DE1620128A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen organischen Amiden - Google Patents

Description

Parke, Davis & Company
Detroit, Michigan, V.St.A.

betreffend
Verfahren zur Herstellung von neuen organischen Amiden

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue organische Amide. Insbesondere betrifft'die Erfindung neue 2-Phenoxy-2-phenylaeetamide der Formel ."".-■

0_ GH

NH- A—NR₁

und deren Säureadditionssalze, Verfahren für die Herstellung der vorgenannten Verbindungen, worin Δ eine Alkylengruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet, die die Stickstoffatome, an die sie durch mindestens zwei Kohlenstoffatome gebunden sind, trennen; R- und Rg bedeuten je einen niederen Alkylrest oder einen niederen Cycloalkylrest, oder R₁ und R₂ sind kombiniert und bedeuten zusammen eine Alkylengruppe mit

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BAD ORIGINAL? ^v Γ ■ "

4-9 Kohlenstoffatomen einschließlich, von denen 4 oder 5 Kohlenstoffatome in Ringstellung mit dem Stickstoffatom vereinigt sind, an das sie gebunden sind. Wenn R₁ und R₂ einen . niederen Alkylrest bedeuten, besitzt dieser niedere Alkylrest nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome. Wenn R₁ oder R₂ einen niederen Cycloalkylrest bedeuten, hat der Cycloalkylrest nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome. Wenn R- und R₂ kombiniert sind und zusammen eine Alkylengruppe bedeuten, ist diese Kombination -NR^R₂ eine Pyrrolidino-, eine niederalkylsubstituierte Pyrrolidino-, eine Piperidino- oder eine niederalkylsubstituierte Piperidinogruppe.

Gemäß der Erfindung können die vorgenannten Verbindungen durch Umsetzung von 2-Phenoxy-2phenylessigsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einem Amin der Formel

H₂N - A - NR₁R₂

hergestellt werden, worin A, R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind. Einige Beispiele geeigneter reaktionsfähiger Derivate der 2-Phenoxy-2-phenylessigsäure sind die niederen Allylester, die Säurehalogenide und das Amid. Der bevorzugte Reaktionsteilnehmer ist die freie Carbonsäure oder ein niederer Alkylester. Die Carbonsäure oder ihr reaktionsfähiges Derivat und das Diamin werden gewöhnlich in angenähert äquimolekularen Mengen verwendet, obgleich ein Überschuß von beiden angewendet werden kann, falls gewünscht« Das Verfahren kann mit oder ohne

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Anwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Einige Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Diisobutyläther, Anisol und Chlorbenzol. Wenn das Amid oder ein niederer Allylester der ^-Phenoxy-^-phenylessigsäure als Reaktionsteilnehmer verwendet werden, kann ein Überschuß des Diamins als Lösungsmittel dienen,, Die Zeit und die Temperatur der Reaktion sind nicht kritisch, aber dennoch hängen sie etwas von den .speziellen verwendeten üeaktionsteilnehinern ab. Mit der freien Säure, dem Amid oder dem niederen Alkylester werden die "besten Ausbeuten erhalten,, wenn man die Reaktion bei einer !Temperatur oberhalb von 100 C oder bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in 8 bis 72 Stunden durchführte Wenn das Säurehalogenid verwendet wird, sind Temperaturen·im Bereich von. O "bis 150^0 geeignet, obgleich 50⁰C bevorzugt werden, und eine kürzere Reaktionszeit ist ausreichend.,Wenn 2-Phenoxy—2-plienylesstgsäure als Reaktionsteilnehmer verwendet wird_r erhält man die besten Ergebnisse durch laufende Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers mit Hilfe von einer normalen oder einer azeotropen Destillation. Das Produkt wird isoliert, entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz durch. Einstellung des pH-Wertes je nach Erfordernissen.

