DE19857765A1 - Verfahren zur Herstellung von para-Oxadiazolyl-phenyl-boronsäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von para-Oxadiazolyl-phenyl-boronsäurenInfo
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Abstract
Verbindungen der Formel (I) DOLLAR F1 werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel (V) DOLLAR F2 mit einer Verbindung der Formel (X) DOLLAR F3 umsetzt und das Produkt verseift; DOLLAR A oder die Verbindung der Formel (V) in das Hydrazid überführt, dieses zum Oxadiazolyl cyclisiert und verseift. DOLLAR A Para-Oxadiazolyl-phenylboronsäuren sind wertvolle Wirkstoffvorprodukte.
Description
Para-Oxadiazolyl-phenylboronsäuren haben große technische Bedeutung als
Wrkstoffvorprodukte, insbesondere als Vorprodukte für entsprechend substituierte
Biphenyl-Derivate, die als AT (II)-Antagonisten verwendet werden, oder auch als
Vorprodukte für flüssigkristalline Verbindungen, als Flüssigkristalle oder als
Bestandteil von flüssigkristallinen Mischungen. Phenylboronsäuren lassen sich mit
Hilfe von in der Literatur beschriebenen Methoden mit Halogenaromaten
übergangsmetallkatalysiert zu Biphenyl-Derivaten kuppeln (N. Miyaura et al.,
Tetrahedron Lett., 3437 (1979); A. L. Casalnuovo et al., J. Amer. Chem. Soc. 112,
4324 (1990)).
Aufgrund des Interesses an dieser Substanzklasse besteht ein Bedürfnis an einer
ökonomischen und technisch einfach durchzuführenden Synthese von 4-(2'-
Oxadiazolyl)-phenylboronsäuren.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (I)
worin
R1 die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C1-C12-Alkoxy, Alkoxy-(C1-C12-alkyl), Alkoxy-(C2-C12-alkenyl), Alkoxy- (C2-C12-alkinyl), Acyloxy-(C1-C12-alkyl), Acyloxy-(C2-C12-alkenyl), Acyloxy-(C2-C12- alkinyl), Aryl, Heteroaryl, OH, SH, F, Cl, Br, J, NR'R", wobei R' und R" unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl oder Aryl haben,
R2 bis R5 unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C2-C12- Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C3-C12-Cycloalkyl, (C1-C12-)-Alkoxy, (C1-C12)-Acyloxy, O-Phenyl, O-Benzyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, CN, SO2R, SOR, wobei R die Bedeutung Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl, Chlor oder Fluor hat, NH2, N(Alkyl)2, N[Si(C1-C4-Alkyl)3]2, CF3, CCl3, COO-Alkyl-(C1-C12), CO-Alkyl- (C1-C12), CO-Phenyl, COO-Phenyl, CHCHCOO-Alkyl-(C1-C2), PO-Phenyl2, POAlkyl2(C1-C8), PO3(C1-C8-alkyl)2 haben oder R2 und R3, und/oder R4 und R5, zusammen einen aliphatischen oder aromatischen Ring bilden,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (V)
R1 die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C1-C12-Alkoxy, Alkoxy-(C1-C12-alkyl), Alkoxy-(C2-C12-alkenyl), Alkoxy- (C2-C12-alkinyl), Acyloxy-(C1-C12-alkyl), Acyloxy-(C2-C12-alkenyl), Acyloxy-(C2-C12- alkinyl), Aryl, Heteroaryl, OH, SH, F, Cl, Br, J, NR'R", wobei R' und R" unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl oder Aryl haben,
R2 bis R5 unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C2-C12- Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C3-C12-Cycloalkyl, (C1-C12-)-Alkoxy, (C1-C12)-Acyloxy, O-Phenyl, O-Benzyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, CN, SO2R, SOR, wobei R die Bedeutung Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl, Chlor oder Fluor hat, NH2, N(Alkyl)2, N[Si(C1-C4-Alkyl)3]2, CF3, CCl3, COO-Alkyl-(C1-C12), CO-Alkyl- (C1-C12), CO-Phenyl, COO-Phenyl, CHCHCOO-Alkyl-(C1-C2), PO-Phenyl2, POAlkyl2(C1-C8), PO3(C1-C8-alkyl)2 haben oder R2 und R3, und/oder R4 und R5, zusammen einen aliphatischen oder aromatischen Ring bilden,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (V)
