DE1804801C3

DE1804801C3 - Mittel zur Aknebehandlung

Info

Publication number: DE1804801C3
Application number: DE1804801A
Authority: DE
Inventors: Albert Montgomery Prof. Haverford Pa. Kligmann (V.St.A.)
Original assignee: Johnson and Johnson
Current assignee: Johnson and Johnson
Priority date: 1967-10-25
Filing date: 1968-10-24
Publication date: 1980-08-28
Also published as: FR7866M; CA945068A; AT300189B; DE1804801B2; GB1218125A; BR6803443D0; IT1052282B; DE1804801A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Aknebehandlung.

Akne ist eine dermatologische Störung, die insbesondere in der Altersgruppe von etwa 15 bis 22 Jahren vorherrschend ist und die Bildung von Papeln und Pusteln im Gesicht und am Rumpf verursacht. In ihrer schweren Form ist sie hartnäckig und entstellend und kann bleibende Narben verursachen. Die Grundläsion der Akne ist die Bildung von Komedonen oder Mitessern in Haarfollikeln.

In der Entwicklung der Akne vulgaris zeigt sich zunächst eine Auffüllung des Follikels mit dem Stoff, der den Komedo bildet. Dieser Stoff reicht von Talgresten bis zu dem zähen keratincsen Material der Akne keratosa. Bakterienwachstum in diesen Stoffen und Bruch des Follikels führen zu verschiedenen Entzündungssymptomen, wie Pusteln, Papeln, Zysten und Knötchen.

Bisher wurden zahlreiche Behandlungen der Akne vorgeschlagen. Fast alle führen zu einer gewissen Besserung. Bei einer der bekannten Methoden wird ein Schälmittel verwendet, das Exfoliation und die Beseitigung eines Teils der Pfropfen bewirkt. Eine Methode, die angewendet wird, wenn es sich um Pusteln oder Zysten handelt, ist die Leerung durch einen Einschnitt und Ausdrücken des Inhalts. Eine Vakzinetherapie kann angewendet werden, um eine chronische Infektion zu beseitigen und die Widerstandskraft gegen Staphylokokken zu steigern. Eine Hormontherapie mit Östrogenen kann bei weiblichen Patienten angewendet werden, und eine antibakterielle Therapie wird bei schwerer Akne mit Pusteln oder Zysten angewandt, wobei verschiedene antibakterielle Mittel verwendet werden. In gewissen Fällen wird eine allgemeine chirurgische Hautglättung oder -ebnung vorgenommen.

Aus der GB-PS 9 01 659 sind Salben bekannt, die neben Vitamin A oder dessen Derivaten als zwingende Komponente Resorzin und Polyalkylenglykole enthalten. Aus der GB-PS 9 06 000 sind Aknemittel bekannt, bei denen Vitamin-A-Säure in hochprozentigem Alkohol gelöst ist.

Jedoch erwies sich keines der bekannten Aknemittel als zufriedenstellend, obwohl insbesondere die Behandlung mit Hormonen und antibakteriellen Mitteln einen gewissen Erfolg hat.

Gegenstand der Erfindung ist ein Mittel zur Aknebehandlung, das aus 0,1 bis 0,5 Gewichtsprozent Vitamin-A-Säure und einem flüssigen organischen Lösungsmittel als Träger besteht und dadurch gekennzeichnet ist, daß der Träger aus einem Gemisch von 50 Gewichtsprozent Äthylalkohol und 50 Gewichtsprozent flüssigem Polyäthylenglykol besteht.
Die in der vorliegenden Beschreibung genannte Vitamin-A-Säure ist eine Verbindung, in der die endständige Methylengruppe von Vitamin A durch eine Carboxylgruppe ersetzt worden ist.
Die Zubereitung gemäß der Erfindung wird vorzugsweise auf die von der Akne befallene Hautfiäche in einer solchen Konzentration und so häufig aufgetragen, daß eine merkliche Reizung verursacht und die Symptome der Reizung aufrechterhalten werden. Zu Beginn der Behandlung wird ein einmaliger täglicher Auftrag in einer Konzentration von etwa 0,1 % bevorzugt. Nach dem Auftrag nimmt der Patient ein Brennen oder eine Reizung war. Die Reizung kann an einer plötzlichen oder diffusen Rötung der Haut mit anschließendem Schälen der Hautoberfläche beobachtet werden.