Die als Au§gang§matej:Ia3- bei dgr vorggnanpten verwend|t|||. BI|m|n| |g|||i|n nap|i |i|i|f $i|||ah|. v.pn■■% hergestellt Wi^ttftr ίά: WM IV& MIß §1F ISII

BAD

mit einem halogenieren Nitril der Formel

X-B-GN

umgesetzt und das Produkt wird basisch gemacht, wobei man ein Aminonitril mit der Formel

R₁R₂N - B - CN

erhält, worin R- und R₂ wie oben definiert sindj X ein Halogen bedeutet, vorzugsweise Brom, und B eine Alkylengruppe ist mit einem Methylen weniger als die Gruppe A. Zahlreiche Aminonitrile können auch durch Umsetzung eines Amins der vorgenannten Formel mit Acrylnitril oder Glykolnitril erhalten werden· Das gebildete Amin nach einem dieser Verfahren wird durch Umsetzung mit Üthiumaluminiumhydrid reduziert und anschließend hydrolisiert, wobei das als Ausgangsmaterial erforderliche Diamin gebildet wird. Die* se Arbeitsweise sowie alle anderen Arbeitsweisen für die Herstellung der Diamine sind des näheren in einem späteren Abschnitt erläutert. - _f

Ebenfalls gemäß der Erfindung können die Verbindungen nach der Erfindung durch Umsetzung eines tX(-Halogenamides der Formel

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OK—G — HH- A·— IB₁B₂

mit einem Ph.en.oxyd der Formel

erhalten werden, wobei Α* Rj und Hg wie Vorstehend definiert sind; X bedeutet ein Halogen, vorzugsweise Brom und M ein Alkalimetall« normalerweise werden äquimolare Mengen der ■Reaktionsteilnehmer oder sin mäßiger Überschuß des Phenoxydes verwendet» Falls gewünscht, kann das ^-;Halogenamid in situ durch. Umsetzung eines Säureadditionssalzes mit einer starken Base hergestellt werden. Gleicherweise kann das Phenoxyd in situ durch Umsetzung.- eines Phenols mit einer starken Base erzeugt werden. Eine geeignete starke Base für diesen Zweck ist ein Alkalialkoxyd. Geeignete Lösungsmittel für'-die'Umsetzung sind wasserfreie niedere Alkanoley wie Methanol, Äthanol und Isopropylalkoholj Äther, wie■■■ .M-äthyläthejr.,' Biisopropyläther und Dibutyläther, und Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol* Ein bevorzugtes lösungsmittel ist wasserfreies Äthanol. Die Zeit und die Temperatür der Reaktion sind nicht kritisch und es ist üblich, die Reaktion bei einer Temperatur

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von 50 - 150⁰C durchzuführen oder bei der Rückflußtemperatur des lösungsmittela in einer Zeit von 4-48 Stunden. Bei der Rückflußtemperatur von Äthanol ist eine Reaktionszeit von-12 bis 20 Stunden ausreichend. Das Produkt wird isoliert,entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz durch Einstellung des pH-Wertes nach Bedarf.

Die als Ausgangsmaterialien für die vorgenannte Arbeitsweise verwendeten "\ -Halogenide kann man nach einer Vielzahl von Arbeitsweisen herstellen. Z.B. kann man Λ-Halogenphenylacetalhalogenid mit einem Diamin der Formel

H₂N-A- NR₁R₂

in einem hydroxylfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb O⁰G umsetzen, wobei man das Hydrohalogenid des X -HaIogenamids erzeugt, wobei A, R.. und R₂ wie oben definiert sind. Dieses Produkt wird verwendet z.B. bei der vorstehenden Arbeitsweise oder nach einer Umwandlung in die freie Base·

Die frei en Bas en nach der Erfindung bilden Säureadditionssalze mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren. Pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze werden gebildet durch Umsetzung mit Säuren,vwie Salzsäure, Bromwasserstoffaäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und PamoJr>säure. Die Säureädditions-

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salze werden in die freien Basen umgewandelt durch Umsetzung mit einer Base, z.B. Natriumhydroxyd, Kalium-Carbonat und Kaliumbicarbonat. Die freien Basen und ihre Säüreadditionssalze differieren in ihren LÖslichkeitseigensehaften, sind aber im allgemeinen sonst äquivalent für die Zwecke der Erfindung*

