DE2404159C2

DE2404159C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren und ihren Natrium-oder Kaliumsalzen

Info

Publication number: DE2404159C2
Application number: DE2404159A
Authority: DE
Inventors: Katsura Kawagoe Kogure; Hiroyasu Saitama Koyama; Kunio Kawagoe Saitama Nakagawa
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1973-01-29
Filing date: 1974-01-29
Publication date: 1982-04-22
Also published as: FR2225414B1; GB1445213A; GB1445211A; FR2225414A1; US3927084A; FR2224439B1; DE2404159A1; FR2224439A1

Description

-COCH₃

CH₁

R¹—f\—C — CH- COjR² (Π)

20

OH

25

in der R¹ die gleiche Bedeutung wie oben hat und R³ eine Alkyigruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Alkalimetallalkoholat in Alkohol zu einem den entsprechenden 3-Methyl-3-(4-aIkylphenyI)-brenztraubensäureester enthaltenden Reaktionsgemisch umsetzt, diesem Gemisch Wasser zusetzt, das erhaltene wäßrig-alkoholische Gemisch erhitzt und danach die das Alkalimetallsalz der entsprechenden 3-Methyl-3-(4-alkylphenyl)-brenztraubensäure der allgemeinen Formel r>

CH₃
-CHCOCO₂H

(IU)

40

enthaltenden Lösung unter alkalischen Bedingungen mit Wasserstoffperoxid behandelt und jeweils wie üblich das entstandene Alkalisalz der 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure durch Einwirkung einer Säure in die freie 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure überführt bzw. die freie Säure gegebenenfalls in das Natriumoder Kaliumsalz umwandelt.

in der R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und ihren Natrium- oder Kaliumsalzen,

Die Säuren der allgemeinen Formel (1) und ihre Natrium' und Kaliumsalze sind bekanntlich wertvolle in der R eine Alkylgruppe bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet und mittels eines sechsstufigen Verfahrens in die 2-(4-Aikyiphenyi)-propionsäure der allgemeinen Formel (I) umgewandelt Dieses Verfahren eignet sich aufgrund seiner vielen Verfahrensstufen jedoch nicht für die industrielle Produktion.

Weiterhin ist in der japanischen Patentanmeldung 22 297/68 ein Verfahren beschrieben, bei dem ein 4-AlkylphenyIäthanderivat der allgemeinen Formel

(VII)

in der R eine Alkylgruppe und Y eine Nitrilgruppe oder eine Carbonsäureestergruppe bedeuten, zur entsprechenden 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure hydrolysiert wird. Dieses bekannte Verfahren besitzt den Nachteil, daß die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (VII) sehr schwer herzustellen ist. Das Verfahren ist dadurch sehr aufwendig.

Nach dem Verfahren der GB-PS 11 60 725 wird ein Ester der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(4-alkylphenyl)-propionsäuren der allgemeinen Formel

65

45 CH,

50

CH-CO₂R²

(IV)

in der R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet und in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids hydrolysiert, wodurch man ein Alkalimetallsalz der entsprechenden α,/7-Epoxypropionsäure der allgemeinen Formel erhält:

60 CH,

(VIII)

in der R¹ die gleiche Bedeutung wie oben angegeben besitzt UtId M ein Alkalimetall darstellt.

Diese Verbindung wird mit einerSäure behandelt und ergibt ein Propionaldehydderivat der allgemeinen Formel

CH₃

CHCHO

(IX)

in der R' die gleiche Bedeutung wie oben angegeben hat Der Propionaldehyd der allgemeinen Formel (IX) wird dann zur 2-(4-AlkyIphenyl)-propionsäure der allgemeinen Formel (I) oxidiert Dieses bekannte Verfahren eignet sich deshalb nicht für die industrielle Herstellung der Verbindung (I), weil das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VIII) instabil ist und die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) daher nur in sehr geringer Ausbeute erhältlich ist, so daß die Gesamtausbeute des Endproduktes der allgemeinen Formel (I) nur sehr gering ist

