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DE1795270B2 - 1-hydroxy-2-pyridone - Google Patents

1-hydroxy-2-pyridone

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DE1795270B2
DE1795270B2 DE19681795270 DE1795270A DE1795270B2 DE 1795270 B2 DE1795270 B2 DE 1795270B2 DE 19681795270 DE19681795270 DE 19681795270 DE 1795270 A DE1795270 A DE 1795270A DE 1795270 B2 DE1795270 B2 DE 1795270B2
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DE
Germany
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hydroxy
pyridone
methyl
acid
water
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DE19681795270
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English (en)
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DE1795270A1 (de
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Gerhard Dr. 6233 Kelkheim; Dittmar Walter Dr. 6238 Hofheim Lohaus
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D221/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

atomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls über eine Methylen- oder Äthylengruppe an den Pyridonring gebunden ist, einen gegebenenfalls durch ein Halcgenatom substituierten Benzylrest oder einen u-Furylrest, R2 und R4 entweder jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest und R3 einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, wobei R2 und R3 außerdem noch gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten können.
2. 1 -Hydroxy^-methyl-o-cyclohexyl^-pyridon.
3. 1 -Hydroxy-4-methyl-6-(4-chlorbenzyl)-2-py-
ridon.
4. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-2-pyridonen gemäß Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man einen ungesättigten S-Ketoester der allgemeinen Formel Il
R* R3 R4 R1-CO-CH-C=C-COOR5 (U)
.5
Rj
20 bzw.
R1 -CO-CH-C=C-COOR5
R1-CO-C=C-CH-COOR5
Uli)
bzw. III
R2 R3 R4 R1 -CO-C=C-CH-COOR5
(111)
in denen R1 bis R4 die obige Bedeutung haben und R5 eine nieder molekulare Alkylgruppe darstellt oder ein Gemisch der beiden isomeren Ester mit Hydroxylamin unter Säuren oder alkalischen Bedingungen umsetzt.
5. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einem im Anspruch 1 definierten 1-Hydroxy-2-pyridon und den üblichen Hilfs- bzw. Trägerstoffen,
Gegenstand der Erfindung sind l-Hydroxy-2-pyridone der allgemeinen Formel I
in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 11 Kohlenstoffin denen R1 bis R4 die obige Bedeutung haben und
R eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt, oder
ein Gemisch der beiden isomeren Ester mit Hydroxyl-
amin unter sauren oder alkalischen Bedingungen
umsetzt. . , ,
An Stelle von freiem Hydroxylamin bzw. dessen
Salzen können auch Derivate des Hydroxylamin wie
Hvdroxylamin-sulfonsäuren oder Oxime niederer ah-
« phatischer Aldehyde oder Ketone eingesetzt werden.
Das Verfahren kann in weiten Grenzxn variiert
werden So kann die Umsetzung der ungesättigten
Ketoester zu den l-Hydroxy-2-pyridonen in mehreren
Stufen durchgeführt werden, wobei der als Zwischen-
M produkt entstehende Oximester isoliert wird; sie kann
aber auch in einem Eintopfverfahren unmittelbar zu Ende geführt werden.
Man kann beispielsweise in einem gepufferten System durch Einwirkung von Salzen des Hydroxyl-• * '■- Ketoester die betreffenden Oxime
lu anschließend in stärker saurem oder Medium den Ringschluß bewirken. Es ist auch möglich, im ungepufferten System, gegebenenfalls unter Zusatz von Mineralsäuren, von <o den Ketoestern mit Salzen des Hydroxylamin unmittelbar zu den l-Hydroxy-2-pyridonen zu gelangen. Eine andere Verfahrensweise besteht dann, daß man die Oximbildung und den Ringschluß durch Erhitzen der Reaktionspartner in Gegenwart nieder- « molekularer Fettsäuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure bewirkt, wobei die Alkoholkomponente des Ketoesters als leichtflüchtiger Ester der anwesenden Carbonsäure abdestilliert. .