worin Z5 die Bedeutung -COOH hat;
mit einer Verbindung der Formel (X)
mit einer Verbindung der Formel (X)
zur Verbindung der Formel (I')
worin Z1 die Bedeutung
hat, umsetzt; und die Verbindung der Formel (I') zur Verbindung der Formel (I)
verseift,
oder die Verbindung der Formel (V) mit Hydrazin zunächst zu einer Verbindung der Formel (II)
oder die Verbindung der Formel (V) mit Hydrazin zunächst zu einer Verbindung der Formel (II)
worin Z2 die Bedeutung -CONHNH2 hat, umsetzt, und
die Verbindung der Formel (II) cyclisiert und verseift;
wobei Q1 und Q2 jeweils ein Rest der Formel -O-(C1-C12)-Alkyl, -O-(C2-C12)-Alkenyl, -O-(C2-C12)Alkinyl, -O-Aryl, -O-Alkylaryl oder -O-Si(C1-C4-alkyl)3 ist;
oder Q1, Q2 und das benachbarte Boratom bilden einen cyclischen Boronsäureester mit den Alkoholen: (C3-C12)-Cycloalkan-1,2-diol, (C5-C12)-Cycloalken-1,2-diol, (C5-C12)-Cycloalkan-1,3-diol, (C5-C12)-Cycloalken-1,3-diol oder mit Alkoholen der Formeln (Ia) bis (If)
wobei Q1 und Q2 jeweils ein Rest der Formel -O-(C1-C12)-Alkyl, -O-(C2-C12)-Alkenyl, -O-(C2-C12)Alkinyl, -O-Aryl, -O-Alkylaryl oder -O-Si(C1-C4-alkyl)3 ist;
oder Q1, Q2 und das benachbarte Boratom bilden einen cyclischen Boronsäureester mit den Alkoholen: (C3-C12)-Cycloalkan-1,2-diol, (C5-C12)-Cycloalken-1,2-diol, (C5-C12)-Cycloalkan-1,3-diol, (C5-C12)-Cycloalken-1,3-diol oder mit Alkoholen der Formeln (Ia) bis (If)
worin R1a bis R8a unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl,
C1-C12-Hydroxyalkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C3-C12-Cycloalkyl, (C1-C12)-
Alkoxy, (C1-C12)-Acyloxy, O-Phenyl, O-Benzyl, Aryl, Heteroaryl, Fluor, Chlor, Brom,
Jod, NO2, CN, SO2R, SOR, wobei R die vorstehende Bedeutung hat, NH2, N(Alkyl)2,
N[Si(C1-C4-Alkyl)3]2, CF3, CCl3, CBr3, COO-Alkyl-(C1-C12), CO-Alkyl-(C1-C12), CO-
Phenyl, COO-Phenyl, CHCHCOO-Alkyl-(C1-C2), POPhenyl2, POAlkyl2(C1-C8),
PO3(C1-C8-alkyl)2 haben und/oder zwei benachbarte Reste R1a bis R8a zusammen
einen aliphatischen oder aromatischen Ring bilden und worin n eine ganze Zahl von
2 bis 12 bedeutet,
oder worin Q1 und Q2 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel (Ig)
oder worin Q1 und Q2 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel (Ig)
bilden, wobei alle Reste Z jeweils übereinstimmend eine der Bedeutungen von Z1 bis
Z5 haben.
In den vorstehenden Definitionen bedeutet Alkyl vorzugsweise C1-C4-Alkyl, Aryl
bedeutet vorzugsweise Phenyl, und Alkylaryl bedeutet vorzugsweise Benzyl und
Alkoxy bedeutet vorzugsweise C1-C4-Alkoxy.
Bevorzugte Reste R1 sind Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C4-Alkenyl,
Phenyl, NH2, OH, SH und C1-C4-Alkoxy, insbesondere Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
Phenyl und NH2.
Bevorzugte Reste R2 bis R5 sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor,
Chlor und Brom.
Bevorzugte Reste Q1 und Q2 sind -O-(C1-C6)alkyl, -O-(C2-C6)alkenyl,
-O-(C3-C6)alkinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, oder Q1 und Q2 bilden zusammen mit dem
Boratom einen cyclischen Boronsäureester mit den Alkoholen: Ethylenglykol,
1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 2,2-Dimethylpropan-1,3-diol, Brenzkatechin, Pinakol,
2,3-Dihydroxynaphthalin, Diethanolamin, Triethanolamin, Trishydroxy
methylphosphin, 1,2-Dihydroxycyclohexan, 1,3-Dihydroxy-cyclopentan oder
1,2-Dihydroxycyclooctan.
