DE1795270B2 - 1-hydroxy-2-pyridone - Google Patents
1-hydroxy-2-pyridoneInfo
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Description
atomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls über eine Methylen-
oder Äthylengruppe an den Pyridonring gebunden ist, einen gegebenenfalls durch ein
Halcgenatom substituierten Benzylrest oder einen u-Furylrest, R2 und R4 entweder jeweils ein
Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest und R3 einen niedermolekularen Alkylrest
bedeutet, wobei R2 und R3 außerdem noch gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten
können.
2. 1 -Hydroxy^-methyl-o-cyclohexyl^-pyridon.
3. 1 -Hydroxy-4-methyl-6-(4-chlorbenzyl)-2-py-
ridon.
4. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-2-pyridonen
gemäß Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet,
daß man einen ungesättigten S-Ketoester der allgemeinen Formel Il
R* R3 R4
R1-CO-CH-C=C-COOR5 (U)
.5
Rj
20 bzw.
R1 -CO-CH-C=C-COOR5
R1-CO-C=C-CH-COOR5
Uli)
bzw. III
R2 R3 R4
R1 -CO-C=C-CH-COOR5
(111)
in denen R1 bis R4 die obige Bedeutung haben und
R5 eine nieder molekulare Alkylgruppe darstellt oder ein Gemisch der beiden isomeren Ester mit
Hydroxylamin unter Säuren oder alkalischen Bedingungen umsetzt.
5. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einem im Anspruch 1 definierten 1-Hydroxy-2-pyridon
und den üblichen Hilfs- bzw. Trägerstoffen,
Gegenstand der Erfindung sind l-Hydroxy-2-pyridone der allgemeinen Formel I
in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 11 Kohlenstoffin
denen R1 bis R4 die obige Bedeutung haben und
R eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt, oder
ein Gemisch der beiden isomeren Ester mit Hydroxyl-
amin unter sauren oder alkalischen Bedingungen
umsetzt. . , ,
An Stelle von freiem Hydroxylamin bzw. dessen
Salzen können auch Derivate des Hydroxylamin wie
Hvdroxylamin-sulfonsäuren oder Oxime niederer ah-
« phatischer Aldehyde oder Ketone eingesetzt werden.
Das Verfahren kann in weiten Grenzxn variiert
werden So kann die Umsetzung der ungesättigten
Ketoester zu den l-Hydroxy-2-pyridonen in mehreren
Stufen durchgeführt werden, wobei der als Zwischen-
M produkt entstehende Oximester isoliert wird; sie kann
aber auch in einem Eintopfverfahren unmittelbar zu Ende geführt werden.
Man kann beispielsweise in einem gepufferten
System durch Einwirkung von Salzen des Hydroxyl-• * '■- Ketoester die betreffenden Oxime
lu anschließend in stärker saurem oder
Medium den Ringschluß bewirken. Es ist auch möglich, im ungepufferten System, gegebenenfalls unter Zusatz von Mineralsäuren, von
<o den Ketoestern mit Salzen des Hydroxylamin unmittelbar
zu den l-Hydroxy-2-pyridonen zu gelangen. Eine andere Verfahrensweise besteht dann, daß
man die Oximbildung und den Ringschluß durch Erhitzen der Reaktionspartner in Gegenwart nieder-
« molekularer Fettsäuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure bewirkt, wobei die Alkoholkomponente des
Ketoesters als leichtflüchtiger Ester der anwesenden Carbonsäure abdestilliert. .
Die Reaktionstemperatur ist bei allen beschnefo
benen Verfahren nicht kritisch, jedoch empfiehlt es sich sie den spezifischen Verfahrensbedingungen,
ζ B dem notwendigen Abdestillieren flüchtiger Komponenten, anzupassen. Wie die Beispiele zeigen, kann
die Herstellung der l-Hydroxy-2-pyndone nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren bei O ebenso wie auch bei 1400C durchgeführt werden.
Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeignete
Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedere Alkohole, Glykole, Glykoläther, Glycerin, niedere
Carbonsäuren, Dimethylformamid, Dimethylacet-N-Methyipyrrolidon,
Acetonitril oder Dime-
25
3°
Die al» Ausgangsstoffe verwendeten ό-Ketoester
lassen sich besonders vorteilhaft durch Kondensation von Carbonsäurechloriden mit /V>'-Dialkyl-acrylsäurecstcru
in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren gewinnen.
Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäPen Verfahren hergestellt werden können, sind z. B.
l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon (Beispiel 1),
l-Hydroxy-3,4,6-trimethyl-2-pyridon
(Beispie! 5 b),
l-Hydroxy-3,4,6-trimethyl-2-pyridon
(Beispie! 5 b),
l-Hydroxy-4-methyl-6-äthyl-2-pyridon
(Beispiel 7),
(Beispiel 7),
l-Hydroxy-4,6-dimethyl-5-äthyl-2-pyridon
(Fp. 142"C),
l-Hydroxy-4-äthyl-5,6-dimethyl-2-pyridon
l-Hydroxy-4-äthyl-5,6-dimethyl-2-pyridon
(Beispiel 6c),
l-Hydroxy-S-äthyM-methyl-o-isobutyl-
l-Hydroxy-S-äthyM-methyl-o-isobutyl-
2-pyridon (Fp. 101° C),
l-Hydroxy-4-methyl-6-cyclohexyl-2-pyridon
l-Hydroxy-4-methyl-6-cyclohexyl-2-pyridon
(Beispiel 6 a),
l-Hydroxy^-methyl-o-cyclohexylmethyl-
l-Hydroxy^-methyl-o-cyclohexylmethyl-
2-pyridon (Beispiel 6f),
l-Hydroxy-4-methyl-6-(/i-cyclohexyläthyl)-
l-Hydroxy-4-methyl-6-(/i-cyclohexyläthyl)-
2-pyridon (Beispiel 6g),
l-Hydroxy-S^-dimethyl-o-cyclopentyl-
l-Hydroxy-S^-dimethyl-o-cyclopentyl-
2-pyridon (Fp. 132° C),
l-Hydroxy-4-methyl-6-isopropyl-2-pyridon
l-Hydroxy-4-methyl-6-isopropyl-2-pyridon
(Beispiel 8),
l-Hydroxy-3,6-dibulyl-4-methyl-2-pyridon
l-Hydroxy-3,6-dibulyl-4-methyl-2-pyridon
(öl; charakteristische 1R-Banden für Hydroxy-
pyridone),
l-Hydroxy-4-methyl-6-heptyl-2-pyridon
l-Hydroxy-4-methyl-6-heptyl-2-pyridon
(Beispiel 6 b),
l-Hydroxy-4-methyl-6-undecyl-2-pyridon
l-Hydroxy-4-methyl-6-undecyl-2-pyridon
(Fp. 63 C),
l-Hydroxy-3,4-dimethyl-6-benzyl-2-pyridon
l-Hydroxy-3,4-dimethyl-6-benzyl-2-pyridon
(Fp. 129° C),
l-Hydroxy-4-methyl-6-(4-chlorbenzyl)-
l-Hydroxy-4-methyl-6-(4-chlorbenzyl)-
2-pyridon (Beispiel 6e),
l-Hydroxy-4,5-trimethylen-6-methyl-2-pyridon
l-Hydroxy-4,5-trimethylen-6-methyl-2-pyridon
(Beispiel 6d),
l-Hydroxy-4-methyl-6-(<i-furyl)-2-pyridon
l-Hydroxy-4-methyl-6-(<i-furyl)-2-pyridon
(Beispiel 13),
l-Hydroxy-3,4-dimethyl-6-(4-fiuorbenzyl)-
l-Hydroxy-3,4-dimethyl-6-(4-fiuorbenzyl)-
2-pyridon (Fp. 133° C).