Die Reaktionstemperatur ist bei allen beschnefo benen Verfahren nicht kritisch, jedoch empfiehlt es sich sie den spezifischen Verfahrensbedingungen, ζ B dem notwendigen Abdestillieren flüchtiger Komponenten, anzupassen. Wie die Beispiele zeigen, kann die Herstellung der l-Hydroxy-2-pyndone nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bei O ebenso wie auch bei 1400C durchgeführt werden.
Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeignete
Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedere Alkohole, Glykole, Glykoläther, Glycerin, niedere Carbonsäuren, Dimethylformamid, Dimethylacet-N-Methyipyrrolidon, Acetonitril oder Dime-
25
3°
Die al» Ausgangsstoffe verwendeten ό-Ketoester lassen sich besonders vorteilhaft durch Kondensation von Carbonsäurechloriden mit /V>'-Dialkyl-acrylsäurecstcru in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren gewinnen.
Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäPen Verfahren hergestellt werden können, sind z. B.
l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon (Beispiel 1),
l-Hydroxy-3,4,6-trimethyl-2-pyridon
(Beispie! 5 b),
l-Hydroxy-4-methyl-6-äthyl-2-pyridon
(Beispiel 7),
l-Hydroxy-4,6-dimethyl-5-äthyl-2-pyridon
(Fp. 142"C),
l-Hydroxy-4-äthyl-5,6-dimethyl-2-pyridon
(Beispiel 6c),
l-Hydroxy-S-äthyM-methyl-o-isobutyl-
2-pyridon (Fp. 101° C),
l-Hydroxy-4-methyl-6-cyclohexyl-2-pyridon
(Beispiel 6 a),
l-Hydroxy^-methyl-o-cyclohexylmethyl-
2-pyridon (Beispiel 6f),
l-Hydroxy-4-methyl-6-(/i-cyclohexyläthyl)-
2-pyridon (Beispiel 6g),
l-Hydroxy-S^-dimethyl-o-cyclopentyl-
2-pyridon (Fp. 132° C),
l-Hydroxy-4-methyl-6-isopropyl-2-pyridon
(Beispiel 8),
l-Hydroxy-3,6-dibulyl-4-methyl-2-pyridon
(öl; charakteristische 1R-Banden für Hydroxy-
pyridone),
l-Hydroxy-4-methyl-6-heptyl-2-pyridon
(Beispiel 6 b),
l-Hydroxy-4-methyl-6-undecyl-2-pyridon
(Fp. 63 C),
l-Hydroxy-3,4-dimethyl-6-benzyl-2-pyridon
(Fp. 129° C),
l-Hydroxy-4-methyl-6-(4-chlorbenzyl)-
2-pyridon (Beispiel 6e),
l-Hydroxy-4,5-trimethylen-6-methyl-2-pyridon
(Beispiel 6d),
l-Hydroxy-4-methyl-6-(<i-furyl)-2-pyridon
(Beispiel 13),
l-Hydroxy-3,4-dimethyl-6-(4-fiuorbenzyl)-
2-pyridon (Fp. 133° C).
Die erfindungsgemäß darstellbaren Verbindungen besitzen gute antimycotische Eigenschaften. Sie können in freier Form und auch in Form ihrer Salze, insbesondere solchen mit physiologisch unbedenklichen alkalischen Verbindungen, angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht nur wirksam gegen übliche Hautpilze (Trichophyton- und Microsporum-Arten) sowie gegen Candida albicans, sondern auch gegen pathogene Keime, wie z. B. 6c Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Nocardia asteroides, Dermatophilus congolense, ferner Aspergillus fumigatus und andere Schimmelpilze, wie z. B. Mucor miehci, Absidia corymbifera, Aspergillus niger.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem Stand der Technik ergibt eich aus nachstehendem Versuchsbericht:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei allen Keimen, die als Verursacher von Haut- und Schleimhautmykosen in Frage kommen, hoch wirksam (in vitro). Diese Keime werden in nachstehende Gruppen eingeteilt:
a) Dermatophyten (»Hautpilze« im engeren Sinne mit den Gattungen Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton),
b) Hefepilze, im wesentlichen der Gattung Candida (Hauptart: Candida albicans »Ca.«),
c) Schimmelpilze (Aspergillus fumigatus »A. f.« usw.) iweniger bedeutsam).
