DE1212984B

DE1212984B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen

Info

Publication number: DE1212984B
Application number: DEB68706A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Wolfgang Schoetensack; Dr Rer Nat Guenther Dipl-Chem; Dr Rer Nat Karl Haeg Dipl-Chem
Original assignee: CHEM FAB GmbH; Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: CHEM FAB GmbH; Takeda GmbH
Priority date: 1961-05-19
Filing date: 1961-05-19
Publication date: 1966-03-24
Also published as: NL277744A

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Benzylrest und X ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe bedeutet, Z eine bis vier Methylgruppen und Y zwei Methyl- oder zwei Äthylgruppen darstellt oder in der X zusammen mit Z und dem Stickstoffatom den Piperazinring bedeutet und wobei Y eine Methyl- oder Athylgruppe darstellt, sowie deren Hydrochloriden.
Es sind schon verschiedene basische Ester von substituierten Cumaroncarbonsäuren und deren Salze bekannt, wie das Hydrochlorid des Diäthylaminoäthylesters der 3 -Methyl -cumaron -carbonsäure -(2), das lokalanästhetische und Antihistamin- Eigenschaften besitzt (vgl. Chemical Abstracts, Bd. 52 [1958], S. 20 645, letzter Absatz bis S. 20 646 oben), und ferner die Aminoester von einigen 5-(Alkoxymethyl)-cumaron-carbonsäuren-(2), von denen die Salze einiger Dialkylaminoalkylester auf ihre anästhetische und curareähnliche Wirkung geprüft wurden (vgl. Chemical Abstracts, Bd. 53 [1959].
S. 7131 b bis 7131 g).
Weiterhin sind aus der USA.-Patentschrift 2 652 399 einige basische Ester sowie Thioester und basische Amide von unsubstituierten und in 3- und 6-Stellung substituierten Cumaroncarbonsäuren-(2} bekannt und die Lokalanästhetika darstellen.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel eine coronardilatatorische Wirkung besitzen. Hierzu wurden einige Verfahrensprodukte in Vergleichsversuchen gegenüber bekannten Stoffen geprüft.
Die Versuche wurden am isolierten Säugetierherz, dem der Ratte und dem des Meerschweinchens nach L a n g e n d o r f unter Anwendung von zwei Methoden durchgeführt, wobei an beiden Tiergattungen die Resultate fast gIeich sind.
Nach der Methode a) wird eine Dauerperfusion des Säugetierherzens unter Verwendung von Tyrode-Lösung ohne und mit Zusatz an wechselnden Konzentrationen der zu prüfenden Stoffe vorgenommen, während bei der Methode b) eine einmalige Injektion einer bestimmten Menge der zu prüfenden Substanz in den die Tyrode-Lösung zuführenden Schlauch erfolgt.
Bei den beiden Methoden werden der Coronardurchfluß, die Amplitude und die Herzfrequenz gemessen, und es werden diejenigen Dosen ermittelt, die eine Erhöhung des Coronardurchflusses um 5O0/o bewirken. Diese sind bei der Methode a) in ylcom und bei der Methode b) in y angegeben und stellen jeweils die Mittelwerte von den an fünf und zehn Tieren durchgeführten Versuchen dar.

Die Stoffe wurden in der Form ihrer Hydrochloride geprüft. Soweit die erfindungsgemäß hergestellten Produkte nicht in Form ihrer wasserlöslichen Hydrochloride vorliegen, werden sie mit n/100-Salzsäure bis zum Erreichen des Neutralpunktes in Lösung gebracht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

X Z R1 mk in Methode a) Methode b)

mkg

i. p. Maus y/ccm

o ' (CH2)3 (C2L5)2 CH3 285 0,2 10

o (CH2)3 (CH3)2 H 430 0,5 50

o (CH2)3 (CH3)2 9 CH2 260 0,2 5

NH (CH2)3 (cd3)2 H 570 1 10

NH (CH2)3 (CH3)2 CH3 610 1 10

NH (CH2)3 (CH3> v CH2 240 0,5 5

CH2-CH2

-N N-CM, CH3 320 0,5 etwa 10

CH2-t CH2

NH 1 (CH2)2 1 (C2Hs)2 CH3 310 0,2 10

CH3

c4H90 -A pL COO(CH2)2N(CH3)2 225 1 20

o

Beispiel 9 D der USA.-Patentschrift 2 652 399

C2H3-.O-CH 170 1 etwa 10

k 1 coo - (CH2)z - N(CH3)8

/ \o

Chemical Abstracts,Bd. 53 (1959), S. 7131 d bis 7131 e

Salz des Athylendiamins (200/0) mit Theophyllin (800/o) . . . . . . . . . . . . . 250 50 200

PAPAVERIN : * . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . : . . . ...,.,............. 240 0,5 10

Aus den geffindenen Werten geht hervor, daß die geprüften Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Substanzen eine etwa 2- bis Sfach höhere coronardilatatorische Wirkung besitzen, die Toxizität jedoch teilweise erheblich niedriger als die der Vergleichsprodukte ist.