Die erfindungsgemäß darstellbaren Verbindungen besitzen gute antimycotische Eigenschaften. Sie können
in freier Form und auch in Form ihrer Salze, insbesondere solchen mit physiologisch unbedenklichen
alkalischen Verbindungen, angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht nur wirksam gegen übliche Hautpilze (Trichophyton-
und Microsporum-Arten) sowie gegen Candida albicans, sondern auch gegen pathogene Keime, wie z. B. 6c
Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Nocardia asteroides, Dermatophilus congolense, ferner
Aspergillus fumigatus und andere Schimmelpilze, wie z. B. Mucor miehci, Absidia corymbifera, Aspergillus
niger.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem Stand der Technik ergibt
eich aus nachstehendem Versuchsbericht:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei allen Keimen, die als Verursacher von Haut- und
Schleimhautmykosen in Frage kommen, hoch wirksam (in vitro). Diese Keime werden in nachstehende
Gruppen eingeteilt:
a) Dermatophyten (»Hautpilze« im engeren Sinne mit den Gattungen Trichophyton, Microsporum,
Epidermophyton),
b) Hefepilze, im wesentlichen der Gattung Candida (Hauptart: Candida albicans »Ca.«),
c) Schimmelpilze (Aspergillus fumigatus »A. f.« usw.) iweniger bedeutsam).
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist breiter als diejenigen aller Verbindungen,
die als Antimykotika häufig verwendet werden. Von diesen seien aufgeführt:
A. Griseofulvin (Antibiotikum),
B. Nystatin (Antibiotikum),
C. Amphotericin (Antibiotikum),
D. 2-Naphthyl-N-methyl-N-(3-tolyl)-thiocarbamat.
E. l-(p-Ch\orbenzyl)-2-methyl-benzimidazol-
hydrochlorid,
F. 5,5'-Dichlor-2,2'-dihydroxy-diphenylmethan
+ Salicylsäure,
G. DecamethyJen-bis-^amino-undecylenat)
+ Cetylpyridiniumchlorid + l-(2,4-dihydroxyphenyi)-n-hcxan,
H. 4-Chlorsalicylsäure-butylamid + Salicylsäure.
H. 4-Chlorsalicylsäure-butylamid + Salicylsäure.
Wirkung
40
IA) | IB) (C) | |
Dermato | Hefepilze Schimmelpilze | |
phyten | ||
A. | + | — — |
B. | (( + )) | + ( + ) |
C. | (( -f )) | + + |
D. | -;■ | (-) |
E. | -I- | (( + )) (( + )) |
F.\ | breite Wirkung nur durch | |
G.) | mehrere sicli ergänzende | |
Verbindungen | ||
H. | + | (( + )) - |
Erfindungs | + | + + |
gemäße Ver | ||
bindungen |
55 4 bedeutet gut wirksam.
( + ) bedeutet schwach wirksam.
(I +)) bedeutet angedeutet wirksam.
(-) bedeutet praktisch unwirksam.
( + ) bedeutet schwach wirksam.
(I +)) bedeutet angedeutet wirksam.
(-) bedeutet praktisch unwirksam.
- bedeutet unwirksam.
Zum Vergleich wurde als Verbindung gleicher Wirkungsrichtung, d. h. mit Wirksamkeit gegen ahc
3 Gruppen, die unter E. aufgeführte Verbindung herangezogen.
CH
I/.
Der Wirkungsgrad bei drei wichtigen Keimen wurde an mehreren l-Hydroxy-2-pyridonen im Vergleich zu E. getestet, zur Versuchsraelhode (vgl.
»ArznciiBiitelforschung«, Bd. 23, [1973], S. 670 bis
672).
Die in-vivo-Wirksamkeit wurde an der experimen tellen Meerschweinchenhautmykose geprüft (Erreger:
Microsporum canis).
