DE1795410A1 - Nitrofuryl-1,2,4-oxadiazine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR. EYSENBACH

PATENTANWALT PULLACH/MÖNCHEN

Zeicheni H-34-P

Datum ι 27. $£#. 198H

Beschreibung

zur
Patent anmeld ung

"liitrofuryl-1,2,4-oxadiazine und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Anmelderini Chemische fabrik von Heyden Aktiengesellschaft München

Die Erfindung betrifft als Pharmazeutika verwendbare, antimikrobiell wirksame 5-iiitrofuryl-1,2,4-oxadiazine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß 5-Mtrofuryl-1,2,4-oxadiazine der allgemeinen Formel (I)

H
E=O ^C- (OH=OH),

(OHOH)_n

in der R Sauerstoff oder eine Iminogruppe oder eine Alkanoyliminogruppe mit bis zu 7 Ö-Atomen und η eine der Zahlen 0 oder 1 bedeutet.

Zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geht man von 5-Nitrofuryl-1,2,4-oxadiazolen der allgemeinen J?ormel (II) aus,

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--.«■_ 2 ir

Il

σ.

- (CH = CH)

II

in der X für ffcLogen steht und η = 0 oder 1 bedeutet.

Durch Behandlung mit wässrigem .alkali, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, erhält man aus den 3-(5-Hitro-furyl)-5-halomethyl-1,2,4-oxadiazolen der allgemeinen Formel II Nitrofuryl-1,2,4-oxadiazine der allgemeinen Formel III,

= σ

CH

H N.

(CH = CH),

NO,

III

in der η die oben angegebene Bedeutung hat.

Behandelt man die 3(5-Nitro-2-furyl)-5-halomethyl-1,2,4-oxa- ; diazole der allgemeinen Formel II mit NH_, beispielsweise in | Form von flüssigem Ammoniak oder als Lösung in einem organischen Lösungsmittel» so entstehen Nitrofuryl-1,2,4-oxadiazi- ; ne der allgemeinen Formel TV \

HN - 0

CH

- (CH = CH)

IV

109882/1944

in der η die oben angegebene Bedeutung hat,

Die Hitrofury1-1,2,4-oxadiazine der allgemeinen Formel IV können durch Behandlung mit Acylierungsniitteln zu Nitrofuryl-1,2,4-oxadiazinen der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkanoyliminorest bedeutet und η die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert werden.

Die erfindungsgemäfien Verbindungen haben antimikrobielle Eigenschaften und eignen sich zur Bekämpfung von Mikroorganismen wie zum Beispiel Irichomonas vaginalis, Trichomonas faetuel Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella !

i pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli und Trichophy- } ton mentagrophytes. Beispielsweise können sie verschiedenen Tierspecies wie z.B. Mäusen in Mengen von 5 bis 25 mg/kg/Tag, vorzugsweise in 2 bis 4 unterteilten Dosen, oral in den konventionellen Darreichungsformen oder äußerlich in Cremeform in äquivalenten Mengen verabreicht werden. Sie eignen sich als Oberflächendesinfektionsmittel. Oa. 0,01 bis 1 ßew.^ jeder der Substanzen kann man auf einem inerten Festkörper oder in einer Flüssigkeit verteilen und als Staub oder Spray anwenden. Man kann die Verbindungen auch in eine Seife oder ein anderes Reinigungsmittel einarbeiten, wie z.B. in ein festes oder flüssiges Detergent. Das letztere kann beispielsweise für allgemeine Reinigungszwecke in der I-Iolkereiwirtschaft, im Lebensmittelhandel oder bei der lebensmittelerzeugung verwendet werden.

Für die Herstellung der erfindunüsgemäßen Stoffe sollen einige Beispiele folien. _4_

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Beispiel 1

HN = GH,

Ό - GH = GH J JL]

Il V

19 g 3^p"-(5-Mtro-2-furyl)vinyl7-5-clilormethyl~1,2,4-oxadia-. zol wurden bei 45⁰O in 400 ml flüssige« Ammoniak eingetragen* Die Substanz ging nach und naoh in Lösung. Nach zweistündigem Rühren b&i -40⁰C war eine fast klare dunkelgrüne Lösung entstanden. Man eontfernte Jetzt die Kühlung. Nach dem Verdampfen des Ammoniak*wurde der Rückstand mit Wasser behandelt, abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 13 g 3-7^3-(5-Nitro-2-furyl)-viny175-imino-1,2,4-oxadiazin, Zersetzungspunkt ^; 190/91^oG. Nach dem Umkristallisieren einer Probe aue Pyridin änderte sich der Zersetzungspunkt nicht.

Beispiel 2 i

OH-.CO.N =G

OH

C - GH = CH

HO,

1 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wurde in 20 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin unter leichtem Erwärmen in Lösung gebracht, die Lösung mit Kohle behandelt und fil-

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triert. Wach dem Erkalten saugte man die ausgeschiedenen Kristalle ab. Die ausbeute betrug 0,5 g '5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-5-acetimino-1,2,4-oxadiazin,

Schmelzpunkt 171 bis 173°O.