Beim Nacharbeiten des Beispiels 1 der GB-PS 11 60 725 konnte rfas Endprodukt, 2-(4-IsobutyIphenyl)-propionsäure, nicht in der errechneten Gesamtausbeute, sondern nur zu 19,2%, bezogen auf das Ausgangsmaterial 4-Isobutyl-acetophenon, erhalten werden. Insbesondere konnten die Kristalle des Natrium-3-(4-isobutylphenyl)-2,3-epoxybutyrats nur in einer Ausbeute von etwa 30%, bezogen auf das 4 Butylacetophenon, erhalten werden, weil dieses Natriumsalz tatsächlich kaum kristallisierbar und außerordentlich instabil ist. Trotz dieser Tatsache gibt die GB-PS 11 60 725 die Ausbeute an Kristallen dieses Natriumsalzes mit 85% an (Seite 3, ZeiL.i 49 bis 50), was nach eigenen Erfahrungen unzutreffend ist

Weiter errechnet sich aus Beispiel 1 der GB-PS 11 60 725 eine Gesamtausbeute des F:dproduktes, der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, von 54,4%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, 4-Isobutylacetophenon. Beim Nacharbeiten dieses Beispiels unter Herstellung von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionaIdehyd aus 4-Isobutylacetophenon in der dort beschriebenen Weise in einem Einzelreaktionsbehälter, und zwar selbst unter der Voraussetzung, daß das Natrium-3-(4-isobutylphenyl)-23-epoxybutyrat nicht isoliert wurde und unter anschließender Oxidation des isolierten 2-(4-Isobutylphenyl)-propionaldehyds zu dem Endprodukt in einem weiteren, mit einer Destillationsvorrichtung ausgestatteten Einzelreaktionsbehälter, betrug die Ausbeute des Endprodukts über alles auch nur 42,6%. bezogen auf das Ausgangs-4-lsobutyl-acetophenon.

Damit erscheint die nach der Entgegenhaltung errechnete Gesamtaiibbeute nicht erreichbar.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 2-(4Alkylphenyl)propionsäuren und ihren Natrium und Kaliumsalzen zu schaffen, das in einfacher Weise und im industriellen Produktn >nsmaßstab durchgeführt werden kann und das gewünschte Endprodukt in hoher Ausbeute liefert.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird ein Verfahren gemäß Patentanspruch vorgeschlagen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2"(4'Alkylphenyl)'propionsäuren der allgemeinen Formel

CH₃

(D

in der R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffalo

men ist, und ihren Natrium- oder Kaliumsalzen, besteht darin, daß man einen 2-Hydroxy-3-(4-alkylphenyI)-3-butensäureester der allgemeinen Forme]

OH

in der R¹ die gleiche Bedeutung wie oben hat und R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Alkalimetallalkoholat in Alkohol zu einem den entsprechenden 3-Methyl-3-(4-alkylphenyl)-brenztraubensäureester enthaltenden Reaktionsgemisch umsetzt, diesem Gemisch Wasser zusetzt, das erhaltene wäßrigalkoholische Gemisch erhitzt und danach die das Alkalimetallsalz der entsprechenden 3-Methyl-3-(4-aI-kylphenyl)-brenztraubensäure der allgemeinen Formel

CH₃

CHCOCO₂H

(ΠΠ

enthaltende Lösung unter alkalischen Bedingungen mit Wasserstoffperoxid behandelt und jeweils wie üblich das entstandene rtlkaiisalz der 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure durch Einwirkung einer Säure in die freie 2-(4-AlkyIphenyl)-propionsäure überführt bzw. die freie Säure gegebenenfaüi in das Natrium- oder Kaliumsalz umwandelt

Die Butensäureester der allgemeinen Formel (II) sind neue, leicht zugängliche Verbindungen, wie die weiter unten folgenden Bezugsbeispiele A bis C zeigen, ebenso die Phenylpyruvate der allgemeinen Formel

CH₃
CH-C-CU₂R²

(X)

In der allgemeinen Formel (X) haben R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie oben angegeben. Bei dieser Verbindung handelt es sich um eine Substanz, die leicht in die entsprechende 3-Methyl-3-(4-a1kylphenyl)-brenztraubensäure umgewandelt werden kann, die wiederum zu der entsprechender. 2-(4-Alkylphenyl)-3-propionsäure der allgemeinen Formel (I) oxidiert werden kann. Die Umwandlung der 2-Hydroxy-3-arylsubstituierten-3-butensäureester in die entsprechenden 3-aryIsubstituierten Pyruvate (Ketonsäuren) durch Behandlung mit einem Alkalimetallalkoholat ist eine neuartige Reaktion, die in der Literatur bisher nicht beschrieben ist.

