DE1911893A1

DE1911893A1 - Verfahren zur Herstellung von N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-indol-3-essigsaeuren

Info

Publication number: DE1911893A1
Application number: DE19691911893
Authority: DE
Inventors: Eiden Dr Fritz; Uwe Kucklaender
Original assignee: Thiemann Chem Pharm Fabri GmbH
Current assignee: Thiemann Chem Pharm Fabri GmbH
Priority date: 1969-03-08
Filing date: 1969-03-08
Publication date: 1970-09-24

Description

Verfahren zur Herstellung von N(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-iondol-3-essigsäuren Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-indol-3-essigsäuren, die antiphleigstigte Wirkung besitzen.
Es wurde gefunden, daß die vorgesannten Essigsäuren sich in guter Gesamtausbeute durch folgende Schritte herstellen lassen; a) Man läßt p-Bamsschinen in bekannter Weise in einem Lösungsmittel mit einem hernhalogenierten N-Phenylaminocretensäureester (I) reegieren.
b) Man alkyert den gemäß a) schildeten N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-hydroxy-indol3-carbonsaureester (II).
c) Man verasift den gemäß b) gebildeten N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-indol-3-carbonsäureester (III) durch eine Alkalischmelse zur entsprechenden Carbonsäure (IV).
d) Man decarboxyliert die gemäß c) gebildete Carbonsäure man N-(Halogen-aryl)-1-methyl-5-alkoxy-indol (V).
e) Man überführt dieses Indol (V) durch eine Normiehrtaktion mit einem sekundären Amin und Formaldehyd in Gegewert einer Säure in die Warmichbase (VI) der folgenden allgemeinen Formel, in der R1 und R2 Alkylgruppen oder gemeinsam eine Cycloalkylgruppe darstellen.
f) Man setzt das gemäß e) gebildete N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-3-alkyl-amino-methyl-indol (VI) mit einem Alkylierungsmittel zu dem entsprechenden quartären Salz (VII) der folgenden Formel um, in der R3 eine Alkylgruppe, z. B. Methyl- oder Äthylgruppe darstellt: g) Man wandelt das gemäß f) gebildete N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-3-ammonium-methyl-indol-halogenid (VII) durch Erhitzen in einer Alkalicyanidlösung in das N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-indol-3-acetonitril (VIII) um.
h) Man verseift das Nitril (VIII) mittels Alkalihydroxidlösung zu einer der gewünschten Essigsäuren (II).
Da das Halogenstom am Kern der N-Phenylgruppe über sämtliche Schritte unverändert bleibt, gelangt man nach dem neuen Verfahren zu den verschiedensten kernhalogenierten 1-Phenyl-2-methyl-5-alkoxy-indol-3-essigsäuren.
Das Verfahren sei anhand der Formelseichnung näher erläutert. R kennzeichnet in allen Füllen eine Alkylgruppe mit 1 bis höchstens 4, vorzugsweise 1-2 C-Atomen, also vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe.
Der erste Schritt des Verfahrens ergibt nur verhaltnismäßig geringe Ausbeuten. Die Wohlfeilheit des Ausgangsmaterials gleicht diesen Nachteil jedoch bei weiten aus. Als Lösungsmittel kommen insbesonders Aceton, Methanol und Äthanol in Frage, die ebenfalls leicht erhältlich sind.
Die Alkylierung der Verbindung II zu III, die Verseifung des Alkoxyesters III und die anschließende Decarboxylierung des Alkoxyesters zur Freien Carbonsäure IV lassen sich mit den üblichen bekannten Methoden durchführen und ergeben stets nahezu quantitative Ausbeuten. Die Verseifung der Verbindung III erfolgt in verhältnismäßig kurzer zeit mittels Alkalischmelze bei 200 - 290°, vorzugsweise bei etwa 230 - 250° C.
Die Überfuhrung der Indolverbindung V durch eine Mannichreaktion in die entsprechende Mannichbare VI erfolgt in Gegenwart einer Mineral- oder Essigsäure mittels Formaldehyd und einen sekundären Amin. Es kommen als Amine symmetrische und unsymmetrische aliphatische sowie cycloaliphatische, aromatische und heterocyclische sekundäre Amine, wie z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, N-Methylanilin, Piperidin oder Pyrrolidin in Betracht.
Die anschließende Alkylierung bringt keine besonderen Schwierigkeiten und verlaüft nahezu quantitätiv. Als Alkylierungsmittel eignen sich insbesondere Alkylhalogenide und Dialkylsulfate.
Die Umwandlung der quartären Verbindung VII läßt sich bequem durch Erhiotzen in einer wässringen Alkalcyanidlösung zum Nitrill VIII durchführen und ergibt ebenfalls nahezu theoretische Ausbeuten. Die abschließende Verseifung des Nitrile VIII kann in bekannter Weise mit einer Alkalihydroxydlösung erfolgen. Besonders gett verläuft die Verseifung in Anwesenheit von Äthylenglykol.