Die Verbindungen nach der Erfindung sind wertvoll als pharmakologische Mittel- und als chemische Zwischenprodukte. Sie sind von besonderem Wert als antiarrhythmische Mittel, die imstande sind, den normalen Herzrhythmus wieder herzustellen, Ihre quantitative Wirkung kann gemessen werden in einem Staridard-Laboratoriumstest. Bei diesem Standardtest entwickeln-Hunde, die einer Unterbindung des vorderen aufsteigenden Astes der linken Koronararterie unterliegen, eine ventrikulare Tachycardia. Eine Verbindung nach der Erfindung wird intravenös verabreicht und die prozentuale Rückkehr zum normalen Herzrhythmus wird gemessen. Eine fast vollständige Rückkehr zum normalen Herzrhythmus ist ein Anzeichen für eine hohe Wirksamkeit. Einige, bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind diejenigen, in denen die Gruppe -NB-JRg die 2,6-Dimethylpiperidinogruppe bedeutet.

Die Erfindung wird durch die. nachstehenden Beispiele erläu-

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Beispiel 1

Ein Gemisch von 25,6 g Äthyl-2-phenoxy-2-phenylacetat und 20,3 g 4-(2,6-Dimethylpiperidlno)-butylamin erhitzt man 24 Stunden auf HO⁰C unter einem luftkühler. Das Gemisch wird abgekühlt, in Äther gelöst und mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Den sauren wäßrigen Extrakt wäscht man mit iither, macht ihn basisch und zieht ihn mit Benzol aus. Den Benzolextrakt trocknet man, filtriert und verdampft ihn, wobei man als Rückstand N-/4-[2,6-Dimethylpiperidin)-butyl/-2-phenoxy-2-phenylacetamid erhält. P. 81 - 85°C nach Kristallisation aus Benzol-Petroläther,

Beispiel 2 ..-..·-

Ein Gemisch aus 25,6 g Äthyl-2-phenoxy-phenylacetat und 19,8 g 5-(2,6-Dimethylpiperidino)-pentylamin erhitzt man 22 Stunden auf eine Badtemperatur von 150 - 160 C unter einem Luftkühler. Das Reak'tionsgemisch kühlt'man ab, löst in Toluol und zieht mit verdünnter Salzsäure aus. Den sauren wäßrigen Extrakt macht man mit Natriumhydroxyd stark basisch und zieht ihn mit Toluol aus. Den Toluolextrakt trocknet man, filtriert und dampft ihn unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand N-/5-(2,6-Dimethylpiperidino)-pentyl/-2-phenoxy-2-phenyl-acetamid erhält; F. 100 - 102°0 nach Kristallisation aus Toluol-Petroläther·

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- θ - ..' . ■■ .-'■■■. ■" ; ■

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 51 »2 g Äthyl-2-piienoxy-2-phenylaceta"t und 37,4g 3- (2 >6-Dimethylpiperidino) -propylamiri-: erhitzt man 22 Stunden auf eine Badtemperatur von 150 - 16O⁰C unter einem 'Luftkühler. Das Re aktionsprodukt ist H-^3-(2_>6-iDimethylpiperidino)-propyl7-2-phenoxy-2-phenylacetamid; 1* 95 - 97,5⁰Cnach Kristallisation aus Benzol-Petroläther.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 59,2 g Äthyl-2-phenoxy-2-phenyläcetat und 55 g 6-(2,6-Dimethylpiperidino)-hexylamin erhitzt man 28 Stunden unter einem Luftkühler auf 110⁰C. Das Reaktionsgemisch destilliert man im Vakuum und fängt die Fraktion des N-/§- (2,6-Dime thylpiperidino )-hexyl7-2-phenoxy-.2-phenylac etamid auff Kp^₀₁₆ 225^5 - 228⁰C.

Nach der vorstehenden allgemeinen Arbeitsweise werden die nachstehenden weiteren Produkte .erhalten.

Aus 51,2 g Äthyl-E-phen.oxy^^phenylacetat und 34,4 g

3- (2,5-Dimethylpyrrolid.inQ >-propylaain erhält man H-*^3-(2,5-Dimethylpyrrolldino)-propy]^-2-phenoxy-2-phenylacetamid; Kp, ₀₁₅ 206 - 208⁰Cj F. 63 - 65,5⁰C.