Die basisch substituierten Cumarone der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man ein Cumaroncarbonsäurechlorid-(2) der allgemeinen Formel in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich.bekannter Weise mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel MX-Z-N-Y in der X, Z und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bei Temperaturen von 10 bis 150O C umsetzt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 3 -M ethyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäurep-diäthylamino-äthylester-(2) 8,76 g rohes 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäurechlorid-(2) werden mit 160 ccm absolutem Xylol verdünnt, und das Gemisch wird in der Kälte mit 5,9 g (0,05 Mol) Diäthylaminoäthanol versetzt.
Dann wird die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf läßt man das Ganze auf 20"C abkühlen und saugt anschließend das hierbei ausgefallene Hydrochlorid des 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäure-ß-diäthylamino-äthylesters-(2) ab.
Nach der Umkristallisation aus Aceton wird die Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 181 bis 182"C erhalten. Die Ausbeute beträgt 600/0 der Theorie.
Beispiel 2 3-Methyl-5-benzyloxy-cumaron-carbonsäure v-dimethylamino-propylester-(2)-hydrochlorid Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode werden 17,6 g rohes 3-Methyl-5-benzyloxy-cumaroncarbonsäurechlorid-(2) mit 6,18 g y-Dimethylaminopropylalkohol umgesetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit 40 ccm Xylol gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird das3-Methyl-5-benzyloxy-cumaron-carbonsäurey-dimethylamino -propylester-(2)-hydrochlorid vom F. 180 bis 181°C in einer Ausbeute von 700/0 der Theorie erhalten.
Beispiel 3 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäureß-diäthylamino-äthylamid-(2) 8,76 g rohes 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäurechlorid-(2) (0,039 Mol) werden mit 65 ccm absolutem Benzol versetzt. Die Mischung wird unter Eiskühlung zu einer Lösung von 300 ccm Benzol und 8,0 g (0,068 Mol) ß-Diäthylaminoäthylamin hinzugegeben. Dann wird das Gemisch 1 Stunde bei 20"C gerührt, hierauf auf Eis gegossen und die Benzolphase abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird dann nochmals mit 150 ccm Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man das 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäureß-diäthylamino-äthylamid-(2) vom F. 95"C in einer Ausbeute von 6S0/o der Theorie erhält.
Beispiel 4 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäurey-dimethylamino-propylamid-(2) Gemäß Beispiel 3 werden 8,76 g rohes 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäurechlorid-(2) mit 8,2 g (0,08 Mol) y-Dimethylaminopropylamin umgesetzt, jedoch mit dem Unterschied, daß man das Reaktionsgemisch vor der Aufarbeitung 4 Stunden bei 20"C unter Rühren beläßt. Die Aufarbeitung erfolgt entsprechend Beispiel 3. Nach dem Abdampfen des Benzols wird der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man das 3-Methyl-5-methoxycumaron -carbonsäure - y - dimethylamino -propylamid vom F. 75 bis 76"C in einer Ausbeute von 750/o der Theorie erhält.
Beispiel 5 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäure-N-methyl-piperazid-(2) Nach der im Beispiel 4 beschriebenen Methode wird aus 8,76 g rohem 3-Methyl-5-methoxy-cumaroncarbonsäurechlorid-(2) und 8,0 g (0,08 Mol) N-Me- thylpiperazin das 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäure-N-methylpiperazid-(2) nach der Umkristallisation aus Cyclohexan in einer Ausbeute von 75°/0 der Theorie erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 82 bis 83"C.
Beispiel 6 3-Methyl-5-benzyloxy-cumaron-carbonsäure y-dimethylamino-propylamid-(2) 17,6 g rohes 3-Methyl-5-benzyloxy-cumaron-carbonsäurechlorid-(2) (0,0532 Mol) werden in 150 ccm absolutem Benzol gelöst. Diese Lösung wird dann unter Eiskühlung zu einer aus 150 ccm Benzol und 7,0 g (0,069 Mol) y-Dimethylaminopropylamin bestehenden Lösung hinzugegeben und anschließend das Ganze 3 Stunden unter Rückfluß auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Dann läßt man das Gemisch erkalten, versetzt mit 45 ccm verdünnter Salzsäure, trennt die wäßrige Schicht ab, macht diese mit Sodalösung alkalisch, extrahiert nun mit Benzol und trocknet den Benzolextrakt mit Pottasche. Dann wird das Benzol abgedampft und der verbleibende Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält das 3-Methyl-5-benzyloxycumaron - carbonsäure - y - dimethylamino - propylamid-(2) in einer Ausbeute von 75010 der Theorie.
Beispiel 7 3 -Methyl-5-hydroxy-cumaron-carbonsäurey-dimethylamino-propylester-(2)-hydrochlorid 9,33 g rohes 3-Methyl-5-hydroxy-cumaron-carbon säurechlorid-(2) werden analog Beispiel 1 mit 6,2 g (0,06 Mol) y-Dimethylaminopropanol umgesetzt und aufgearbeitet. Nach dreimaliger Umkristallisation des erhaltenen 3- Methyl -5- hydroxy - cumaron - carbonsäure-(2)-y-dimethylamino-propylester-hydrochlorids aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 227 bis 228"C. Die Ausbeute beträgt 62°/o der Theorie.
Beispiel 8 3-Methyl-5-hydroxy-cumaron-carbonsäurey-dimethylamino-propylamid-(2)-hydrochlorid 9,33 g rohes 3-Methyl-5-hydroxy-cumaron-carbonsäurechlorid-(2) und 6,2 g (0,06 Mol) y-Dimethylaminopropylamin werden gemäß Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach dreimaliger Umkristallisation- des erhaltenen 3-Methyl-5-hydroxy-cumaroncarbonsäure-(2)-y-dimethylamino-propylamid-hydrochlorids aus Athanol schmilzt die Verbindung bei 217 bis 218"C. Die Ausbeute beträgt 66°/o der Theorie.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl-oder Benzylrest und X ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe bedeutet, Z eine bis vier Methylengruppen und Y zwei Methyl- oder zwei Athylgruppen darstellt oder in derX zusammen mit Z und dem Stickstoffatom den Piperazinring bedeutet und wobei Y eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, sowie deren Hydrochloriden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cumaroncarbonsäurechlorid-(2) der allgemeinen Formel in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel HX-Z-N-Y in der X, Z und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bei Temperaturen von 10 bis 1500C umsetzt. ~~~~~~ In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. ,2 652 399.