Nach dem ersten Auftrag wird die Behandlung fortgesetzt, bis der Patient sich so weit an das zunächst beobachtete Brennen oder an die Reizung angepaßt hat, daß die Erscheinung nur noch sehr schwach oder nicht wahrnehmbar ist. Die Zahl der Behandlungen wird dann gesteigert, und zwar vorzugsweise zuerst auf zweimal pro Tag und dann auf dreimal pro Tag, um die Symptome der Reizung aufrechtzuerhalten, wenn der Auftrag vorgenommen wird. Mit weiterer Anpassung des Patienten und Abschwächung der Symptome oder Reizung wird die Konzentration der Vitamin-A-Säure vorzugsweise auf etwa 0,5 % erhöht, und eine einmalige Behandlung pro Tag wird vorzugsweise vorgenommen, bis die Akne geheilt ist. Die Mindestkonzentration ist die Konzentration, die eine gewisse Reizung bei dem Auftrag hervorruft, bevor eine Anpassung oder Gewöhnung erfolgt ist. Diese Konzentration beträgt normalerweise 0,1 %.

Überraschend wurde festgestellt, daß sehr hohe Konzentrationen an Vitamin-A-Säure nicht wirksamer sind als Konzentrationen von 0,5%. Beispielsweise scheint eine Konzentration von 1,0% im wesentlichen die gleiche Wirkung zu haben wie eine Konzentration von 0,5%.

Im Hinblick auf die verhältnismäßig hohen Kosten von Vitamin-A-Säure ist es vorteilhaft, die niedrigste Konzentration beizubehalten, mit der eine zufriedenstellende Wirkung erzielt wird.
Es wird angenommen, daß die Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats zwei Elemente einschließt. Das Präparat verursacht erstens ein Ödem des vom Komedo lebenden Epithels und macht es porös, so daß das Material im Komedo in die Gewebe eindringen und die Entzündung steigern kann. Zweitens steigert es offensichtlich die Geschwindigkeit der Neubildung von Epithelzellen, so daß die Abfallstoffe und die Entzündung einschließlich des Pfropfens verhältnismäßig schnell beseitigt werden.

Vergleichsversuche
Γ. Erfindungsgemäßes Aknemittel

1. In einer Doppelblindprüfung wurden 32 Patienten ambulant behandelt. Die Patienten stellten die Kontrollpersonen selbst dar, indem sie eine Körperseite mit der erfindungsgemäßen 0,l%igen Vitamin-A-

Säurelösung in 50% Äthanol und 50% Polyäthylenglykol (MG = 400) und die andere Seite allein mit dem Vehikel behandelten. Nach 6wöchentlicher Behandlung wurde den Patienten gestattet, auf die wirkungsvollere Lösung zur Behandlung beider Körperseiten überzuwechseln. Zu diesem Zeitpunkt brachen 22 von 32 Patienten die Verwendung des Placebos ab und ersetzten es mit der erfindungsgemäßen Lösung zur Therapie. In keinem Fall unterbrach einer der 32 Patienten die Verwendung der erfindungsgemäßen Lösung zugunsten des Placebos. Die Patienten bevorzugten die erfindungsgemäße Lösung mit einer Signifikanz im Bereich von P < 0,01.

Ein Vergleich der Anzahl der Patienten, bei denen die Akneerkiankung nach öwöchentlicher Behandlung geringer geworden war, zeigt, daß ein merklich größerer Anteil (P < 0,05) der Seiten der Patienten, die mit der arfindungsgemäßen Lösung behandelt worden war, Besserungen zeigten als die Seiten derselben Patienten, die mit dem Placebo behandelt worden waren.

; Eine Auswertung der Patienten nach Gruppen, von denen die eine keine begleitende Medikation und die andere begleitende Medikation, die den Verlauf ihrer Akne beeinflussen könnte (Tetracyclin oder örtliche Steroide) ergab, daß die zusätzliche Medikation die Ergebnisse dieser Untersuchungen auf keine Weise beeinflußte.

59% der Patienten wurden nach etwa 12wöchent- -licher Therapie mit deutlichen bis mäßigen Ergebnissen eingestuft. Nach demselben Zeitraum zeigt keiner der Patienten der Placebogruppe deutliche oder mäßige Heilungen. Die Untersuchung zeigt deutlich, daß die eründungsgemäße Lösung einem Placebo für die Aknebehandlung überlegen ist.

Die Nebenwirkungen, die im Verlaufe des Versuches auftraten, waren nahezu vollständig envartete pharmakologische Auswirkungen des Mitteis und waren im allgemeinen auf Erytheme, Abschälen und Reizungen der Haut begrenzt mit Ausnahme eines Patienten, der bei einer begleitenden Tetracyclintherapie einen Ausschlag bekam.

2. Es wurden in klinischen Versuchen 4 Doppelblindprüfungen mit 204 Patienten durchgeführt, wobei das erfindungsgemäße Mittel gegenüber Placebos geprüft wurde. Die Patienten wurden angewiesen, die 0,1 %ige Vitamin-A-Säurelösung in 50 % Äthanol und 50% Polyäthylenglykol (MG = 400) zweimal am Tag nach dem Waschen dünn auf die kranke Hautfläche aufzutragen. Nach einer mittleren Therapiedauer von 60 bis 70 Tagen zeigten insgesamt 65% der mit der erfindungsgemäßen Lösung behandelten Patienten merkliche bis mäßige Besserung, während dies nur bei 18% der mit Placebos behandelten Patienten festgestellt wurde.