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Aus 38,4 g Äthyl-2-phenoxy-2-phenylacetat und 29,7 g 3-(Cycloliexylisopropylainino)-propylaniin erhält man N-/3-(cyclohexylisopropylamino)-propyl/-2-phenoxy-2-phenylacetamid^ Kp. _O>25 225 - 226,,5⁰C.

Aus 25,6 g Äthyl-2-phenoxy-2-ph.enylaöetat und 19,8 g 3-(2,2,4,6 Tetramethylpiperidino)-propylamin erhält man N-/3-(2,2,4,6- \ Tetramethylpiperldino)-propyl/-2-phenoxy-2-phenylacetamid; _Λ OC 221 - 222⁰C. ·

Aus 25,6 g Jithyl-2-phenoxy-2-phenylacetat und 18,7 g 3-(2-Äthylpiperidino)-propylamin erhält man N-/3-(Äthylpiperidino)-propyl/-2-phenoxy-2-phenylacetamid} Kp. _{Q 1} 212 - 213⁰C

Aus 25,6 g Äthyl-2-phenoxy-2-phenylacetat und 15,6 g 3-(2-Methylpiperidino)-propylamin erhält man N-/3-(2-Mefeylpiperidino)-propyl7-2-phenoxy-2-phenylacetamid| Kp. q ^ 196»5 - 198⁰C.

Aus 25,6 g Xthyl-2-phenoxy-2-phenylacetat und 24,9 g 7-(2,6-DImethylpiperidino)-heptylamin erhält man Hi-/^-(2,6-I)imethylpiperidlno)-heptyl7--2-phenoxy-2-phenylacetamid| P. 84 - 85,5⁰C.

Aue 25 t6 g Äthyl-a-phenoxy-^plienylacetat und 16 g 4-(Piisopropylamino)-butylamin erhält man li-/4-(Diieopropylam±no)-butyl/l-2-phenoxy-2-phenylacetami(i| Kp. * -- 203:~ 205⁰C| F. 52 - 55⁰C.

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Aus 25,6 g Äthyl-2-'phenoxy_i-2-phenylaceta-b und 18,4 g 3-(5-Äthyl-2-methylpiperidino)-propylamin erhält man Ifc-/5-(5-Ä^bhyl-2 piperidino)-pro.py^-2-phenoxy-2-phenylacetamid5 ,Kp. q ^ 201 -

Aus 35,8 gÄthy-l-2-phenoxy--2-phenylacetat und 25,9 g ^-•^ piperidino ) —butylamin erhält man N-/4- (2-Äthylpiperidino J-2-phenoxy-2-phenylacetamid;, Kp. Q ₁₅ 213⁰G. .

Aus 25,6 g Äthyl-2-phenoxy-2-phenylacetat und 21,2 g 5-(2,6-Diraethylpiperidino)-3-m:ethylpentylamin erhält man $f-/5-(2,6-Dimethylpiperidino-)-3-methylpentyV^?-2-phenoxy-2-phenylacetamid; KP· 0,15 ²²⁰°^c· '^: ... .·

Alle vorstehenden freien Basen werden durch Behandlung einer: ätherischen Lösung der freien Base mit trockenem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid, umgewandelt..-. Ein Sulfat /erhält man durch Umsetzung der freien Base mit Schwefelsäure,...- Ein Citrat erhält man durch^Vermischen, der alkoholischen !lösungen- der freien Base-_: und Zitronensäure .und Einengung., auf ,ein kleines Volumen,

Beispiel 5

Unter' Rühren" erhitzt uran eine lösung von 45"» 6 g" 2^Phenöxy-2-phenyles^igsäurö und 31 >7· g 2-(I)iisopropylamino')-äthyiamin in 500 ecm Xylol unter-Iiuakflufi 16 Stunden unter ständiger Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers. Das G-emisch