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist breiter als diejenigen aller Verbindungen, die als Antimykotika häufig verwendet werden. Von diesen seien aufgeführt:
A. Griseofulvin (Antibiotikum),
B. Nystatin (Antibiotikum),
C. Amphotericin (Antibiotikum),
D. 2-Naphthyl-N-methyl-N-(3-tolyl)-thiocarbamat.
E. l-(p-Ch\orbenzyl)-2-methyl-benzimidazol-
hydrochlorid,
F. 5,5'-Dichlor-2,2'-dihydroxy-diphenylmethan
+ Salicylsäure,
G. DecamethyJen-bis-^amino-undecylenat)
+ Cetylpyridiniumchlorid + l-(2,4-dihydroxyphenyi)-n-hcxan,
H. 4-Chlorsalicylsäure-butylamid + Salicylsäure.
Wirkung
40
IA) IB) (C)
Dermato Hefepilze Schimmelpilze
phyten
A. + — —
B. (( + )) + ( + )
C. (( -f )) + +
D. -;■ (-)
E. -I- (( + )) (( + ))
F.\ breite Wirkung nur durch
G.) mehrere sicli ergänzende
Verbindungen
H. + (( + )) -
Erfindungs + + +
gemäße Ver
bindungen
55 4 bedeutet gut wirksam.
( + ) bedeutet schwach wirksam.
(I +)) bedeutet angedeutet wirksam.
(-) bedeutet praktisch unwirksam.
- bedeutet unwirksam.
Zum Vergleich wurde als Verbindung gleicher Wirkungsrichtung, d. h. mit Wirksamkeit gegen ahc 3 Gruppen, die unter E. aufgeführte Verbindung herangezogen.
CH
I/.
Der Wirkungsgrad bei drei wichtigen Keimen wurde an mehreren l-Hydroxy-2-pyridonen im Vergleich zu E. getestet, zur Versuchsraelhode (vgl. »ArznciiBiitelforschung«, Bd. 23, [1973], S. 670 bis 672).
In der nachstehenden Tabelle bedeuten: MHK = Minimale Hemmkonzentration. T.m. = Trichophyton mentagrophytes. Ca. = Candida albicans. A. f. = Aspergillus fumigatus.
Die in-vivo-Wirksamkeit wurde an der experimen tellen Meerschweinchenhautmykose geprüft (Erreger: Microsporum canis).
Verbindung
1 H
(bekannt)
CH,
CH-
CHj — H
H CH3- H
In vitro
MHK in ;
T.m.
1,95
Ca.
3,9
A. f.
31,25 125 125
7,8
In vivo
%-Hem-
niuiig
48.1
75.0
CHj CH3 H2- -propyler- C2H5 H 7,8 62,5 31,25 81.9
3 CH,- J-CH-CH2- ivll-2-meth vl benzirr CH3- - CHj- H 3,9 7,8 15,6 81,9
4 CHj- C4H9- CHj- H 1,95 1,95 7.8 86.3
5 CHj- H CHj — C4Hq 1,95 0,98 1.95 81.9
6 CHj- H H 1,95 1,95 3.9 89.4
7 C7H15- <^Η^>—CH2-CH2- CH,-
C2H5 H H 1,95 1,95 1.95 85.6
8 C4Hy-CH- M-In-Chlorben CH,-
CHj H H 1,95 1,95 1.95 91.9
9 CH,-C—CH CH,-
CH, H CH3- H 3,9 1,95 3.9 100
10 C11H2J- H CH,- H 1,95 0,98 1.95 88.0
11 / U N.
S. ti /
H CHj- H 1,95 1,95 1.95 88.0
12 H H 1,95 1.95 1,95 91.2
13 udazoli 3,9 62,5 62.5 7.5
E
Zusammenfassend ergibt sich aus den vorstehenden Versuchsergebnissen, daß die ln-vitro-Wirkung von E. bei (a) Hautpilzen geringer ist als die der crfindungsgemaßen Pyridone; bei (b) Hefepilzen und (c) Schimmelpilzen ist sie wesentlich schlechter.
Die In-vivo-Wirkung des Handclsproduktes E. ist (bei üquimolarer Anwendung) geringer als diejenige aller erfindungsgemäßen Pyridone.