Die Verbindung der Formel (V) kann in bekannter Weise, beispielsweise durch
Oxidation von 4-Tolylboronsäure mit Kaliumpermanganat (US-A-5 631 364) und
Veresterung mit den Resten Q1 und Q2 zugrundeliegenden Alkoholen in einem
inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, Ethanol, Xylol oder Toluol,
erhalten werden. Methanol und Ethanol können als inerte Lösungsmittel verwendet
werden, wenn z. B. mit einem Diol verestert werden soll, da dieses wesentlich
schneller reagiert als Methanol oder Ethanol.
Die Verbindung der Formel (V) wird in Abwesenheit oder in Gegenwart eines
gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten organischen Lösungsmittels,
vorzugsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylcarbonat, Sulfolan oder
Dimethylsulfoxid, und in Gegenwart eines Überschusses eines
Kondensationsmittels, wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid,
Polyphosphorsäure oder Essigsäureanhydrid, bei Temperaturen von 50 bis 250°C,
vorzugsweise von 80 bis 250°C, besonders bevorzugt zwischen 100 und 240°C, mit
einer Verbindung der Formel (X), vorzugsweise Formylhydrazin,
Essigsäurehydrazid, Propionsäurehydrazid, Benzoesäurehydrazid oder Semicarbazid
umgesetzt.
Die molaren Verhältnisse der Verbindung der Formel (X) zur Verbindung der Formel
(V) sind zweckmäßig 5 : 1 bis 1 : 1 pro Carboxylgruppe in der Verbindung der Formel
(V).
Das Kondensationsmittel wird zweckmäßigerweise in einem 1 bis 5-molaren
Überschuß, pro Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (V), eingesetzt.
Die entstandene Verbindung der Formel (I') kann beispielsweise durch Eingießen
des Reaktionsgemisches in wäßrige Bicarbonatlösung ausgefällt und durch
Umkristallisation aus einem geeigneten Lösemittel, wie z. B. Tetrahydrofuran,
Methylenchlorid, Chloroform oder Toluol, isoliert werden, oder ohne Isolierung zur
Verbindung der Formel (I) verseift werden. Die Verseifung einer Verbindung der
Formel (I') in die freie Boronsäure kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines
gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten organischen Lösungsmittels bei
Temperaturen von 0 bis 150°C, vorzugsweise von 5 bis 100°C, besonders bevorzugt
zwischen 20 und 80°C, mittels Wasser oder wäßriger Säuren, wie z. B. wäßriger
Ammoniumchloridlösung, verdünnter Salzsäure, verdünnter Phosphorsäure,
verdünnter Schwefelsäure, verdünnter Essigsäure, bevorzugt mit Wasser oder
verdünnter Essigsäure, heterogen, d. h. in Form einer Suspension, oder homogen
durch Lösen von Verbindungen der Formel (I') in geeigneten organischen
Lösungsmitteln durchgeführt werden. Hierzu geeignete Lösungsmittel sind z. B.
Methanol, Ethanol, Propanol, cyclische und acyclische Ether, wie Tetrahydrofuran,
Diethylether, Methylisobutylether, Methylisobutylketon, Methylethylketon, Toluol, o-,
m-, p-Xylol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon,
Dimethylcarbonat, Sulfolan oder Dimethylsulfoxid, besonders bevorzugt Methanol,
Ethanol, Tetrahydrofuran oder Toluol.
Die Verbindung der Formel (I) ist in Wasser und den meisten organischen
Lösemitteln unlöslich und kann daher als Niederschlag isoliert werden. Aus stark
polaren Lösemitteln, wie z. B. N-Methylpyrrolidon oder Sulfolan, kann die Verbindung
der Formel (I) durch Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum isoliert werden.
In einer alternativen Ausführungsform (Variante B) wird eine Verbindung der Formel
(I') hergestellt, indem eine Verbindung der Formel (V) zunächst in das
Carbonsäurehydrazid der Formel (II) überführt und diese zur Verbindung der Formel
(I') cyclisiert wird.