Verbindung
1 H
(bekannt)
CH,
CH-
CHj — H
H CH3- H
In vitro
MHK in ;
MHK in ;
T.m.
1,95
Ca.
3,9
A. f.
31,25 125 125
7,8
In vivo
%-Hem-
niuiig
48.1
75.0
CHj | CH3 | H2- | -propyler- | C2H5 | H | 7,8 | 62,5 | 31,25 | 81.9 | |
3 | CH,- | J-CH-CH2- | ivll-2-meth vl benzirr | CH3- | - CHj- | H | 3,9 | 7,8 | 15,6 | 81,9 |
4 | CHj- | C4H9- | CHj- | H | 1,95 | 1,95 | 7.8 | 86.3 | ||
5 | CHj- | H | CHj — | C4Hq | 1,95 | 0,98 | 1.95 | 81.9 | ||
6 | CHj- | H | H | 1,95 | 1,95 | 3.9 | 89.4 | |||
7 | C7H15- | <^Η^>—CH2-CH2- | CH,- | |||||||
C2H5 | H | H | 1,95 | 1,95 | 1.95 | 85.6 | ||||
8 | C4Hy-CH- | M-In-Chlorben | CH,- | |||||||
CHj | H | H | 1,95 | 1,95 | 1.95 | 91.9 | ||||
9 | CH,-C—CH | CH,- | ||||||||
CH, | H | CH3- | H | 3,9 | 1,95 | 3.9 | 100 | |||
10 | C11H2J- | H | CH,- | H | 1,95 | 0,98 | 1.95 | 88.0 | ||
11 | / U N. S. ti / |
H | CHj- | H | 1,95 | 1,95 | 1.95 | 88.0 | ||
12 | H | H | 1,95 | 1.95 | 1,95 | 91.2 | ||||
13 | udazoli | 3,9 | 62,5 | 62.5 | 7.5 | |||||
E | ||||||||||
Zusammenfassend ergibt sich aus den vorstehenden
Versuchsergebnissen, daß die ln-vitro-Wirkung von
E. bei (a) Hautpilzen geringer ist als die der crfindungsgemaßen
Pyridone; bei (b) Hefepilzen und (c) Schimmelpilzen ist sie wesentlich schlechter.
Die In-vivo-Wirkung des Handclsproduktes E. ist
(bei üquimolarer Anwendung) geringer als diejenige aller erfindungsgemäßen Pyridone.
Die erfindungsgemäßen Pyridone haben eine Wirksamkeit
von nennenswertem Grad auch gegenüber Bakterien und Trichomonaden (beide sind bedeutsam
Koi n«nt. h/w. Schleimhaut-Infektionen).
-7,8
Toxikologie:
Die LD50 der erfindungsgcmüßen Pyridone liegt
allgemein bei über 1 g/kg Tier (peroral).
Für 4-Methyl-6-cyclohexyl-1 -hydroxy-2-pyridon liegt sie z. B. bei 3 g für Maus, Ratte und Kaninchen.
Bei Lokalanwendungcn kann keine direkte Beziehung (Chemotherapeutischer Index) zwischen LD50
und Toxizität hergestellt werden. Es kann aber gesagt werden, daß sie bei z. B. 20maligcr l.okalbchandlung
einer sehr großen Körperflächc (Haut) von z. B. 2000 qcm am Menschen überhaupt applizierlc Prä-
paratmenge (l%ige Zubereitungen) noch immer nur erfahrungsgemäß in der Größenordnung von 20 · 2000-0,02
(ml · 0,01 (d.h. 1% in Lösung) = 4,0 g Person von 50 kg Gewicht, WV = *Q g/kg, = 0.08 g kg liegt.
d. h..die Relation LDS0 kg Tier oral appliz. Menge am
Menschen ist bei einmaliger Anwendung (lokal) = 750: 1, bei 20maliger Anwendung (lokal) = 37.5: 1.