Die erfindungsgemäßen Pyridone haben eine Wirksamkeit von nennenswertem Grad auch gegenüber Bakterien und Trichomonaden (beide sind bedeutsam Koi n«nt. h/w. Schleimhaut-Infektionen).
-7,8
Toxikologie:
Die LD50 der erfindungsgcmüßen Pyridone liegt allgemein bei über 1 g/kg Tier (peroral).
Für 4-Methyl-6-cyclohexyl-1 -hydroxy-2-pyridon liegt sie z. B. bei 3 g für Maus, Ratte und Kaninchen.
Bei Lokalanwendungcn kann keine direkte Beziehung (Chemotherapeutischer Index) zwischen LD50 und Toxizität hergestellt werden. Es kann aber gesagt werden, daß sie bei z. B. 20maligcr l.okalbchandlung einer sehr großen Körperflächc (Haut) von z. B. 2000 qcm am Menschen überhaupt applizierlc Prä-
paratmenge (l%ige Zubereitungen) noch immer nur erfahrungsgemäß in der Größenordnung von 20 · 2000-0,02 (ml · 0,01 (d.h. 1% in Lösung) = 4,0 g Person von 50 kg Gewicht, WV = *Q g/kg, = 0.08 g kg liegt.
d. h..die Relation LDS0 kg Tier oral appliz. Menge am Menschen ist bei einmaliger Anwendung (lokal) = 750: 1, bei 20maliger Anwendung (lokal) = 37.5: 1. Bei Lokalanwendung der gleichen Verbindung am Tier sind 0,l%ige Lösungen der erfindungsgemäßen Pyridone (5 bis lOmaligc Anwendung) bereits gui wirksam, während diese Dosis über Monate hinweg ohne Reaktionen vertragen werden ki'un, wie Versuche an Meerschweinchen zeigten.
Beispiel 1
740 g Hydroxylamin-hydrochlorid. 750 g Natriumformiat und 1495 g des durch Kondensation von Acctylchlorid mit /.'./i'-Dimcthylacrylsäurcmcthyleslcr gewonnenen Gemisches aus 5-Oxo-3-mcthyl-hcxen-(2)-süure-(l)-methylestcr und 5-Oxo-3-methyl-hexen-(3)-säurc-(l)-mcthylcster werden mit 1500 ml Ameisensäure auf 110 bis 130 C erhitzt, wobei der gebildete Ameisensäurcmcthylcstcr über eine Kolonne abdcstillicrt. Anschließen'· wird die Ameisensäure zum größten Teil abdcstillierl, der Rückstand mit Eis versetzt, das ausgefallene l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon abgesaugt und mit kaltem Wasser gewaschen. Die Ausbeute an der bei 135 C schmelzenden Verbindung beträgt 571 g. Weitere 59 g hissen sich aus der Mutterlauge" gewinnen. Der Strukturbeweis folgt aus der Elcmcntaranalysc (berechnet: C 60,5. H 6.5. N 10.0"-.: gefunden: C 60.8. H 6,8, N 10.0%) und der Spaltung zum literaturbekanmen 4.6-Dimethy!-2-pyridon durch Kochen mit Raney-Nickel in Äthanol.
Beispiel 2
19.8 »j 5-Oxiv3-melhyl-hexen-(3)-säure-(l Hsobutylester werden mit einer Lösung von 9 g Hydroxylaminsulfat und 3 ml konz. Schwefelsäure in 30 ml Wasser 2 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Natriumkarbonat ein pH-Wert von 4 eingestellt. Dabei kristallisieren 5.15 g l-Hydroxy-4.6-dimethyl-2-pyridon aus. Weitere 1,7 g des gleichen Produktes können durch Extraktion der Lösung mit Meihylcnchlorid gewonnen werden.
Beispiel 3
Zu einer Auflösung von 40 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 26 g Natriumcarbonat in 150 ml Wasser werden 78 g des im Beispiel 1 verwendeten Estergemisches sowie 50 ml Methanol gegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Methyienchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und destilliert. Es werden 76.5 g des Gemisches der isomeren Oximester vom Siedepunkt 90 bis 110°C/0,l Torr erhalten.