Hierbei ist es zweckmäßig, daß eine Verbindung der Formel (V) in Abwesenheit oder
in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten organischen
Lösungsmittels, vorzugsweise in einem Alkohol, wie z. B. Methanol, Ethanol oder
Propanol, oder in einem cyclischen oder acyclischen Ether wie Tetrahydrofuran,
Diethylether oder Methylisobutylether, Methylisobutylketon, Methylethylketon, Toluol,
o-, m-, p-Xylol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon,
Dimethylcarbonat, Sulfolan oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen von 0 bis
200°C, vorzugsweise von 50 bis 180°C, besonders bevorzugt zwischen 60 und
130°C, gelöst wird und anschließend mit Hydrazin-Hydrat in Anwesenheit eines
geeigneten Katalysators umgesetzt wird. Geeignete Katalysatoren sind alle
gängigen Veresterungskatalysatoren, wie z. B. N,N-Dimethylaminopyridin,
Dicyclohexylcarbodiimid, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure,
Toluolsulfonsäure, Toluolsulfonsäurechlorid, Trifluoressigsäure,
Trifluoressigsäureanhydrid, Bortrifluorid-Diethyletherkomplex, Trimethylsilylchlorid,
aktiviertes Aluminiumoxid oder Kieselgel.
Hydrazin-Hydrat wird zweckmäßig in Mengen von 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 5
Mol, insbesondere 1 bis 2 Mol, pro Mol und Carboxylgruppe der Verbindung der
Formel (V) eingesetzt. Die Verbindung der Formel (II) läßt sich beispielsweise durch
Abdestillieren des Lösemittels und anschließendes Umkristallisieren, z. B. in einem
Alkohol, isolieren.
Das Carbonsäurehydrazid der Formel (II) wird in Abwesenheit oder in Gegenwart
eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten organischen Lösungsmittels,
z. B. einem, das bei dem vorhergehenden Verfahrensschritt verwendet wird, bei
Temperaturen von 0 bis 200°C, vorzugsweise von 50 bis 180°C, besonders
bevorzugt zwischen 80 und 15 000, mit Hilfe eines Orthocarbonsäureesters, z. B.
Orthoameisensäuretrimethylester, Orthoameisensäuretriethylester,
Orthoameisensäuretripropylester, Orthoessigsäuretrimethylester,
Orthoessigsäuretriethylester, Orthoessigsäuretripropylester,
Orthobenzoesäuretrimethylester oder -triethylester zu einer Verbindung der Formel
(I') cyclisiert. Die molare Menge an Orthocarbonsäureester pro Carbonylhydrazid-
Gruppe der Verbindung der Formel (II) ist etwa 1 : 1 bis 10 : 1, bevorzugt 2 : 1 bis 5 : 1.
Die Verbindung der Formel (II) kann auch hergestellt werden, indem die
Carboxylboronsäure der Formel (V) zunächst in ein Carbonsäurehalogenid der
Formel (IV) (Variante C) oder in einen Carbonsäureester der Formel (III) (Variante D)
überführt wird, und diese mit Hydrazinhydrat, wie vorstehend beschrieben, zum
Carbonsäurehydrazid der Formel (II) umgesetzt werden.
Es ist auch möglich, aus dem Carbonsäurehalogenid der Formel (IV) zunächst den
Carbonsäureester der Formel (III) herzustellen und diesen dann in das
Carbonsäurehydrazid zu überführen (Variante A):
worin Z4 die Bedeutung -COHal und Z3 die Bedeutung -COOR6 hat, wobei Hal Cl, Br
oder J, vorzugsweise Cl, und R6 C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C3-C12-
Cycloalkyl, CF3, CCl3, CBr3, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Heteroaryl, C1-C12-
Hydroxyalkyl oder C2-C12-Hydroxyalkenyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl,
Phenyl, Benzyl oder-CH2CH2OH, bedeuten.
Zur Herstellung des Carbonsäurehalogenides der Formel (IV) wird die Carbonsäure
der Formel (V) mit einem Halogenierungsreagenz, wie z. B. Thionylchlorid,
Phosphor(V)chlorid oder Phosphor(III)chlorid, bevorzugt Thionylchlorid, bei
Temperaturen von 0 bis 200°C, vorzugsweise von 50 bis 180°C, besonders
bevorzugt zwischen 80 und 130°C, umgesetzt, wobei zweckmäßigerweise pro Mol
Carbonsäure und pro Carboxylgruppe ein 1 bis 5-facher, bevorzugt 1 bis 2-facher,
molarer Überschuß an Halogenierungsreagenz eingesetzt wird.