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kühlt man ab und zieht es mit verdünnter Salzsäure aus· Den sauren wäßrigen Extrakt wäscht man mit Äther und macht ihn stark basisch mit Natriumhydroxyd. Das unlösliche Produkt, das sich abscheidet, extrahiert man mit Äther und trocknet die Ätherlösung, filtriert und dampft ein, wobei man als Rückstand N-/2-(Diisopropylamino)-äthyl/-2-phenoxy-2-phenylacetamid erhält} Kp₀ q 05 ^1?2 " ¹⁷⁵°°· ^Das Hydrochlorid erhält man durch Zugabe von Chlorwasserstoff zu einer Lösung der freien Base in Äther; P. 159 - 161⁰C, nach einer Kristallisation aus Isopropylalköhol und Petroläther·

Nach der vorstehenden allgemeinen Arbeitsweise erhält man die nachstehenden weiteren Verbindungen. Die Menge an Xylol oder sonstigen Lösungsmitteln wird eingestellt, soweit notwendig, daß eine vollständige Lösung erzielt wird.

Aus 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenylessigsäure und 34,6 g 3-(Diisopropylamino )-propylamin erhält man N-/3-(Diisopropylamino)-propyl7-2-phenoxy-2-phenylaaetamid; Kp. _{Λ oo} 202 - 204°C.

O, d-c.

Aus 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenylessigsäure und 26 g 3-(Diäthylamino)-propylamin erhält man N-/3-(Diäthylamino)-propyl/-2-phenoxy-2-phenylacetamidj Kp. _{n o} 181 - 182⁰C.

Aus 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenylessigsäure und 25,6 g 3-(Piperidino )-propylamin erhält man N-/3~- (Piperidino )-propyl7-2-phen-

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oxy~2-phenylacetamid| P. 62 --64⁰C.

Aus 46 g 2-Phenoxy-2-phenylessigsäure und 32 g 3-(Dimethylaminö)-propylamin erhält man N-/3-(Birnethy1amino)-propyl/-2-ph.enoxy^2-phenylacetamid. Das Hydrochlorid, hergestellt durch Zugabe von Chlorwasserstoff zu einer Lösung der freien Base in Äther hat den Schmelzpunkt 148 - 149°O>,

Aus 45»6 g ^-Phenoxy-ä-phenylessigsäure und 23,2 g 2-(Diäthylamino )^.thylamin erhält man N-2!2-(l>iäthylmino )-äthyl7*-2-phenoxy-2-phenylacetamidi Kp. _ö1 169 - 17O⁰C.

Aus 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenylessigsäure und 34,3 g 2-(2,6-Dimethylpiperidino)-äthylamin erhält man N-/2-(2_r6-Dimethylpiperidino)-äthyl7-2-phenoxy-2-phanylacetamid| B. 117 - 119⁰C.

Aus 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenylessigsäure und 24y8 g lid"ino)-porpylamin erhält man W-^- phenoxy-2-phenylacetamidj P. 63 - 64^GC.

Aus 45^6 g^-Phenoxy-S-phenylessigsäure und 25,6 g 2-(Piperidino)-äthylamin erhält man Έ-/2-(Piperidino)-äthyl·/^-2-phenoxy-2-phenylauetamidj J¹. 62 - 64⁰C*

Aus 45,6 g ^-Phenoxy-^-phenylessigsäure und 30 g 2-(Dimethylapino)-äthylamin erhält man li-/2-(l>imethylamino)-äthyi7-2-phenoxy-2_Tphenylacetämid| P. 101 - 102⁰G,

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*■»

-H-

.Au-s 11 g 2-Phenoxy-2-phenyle8sigsäure und 10 g 4-(2,6-Diäthylpiperidino)-butylamin erhält man N-/4-(2,6-Diäthylpiperidino)-butyl/-2-phenoxy-2-phenylacetamidj Kp. _{Q ?} 215 - 220⁰C.

