DE1768610B2 - Verfahren zur herstellung von sehr reinem, pharmazeutisch geeignetem rechtsdrehenden 2,2'-(aethylendiimin)di-1-butanol-dihydrochlorid - Google Patents

Description

Die Verbindung 2,2'-(Äthylendiimin)-di-l-butanoldihydrochlorid der Formel

C₂H₅ — CH — NH — CH₂ — CH₂ — NH
i
CH₈OH

CH-C₂H₅-2HCl
I
CH₂OH

ist bekannt. Sie kann in Form von zwei optischen Antipoden, der linksdrehenden, der rechtsdrehenden Form, als racemische Mischung sowie als Mesoform vorliegen. Es ist außerdem bekannt, daß bei den Stereoisomeren die rechlsdrehende Form eine erheblich größere antituberkulöse Wirksamkeit besitzt als die meso- und die linksdrehende Form, wobei die letztere bei der maximal verträglichen Dosis unwirksam ist. Darüber hinaus fehlen bei der rechtsdrehenden Form praktisch alle unangenehmen Nebenwirkungen.

Zu diesem Zeitpunkt Legt eine Anzahl pharmakologischer und klinischer Versuche vor, welche die große Wirksamkeit von rechtsdrehendem 2,2'-(Äthylendiimin)-di-l-butanol gegen tuberkulöse Erkrankungen sowie die Tatsache zeigen, daß diese Form ganz rein und insbesondere frei von der linksdrehenden Form vorliegen muß, um unangenehme oder unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden. Die reine rechtsdrehende Form ist unter der internationalen Freibezeichnung »Ethambutol« bekannt.

Es ist somit ersichtlich, wie wünschenswert es war, ein zur Herstellung des sehr reinen rechtsdrehenden 2,2'-(Äthylendiimin)-di-l-butanol-dihydrochIorids in technischen Ausbeuten geeignetes Verfahren zu finden.

Bisher wurde jedoch kein derartiges Verfahren gefunden. Es waren nur solche Verfahren bekannt, durch welche die racemische Mischung dieser Verbindungen hergestellt wurde, wobei es unmöglich war, die rechtsdrehende Form abzutrennen, so daß diese Verfahren auf pharmazeutischem Gebiet nicht brauchbar waren. Die sehr reine rechtsdrehende Form konnte nur aus einem durch vorherige Spaltung von (;n)-2-Amino-1-butanol erhaltenen sehr reinen (-f)-2-Amino-1-butanol als Ausgangsprodukt hergestellt werden, wobei so niedrige Ausbeuten anfielen, daß es eher als Laboratoriumsverfahren denn als technisches Verfahren anzusehen ist.

Nachstehend werden die rechtsdrehenden Formen mit (-r), die linksdrehenden mit (—) und die racemischen Mischungen mit (±) bezeichnet.
Es war nämlich bereits bekannt (Journal of the American Chemical Society, 83, S. 2212, 1961), daß (-f)-2,2'-(Äthylendiimin)-di-l-butanol durch Umsetzung des (-f )-2-Amino-l-butanols mit Dichloräthan hergestellt werden kann, wobei das (+)-2-Amino-1-butanol aus (±)-2-Amino-butanol durch die Tar-

ao tratspaltungsarbeitsweise von Radke, Journal of the American Chemical Society, 76, S. 2801, 1954, erhalten wurde.

Jedoch fallt das auf diese Weise hergestellte (~)-2,2'-(Äthylendiimin)-di-l-butanol (infolge der

as Tatsache, daß Radke nur das (-)-2-Aminol-butanol, nicht aber das (+)-Enantiomere in reiner Form erhält) in so niedrigen Ausbeuten an, daß e:> unmöglich ist, diese Arbeitsweise technisch anzuwenden; insbesondere ist das auf diese Weise erhaltene

Produkt durch das meso-2,2'-(Äthylendiimin)-di-1-butanol und das (i)-2,2'-(Äthylendiimin)-di-lbutanol ziemlich verunreinigt.