Bei Lokalanwendung der gleichen Verbindung am Tier sind 0,l%ige Lösungen der erfindungsgemäßen
Pyridone (5 bis lOmaligc Anwendung) bereits gui wirksam, während diese Dosis über Monate hinweg
ohne Reaktionen vertragen werden ki'un, wie Versuche
an Meerschweinchen zeigten.
740 g Hydroxylamin-hydrochlorid. 750 g Natriumformiat
und 1495 g des durch Kondensation von Acctylchlorid mit /.'./i'-Dimcthylacrylsäurcmcthyleslcr
gewonnenen Gemisches aus 5-Oxo-3-mcthyl-hcxen-(2)-süure-(l)-methylestcr
und 5-Oxo-3-methyl-hexen-(3)-säurc-(l)-mcthylcster werden mit 1500 ml Ameisensäure
auf 110 bis 130 C erhitzt, wobei der gebildete
Ameisensäurcmcthylcstcr über eine Kolonne abdcstillicrt.
Anschließen'· wird die Ameisensäure zum größten Teil abdcstillierl, der Rückstand mit Eis versetzt, das
ausgefallene l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon abgesaugt und mit kaltem Wasser gewaschen. Die Ausbeute
an der bei 135 C schmelzenden Verbindung beträgt 571 g. Weitere 59 g hissen sich aus der Mutterlauge"
gewinnen. Der Strukturbeweis folgt aus der Elcmcntaranalysc (berechnet: C 60,5. H 6.5. N 10.0"-.:
gefunden: C 60.8. H 6,8, N 10.0%) und der Spaltung zum literaturbekanmen 4.6-Dimethy!-2-pyridon durch
Kochen mit Raney-Nickel in Äthanol.
19.8 »j 5-Oxiv3-melhyl-hexen-(3)-säure-(l Hsobutylester
werden mit einer Lösung von 9 g Hydroxylaminsulfat und 3 ml konz. Schwefelsäure in 30 ml Wasser
2 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Natriumkarbonat ein pH-Wert von 4 eingestellt.
Dabei kristallisieren 5.15 g l-Hydroxy-4.6-dimethyl-2-pyridon
aus. Weitere 1,7 g des gleichen Produktes können durch Extraktion der Lösung mit
Meihylcnchlorid gewonnen werden.
Zu einer Auflösung von 40 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 26 g Natriumcarbonat in 150 ml Wasser
werden 78 g des im Beispiel 1 verwendeten Estergemisches sowie 50 ml Methanol gegeben und 5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Methyienchlorid ausgeschüttelt, die organische
Phase mit Wasser gewaschen und destilliert. Es werden 76.5 g des Gemisches der isomeren Oximester
vom Siedepunkt 90 bis 110°C/0,l Torr erhalten.
Berechnet. .. C 56,2. H 7.7, N 8,2, OCH3 18,1%;
gefunden ... C 56,2, H 7,8, N 9,3. OCH3 17.7%.
17,1g des Destillates werden mit 15 ml Eisessig
1 Stunde bei einer Badtemperatur von 1400C erhitzt
und das gebildete Methylacetat abdestilliert. Der Rückstand wird auf Eis gegeben. Dabei kristallisieren
5.3 g l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon aus.
15,6 g des im Beispiel 1 verwendeten Estergemisches,
8 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 9,4 g Nas triumacetat werden in einer Mischung von 15 ml
Methanol und 15 ml Wasser bei 00C 24 Stunden gerührt.
Dann wird bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 6 g Natriumhydroxid in 12 ml Wasser
zugegeben, 1 Stunde nachgerührt, auf einen pH-Wert ίο von 4 angesäuert und das Methanol im Vakuum abdestilliert.