Berechnet. .. C 56,2. H 7.7, N 8,2, OCH3 18,1%;
gefunden ... C 56,2, H 7,8, N 9,3. OCH3 17.7%.
17,1g des Destillates werden mit 15 ml Eisessig 1 Stunde bei einer Badtemperatur von 1400C erhitzt und das gebildete Methylacetat abdestilliert. Der Rückstand wird auf Eis gegeben. Dabei kristallisieren 5.3 g l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon aus.
Beispiel 4
15,6 g des im Beispiel 1 verwendeten Estergemisches, 8 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 9,4 g Nas triumacetat werden in einer Mischung von 15 ml Methanol und 15 ml Wasser bei 00C 24 Stunden gerührt. Dann wird bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 6 g Natriumhydroxid in 12 ml Wasser zugegeben, 1 Stunde nachgerührt, auf einen pH-Wert ίο von 4 angesäuert und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Aus dem Rückstand kristallisieren 3,5 g 1-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon aus.
Beispiel 5
a) 15,6 g des im Beispiel 1 verwendeten Estergemisches werden mit einer Lösung von 8 g Hydroxylaminhydrochlorid in 25 ml Wasser bei 25° C geschüttelt, wobei nach etwa 4 Stunden eine homogene Lösung entsteht. Nach 48 Stunden wird mit Natriumcarbonat ein pH-Wert von 4 eingestellt und das ausgefallene l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 4,6 g.
b) Unter den gleichen Reaktionsbedingungen erhält man aus dem 5-Oxo-2,3-dimethyl-hexen-(2)-säure-(l)-
2s äthylester das l-Hydroxy-3,4,6-lrimethyl-2-pyridon vom Schmelzpunkt 13OVC.
Berechnet ... C 62,7. H 7.2, N 9,2%: gefunden .... C 62,7, H 7,1, N 9,3%.
B e i s ρ i c 1 6
at 11.2 g des durch Kondensation von Hexahydrobenzoylchlond mit ,i'.p-Dimethylacrylsäure-methylestcr gewonnenen Gemisches aus 5-Oxo-3-methyl-
J5 5-cyclohexy!-penten-(2)-säure-U)-methylestcr und 5-Oxo-3-methyl-5-cyclohexyl-pentcn-(3)-säure-lU)-methylesicr werden mit einer Lösung von 4,6 g Natriumacetat und 4 g Hydroxylamin-hydrochlorid in einem Gemisch aus S ml Wasser und 15 ml Methanol 20 Stunden bei 25 C geschüttelt. Anschließend wird unter Kühlung eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 8 ml Wasser zugegeben, noch 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt, mit Benzol extrahiert und die wäßrige Phase auf einen pH-Wert von 6 angesäuert Man erhält 3,5 g l-Hydroxy-4-mcthyl-6-cyclohcxyl-2-pyridon vom Schmelzpunkt 144 C.
Berechnet ... C 69.5. H 8.3, N 6.8%; gefunden C 69.2. H 8,3. N 6.8%.
so Unter den gleichen Bedingungen erhält man
b) aus dem 5-Oxo-3-methyl-dodccen-(2)-säure-(l) methylester das l-Hydroxy-4-methyl-6-n-heptyl-2-py ridon vom Schmelzpunkt 48° C.
Berechnet ... C 69.9. H 9,5. N 6,3%; gefunden C 70,0. H 9,5. N 6.2%.
c) aus dem 5-Oxo-3-äthyl-4-mcthyl-hexcn-(3Vsäu rc-(l)-methylcstcr das l-Hydroxy-4-äthyl-5.6-dimc thyl-2-pyridon vom Schmelzpunkt 138 C. Berechnet ... C 64.7. H 7.8. N 8.4'V0; gefunden .... C 64,9. H 7,8. N 8.6%.
d) aus dem 2-Acctyl-cyclopenlcn-I-cssigsaurc-mi thylcstcr das l-Hydroxy-4.5-trimcthylen-6-mcthy
6s 2-pyridon vom Schmelzpunkt 178 C.