Beispiel 6

Unter Rühren gibt man, 41,8 g N-/4-(2,6-Dimethylpiperidino)-butyl7-2-brom-2-phenylacetamid-Hydrochlorid zu einer Lösung von 10,8 g Ifatriummethoxyd und 9,4 g Phenol in 500 ecm absolutem Äthanol. Das Reaktionsgemisch erhitzt man 18 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und filtriert. Das Piltrat dampft man unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand N-/4- (2,6-Dimethy|.-piperidino) -butyl/^-phenox-y^-phenylacetamid erhält. Zur Reinigung des Rückstandes zieht man ihn mit Äther aus, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet und dampft ein, und kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Petrolätherj F. 81 - 83⁰C

Nach der vorstehenden Arbeitsweise erhält man durch Substitution von 45,2 g N-/5-(2,6-Dimethylpiperidino}-pentyl7-2- . brom-2-phenylacetamid-Hydrochlorid für das 1Γ-/4-(2,6-Dimethylpiperidino )-butyi7-2-brom-2-phenylacetamid-Hydrochlorid und das N-/5>-(2,6-Dimethylpiperidino)-pentyl/-2-phenoxy-2-phenylacetamidj P. 100 - 102°C·

Das Ausgangsprödukt kann wie folgt erhalten werden:

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Unter Rühren und Kühlen von außen auf-1O⁰C gibt man 18,4 g 4—(2,6-Dimethylpiperidino)-butylamin zu einer Lösung von 23,4 g 2-brom-2-phenylacetylchlorid in 200 com Kohlenstofftetrachlorid. Das Gemisch läßt man auf Raumtemperatur erwärmen undidampft dann unter vermindertem Druck ein, wobei als Rückstand N-/4-(2,6-Dimethylpiperidino)-butyl/-2-brom-2-phenylacetamid-Hydrochlorid zurückbleibt» "das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet ist. Nach der gleichen Arbeitsweise ersetzt man 5-(2,6-Dimethylpiperidino)-pentylamin und 2-brom-2-phenylacetylchlorid um, wobei man F-^B-(2,6-Dimethylpiperidino)-pentyl7-2-brom-2-phenylacetamid-Hydrochlorid erhält. "...·■■"

Ausgangsstoffe

Eine Lösung von 148 g 4-Brombutyronitril und 226 g 2,6-Dimethylpiperidin in 400 ecm Toluol erhitzt man.-j?^ Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch kühlt man ab und macht mit verdünnter Salzsäure schwach sauer. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt, mit Natronlauge basisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Den Ätherextrakt trocknet man Und dampft ein, wobei man als Rückstand 4-(2,6-Dimethylpiperidino)-butyronitril erhält? Kp. ^. 140 - 150⁰G. Nach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise erhält man die nachstehenden weiteren Aminonitriles

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5-(2,6-Dimethylpiperidino)-valeronitril; Kp. ₂q 164 - 166⁰C 6-(2,6-Dimetliylpiperidino)-capronitril; Kp. ^ 169 - 172⁰C 7-(2,6-Dimethylpiperidino)-enanthonitril; Kp. 17 179 - 189°C 4-(Diisopropylamino)-butyronitril; Kp₉ ^₇ 97 - 1O5°C 4-(2-Äthylpiperidino)-butyronitrili Kp .-₁₂ 138 - 142⁰C. 4-(2,6-Diäthylpiperidino)-butyronitril; Kp_{0 8} 145 - H9°C.

Ein Gemisch aus 100 g 2,5-Dimethylpyrrolidin, 107 g Acrylonitril, 4 ecm Wasser und 45 g Formamid erhitzt man 10 Stunden unter Rückfluß und entfernt das überschüssige Acrylonitril durch Destillation unter vermindertem Druck. Das Gemisch verdünnt man mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet die Ätherphase, filtriert und dampft ein, wobei man als Rückstand 3-(2,5-Dimethyl-pyrrolidino)-propionitril erhält; Kp. ^₁ 98 - 100⁰C. In gleicher Weise erhält man die nachstehenden weiteren Aminonitrile: ■ .

3-Cyclohexylisopropylamino)-propionitril; Kp. q 141 ·* 143⁰C 3-(2,2,4,6-Tetramethylpiperidino)-propionitrilj Kp. _Q 130 - 131⁰C 3-(2-Äthylpiperidino)-propionitril; Kp. 12 131 - 132⁰C

⁰C.