Beispiel N-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-hydroxy-indol-3-carbonsäureäthylester II 1 Mol p-Benzochinen wird in 1000 ml Aceton gelöst und langsam unter Rühren und Kühlen mit Wasser mit einer Lösung von 1 Mol N-(p-Chlorphenyl)-ß-aminocrotonester (II) in Aceton versetzt. Nachdem alles zugegeben ist, wird noch 2 Std. bei Kühlung mit Wasser gerührt, dann wird noch 1 Std. bei Zimmertemperatur und schließlich 2 Std.
unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und das verbleibende Öl mit etwa 500 ml Eisessig versetzt. Nach einigen Stehen wird der kristalline Bodensatz abgenutscht, mit Eisessig gewaschen und aus Dioxan-Wasser umkristallisiert. Fp = 210° C (aus Eisessig). Ausbeute 20 % d. Th.
N-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-5-methoxy-indol-3-carbonsäureäthylester II 33 g II werden in 250 ml Diesen gelöst und mit 250 ml 3 n wässeriger Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 15 Min. aus Sieden erhitzt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dann tropft man Dimethylsulfat unter mechanischem Rühren hinzu. Es wird 1 Std. bei Zimmertemperatur und 3 Std. unter Rückfluß gerührt. Schließlich nicht man den größten Teil des Lösungsmittels in Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit Wasser. Der unlösliche Anteil wird nach Stehen in der Kälte abgenutecht, mit Wasser gewasehen und aus Methanol umkristallisiert. Fp = 118° C. Ausbeute 90 % d. Zh.
N-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-5-methoxy-indol-3-carbonsäure IV 56 g Kaliumhydroxyd und 14 ml Wasser werden in einen Rundkolben mit einem Ölbed auf eine Temperatur von etwa 160° C gebracht und 34,4 g III dazugegeben. Man beläßt die Temperatur noch 15 Min. bei 160° C und mischt mit einem Glassteb gut durch. Dann steigert man die Temperatur longsem. Die Zubstand löst sich sunächst in der Schmelze, scheidet sich ölig an der Oberfläche ab und wird schließlich, wenn die Innentemperatur auf 235° C angestiegen ist, wieder fest. Man hält die Innentemperatur nach 15 min. bei 235 - 240° C und läßt dann abhühlen. Nach den Erhalten versetzt man mit Wasser, erhitzt man Sieden und filtriert.
Wenn sich die Lösung etwas abgehühlt hat, säuert man mit 2 n HCL an. Den erhaltenen Niederschlag saugt man nach einigen Stehen in der Hälte ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Dienen-Alkohol-Wasser um. Fp = 230° C (Zers.). Ausbeute 80 % d. Th.
N-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-5-methoxy-indol V 31,6 g IV werden in Vakuum auf 250° C erhitzt und 15 Min.
bei dieser Temperatur gehalten, bis kein CO2 mehr entweicht. Das Produkt kann bei Verwendung eines Hochvakuums überdestilliert werden. Sonst wird der Kolbeninhalt nach dem Erhalten durch Behandlung mit Alkohol zur Kristallisation gebracht und aus Alkohol umkristallisiert. Fp = 90°.
Ausbeute 85 % d. Th.
N-(p-Chlorophenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-piperidonomethylindol VI 3 ml eisgehählte Foraldehydlösung (35 pros.) und 5 ml Eisessig werden unter Kühlung zu 6 g Piperidin gegeben.
Zu dieser Mischung gibt man 10 g V und rührt gut durch.
Nach längerem Stehen wird mit Wasser versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit verd. Natronlauge alkalisch genacht. Die ausgefallens Base kristallisiert nach einigem Stehen in der Kälte und kann abgenutscht werden. Nach Trocken wird n-Hexen umkristallisiert. Fp = 119° C.
Ausbeute 75 % d. Th.
N-(p-Chlorophenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-piperidonemethylindol-methojodid III Eine Lösung von 27,2 g VI in Benzol wird unter Köhlung mit Eiswasser zu einer Mischung von Benzol und überschlüssigem Methyljodid langsam und unter Rühren sugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 3 Std. bei Eiskühlung gerührt. Das abgeschiedene Methojodid wird abgenutscht mit Benzol und Petrölater gewaschen und zum Nitril weiterverarbeitet. ausbbeute 95 % d. Th.
N-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-5-methoxy-indol-3-acetonitril VIII Das Methodjodid VII wird in einer wässerigen Kaliumcyanidlösung suspendiert und 5 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird filtriert und aus Ligroin umkristallisiert. Fp = 145° C. Ausbeute 90 % d. Th.
N-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-5-methoxy-indol-3-essigsäure II 31 g VIII werden in der notwendigen Menge Dioxan gelöst, mit 2 Teile Äthylenglykol und einem Teil wässeriger 30 proz.
Kalilauge versetzt; es wird ein kurzes Kühlrohr aufgesetzt und zum Sieden erhitzt. Nach etwa 8 Std. ist die NH3-Entwicklung beendet. Dann versetzt man die Glykollösung mit kaltem Wasser und filtriert. Das Filtrat wird mit verd.
HCL angesäuert. Der Niederschlag wird nach Stehen in der Kälte abgenutscht und aus wässerigen Alkohol oder Tuluol umkristallisiert. Fp = 172° C. Ausbeute 85 % d. Th.