Berechnet ... C" 65,4. H 6.7. N X.5%; gefunden C 65.3. H 6.9. N 8.4%.
609 512/4
e) aus dem 5-Oxo-3-mcthyl-6-(4-chlorphcnyl)-hoxen-(2)-säure-(l)-methylestcr das l-Hydroxy-4-methyl-6-(4-chlorbenzyl)-2-pyridon vom Schmelzpunkt 141 C.
Berechnet ... C 62,5, H 4,9, N 5,6, Cl 14,2%; gefunden .... C 62,3, H 5,0, N 5.9. Cl 14,4%.
O aus dem 5-Oxo-3-methyl-6 :yclohexyl-hcxcn-(2)-säure-(l)-methylester das l-Hydroxy^-methyl-ö-cyclohexylmethyl-2-pyridon vom Schmelzpunkt 131 C.
Berechnet ... C 70,5, H 8,7, N 6,3%; gefunden .... C 70,2, H 8,7, N 6,5%.
g) und aus dem S-Oxo^Vmethyl^-cyclohexyl-hcpien-(2t-säurc-(l)-methylcsler das l-Hydroxy-4-methyl-
ten-(2)-säurc-( 1 )-methy lcslc
6-(fi-cyclohexyläthyl)-2-pyridon
vom Schmelzpunkt
Berechnet ..
gefunden ..
C 71.4,
C 71,6,
H 9,0, N 6,0%: H 8,7, N 5,8%.
B e i s ρ i e 1 7
8,5 g 5-Oxo-3-methyl-hepten-(2)-säurc-(l)-methylester werden mit einer Lösung von 3,85 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,5 g Natriumacetat in 12 ml Wasser 15 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann fügt man eine Lösung von 4 g Natriumhydroxid in 8 ml Wasser hinzu, kühlt nach halbstündigem Stehen bei Raumtemperatur auf O0C, saugt das aufgefallene Natriumsalz des l-Hydroxy-2-pyridons ab, löst es in Wasser auf und fällt durch Ansäuern auf einen pH-Wert von 5 das freie l-Hydroxy^-methyl-o-äthyl-2-pyridon aus. Die Ausbeute beträgt 2.9 g, die Verbindung schmilzt bei 110° C.
C 62,7. H 7,2, N 9,2%:
C 62,7. H 7.2. N 9.4%.
und mit kaltem Wasser salzfrei gewaschen. Es werden 110g l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon erhalten.
Beispiel 10
260 g des im Beispiel 1 verwendeten Estergemisches werden in 250 ml Chlorbenzol gelöst und mit 115 g gepulvertem Hydroxylamin-hydrochlorid unter Rühren 4 Stunden auf 1000C erhitzt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgefallene Hydrochlorid des l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridons in einer Ausbeute von 101 g abgesaugt. Durch Auflösen in Wasser und Einstellen eines pH-Wertes von 4 läßt sich daraus das freie l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon gewinnen. Beispiel 11
In 39 g des im Beispiel 1 verwendeten Estergemisches werden 18,3 g Acetonoxim gelöst, 5 ml 1 n-Saizsäure zugefügt und im ölbad auf 150° C erhitzt, über eine Kolonne werden freigesetztes Methanoi und Aceton abdestilliert, noch weitere 2 Stunden auf 150 C erhitzt und dann im Vakuum destilliert.
Aus der bei 120 bis 150cC/7Torr übergehenden Fraktion kristallisieren beim Abkühlen 13.4 g 1-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon vom Schmelzpunkt 135 C aus.
Beispiel 12
Berechnet
gefunden .
Beispiel 8
Zu einer Auflösung von 9,85 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 8 g tertiären Natriumphosphat in 30 ml Wasser werden 20 ml Methanol sowie 20 g des durch Kondensation von Isobuttersäurechlorid mit ,(,p'-Dimethylacrylsäuremethylester gewonnenen Gemisches aus 5-Oxo-3,6-dimethyl-hcpten-(2)-säure-( 1 )-methylesterund 5-Oxo-3,6-dimethyl-hepten-(3)-säure-(l)-methylester gegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend werden 14 g Natriumhydroxyd, gelöst in 30 ml Wasser, zugefügt, nach einstündigem Schütteln bei Raumtemperatur auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und das l-Hydroxy-4-me- so thyl-6-isopropyl-2-pyridon mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Man erhält 5,6 g der bei 110° C schmelzenden Verbindung.