3-(5-Äthyl-2-methylpiperidino)-propionitril} Kp. ₁₅ 78 - 80⁰C

Unter äußerer Kühlung gibt man 226 g 2,6-Dimethylpiperidin tropfenweise zu 187 ecm 70 tigern Glykolnitril. Das Gemisch .erhitzt man auf 70⁰C, kühlt ab, verdünnt mit Äther und wäscht mit Wasser. Die Ätherphase trennt man ab, trocknet, filtriert

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und dampft ein, wobei man als Rückstand 2-(2,6-Dimethylpiperidino)-acetonitril erhält; Kp. -j, 103'. - 105⁰C₀

Unter Rühren gibt man 121 g 4-(2,6-Dimethy!piperidino)-butyronitril tropfenweise zu 25,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 2 Liter Äther» Das Reaktionsgemisch erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß und verdünnt mit 27 ecm Wasser, mit 20 ecm 20 $-<igem Batriumhydroxyd und dann mit 90 ecm Wasser, zugegeben in der angegebenen Reihenfolge. Den unlöslichen Niederschlagentfernt man durch Filtrieren und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand 4-(2,6-DimethylpiperidinQ)-butylamin erhält; Kp. ^g 130 - 134⁰C. Ingleicher Weiseverden die nachstehenden weiteren Diamine erhalten:

5-(2,6-Dimethylpiperidino)-pentylamin; Kp. 25'86 - 88°C 6-(2,6-Dimethylpiperidino)-hexyiaminj Kp,₂₀ 159 ~ ¹⁶4°C . 3_(2,5-Dimethylpyrrolidino)-propylamin} Kp._tQ 81 - 83⁰C i-CCyclohexylisopropylaminoO-prQpylamin; Kp. ~ 124 ^ 127⁰C 3-(2,2,4,6-iDetramethylpiperidino)-propylamini Kp^ _Q 121 - 122⁰C

3-(2-Äthylpiperidino)-propylamini Kp. ₁₂ 113 - 115⁰C

7-(2,6-Dimethylpiperidino)-heptylamini Kp. _{Q 16} 92 - 94⁰C

4-(Diisopropylamino)-butylamin; Kp. ^™ 97- 107⁰C

3-(5-Äthyl-2-methylpiperidinö)-propylamin| Kp.^₀ 122-123,°C 2-(2_t6-Dimethylpiperidino)-äthylamin; Kp. ₁₄ 99 4-(2-lthylpiperidino)-butylamin; KpV ₁₂ 126 - 127⁰C 4-(2,6-Diäthylpiperidino)-butylamini Kp. _Q 134 - 136

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Zu 180 g Phosphorpentachlorid gibt man allmählich in 239 g geschmolzenes N-Benzoyl-4-niethylpiperidin. Menri die Realction sich mäßigt, gibt man weitere 90 g Phosphorpentachlorid hinzu« Das Gemisch erhitzt man eine Stunde unter Rückfluß, kühlt ab, gießt in 1500 g Eis und zieht mit Äther aus. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser und kühlt mit 3 #-iger Natronlauge, trocknet, verrührt mit aktivierter Holzkohle, filtriert und dampft ein, wobei man als Rückstand N-(5-chlor-3-methylpentyl)-benzamid erhält. 400 ecm 2,6-Dimethylpiperidin gibt man zum Rückstand und erhitzt das Ge- · miech 50 Stunden unter Rückfluß. Überschüssiges 2,6-Dimethylpiper,idin entfernt man unter vermindertem Druck und -löst den Rückstand in verdünnter Salzsäure. Die wäßrige Lösung wäscht man mit Wasser, macht mit Natronlauge stark basisch und zieht mit Äther aus. Den Ätherextrakt trocknet man und dampft ein, wobei man als Rückstand das rohe Amid erhält. Dieses Produkt löst man in 500 ecm 6-n-Salzsäure und erhitzt das Gemisch 20 · Stunden unter Rückfluß und kühlt ab. Kristallines Material wird aufgefangen. Die wäßrige Lösung wird mit Äther gewaschen und stark basisch gemacht mit Natriumhydroxyd. Das unlösliche Produkt wird mit Äther ausgezogen, und der Äther extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man als Rückstand 5-(2,6-Dimethylpiperidino)-3-methylpentylamin erhält; Kp_{0 Q 1} 78 - 78,5⁰C.