Claims

Patentansprüche

1) Verfahren zur Herstellung von N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-indol-3-essigsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) p-Benzochinon in bekannter Weise in einem Lösungsmittel mit einem kehrhalogenierten N-Phenylaminocrotonsäureester (I) reagieren läßt; b) den gemäß a) gebildeten N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-hydroxy-indol-3-carbonsäureester (II) alkyliert; c) den gemäß b) gebildeten N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-indol-3-carbonsäureester (III) durch eine Alkalischmelze zur entsprechenden Carbonsäure (IV) verzeift; d) den gemäß c) gebildete Carbonsäure zum N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-indol (V) decarboxyliert; e) diese Indol (V) durch eine Mannichreaktion mit einer sekundären Amin und Formaldehyd in Gegenwart einer Säure in die entsprechende Mannischbase (VI) überführt; f) den gemäß c) gebildete N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-3-amino-methyl-indol (VI) mit einem Alkylierungsmittel zu dem entsprechenden quartären Salz (VII) umsetzt; g) das gemäß f) gebildete N-(Halogen-aryl)Z2-methyl-5-alkoxy-3-ammonium-methyl-indol-halogenid (VII) durch Erhitzen in einer Alkalicyanidlösung in das N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-indol-3-acetoni tril (VIII) umgewandelt und h) das gemäß g) gebildete Nitril (VIII) mittels Alkalihydroxydlösung zu der entsprechenden Essigsäure (IX) verseift.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung der Verbindung (III) mittels Alkalischmelze bei 200 - 290°, vorzugsweise bei etwa 230 - 250° erfolgt.

3) Die Verbindung N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-3-onium-methyl-indol-halogenid der allegemeinen Formel worin R1, R und R3 eine 'Alkylgruppe nRt 1-4 C-Atomen oder R und R gemeinsam eine Cycloalkylgruppe darstellen 4) Die Verbindng N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy indol-3-acetonitril (VIII) der allgemeinen Formel worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen und Hal ein Cl, Br, F oder J darstellt 5) Die Verbindung N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alko indol-3-essigsäuren der allgemeinen Formel worin R eine Alk gruppe mit 1-4 C-Atomen und Hal-C1, Br, F oder J daratellt