Beispiel 3

HN =

CH,

il

-Q

HO,

Eine gesättigte Lösung von 2,3 g (0,01 Mol) 3-.(5-Hitro-2-furyl)-5-chlormethyl-1,2,4-oxadiazol in l'etrahydrofuran wurde in ca. 50 ml flüssigen Ammoniak getropft. ITach Beendigung der Zugabe wurde das Kältebad entfernt und der Ammoniak ver- ; dampfen gelassen. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und die Kristalle abgesaugt. Man erhielt 1,8 β 3-(5-Nitro- | 2-furyl)-5-imino-1,2,4-oxadizin, Schmelzpunkt 198⁰O unter Zersetzung. Die Substanz hatte nach dem Umkristallisieren aus Dioxan einen Zersetzungspunkt von 212⁰O.

Beispiel 4

OH₃.00.

= c

OH,

-6-

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5 g 3-(5-Mtro-2-furyl)-5-iiüin.o-1,2,4-oxadiazin wurden mit 25 ml ü-esigsäureanhydrid unter Erwärmung in Lösung gebracht. Die wärme lösung wurde filtriert, gekühlt und die kristalle abgesaugt. Die Ausbeute betrug 4|5 g 3-(5^J-Uitro-2-furyl}-5-acetylimino-1,2,4-oxadiazin, Schmelzpunkt 185° unter Zersetzung.

Beispiel 5

CH₂

• 2,3 g (0,01 Mol) 3-(5-Hitro-2-furyl)-5-monochlormethyl-1,2,4-oxadiazol wurden in 20 ml 75 #igem Dimethylformamid gelöst. Bei einer temperatur von 10 - 15⁰C tropfte man innerhalb von

5 Minuten 12,5 nil 2n Natronlauge hinzu. Nach beendeter Zuga-

■...'■ _i

be wurde sofort mit 2n Salzsäure angesäuert. Dann saugte man! die Kristalle ab. Die Ausbeute betrug 1,3 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-1 ^^-oxadiazinon-S, Zersetzungspunkt 209 bis 21O⁰O. j Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Wasser schmilzt die Verbindung bei 220 bis 223°C unter Zersetzung. ι

Setzt man anstelle der 5-Chlormethylverbindung die äquivalente Menge 3(5-Nitro-2-furyl)-5-monobrommethyl-1,2,4--oxadiazol, gelöst in Dimethylformamid um, so erhält man ebenfalls 3-(5-Nitro-2-furyl)-1 ^^-oxadiazinon-ö.

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Beispiel 6

O = C C - CH = CH 4 ¹MO,

I 11 V <

CH₉ N

10 g 3-Z^-(5-Nitro-2-furyl)vinyl7-5-chlormethy 1-1,2,4-oxadiazol wurden in 150 ml 75 $igem Dimethylformamid unter leichter Erwärmung gelöst. Beim Abkühlen auf Haumtemperatur kijrstallisierte ein Teil des Produktes wieder aus. Ohne weitere Kühlung wurden nun 50 ml 2 η Natronlauge auf einmal zugegeben. Dabei stieg die Temperatur bis auf 35°C an. Sobald eine klare Lösung entstanden war (nach einigen kinuten) wurde mit 2n Salzsäure angesäuert.

Man erhielt 8,7 g 3Zß-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl2[-1,2,4-oxadiazinon-5 in Form von gelbgrünen Kristallen. Nach dem TJm- !

kristallisieren aus Dioxan hatte die Verbindung einen Zer- i

ο '

setzungspunkt von 242 C. .

Beispiel 7

OHC - IT = CT C A > NO

CH,

1 g 3-(5-IIitro-2-furyl)-5-imino-1,2,4-oxadiazin wurde in 5 ml Ameisensäureanhydrid unter Erwärmen gelöst und auf

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C3 ^

Raumtemperatur abkühlen gelassen. Man saugte die dabei abgeschiedenen Kristalle ab und erhielt 0,7 g 3(5-BFitro-2-furyl)-5-formylimino-1,2,4-oxadiazin. Schmelzpunkt 161 - 162⁰C unter Zersetzung«

Beispiel 8

. CH₂. OH₂. CO-N=O ijlJ J-

1 g 3(5-iiitro-2-furyl)-5-imino-1,2,4-oxadiazin wird in 5 ml Buttersäureanhydrid unter Erwärmen gelöst. Nach dem Erkalten werden die Kristalle abgesaugt. Man erhält 0,9 g 3-(5-Mtro-2-furyl)-5-butyryl-imino-1,2,4-oxadiazin, Schmelzpunkt 154 - 155 C unter leichter Zersetzung.

Pat entansprächet

-9-109882/1944

Claims (2)

1. _ 9 —

   Zeichens HJ-34-P

   Datum ι 27, S:-- ίν* '

   Pat entansprüche

   1« 5-Nitrofuiyl-1,2,4-oxadiazine der allgemeinen Formel (I)

   "KT

   E = Ö^{X X}C - (OH=CH)_n

   in der R Sauerstoff oder eine Iminogruppe oder eine

   Alkanoyliminogruppe mit bis zu 7 C-atomen und η eine der Zahlen 0 oder 1 bedeutet. i
2. 2. Pharmazeutika mit einem Gehalt an mindestens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe.

   3· Antimikrobiell Zubereitung mit einem Gehalt von 0,01 - 1 Gew.-3i mindestens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 in einem für den Anwendungszweck geeigneten Trägerstoff.

   Dr.3yiDö·

   109882/1944

   ORtQiNAL INSPECTED