S g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 100 ml Methanol aufgelöst, 10 g wasserfreies Natriumacetat
J0 und 22,4 g eines Gemisches aus 5 Oxo-S-methyl-S-cyclohexyl-penten-(2)-säure-(l)-methylester und 5-Oxo-3 - methyl - 5 - cyclohexylpenten - (3) - säure - (2) - methylester zugefügt und 20 Stunden bei 00C gerührt. Danach wird eine Lösung von 10 g Natriumhydroxid
vs in 15 ml Wasser zugefügt und weitere 10 Stunden bei 0 C gerührt. Im Vakuum wird nun das Methanol weitgehend abdesli'ilier., der Rückstand mit 100 ml Wasser aufgenommen, hut Methylenchlorid extrahiert, auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, erneut mit Mclhylenchlorid ausgeschüttelt, dieser saure Extrakt im Vakuum eingeengt und mit 50 ml konz. Salzsäure versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid des l-Hydroxy-4-methyl-6-cyclohexyl-2-pyridons aus, das abgesaugt, mit konz. Salzsäure gewaschen und durch Verreiben mit 100 ml Wasser in das freie l-Hydroxy^-mcthyl-o-cyclohexyl-2-pyridon übergeführt wird.
Berechnet
gefunden .
C 64,6,
C 64,6,
H 7,9, N 8,4%; H 8,0, N 8.2%.
Beispiel 9
Zu einer siedenden Lösung von 139 g Hydroxylamin-hydrochlorid in einer Mischung aus 500 ml Wasser und 50 ml konz. Salzsäure wird die Lösung von 260 g des im Beispiel 1 verwendeten Estergemisches in 220 ml Methylenchlorid innerhalb von 30 Minuten
Beispiel 13
52 g des durch Kondensation von Brcnzschleim- ;o säurechlorid mit /"/,/i-Dimethylacrylsäure-methylcster gewonnenen Gemisches aus 5-Oxo-3-methyl-5-(a-furyl)-penten-(2)-säure-(l)-mcthylester und 5-Oxo-3-methyl-5-(a-furyl)-penten-(3)-säure-( 1 )-methylester werden mit 20 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 20 g Nass triumformiat und 75 ml Ameisensäure 6 Stunden auf 80° C erhitzt. Dann wird die Ameisensäure im Vakuum abdestillieit, der Rückstand mit Wasser versetzt und dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 25 ml Wasser gewaschen und dann mit einer Lösung von 5 g Natriumcarbonat in 30 ml Wasser geschüttelt und auf 0° C abgekühlt. Es kristallisieren 3,2 g des Natriumsalzes aus, aus dem sich durch Auflösen in Wasser und Ansäuern das freie l-Hydroxy-4-methyl-6-(u-furyl)-
thylenchlorid inn
zugetropft, wobei das Methylenchlorid abdestilhert. 65 2-pyndon vom Schmelzpunkt 146° C gewinnen läßt. F« wird noch eine weitere Stunde auf 1000C erhitzt,
LTmit Natroirge auf einen pH-Wert von 4 ge- Berechnet ... C 62,8, H 4,8, N 7,3%;
stell" Tuf 0° C abgekühlt, das Ausgefällte abgesaugt gefunden .... C 63,0, H 4,7, N 7,4%.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1 !-Hvdroxy-2-pyridoi.e der allgemeinen For-
    (D
    I
    OH
    10 atnmen einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffa omen der gegebenenfalls über eine Methylen- oder AthylengruPPe an den Pyridonring gebunden ist, einen gegebenenfalls durch em Halogenatom subst,-Sc! Benzylrest oder einen «-Furylrest, R2 und R* entweder jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest und R3 einen n.eder-Sekularen Alkylrest bedeutet, wöbe, R- und R> außerdem noch gemeinsam eine Tnmethylengruppe biUienSn
    ieinstaSder Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formell, das dadurch gekennzeichnet >st,
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