Die freie Säure der allgemeinen Formel (I) kann mit einer pharmazeutisch geeigneten anorganischen Base, beispielsweise mit einer basischen Natrium- oder Kaliumverbindung, in ihr entsprechendes Salz überführt werden. Umgekehrt kann das Natrium- oder Kaliumsalz durch saure Hydrolyse in bekannter Weise in die freie Säure umgewandelt werden.

Die drei Stufen des Verfahren!! der Erfindung Verlaufen glatt und mit guter Ausbeute, Die Zwischenprodukte aus der ersten und zweiten. Stufe sind stabil und können leicht, z, B, zwecks Charakterisierung, gefeinigt werden. Sämtliche Reaktiomsstufen des erfindungsgemäßen Verfahrens Werden in ein Und demsel-

ben Reaktionsgefäß durchgeführt, ohne daß eine Isolierung der Zwischenprodukte erforderlich ist Das Verfahren der Erfindung ist daher insbesondere zur industriellen Herstellung von 2-(4-Alky!phenyl)-propionsäuren geeignet

In der ersten Stufe des Verfahrens der Erfindung wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) in einer Lösung des Alkalimetallalkoholates in einem Alkohol aufgenommen. Vorzugsweise wird ein aliphatischer Alke hol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet und die Lösung erhitzt. Bevorzugte Alkalimetallalkohlate sind Natrium- oder Kaliumalkohlate von Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise von Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert-Butanol. Die Reaktionstemperatur in der ersten Verfahrensstufe liegt vorzugsweise im Bereich von 60 bis 90° C. Die Reaktionsdauer liegt im Bereich von 30 min bis zu 1 h. Dabei entsteht der Pyruvatester der oben angegebenen allgemeinen Formel (X).

Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel (X) liefert in der zweiten Verfahrensstufe die 3-Methy!-3-(4-aiky!pheny!)-brenztraubensäure der allgemeinen Formel (III) bzw. ihr Salz. Die^· Verfahrensstufe wird unter alkalischen Bedingungen durchgeführt Die Hydrolyse des Pyruvatesters der allgemeinen Formel (X) verläuft glatt Das Reaktionsgemisch aus der ersten Stufe wird dazu in der zweiten Stufe lediglich mit Wasser versetzt und 10 bis 30 min unter Rückfluß erhitzt. Durch den Wasserzusatz wird das Alkoholat in das Alkalimetallhydroxid überführt so daß die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen erfolgte. Das Hydrolyseprodukt wird dann in Form eines Alkalimetallsalzes der Brenztraubensäure der allgemeinen Formel (ill) erhalten, das durch schwaches Ansäuern, beispielsweise mit Salzsäure oder Schwefelsäure, leicht in die freie Säure überführt werden kann.

Die Brenztraubensäure der allgemeinen Formel (III) kann durch Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert werden, Der Rückstand wird mit Wasser extrahiert und der wäßrige Extrakt mit Salzsäuu schwach angesäuert Anschließend wird mit Äther extrahiert. Die auf diese Weise isolierte Brenztraubensäure besitzt einen hohe" Reinheitsgrad und kann in der folgenden Stufe des Verfahrens eingesetzt werden.

In dieser dritten Verfahrensstufe wird die Brenztraubensäure der aligemeinen Formel (III) zur 2-(4-AIkylphenyl)-propionsäure (1) oxidiert. Diese Oxidation wird 10 durchgeführt, daß die Brenztraubensäure mit Wasserstoffperoxid in wäßriger Lösung unter alkali- »chen Bedingungen umgesetzt wird. Die alkalischen Bedingungen können dadurch hergestellt werden, daß ein Alkalihydroxid, wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, zugesetzt wird. Mit Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel wird die Oxidation vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 10 bis 25°C durchgeführt; die Reaktionszeit beträgt 10 bis 20 h. Unter diesen Bedingungen wird das Alkalimetallsalz der 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure der allgemeinen Formel (I) erhalten. Das Salz kann mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, leicht in die freie Säure umgewandelt werden, Das bereits recht reine Endprodukt kann durch Umkristallisieren aus Petraoläther weiter gereinigt Werden. Die freie 2^(4'AlkyIphenyl)-propionsäure der allgemeinen Formel (I) kann in das Natrium- oder Kaliumsalz überführt Werden.

Durch Zusatz ein«,' organischen Base, wie beispielsweise Benzylamin oder Triethylamin, können daraus weitere pharmakologisch verwendbare Additionsalze hergestellt werden.