Das Carbonsäurehalogenid kann durch Abdestillieren des Lösemittels und
anschließender Fällung, ggf. auch nach Umkristallisation, isoliert werden, oder durch
Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R6OH, bevorzugt Methanol, Ethanol,
Propanol, Phenol oder Benzylalkohol, in Abwesenheit oder in Gegenwart eines
gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten organischen Lösungsmittels, wie
z. B. einem cyclischen oder acyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether,
Methylisobutylether, Methylisobutylketon, Methylethylketon, Toluol, einem Xylol,
DMF, DMA, NMP, Dimethylcarbonat, Sulfolan oder DMSO, bei Temperaturen von
0 bis 200°C, vorzugsweise von 50 bis 180°C, besonders bevorzugt zwischen 80 und
130°C, in eine Verbindung der Formel (III) überführt werden.
Die Umsetzung des Carbonsäurehalogenids der Formel (IV) sowie des
Carbonsäureesters der Formel (III) zum Carbonsäurehydrazid der Formel (II) mit
Hydrazin-Hydrat kann wie vorstehend beschrieben in analoger Weise durchgeführt
werden.
Nachstehende Schemata 1 und 2 geben einen Überblick über die vorstehend
beschriebenen Verfahrensvarianten A bis E. Variante A verläuft über sämtliche
Zwischenprodukte (IV)-(III)-(II)-(I'). Besonders bevorzugt sind Varianten A und D.
Anstelle der in Schema 1 und 2 beschriebenen Ausgangs- und Zwischenprodukte,
können auch die jeweils entsprechenden cyclischen Boronsäureanhydride der
allgemeinen Formel (XXI)
worin die Reste Z jeweils gleich sind und die Bedeutung COOH, COHal, COOR6,
CO-NHNH2 oder
haben, umgesetzt werden. Die jeweiligen Reaktionsbedingungen können den
vorstehend für den jeweiligen Reaktionsschritt beschriebenen entsprechen, wobei
die eingesetzte molare Menge des jeweiligen cyclischen Boronsäureanhydrids
zweckmäßigerweise etwa ein Drittel der vorstehend für das jeweilige monomere
Boronsäurederivat beschriebenen Menge beträgt.
Verbindungen der Formel (XXI) können hergestellt werden, indem ein monomeres
Boronsäurederivat der Formeln (I') bis (V), wobei Q1 und Q2 auch OH sein können,
für mehrere, z. B. 1 bis 10, Stunden auf 40 bis 60°C im Vakuum erhitzt, oder in einem
geeigneten Lösemittel, z. B. Toluol oder Xylol, gelöst und Wasser azeotrop
abdestilliert wird.
Die vorstehend beschriebenen Zwischenprodukte der Formel (XX)
worin Z die Bedeutung COHal, CO-NHNH2 oder
hat, sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ein großer technischer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin,
daß der Aufbau des Oxadiazol-Heterocyclus ohne Salzabfall und die Synthese als
Eintopfreaktion durchgeführt werden kann. Die für die Schutzgruppen Q1 und Q2
verwendeten Verbindungen lassen sich recyclisieren.
4-Carboxyphenylboronsäure und eine äquimolare Menge des entsprechenden Diols
gemäß Tabelle 1 werden in 200 ml Toluol zum Rückfluß erhitzt. Nachdem das
entstandene Wasser an einem Wasserabscheider vollständig abgetrennt wurde
(nach ca. 1 h), wird die Lösung heiß durch eine Saugnutsche filtriert. Anschließend
wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Eine Suspension einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) gemäß Tabelle 1 in
Toluol wird in der Siedehitze tropfenweise mit einer äquimolaren Menge
Thionylchlorid versetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird weitere 2 h im
Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit einer äquimolaren
Menge des Alkohols R6OH, z. B. Methanol, versetzt und weitere 2 h zum Rückfluß
erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Produkte und Ausbeute sind in Tabelle 2
angegeben.
50 g (200 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzoesäure und
1,22 g (10 mmol) N,N-Dimethylpyridin werden in 200 ml Methanol gelöst und 5 h
zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren von 150 ml Methanol erhält man 43,4 g
(165 mmol, 83%) Produkt.