Die Auswertung des Versuchs nach dem Geschlecht der Versuchspersonen zeigt, daß die Behandlung bei männlichen wie weiblichen Personen in gleicher Weise wirkungsvoll is¹:. Die Nebenwirkungen, die dieselben wie im Versuca 1 waren, verschwanden gewöhnlich spontan, während die Patienten in Behandlung blieben oder nach zeitweiliger Unterbrechung der Behandlung, Ein dunkelhäutiger Patient zeigte geringe Depigmentation, die nach kurzer Unterbrechung der Therapie wieder verschwand. Drei Patienten zeigten bei längerer Sonneneinstrahlung erhöhte Empfindlichkeit.

3. Ähnliche klinische Studien mit einer Lösung von 0,1% Vitamin-A-Säure in 50% Äthanol und 50% Polyäthylenglykol (MG = 400) in verschiedenen Ländern brachten folgende Ergebnisse:

	Schweiz*)	Deutsch	USA·*).
	offene	land*)	Doppelblind
	Prüfung	offene	und offen
		Prüfung
Patienten
auswertbar	59	49	169
Ergebnis:
ausgezeichnet	79,6%	91,8%	78,7%
gut
mäßig	13,6%	8,1%	5,3%
schlecht	6,8%	0,0%	16,08%

100% 100% 100%

*) Objektive Beurteilung gemäß G. P 1 e w i g et al. Arch.

Derm. Vol. 101, April 1970.
**) Subjektive Beurteilung durch den Prüfer.

Ausgezeichnet: 75 bis 100% Effloreszenzenrückgang

Gut: 50 bis 74,9 % Effloreszenzenrückgang

Mäßig: 25 bis 49,9% Effloreszenzenrückgang Schlecht: bis 24,9% oder Zunahme.

II. Die Verwendung aus dem Stand der Technik bekannter Präparate mit Trägern auf Basis von (1) Alkohol allein, (2) einer bekannten Fettcreme oder (3) einer Fettcreme vom Absorptionstyp führten zu keiner Besserung der Akne.

Die Vergleichsprodukte waren wie folgt zusammengesetzt:

(1) Alkohollösung Gewichtsprozent

Vitamin-A-Säure 0,10

Alkohol, 95%ig 99,90

100,00

Die Herstellung der Lösung erfolgte durch Auflösen der Vitamin-A-Säuren im Alkohol unter Rühren.

(2) Fettcreme Gewichtsprozent

Vitamin-A-Säure 0,10

Cetylalkohol 2,00

Grundlage

Spermaceti 10,00

Hydriertes Erdnußöl 87,90

100,00

Die Grundlage wurde unter Erhitzen und Vermischen zubereitet. Nach Abkühlen wurde die Vitamin-A-Säure in die Grundlage eingearbeitet.

(3) Fettcreme Gewichtsprozent

Vitamin-A-Säure 0,10

Petrolatum 69,90

Grundlage

Lanolin 10,00

Destilliertes Wasser 20,00

100,00

Nach Zubereiten der Grundlage wurde die Vitamin-A-Säure in die Grundlage eingearbeitet.

Die Behandlungen und Beobachtungen erstreckten sich über einen Zeitraum von etwa 21 Tagen.

Präparat (1): Es wurden 7 Patienten behandelt. Bei 5 dieser Patienten war keine feststellbare Besserung zu

5 6

verzeichnen. Bei einem Patienten trat eine geringe dar, ausgenommen bei einem Patienten, der mit dein

Besserung auf. Bei einem Patienten war die Behänd- Präparat (1) behandelt wurde.

lung zufriedenstellend. Bei zwei Patienten mußte die Präparat (2) und (3): Je ein Patient wurde mit den

Behandlung infolge Reizerscheinungen unterbrochen vorgenannten Präparaten behandelt, wobei in keinem

werden. 5 Falle eine feststellbare Besserung auftrat Alle Pa-

Ein Abschälen und eine Erythembildung stellten tienten klagten aber über die übermäßige Fettigkeit

übliche subjektive Beschwerden bei allen Patienten der Präparate.

Claims

Patentanspruch:

Mittel zur Aknebehandlung, bestehend aus 0,1 bis 0,5 Gewichtsprozent Vitamin-A-Säure und einem flüssigen organischen Lösungsmittel als Träger, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus einem Gemisch von 50 Gewichtsprozent Äthylalkohol und 50 Gewichtsprozent flüssigem Polyäthylenglykol besteht