Bei der Durchführung des Verfahrens der Erfindung werden die erste, die zweite und die dritte Stufe des Verfahrens in einem einzigen Reaktionsgefäß durchgeführt, wobei die Reaktion sehr schnell abläuft und hohe Ausbeuten an 2-(4-AIkyIphenyl)-propionsäure bzw ihren Natrium- oder Kaliumsalzen erhalten werden.

Die 3-Methyl-3-(4-alkylphenyI)-brenztraubensäure der allgemeinen Formel

in der R¹ Isobutyl ist hat die folgenden Eigenschaften: Farblose nadelartige Kristalle rr". einem Schmelzpunkt von 60,0-6!,4⁰C. IR-Spektrum: Harptbanden bei 1710, 1380 und 790 cm-'. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (ppm): 0 = 0,86 (6H.d), 1,45 (3H.d), 2,43 (2H.d) und 4,65 (1 H.q). Die Elementaranalyse ergab folgende We-te:

Berechnet für C₄Hi₈O₃: C 71,77%, H 7,74%
gefunden: C 71,540/0, H 7,87%

Die Erfindung wird in den nachstehenden Ausführungsbeispielen näher beschrieben. Darin wurden die Zwischenprodukte nur zum eindeutigen Nachweis ihrer Bildung im Reaktionsablauf und zu ihrer Charakterisierung durch physikalische Daten isoliert Eine solche Isolierung, die infolge der erforderlichen Reinigung ausbeutemindernd wirkt ist bei der großtechnischen Durchführung des Verfahrens jedoch entbehrlich.

Nachstehend werden auch Bezugsb*:ispie'e angegeben, in denen die Herstellung der in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (I!) erläutert wird.

Bezugsbeispiel A

Herstellung des 2-Hydroxy-3-(4-isobutylphenyl)-3-butensäuremethylesters

Zu einer gerührten Mischung von 54,0 g 4-Isobutyracetophenon und 65 g Methylchloracetat wurden langsam 30 g Natriummethylat über einen Zeitraum von 3 Stunden bei einer Temperatur von nicht mehr als 5°C unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Man ließ die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen und rührte über Nacht. D'e Mischung wurde dann auf eine Temperatur von 80 bis 90°C erhitzt und IV2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlung wi de der Reaktionsmischung Diäthyläther zugesetzt, es wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, um den Äther zu entfernen. Der Rückstand wurde destilliert und man erhielt 61,0 g 3-MethyU3-(4Msobutylphenyl-glycidsäuremethylester mit einem Siedepunkt von 108 bis 112"C bei 0,27 mbar. Die Ausbeute betrug 80% der Theorie.

7,44 g 3-Methyl-3-(4-isobutylphenyl)-glycidsäureme-

thylester wurden in 30 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst und der Lösung wurden 5 ml einer 47%igen Bortrifluoridlösung in Diäthyläther unter Eiskühlung zugesetzt. Die Mischung ließ man 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und goß sie dann in Wasser. ·, Die wäßrige Mischung wurde mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock- in r„el. Der Äther wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und die Destillation des Rückstandes ergab 6,6 g der erwünschten Verbindung mit einem Siedepunkt von 113 bis 115°C bei 0.27 mbar. Die Ausbeute betrug 88% d. Th. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet für CH₂₀O₅: C 72.55%. H 8.12,
gefunden: C 71.99%. H 8.18%.

Bezugsbeispiel B

Herstellung des 2-Hydroxy-3-(4-t-butylphenyl-3-butensäureäthylesters

Zu einer gerührten Mischung von 26.4 g 4-t-Butyrace- is tophenon und 16,2 g Äthylchloracetat wurden langsam 10,2 g Natriumäthylat über einen Zeitraum von 30 min bei einer Temperatur von 10 bis 15°C zugesetzt. Man ließ die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Dann wurde auf 85°C erhitzt und weitere IV₂ Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlung wurde Äther zu der Reaktionsmischung zugesetzt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um den Äther zu entfernen. Die Destillation des Rückstandes ergab 25,0 g 3-MethyI-3-(4-t-butylphenyl)-glycidsäureäthyIester mit einem Siedepunkt von 108 bis 111" C bei 0.27 mbar. Die Ausbeute betrug 67% d. Th.