20 g (76 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-
benzoesäuremethylester werden in 150 ml Methanol gelöst, mit 6 g (120 mmol)
Hydrazin-Hydrat versetzt und 12 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren von
120 ml Methanol erhält man 19,8 g (75 mmol, 98%) Produkt. In analoger Weise wird
mit den in Tabelle 3 genannten Verbindungen der Formel (III) verfahren.
10 g (38 mmol) 2-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-
benzoesäurehydrazid werden in 30 g (20 mmol) Orthoameisensäuretriethylester
gelöst und zum Rückfluß erhitzt. Das während der Reaktion entstehende Ethanol
wird kontinuierlich abdestilliert. Nach Erkalten kristallisiert das Produkt aus, wird
abfiltriert und mit wenig Ethanol nachgewaschen. Ausbeute: 8,7 g (32 mmol, 84%).
In analoger Weise wird mit den in Tabelle 4 genannten Verbindungen der Formel (II)
verfahren.
66 g (256 mmol) 2-[4-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-phenyl]-[1,3,4]oxadiazol
werden in 250 ml 5 gew.-%iger Essigsäure suspendiert und 24 h bei
Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in
THF suspendiert. Die Suspension wird 3 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten
wird das Produkt abfiltriert, mit wenig kaltem THF gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 46,6 g (245 mmol, 96%). In analoger Weise wird mit den in Tabelle 5
genannten Verbindungen der Formel (I') verfahren.
58,5 g (250 mmol) 4-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-benzoesäure werden in
250 ml Methanol gelöst und mit 12,5 g (250 mmol) Hydrazinhydrat sowie mit 1,5 g
(12,5 mmol) 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Die Lösung wird für 12 h zum
Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren von 200 ml Methanol erhält man 44,6 g
(180 mmol, 72%) Produkt.
46,8 g (200 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-benzoesäure
werden zusammen mit 12 g (200 mmol) Formylhydrazin und 31 g (200 mmol)
Phosphoroxychlorid 6 h lang zum Rückfluß erhitzt. Nach Reaktionsende wird das
Reaktionsgemisch in 10 gew.-%ige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Der
Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 51,6 g (65%) Produkt.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von para-Oxadiazolyl-phenylboronsäuren der
Formel (I)
worin
R1 die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C1-C12-Alkoxy, Alkoxy-(C1-C12-alkyl), Alkoxy-(C2-C12-alkenyl), Alkoxy- (C2-C12-alkinyl), Acyloxy-(C1-C12-alkyl), Acyloxy-(C2-C12-alkenyl), Acyloxy-(C2-C12- alkinyl), Aryl, Heteroaryl, OH, SH, F, Cl, Br, J, NR'R", wobei R' und R" unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl oder Aryl haben,
R2 bis R5 unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-AIkyl, C2-C12- Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C3-C12-Cycloalkyl, (C1-C12-)-Alkoxy, (C1-C12)-Acyloxy, O-Phenyl, O-Benzyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, CN, SO2R, SOR, wobei R die Bedeutung Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl, Chlor oder Fluor hat, NH2, N(Alkyl)2, N[Si(C1-C4-Alkyl)3]2, CF3, CCl3, COO-Alkyl-(C1-C12), CO-Alkyl- (C1-C12), CO-Phenyl, COO-Phenyl, CHCHCOO-Alkyl-(C1-C2), PO-Phenyl2, POAlkyl2(C1-C8), PO3(C1-C8-alkyl)2 haben oder R2 und R3, und/oder R4 und R5, zusammen einen aliphatischen oder aromatischen Ring bilden,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (V)
worin Z5 die Bedeutung -COOH hat;
mit einer Verbindung der Formel (X)
zur Verbindung der Formel (I')
worin Z1 die Bedeutung
hat, umsetzt; und die Verbindung der Formel (I') zur Verbindung der Formel (I) verseift;
oder die Verbindung der Formel (V) mit Hydrazin zunächst zu einer Verbindung der Formel (II)
worin Z2 die Bedeutung -CONHNH2 hat, umsetzt, und die Verbindung der Formel (II) cyclisiert und verseift;