Es ist nun ein Verfahren gefunden worden, das durch einige einfache Stufen, die in technischem MaH-

stab mit hohen Ausbeuten leicht durchzuführen sind, zum ( — )-2,2'-(Äthylendiimin)-di-l-butanol-dihydrochlorid führt. Man erhält darüber hinaus ein sehr reines Produkt, das insbesondere ganz frei von der meso- und der linksdrehenden Form vorliegt und unmittelbar für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ( ~)-2-Amino-l-butanol-( + )-hydrogentartrat in Gegenwart eines zwischen 100 und 130⁰C siedenden inerten organischen Lösungsmittels und von CaO oder Ca(OH)₂ unter Rückflußbedingungen und Rühren mit Äthylenchlorid umsetzt, die Reaktionslösung anschließend konzentriert und nach Abtrennung der unlöslichen Calciumsalze zur Ausfällung des (+)-2,2'-(-f)-(,2'-(Äthylendiimin)-di-l-butanol-dihydrochlorids in an sich bekannter Weise mit gasförmigem HCl sättigt.

Dem erfindungsgemäßen Verfahren liegt die überraschende Tatsache zugrunde, daß das (+)-2-Aminol-butanol-( + )-hydrogentartrat unter den erfindungsgemäßen kritischen Bedingungen direkt mit dem Äthylenchlorid reagieren kann, daß sich das gewünschte Produkt leicht aus der Reaktionsmischung abtrennen läßt und dabei zugleich in hoher Reinheit erhalten wird.

Diese unerwartete Möglichkeit erlaubt es, sämtliche Stufen, die bislang zur Gewinnung und Reinigung des (+)-2-Amino-l-butanols aus seinem Tartrat durchgeführt werden mußten, zu vermeiden.

Im wesentlichen umfaßt das erfindungsgemäße Verjähren folgende Stufen:

(+)-2-Amino-l-butanol-(+)-hydrogentartratwirdin wenigstens 2 Teilen eines zwischen 100 und 130⁰C

3 4

siedenden und Dichloräthan, vorzugsweise in einem den die erhaltenen Kristalle abgetrennt, die Butanol

Ubersoiuß mit Bezug auf das stöchiometrische Ver- gewaschen und aus Äthylalkohol unikristallisiert

hältnis, enthaltenden organischen Lösungsmittels ge- Auf diese Weise werden 22 kg (+>2,2'-(ÄthyIendi-

löst. Man hält unter Rühren am Rückfluß und gibt imin)-di-l-butanol-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt

1,5MoI pulverförmiges CaO oder Ca(OH)₂ je Mol 5 202⁰C und [«]f = +7,4° (c = 27,7; H.O) erhalten,

eingesetztes Tartrat zu. Die Reaktion wird weitere Zur Gewinnung des nicht umgesetzten (4-)-2-Amino-

2 Stunden fortgesetzt. l-butanol-(+)-hydrogentartrats werden die Butanol-

Nach dieser Zeit wird ein Teil des Lösungsmittels Mutterlaugen von dem größten Teil des gelösten HCl

abdestilliert, und die unlöslichen Calciumsalze werden mit Hilfe eines Luftstroms befreit und unter Rühren

durch Filtrieren aus der noch heißen Lösung abge- io mit 20 kg NaOH versetzt. Das dabei entstandene

trennt. NaCl wird abgetrennt und die stöchiometrische Menge

Nach Sättigung der Lösung mit gasförmigem Chlor- Weinsäure der siedenden Lösung zugesetzt,

wasserstoff und Abkühlung fällt das (+)-2,2'-(Äthylen- Durch Abkühlen werden 50 kg (+)-2-Amino-

diimin)-di-l-butanol-dihydrochlorid aus, welches an- l-butanol-(+)-hydrogentartrat ausgefällt, das durch

schließend aus Äthanol umkristaUisiert wird. 15 Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt und wieder

Aus den Mutterlaugen kann das nicht umgesetzte in Umlauf gebracht wird.

(-r)-2-Arnino-l-butanol-(4-)-hydrogentartrat gewon- Ein erfindungsgemäß einsetzbares (-r)-2-Amino-

nen werden, indem man zuerst zur Austreibung des l-butanol-(-r-)-hydrogentartrat wird zweckmäßig wie

größten Teils des gelösten HCl einen Luftstrom ein- folgt hergestellt:

leitet und danach unter Rühren NaOH zugibt. Das 20 Zu einer Lösung von 98 kg (-r)-Weinsäure in 1301

ausgefällte NaCl wird abfiltriert und der heißen Lösung Wasser werden 58 kg racemisches 2-Amino-l-butanol

die btöchionietrische Menge (-r)-Weinsäure zugege- gegeben.