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* 19 - .

500 ecm Hydrazinhydrat gibt man¹zu einer Lösung von 81,5 g 2,6-Diacetylpyridin in 500 ecm Äthanol "bei 50⁰O. Die anfallende Lösung erhitzt man unter partiellem Rückfluß unter Abdestillation des Äthanols, bis das Heizbad eine Temperatur von 1-05⁰G- erreicht. Das Gemisch verdünnt man dann mit einem Liter Wasser und kühlt auf 4⁰G ab. Das unlösliche 2,6-Diacetylpyridindihydrazön fängt man auf, wäscht mit Eiswasser und trocknet im Vakuum bei 80⁰C; P. 185 - 194-⁰C. Ein Gemisch von 74-» 5g dieses Produktes und 88 g Kalium-tert.-butoxyd in 800 ecm Toluol erhitzt man eine Stunde unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird aufgefangen, mit verdünnter Natronlauge gewaschen und mit verdünnter Salzsäure ausgezogene Den wäßrigen Extrakt macht man mit liatriumhydroxyd basisch und zieht mit Äther aus. Den Ätherextrakt trocknet man und dampft ein, wobei man einen Rückstand aus 2,6-Diäthylpyridin erhält; Kp. .,, 64 - 67⁰C. Eine Lösung von 50 g dieser Verbindung in 400 ecm Methanol mit 5 g 10 ^i-igem Ruthenium und Katalysator auf Kohle schüttelt man in einer Wasserstoffatmosphäre, bei 140 at (2000 lbs/psij, bis die berechnete ^enge Wasserstoff absorbiert ist. Das Gemisch filtriert manj und/das Filtrat destilliert man, wobei man als Rückstand 2,6-Diäthylpiperidin erhält; Kp. _g 52 - 54⁰O.

- Patentansprüche - ~

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Claims (8)

Pat entansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von organischen Amiden der Formel

O CH- C — NH_ A

und deren Säureadditionssalzenj dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Phenoxy-2-phenyles8igsäure oder deren reaktionsfähigen Derivate mit einem Amin der Formel

H₂N - A- NR₁R₂

umsetzt, worin A eine Alkylengruppe von 2 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet, und die Stickstoffatome, an die sie gebunden ist, durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und jedes R₁ und R₂ einen niederen Alkylrest oder niederen Cyeloalkylrest bedeutet, oder R-. und R₂ kombiniert sind und zusammen eine Alkylengruppe von 4 bis 9 Kohlenatoffatome sich in Ringstellung mit dem Stickstoffatom befinden, an das sie gebunden sind.

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2« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 2-Phenoxy-2-phenyies3igsäure
verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1-, dadurch 'gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmäterial einen niederen Alkylester von 2-Phenoxy-2-phenylessigsäure verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ^{=ΐ =} man das Produkt a;ls freie-Base isoliert.

5. Verfahren nach Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt auf Säureadditionssalz isoliert.

6. Verfahren zur Herstellung von organischen Amiden der
Formel

GH— C

oder deren Säureadditionsaalzen_f dadurch gekennzelch*
t daß man ein. cC-Hälogenamid der "Pormel

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mit einem Phenoxyd der Formel

umsetzt, worin A eine Alkylengruppe von 2 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet, die die Stickstoffatome, an die sie gebunden ist, durch mindestens 2 Kohlenstoff atome trennt, jedes R., und Rp einen niederen Alkylrest oder einen niederen Cycloalkylrest bedeutet oder R₁ und Rp kombiniert sind und zusammen eine Alkylengruppe bedeuten von 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, von denen 4 oder 5 Kohlenstoffatome sich in Ringstellung mit dem Stickstoffatom befinden, an das sie gebunden sind, ferner X ein Halogen und M ein Alkalimetall sind.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen verwendet, in denen das Halogen Brom ist und Alkalimetall Natrium ist.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt als freie Base isoliert·

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9· Verfahren nach Anspruch 6y dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt als Säureadditionssalz isoliert·

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