7,86 g 3-Methyl-3-(4-t-butylphenyl)-glycidsäureäthyI-ester wurden in 30 ml trockenem Dimethylformamid aufgenommen und zu dieser Lösung wurden 5 ml einer 47%igen Bortrifluoridlösung in Äther unter Eiskühlung zugesetzt. Diese Mischung wurde anschließend in der gleichen Weise wie im Bezugsbeispiel A beschrieben behandelt und man erhielt 6JO g der erwünschten Verbindung mit einem Siedepunkt von 115 bis 119° C bei 0,27 mbar. Die Ausbeute betrug 80%. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet für C₆H₂JO₃: C 7325%. H 8.45%,
gefunden: C 7Z91 %. H 8.60%.

Bezugsbeispiel C

Herstellung des 2-Hydroxy-3-(4-isobutyIphenyf)-3-butensäureisopropylesters

828 g 3-Methyl-3-{4-isobutyiphenyr)-glycidsäureisopropylester wurden in 30 ml trockenem Dimethylacetamid gelöst und dieser Lösung 5 ml einer 47%tgen Bortrifluoridlösung in Äther unter Eiskühlung zugesetzt Diese Mischung wurde anschließend wie im Bezugsbeispiel A beschrieben behandelt und man erhielt 7.0 g der erwünschten Verbindung. Der Siedepunkt lag bei i22 bis 124= C bei 027 mbar. Die Ausbeute betrug 85% der theoretischen Ausbeute. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

50 Berechnet für C₁₇H₂₄O₁: C 73,88%, H 8,75%.
gefunden: C 74,01%, H 8,91%.

Beispiel I
Synthese der 2-(4-lsobulyIphenyl)-propionsäure

a) Herstellung der 3-Methyl-3-(4-isobutylphenyl)-brenztraubensäure

5,8 g 2-Hydroxy-3-(4-isobutyIphenyl)-3-butensäuremethylester (siehe Bezugsbeispiel A) wurden in 10 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Natriummethylatlösung zugesetzt, die durch Auflösen von 0,54 g metallischem Natrium in 30 ml wasserfreiem Methanol hergestellt worden war. Die Mischung wurde 20 min unter Rückfluß erhitzt, um die Umwandlung des 2-Hydroxy-3-(4-isobulylphenyl)-3-butensäuremethylesters in den 3-Methyl-3-(4-isobutylphenyl)-brentraubensäuremethylester zu erreichen. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser versetzt und wiederum iOmin unter Rückriuß erhitzt, um die Hydrolyse des Esters durchzuführen. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter vermindertem Druck destilliert, um das Methanol zu entfernen. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das unlösliche öl wurde durch Extraktion mit Äther entfernt. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann Unter vermindertem Druck destilliert, um den Äthyläther zu entfernen. Der kristalline Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert, wobei man 4,5 g 3-Methyl-3-(4-isobutyIpheny!)-brenztraubenxäure erhielt, die einen Schmelzpunkt von 60,0 bis 61.4⁰C hatte. Die Ausbeute betrug 82%. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet für Cu
gefunden:

C 71.77%. H 7.74%.
C 71.54%. H 7.87%.

b) Herstellung der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure

7.1 g der so hergestellten 3-Methyl-3-(4-isobutylphenyl)-brenztraubensäure wurden in 50 ml einer 8%igen wäßrigen Natronlauge gelöst. Zu dieser Lösung wurden 4,5 ml einer wäßrigen 30%igen Wasserstoffperoxidlösung unter Eiskühlung und Rührung zugetropft. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte etwa 12 h bei Raumtemperatur. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Dmck destilliert. Das erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus Petroläther umkristallisiert und man erhielt 5.1 g 2-(4-rsobutyIphenyl)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 75.0 bis 765⁰G Die Ausbeute betrug 82%. Die Eiementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet für Ci₃
gefunden:

?: C 75.69%. H 8.80%.
C 75.70%. H 9.04%.