wobei
Q1 und Q2 jeweils ein Rest der Formel -O-(C1-C12)Alkyl, -O-(C2-C12)-Alkenyl, -O-(C2-C12)Alkinyl, -O-Aryl, -O-Alkylaryl oder -O-Si(C1-C4-alkyl)3 ist;
oder Q1, Q2 und das benachbarte Boratom bilden einen cyclischen Boronsäureester mit den Alkoholen: (C3-C12)-Cycloalkan-1,2-diol, (C5-C12)-Cycloalken-1,2-diol, (C5- C12)-Cycloalkan-1,3-diol, (C5-C12)-Cycloalken-1,3-diol oder mit Alkoholen der Formeln (Ia) bis (If)
worin R1a bis R8a unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C1-C12-Hydroxyalkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C3-C12-Cycloalkyl, (C1-C12)- Alkoxy, (C1-C12)-Acyloxy, O-Phenyl, O-Benzyl, Aryl, Heteroaryl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, NO2, CN, SO2R, SOR, wobei R die vorstehende Bedeutung hat, NH2, N(Alkyl)2, N[Si(C1-C4-Alkyl)3]2, CF3, CCl3, CBr3, COO-Alkyl-(C1-C12), CO-Alkyl-(C1-C12), CO- Phenyl, COO-Phenyl, CHCHCOO-Alkyl-(C1-C2), POPhenyl2, POAlkyl2(C1-C8), PO3(C1-C8-alkyl)2 haben und/oder zwei benachbarte Reste R1a bis R8a zusammen einen aliphatischen oder aromatischen Ring bilden und worin n eine ganze Zahl von 2 bis 12 bedeutet,
oder worin Q1 und Q2 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel (Ig)
bilden, worin alle Reste Z jeweils übereinstimmend eine der Bedeutungen von Z1 bis Z5 haben.
worin
R1 die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C1-C12-Alkoxy, Alkoxy-(C1-C12-alkyl), Alkoxy-(C2-C12-alkenyl), Alkoxy- (C2-C12-alkinyl), Acyloxy-(C1-C12-alkyl), Acyloxy-(C2-C12-alkenyl), Acyloxy-(C2-C12- alkinyl), Aryl, Heteroaryl, OH, SH, F, Cl, Br, J, NR'R", wobei R' und R" unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl oder Aryl haben,
R2 bis R5 unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-AIkyl, C2-C12- Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C3-C12-Cycloalkyl, (C1-C12-)-Alkoxy, (C1-C12)-Acyloxy, O-Phenyl, O-Benzyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, CN, SO2R, SOR, wobei R die Bedeutung Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl, Chlor oder Fluor hat, NH2, N(Alkyl)2, N[Si(C1-C4-Alkyl)3]2, CF3, CCl3, COO-Alkyl-(C1-C12), CO-Alkyl- (C1-C12), CO-Phenyl, COO-Phenyl, CHCHCOO-Alkyl-(C1-C2), PO-Phenyl2, POAlkyl2(C1-C8), PO3(C1-C8-alkyl)2 haben oder R2 und R3, und/oder R4 und R5, zusammen einen aliphatischen oder aromatischen Ring bilden,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (V)
worin Z5 die Bedeutung -COOH hat;
mit einer Verbindung der Formel (X)
zur Verbindung der Formel (I')
worin Z1 die Bedeutung
hat, umsetzt; und die Verbindung der Formel (I') zur Verbindung der Formel (I) verseift;
oder die Verbindung der Formel (V) mit Hydrazin zunächst zu einer Verbindung der Formel (II)
worin Z2 die Bedeutung -CONHNH2 hat, umsetzt, und die Verbindung der Formel (II) cyclisiert und verseift;
wobei
Q1 und Q2 jeweils ein Rest der Formel -O-(C1-C12)Alkyl, -O-(C2-C12)-Alkenyl, -O-(C2-C12)Alkinyl, -O-Aryl, -O-Alkylaryl oder -O-Si(C1-C4-alkyl)3 ist;
oder Q1, Q2 und das benachbarte Boratom bilden einen cyclischen Boronsäureester mit den Alkoholen: (C3-C12)-Cycloalkan-1,2-diol, (C5-C12)-Cycloalken-1,2-diol, (C5- C12)-Cycloalkan-1,3-diol, (C5-C12)-Cycloalken-1,3-diol oder mit Alkoholen der Formeln (Ia) bis (If)
worin R1a bis R8a unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C1-C12-Hydroxyalkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C3-C12-Cycloalkyl, (C1-C12)- Alkoxy, (C1-C12)-Acyloxy, O-Phenyl, O-Benzyl, Aryl, Heteroaryl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, NO2, CN, SO2R, SOR, wobei R die vorstehende Bedeutung hat, NH2, N(Alkyl)2, N[Si(C1-C4-Alkyl)3]2, CF3, CCl3, CBr3, COO-Alkyl-(C1-C12), CO-Alkyl-(C1-C12), CO- Phenyl, COO-Phenyl, CHCHCOO-Alkyl-(C1-C2), POPhenyl2, POAlkyl2(C1-C8), PO3(C1-C8-alkyl)2 haben und/oder zwei benachbarte Reste R1a bis R8a zusammen einen aliphatischen oder aromatischen Ring bilden und worin n eine ganze Zahl von 2 bis 12 bedeutet,