ben. Bei Abkühlung fällt das (+)-2-Amino-1 -butanol- Nach Abkühlung unter kräftigem Rühren bis auf

(-t-)-hydrogentartrat aus, das wieder eingesetzt werden 3°C fallen 49 kg ( — )-2-Amino-l-buianol-(+)-wasser-

kann. Die Ausbeuten an (+)-2,2'-(Äthylendiimin)- as stofftartrat aus, das durch Zentrifugieren abgetrennt

di-1-butanol-dihydrochlorid, bezogen auf das tatsäch- wird. Das Volumen der wäßrigen Lösung wird durch

lieh verbrauchte (-f)-2-Amino-l-butanol-(—)-hydro- Einengen im Vakuum auf ¹⁰Z₁, des ursprünglichen

gentartrat, liegen im Bereich von 50 bis 60%. Volumens verringert. Danach wird die Lösung unter

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des als Aus- kräftigem Rühren auf 3°C gekühlt; es fällt eine Übergangsprodukt benötigten (+)-2-Amino-l-butanols ist 30 wiegend aus (+)-2-Amino-l-butanol-(+)-hydrogenin der französischen Patentschrift 1 439 850 be- tartrat bestehende kristalline Fraktion aus, die durch schrieben. Dieses Verfahren umfaßt die Auftrennung Zentrifugieren gewonnen wird. Die wäßrige Lösung der (±)-Base durch fraktionierte Kristallisation der wird abermals unter verringertem Druck auf ¹⁰/„ entsprechenden Salze mit (-f-)-Weinsäure. ihres Volumens konzentriert, unter kräftigem Rühren

Das Verfahren der Erfindung wird nachstehend an 35 auf 3°C abgekühlt und zentrifugiert. Man erhält eine

Hand eines Beispiels veranschaulicht. zweite Fraktion, die überwiegend aus ( + )-2-Amino··

l-butanol-(-f )-hydrogentartrat besteht.

Beispiel Die beiden Salzfraktionen werden getrocknet und

mit 1001 wasserfreiem siedendem Methanol innig ge-

100 kg eines sehr reinen (-f )-2-Amino-l-butanol- 40 mischt.

(+)-hydrogentartrats werden in einer siedenden Mi- Die siedende Methanollösung wird abgetrennt und schung aus 250 I Butanol und 35 1 Äthylenchlorid ge- durch weitere 30 1 wasserfreies siedendes Methanol löst. Während unter kräftigem Rühren am Sieden ge- ersetzt. Nach Vermischung und Abtrennung der siehalten wird, werden 38 kg pulverförmiges CaO all- denden Lösung werden 151 frisches, wasserfreies, mählich zugegeben; danach wird die Lösung weitere 45 siedendes Methanol zugegeben. Nach innigem Mischen 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. wird gekühlt und bei Raumtemperatur filtriert.

Nach dieser Zeit werden 1701 Lösungsmittel ab- Auf diese Weise werden 49kg (+)-2-Amino-

destilliert, die ausgefällten Calciumsalze aus der l-butanol-(+)-hydrogentartrat vom Schmelzpunkt 140

heißen Lösung entfernt und diese mit gasförmigem bis 141°C und einem Drehwert von [α]? = 23,5

Chlorwasserstoff gesättigt. Nach dem Abkühlen wer- 50 (c = 12; H₂O) erhalten.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur HersteJung von (+>2,2'-(Äthylendiimin) - di -1 - butanol - dihydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man (-r)-2-Amino-1-butanol-(+)-hydrogentartrat in Gegenwart eines zwischen 100 und 130°C siedenden inerten organischen Lösungsmittels und von CaO oder Ca(OH)₂ unter Rückflußbedingungen und Rühren mit Äthylenchlorid umsetzt, die Reaktionslösung anschließend konzentriert und nach Abtrennung der unlöslichen Calciumsalze zur Ausfällung des (+)-2,2'-(Äthylendiimin)-di-1-butanol-dihydrochlorids in an sich bekannter Weise mit gasförmigem HCl sättigt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Äthylenchlorid in stöchiometrischem Überschuß gegenüber dem (+)-2-Amino-l-butanol-(-f )-hydrogentartrat einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Butanol ist.