65 Beispiel 2
Synthese der 2-{4-tert-Butylphenyi)-propionsäure

a) Herstellung der 3-MethyI-3-(4-tert-butylphenyl)-brenzi raubensäure

524 g 2-Hydroxy-3-(4-tert-butyIphenyr)-3-butensäureäthylester (siehe Bezugsbeispiel B) wurden in 10 ml

wasserfreiem Äthanol gelöst und die Lösung mit einer Kaliumäthylatlösung versetzt, die aus 0,78 g metallischem Kalium und 30 ml wasserfreiem Äthanol hergestellt worden war. Diese Mischung wurde 20 min unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde Wasser zugesetzt und wiederum unter Rückfluß 10 min erhitzt. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung würde unter vermindertem Druck destilliert, um das Äthanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser gemischt, und das unlösliche Öl wurde durch Extraktion mit Äther entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und darin mit Äther e<irahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um den Äthyläther zu ύ entfernen. Das dabei erhaltene kristalline Rohprodukt würde aus Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 3,8 g 3-Methyl-3-(4-tert-butylphenyl)-brenztraubensäure mit einem Schmelzpunkt von 81,1 bis 82,9°C. Die Ausbeute

in

Werte:

ι nrrrnl^ ^lict Γ*-»Ι«ν*

Beispiel 3
Synthese der 2-(4-lsobutylphenyl)-propionsäure

a) Herstellung der 3'Methyl-3ⁱ(4-isobulylphenyl)-brenziraubensäure

8,1 g 3-Methyl-(4-isobutylphenyl)-brenztraubensäuremelhylestef Wurden in 50 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 10 ml einer IO°/oigen wäßrigen Natronlauge gegeben. Die Lösung wurde dann zur Hydrolyse 40 min unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Methanol .tu entfernen. Der dabei erhaltene Rückstand Wurde in Wasser aufgenommen. Das unlösliche Öl Wurde durch Extraktion mit Äther abgetrennt. Die so erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem γΊ/ f Iac I il

Hm rlo

nrvl Forimn

Berechnet für C₁₄H₁₈O₃: C 71,77%, H 7,74%.
gefunden: C 71,68%, h 7,69%.

b)He'rstellungder2-(4-tert-Butylphenyl)-propionsäure

30

3,8 g der so hergestellten 3-MelhyI-3-(4-tert-butylphe'^-brenztraubensäure wurden in der in Beispiel I (b) beschriebenen Weise mit 50 ml einer wäßrigen 8%igen Natronlauge und 2,5 ml wäßrigem 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Man erhielt 2,9 g 2-(4-tert-Butylphenylj-propionsäüfe mit einem Schmelzpunkt von 100,5 bis 102,8⁰C Die Ausbeute betrug 87%. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet für CuH₁₈O₂: C 75,69%, H 8,80%,
gefunden: C 75,61%. H 8,86%.

erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus PetroU älher urnkdstallisierl. Man erhielt 7,1 g 3-Methyl-3-(4-isobutylphenyl)-brenztraubensäure mit einem Schmelzpunkt von 60,5 bis 61,5°C. Die Ausbeute betrug 93%. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet für C₁₄Hi₈O₃: C 71,77%, H 7,74%,
gefunden: C 71,73%, H 7,59%.

b) Herstellung der 2-(4-IsobutyIphenyI)-propionsäure

7,1 g der so erhaltenen 3-Methyl-3-(4-isobutylpheiiyl)-brentraubensäure wurden in der in Beispiel 1 (b) beschriebenen Weise mit 50 ml einer wäßrigen 8%igen Natronlauge und mit 4,5 ml 30%igem wäßrigem Wasserstoffperoxid versetzt. Man erhielt 4,9 g 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 75,0 bis 76,5"C. Die Ausbeute betrug 78% d. Th. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

40 Berechnet
gefunden:

C 75,69%, H 8,80%.
C 76,80%, H 8.75%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-(4-AlkyIpheny])-propionsäuren der allgemeinen Formel

ro

in der R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und ihren Natrium- oder Kaliumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 2-Hydroxy-3-(4-alkylphenyl)-3-butensäureester der allgemeinen Formel

Arziieistoffe zur Behandlung von Entzündungen und durch Entzündungen verursachten Krankheiten, wie beispielsweise Rheumatismus. Unter den 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren zeigt die 2-(4-IsobutyIphenyl)-propionsäure die besten therapeutischen Eigenschaften.

Verfahren zur Herstellung der Propionsäuren der allgemeinen Formel (I), bei denen R¹ für eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sind bekannt (GB-PS 9 71 700 und 11 60 725). Die Verfahren sind jedoch für die industrielle Produktion nicht geeignet

Nach dem Verfahren der GB-PS 9 71 700 (Seite 3 unten, Beispiel 5) wird ein 4-AlkyIacetophenon der allgemeinen Formel