oder worin Q1 und Q2 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel (Ig)
bilden, worin alle Reste Z jeweils übereinstimmend eine der Bedeutungen von Z1 bis Z5 haben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der
Formel (II) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit Hydrazin-Hydrat in
Gegenwart eines Veresterungskatalysators bei einer Temperatur von 0 bis 200°C,
vorzugsweise 60 bis 130°C, hergestellt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der
Formel (II) durch Veresterung der Verbindung der Formel (V) mit einem Alkohol der
Formel R6OH, worin R6 C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl, C3-C12-Cycloalkyl, CF3, CCl3,
CBr3, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Heteroaryl, C1-C12-Hydroxyalkyl oder C2-C12-
Hydroxyalkenyl bedeutet, zur Verbindung der Formel (III)
worin Z3 die Bedeutung -COOR6 hat,
und Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit Hydrazin-Hydrat hergestellt wird.
worin Z3 die Bedeutung -COOR6 hat,
und Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit Hydrazin-Hydrat hergestellt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der
Formel (II) durch Halogenierung der Verbindung der Formel (V) mit Thionylchlorid,
Phosphor(V)chlorid oder Phosphor(III)chlorid zur Verbindung der Formel (IV)
worin Z4 die Bedeutung -COHal mit Hal gleich Cl, Br oder I hat, und Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit Hydrazin-Hydrat; oder
Veresterung der Verbindung der Formel (IV) mit einem Alkohol der Formel R6OH, wobei R6 wie in Anspruch 3 definiert ist, hergestellt wird.
worin Z4 die Bedeutung -COHal mit Hal gleich Cl, Br oder I hat, und Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit Hydrazin-Hydrat; oder
Veresterung der Verbindung der Formel (IV) mit einem Alkohol der Formel R6OH, wobei R6 wie in Anspruch 3 definiert ist, hergestellt wird.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (II) bei einer Temperatur von 0 bis
200°C, vorzugsweise 80 bis 150°C, und in Gegenwart eines Orthocarbonsäureesters
zur Verbindung der Formel (I') cyclisiert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der
Formel (V) mit der Verbindung der Formel (X) bei einer Temperatur von 50 bis
250°C, vorzugsweise 100 bis 240°C, umgesetzt wird.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß R1 die Bedeutung Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl,
C2-C4-Alkenyl, Phenyl, NH2, OH, SH oder C1-C4-Alkoxy hat.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reste R2 bis R5 gleich oder verschieden sind und die
Bedeutung Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor oder Brom
haben.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reste Q1 und Q2 die Bedeutung -O-(C1-C6)alkyl,
-O-(C2-C6)alkenyl, -O-(C3-C6)alkinyl, -O-Phenyl oder -O-Benzyl haben, oder Q1 und
Q2 bilden zusammen mit dem Boratom einen cyclischen Boronsäureester mit den
Alkoholen: Ethylenglykol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 2,2-Dimethylpropan-1,3-diol,
Brenzkatechin, Pinakol, 2,3-Dihydroxynaphthalin, Diethanolamin, Triethanolamin,
Trishydroxymethylphosphin, 1,2-Dihydroxycyclohexan, 1,3-Dihydroxy-cyclopentan
oder 1,2-Dihydroxycyclooctan.
10. Verbindung der Formel (XX)
worin Z die Bedeutung -COHal, CO-NHNH2 oder
hat und R1 bis R5, Q1 und Q2 wie in einem oder mehreren der Ansprüche 1, 7, 8 und 9 definiert sind.
worin Z die Bedeutung -COHal, CO-NHNH2 oder
hat und R1 bis R5, Q1 und Q2 wie in einem oder mehreren der Ansprüche 1, 7, 8 und 9 definiert sind.
11. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 10 zur Herstellung einer
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
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