Aus dem Rückstand kristallisieren 3,5 g 1-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon aus.
a) 15,6 g des im Beispiel 1 verwendeten Estergemisches werden mit einer Lösung von 8 g Hydroxylaminhydrochlorid
in 25 ml Wasser bei 25° C geschüttelt, wobei nach etwa 4 Stunden eine homogene Lösung
entsteht. Nach 48 Stunden wird mit Natriumcarbonat ein pH-Wert von 4 eingestellt und das ausgefallene
l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 4,6 g.
b) Unter den gleichen Reaktionsbedingungen erhält man aus dem 5-Oxo-2,3-dimethyl-hexen-(2)-säure-(l)-
2s äthylester das l-Hydroxy-3,4,6-lrimethyl-2-pyridon
vom Schmelzpunkt 13OVC.
Berechnet ... C 62,7. H 7.2, N 9,2%: gefunden .... C 62,7, H 7,1, N 9,3%.
B e i s ρ i c 1 6
at 11.2 g des durch Kondensation von Hexahydrobenzoylchlond
mit ,i'.p-Dimethylacrylsäure-methylestcr
gewonnenen Gemisches aus 5-Oxo-3-methyl-
J5 5-cyclohexy!-penten-(2)-säure-U)-methylestcr und
5-Oxo-3-methyl-5-cyclohexyl-pentcn-(3)-säure-lU)-methylesicr
werden mit einer Lösung von 4,6 g Natriumacetat und 4 g Hydroxylamin-hydrochlorid in
einem Gemisch aus S ml Wasser und 15 ml Methanol 20 Stunden bei 25 C geschüttelt. Anschließend wird
unter Kühlung eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 8 ml Wasser zugegeben, noch 1 Stunde bei Raumtemperatur
geschüttelt, mit Benzol extrahiert und die wäßrige Phase auf einen pH-Wert von 6 angesäuert
Man erhält 3,5 g l-Hydroxy-4-mcthyl-6-cyclohcxyl-2-pyridon vom Schmelzpunkt 144 C.
Berechnet ... C 69.5. H 8.3, N 6.8%; gefunden C 69.2. H 8,3. N 6.8%.
so Unter den gleichen Bedingungen erhält man
b) aus dem 5-Oxo-3-methyl-dodccen-(2)-säure-(l) methylester das l-Hydroxy-4-methyl-6-n-heptyl-2-py
ridon vom Schmelzpunkt 48° C.
Berechnet ... C 69.9. H 9,5. N 6,3%; gefunden C 70,0. H 9,5. N 6.2%.
c) aus dem 5-Oxo-3-äthyl-4-mcthyl-hexcn-(3Vsäu
rc-(l)-methylcstcr das l-Hydroxy-4-äthyl-5.6-dimc thyl-2-pyridon vom Schmelzpunkt 138 C.
Berechnet ... C 64.7. H 7.8. N 8.4'V0;
gefunden .... C 64,9. H 7,8. N 8.6%.
d) aus dem 2-Acctyl-cyclopenlcn-I-cssigsaurc-mi
thylcstcr das l-Hydroxy-4.5-trimcthylen-6-mcthy
6s 2-pyridon vom Schmelzpunkt 178 C.
Berechnet ... C" 65,4. H 6.7. N X.5%; gefunden C 65.3. H 6.9. N 8.4%.
609 512/4
e) aus dem 5-Oxo-3-mcthyl-6-(4-chlorphcnyl)-hoxen-(2)-säure-(l)-methylestcr
das l-Hydroxy-4-methyl-6-(4-chlorbenzyl)-2-pyridon vom Schmelzpunkt 141 C.
Berechnet ... C 62,5, H 4,9, N 5,6, Cl 14,2%; gefunden .... C 62,3, H 5,0, N 5.9. Cl 14,4%.
O aus dem 5-Oxo-3-methyl-6 :yclohexyl-hcxcn-(2)-säure-(l)-methylester
das l-Hydroxy^-methyl-ö-cyclohexylmethyl-2-pyridon
vom Schmelzpunkt 131 C.
