäthan wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann die Reaktionsfliissigkeit in kalte, verdünnte Salzsäure gegossen. Das erhaltene ölartige Produkt wurde mit Äther extrahiert und der Atherextrakt in üblicher Weise nachbehandelt und mit 200 mg ölartiges '-(3'-Oxo-1' - octenyl) - 2 - (6' - carbäthoxyhexyl) - 3,5 - diacetoxy cyclopentan erhalten.

Das kernmagnetische Resonanzspektrum der Verbindung war praktisch dasselbe, vrie dasjenige der Carbomethoxyverbindung nach Stufe 7 von Beispiel I, wobei jedoch das Signal des Methylenprotons des Äthylesters als Quartett (J = 7 Hz) bei 4,1 erschien.

Stufe 8

Zu einer Suspension von 1,0 g Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in 8 ml absolutem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 200 mg l-(3'-Oxo-1' - octenyl) - 2 - (6' - carboäthoxy hexyl) - 3,5 - diacetoxy cyclopentan unter Kühlung mit Eis zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1.5 Stunden unter Kühlung mit Eis und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Abkühlung wurden Aceton und eine wäßrige, mit Ammoniumsulfat gesättigte Lösung zu dem Reaktionsgemisch zur Zersetzung des Überschusses an Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid und des gebildeten Komplexsalzes zugegeben.

Die erhaltene, ölartige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingeengt, wobei 120 mg l-(3'-Hydroxy-l'-octenyl)-2-(6'-carbäthoxyhexyD-S.S-diacetoxy-cycIopentan erhalten wurden. Die Eigenschaften dieser Verbindung waren folgende:

Im kern magnetischen Resonanzspektrum erschien das Signal auf Grund der olefinischen Protonen bei etwa 5,6 als Multiplen. Das Signal auf Grund der Methinprotonen in der 3- und 5-Stellung erschien bei etwa 5,0 als Multiplett. Weiterhin wurden spezifische Signale bei etwa 2,0 (Singlett, Acetoxymethylprotonen) und 4,15 (Quartett, Esternnethylenprotonen) beobachtet.

Beispiel 3

l-(3'-Hydroxy-l'-propenyl)-2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-

3,5-diacetoxy-cyclopentan
(R = H; X = -COOC₂H₅;
ro Y = Z = — O — COCH₃; η = 6)

Stufen 1 bis 6

Entsprechend dem Verfahren gemäß den Stufen 1 bis 6 von Beispiel 1 wurde der 2-(6'-CarbäthoxyhexylJ-S.S-diacetoxy-cyclopentanaldehyd erhalten.

Stufe 7

Ein Gemisch aus 10, ml Chloroform, 200 mg 2 -(6' - Carbäthoxyhexyl) - 3,5 - diacetoxy- cyclopentan aldehyd und 500 mg Formylmethylen-triphenylphosphoran wurde innerhalb von 5 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reinigung des Produktes mittels Gaschromatographie über Kieselsäuregel wurden etwa 50 mg l-(3'-Oxo-l'-propenyl)-2-(6'-carbäthoxyhexyOO.S-diacetoxy-cyclopentan erhalten.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum der Verbindung erschien das Aldehydproton als Doublett (J = 8 Hz) bei etwa 9,5.

Stufe 8·

Zu 10 mj einer Lösung von 80 mg l-(3'-Oxo-1' - propenyl) - 2 - (6' - carbäthoxyhexyl) - 3,5 - diacetoxy cyclopentan in Äthanol wurden 200 mg Natriumborhydrid unter Kühlung mit Eis zugegeben. Das Gemisch wurde anschließend eine weitere Stunde unter fortgesetzter Kühlung mit Eis gerührt.

Das erhaltene Gemisch wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und ergab ein ölartiges Material, das das gewünschte l-(3'-Hydroxy-l'-propenyl)-2-(6'-carbäthoxyhexyOO^-diacetoxy-cyclopentan enthielt.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum wurde das Signal auf Grund der olefinischen Protonen der Propenylkette bei etwa 5,5 als Multiplett beobachtet.

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Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Cydopcntan-Derivaten mit der Struktur der Prostaglandine entsprechend der allgemeinen Formel

OH

<CH₂)„X

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, X eine Carboxylgruppe oder eine leicht in eine Carboxylgruppe überfuhrbare oder aus einer Carboxylgruppe erhältliche Gruppe, wie eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl- oder Methylcarbainoylgruppe, Y und Z Hydroxylgruppen oder eine durch eine übliche Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppp und ?i eine ganze Zahl von 5 bis 7 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß (1) ein Cyclopentatrion-Derivat der allgemeinen Formel

(I)

worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise alkyliert wird. (2) das erhaltene Cyclopcntatrioncnoläther-Derivat der allaemeinen Formel

OR'

•4°

(CH₂LX

(J

worin X und /i die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine niedere Alkylgruppe darstellt, in an sich bekannter Weise mit so Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydriert wird, (3) das erhaltene Cyclopentadion-enoläther-Derivat der allgemeinen Formel

Y OR' ss

UM)

(CH₂LX

worin R', X, Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Cyantdion in üblicher Weise in einem inerten Lösungsmittel und gewünschtenfalls in Gegenwart eincis basischen Katalysators oder des Ammoniumsailzes einer starken Säure oder mit einer Alkylcyan-aluminium-Verbindung in An- oder Abwesenheit eiines inerten I ösungsmittels bei etwa Raumtemperatur umgesetzt wird, (4) das erhaltene 3-Cyancyclopcmenon-Derivat der allgemeinen Forme!

Y CU

(IV|

(CH₂I_nX

worin X, Y und π die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Zink in Gegenwart eines sauren Lösungsmittels behandelt wird, (5) das erhaltene 3-Cyancyclopentanon-Derivat der allgemeinen l

CN

(V

(CH₂LX

worin X, Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mil einem "Metaüborhydrid oder Metall-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid reduziert wird. (6) das erhaltene S-Cyancyciopentan-M-diol-Derivat der allgemeinen Forme!

Y CN

(VI

(CH, LX

worin X, Y. Z und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in üblicher Weise mit Zinn(Il)-chlorid und Chlorwasserstoff oder mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder einer Aluminiumhydrid-Verbindung, wobei 1 bis 3 Wasserstoffatome der Aluminiumhydrid-Verbindung durch eine niedere Alkoxygruppe ersetzt sein können, reduziert und die erhaltene Aldiminverbindung anschließend hydrolysiert wird, (7) das erhaltene 3-Forrr.ylcyclopentan-1,4-diol-Derivat der allgemeinen Formel

CHO

'CH₂LX

(VII)

worin X. Y, Z und /1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise nach Wit tig mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R"

\
R"—P = CH-C-R (XIl)

/ Il

R" O

worin R die vorstehende Bedeutung besitzt und

R"eineAlkyl-oderArylgruppebedeutet,odereiner der allgemeinen Formel Verbindung der allgemeinen Formel q

R'"

P = CH-C-R

/I Il

R'" O ' O

IXlII)