Berechnet ... C 70,5, H 8,7, N 6,3%; gefunden .... C 70,2, H 8,7, N 6,5%.
g) und aus dem S-Oxo^Vmethyl^-cyclohexyl-hcpien-(2t-säurc-(l)-methylcsler
das l-Hydroxy-4-methyl-
ten-(2)-säurc-( 1 )-methy lcslc
6-(fi-cyclohexyläthyl)-2-pyridon
6-(fi-cyclohexyläthyl)-2-pyridon
vom Schmelzpunkt
Berechnet ..
gefunden ..
gefunden ..
C 71.4,
C 71,6,
C 71,6,
H 9,0, N 6,0%: H 8,7, N 5,8%.
B e i s ρ i e 1 7
8,5 g 5-Oxo-3-methyl-hepten-(2)-säurc-(l)-methylester
werden mit einer Lösung von 3,85 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,5 g Natriumacetat in 12 ml
Wasser 15 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann fügt man eine Lösung von 4 g Natriumhydroxid
in 8 ml Wasser hinzu, kühlt nach halbstündigem Stehen bei Raumtemperatur auf O0C, saugt das aufgefallene
Natriumsalz des l-Hydroxy-2-pyridons ab, löst es in Wasser auf und fällt durch Ansäuern auf einen pH-Wert
von 5 das freie l-Hydroxy^-methyl-o-äthyl-2-pyridon
aus. Die Ausbeute beträgt 2.9 g, die Verbindung schmilzt bei 110° C.
C 62,7. H 7,2, N 9,2%:
C 62,7. H 7.2. N 9.4%.
und mit kaltem Wasser salzfrei gewaschen. Es werden 110g l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon erhalten.
260 g des im Beispiel 1 verwendeten Estergemisches werden in 250 ml Chlorbenzol gelöst und mit 115 g
gepulvertem Hydroxylamin-hydrochlorid unter Rühren 4 Stunden auf 1000C erhitzt. Danach wird auf
Raumtemperatur abgekühlt und das ausgefallene Hydrochlorid
des l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridons in einer Ausbeute von 101 g abgesaugt. Durch Auflösen
in Wasser und Einstellen eines pH-Wertes von 4 läßt sich daraus das freie l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon
gewinnen. Beispiel 11
In 39 g des im Beispiel 1 verwendeten Estergemisches
werden 18,3 g Acetonoxim gelöst, 5 ml 1 n-Saizsäure zugefügt und im ölbad auf 150° C erhitzt, über
eine Kolonne werden freigesetztes Methanoi und Aceton abdestilliert, noch weitere 2 Stunden auf 150 C
erhitzt und dann im Vakuum destilliert.
Aus der bei 120 bis 150cC/7Torr übergehenden
Fraktion kristallisieren beim Abkühlen 13.4 g 1-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon vom Schmelzpunkt
135 C aus.
Berechnet
gefunden .
gefunden .
Zu einer Auflösung von 9,85 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 8 g tertiären Natriumphosphat in 30 ml
Wasser werden 20 ml Methanol sowie 20 g des durch Kondensation von Isobuttersäurechlorid mit ,(,p'-Dimethylacrylsäuremethylester
gewonnenen Gemisches aus 5-Oxo-3,6-dimethyl-hcpten-(2)-säure-( 1 )-methylesterund
5-Oxo-3,6-dimethyl-hepten-(3)-säure-(l)-methylester gegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur
geschüttelt. Anschließend werden 14 g Natriumhydroxyd, gelöst in 30 ml Wasser, zugefügt, nach einstündigem
Schütteln bei Raumtemperatur auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und das l-Hydroxy-4-me- so
thyl-6-isopropyl-2-pyridon mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Man erhält 5,6 g der bei 110° C schmelzenden
Verbindung.
S g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 100 ml Methanol aufgelöst, 10 g wasserfreies Natriumacetat
J0 und 22,4 g eines Gemisches aus 5 Oxo-S-methyl-S-cyclohexyl-penten-(2)-säure-(l)-methylester
und 5-Oxo-3 - methyl - 5 - cyclohexylpenten - (3) - säure - (2) - methylester
zugefügt und 20 Stunden bei 00C gerührt. Danach wird eine Lösung von 10 g Natriumhydroxid
vs in 15 ml Wasser zugefügt und weitere 10 Stunden bei
0 C gerührt. Im Vakuum wird nun das Methanol weitgehend abdesli'ilier., der Rückstand mit 100 ml Wasser
aufgenommen, hut Methylenchlorid extrahiert, auf
einen pH-Wert von 2 angesäuert, erneut mit Mclhylenchlorid ausgeschüttelt, dieser saure Extrakt im Vakuum
eingeengt und mit 50 ml konz. Salzsäure versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid des l-Hydroxy-4-methyl-6-cyclohexyl-2-pyridons
aus, das abgesaugt, mit konz. Salzsäure gewaschen und durch Verreiben mit
100 ml Wasser in das freie l-Hydroxy^-mcthyl-o-cyclohexyl-2-pyridon
übergeführt wird.
Berechnet
gefunden .
gefunden .
C 64,6,
C 64,6,
C 64,6,
H 7,9, N 8,4%; H 8,0, N 8.2%.
Zu einer siedenden Lösung von 139 g Hydroxylamin-hydrochlorid
in einer Mischung aus 500 ml Wasser und 50 ml konz. Salzsäure wird die Lösung von
260 g des im Beispiel 1 verwendeten Estergemisches in 220 ml Methylenchlorid innerhalb von 30 Minuten
52 g des durch Kondensation von Brcnzschleim- ;o säurechlorid mit /"/,/i-Dimethylacrylsäure-methylcster
gewonnenen Gemisches aus 5-Oxo-3-methyl-5-(a-furyl)-penten-(2)-säure-(l)-mcthylester
und 5-Oxo-3-methyl-5-(a-furyl)-penten-(3)-säure-( 1 )-methylester werden
mit 20 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 20 g Nass triumformiat und 75 ml Ameisensäure 6 Stunden auf
80° C erhitzt. Dann wird die Ameisensäure im Vakuum abdestillieit, der Rückstand mit Wasser versetzt und
dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 25 ml
Wasser gewaschen und dann mit einer Lösung von 5 g Natriumcarbonat in 30 ml Wasser geschüttelt und auf
0° C abgekühlt. Es kristallisieren 3,2 g des Natriumsalzes aus, aus dem sich durch Auflösen in Wasser und
Ansäuern das freie l-Hydroxy-4-methyl-6-(u-furyl)-
thylenchlorid inn
zugetropft, wobei das Methylenchlorid abdestilhert. 65 2-pyndon vom Schmelzpunkt 146° C gewinnen läßt.
F« wird noch eine weitere Stunde auf 1000C erhitzt,
LTmit Natroirge auf einen pH-Wert von 4 ge- Berechnet ... C 62,8, H 4,8, N 7,3%;
stell" Tuf 0° C abgekühlt, das Ausgefällte abgesaugt gefunden .... C 63,0, H 4,7, N 7,4%.
Claims (1)
- Patentansprüche:1 !-Hvdroxy-2-pyridoi.e der allgemeinen For-(DI
OH10 atnmen einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffa omen der gegebenenfalls über eine Methylen- oder AthylengruPPe an den Pyridonring gebunden ist, einen gegebenenfalls durch em Halogenatom subst,-Sc! Benzylrest oder einen «-Furylrest, R2 und R* entweder jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest und R3 einen n.eder-Sekularen Alkylrest bedeutet, wöbe, R- und R> außerdem noch gemeinsam eine Tnmethylengruppe biUienSnieinstaSder Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formell, das dadurch gekennzeichnet >st,
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |