DE1667895C3

DE1667895C3 - Use of fumaric acid as a lubricant in the production of water-soluble effervescent or medicinal tablets

Info

Publication number: DE1667895C3
Application number: DE1968M0077296
Authority: DE
Inventors: Peter Henry Titus Brandmaplein Cox (Niederlande)
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1967-02-17
Filing date: 1968-02-16
Publication date: 1980-06-12
Also published as: FR1584246A; GB1178294A; NL146377B; AT276632B; ES349846A1; SE350698B; NO128051B; DE1667895A1; BE710859A; DK120355B; NL6800722A; DE1667895B2

Description

Beim Tablettieren von Pulvergemischen wirkt bekanntlich ein Gleitmittelzusatz in zweierlei Richtung: das Gleitmittel stellt nämlich (1.) eine Oberflächen-Schmierung für den Druckstempel und die Matrize dar und vermindert (2.) den inneren Reibungswiderstand der Masseteilchen aneinander, d. h. es macht die zu verpressende Pulvermasse geschmeidig. Diese Anforderungen müssen beide erfüllt sein, wenn das zu tablettierende Pulver mit wirtschaftlich vertretbarer Geschwindigkeit auf einer modernen schnellaufenden Tablettierpresse verarbeitet werden soll.It is well known that when powder mixtures are made into tablets, the addition of a lubricant works in two directions: The lubricant is namely (1.) a surface lubrication for the plunger and the die and (2.) reduces the internal frictional resistance of the mass particles to one another, d. H. it closes them compressing powder mass pliable. Both of these requirements must be met if that is to be Tableting powder at an economically justifiable speed on a modern high-speed one Tableting press is to be processed.

Die bekannten Gleitmittel erfüllen meist nur eine dieser beiden Schmierfunktionen und es erwies sich in diesen Fällen als notwendig, zusätzlich ein zweites Gleitmittel zu verwenden. Der US-PS 31 36 692 läßt sich entnehmen, daß zu Tablettiergemischen, die u. a. auch Fumarsäure als sauren Bestandteil des Gemisches enthalten können, der dann beim Auflösen der Tablette in Wasser aus dem ebenfalls vorhandenen Bicarbonat die Kohlensäure in Freiheit setzt, für die bessere Gleitfähigkeit beim Verpressen der Tablettierungsnmse ein Zusatz von Polyvinylpyrrolidon erforderlich ist. Auch bei W. A. Ritschel »Die Tablette«, in: Der Pharmazeutische Betrieb, Bd. 7,1966, ist angegeben, daß bei Brausepulvertabletten, die als saure Komponente Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure oder Alginsäure enthalten können, der Tablettierungsmasse bzw. dem trockenen Granulat ein lösliches Gleitmittel vor der Kompression beigemischt werden muß.The known lubricants mostly only fulfill one of these two lubricating functions and it turned out to be in In these cases, it is necessary to use a second lubricant as well. The US-PS 31 36 692 leaves it can be seen that to tableting mixtures which i.a. also fumaric acid as an acidic component of the mixture may contain, which is then when the tablet is dissolved in water from the bicarbonate that is also present sets the carbon dioxide free, for better sliding properties when compressing the tabletting knife an addition of polyvinylpyrrolidone is required. Also in W. A. Ritschel "Die Tablette", in: Der Pharmaceutical Operation, Vol. 7, 1966, it is stated that with effervescent powder tablets, the acidic component Citric acid, tartaric acid, fumaric acid or alginic acid may contain the tableting mass or the A soluble lubricant must be added to dry granules before compression.

Ein Problem, das bei vielen bekannten geeigneten Gleitmitteln eine nachteilige Rolle spielt, ist ihre geringe Löslichkeit bzw. Unlöslichkeit in Wasser, die dazu führt, daß eine aus einem sonst löslichen Gemisch geformte Tablette beim Einbringen in Wasser anstelle einer klaren Lösung eine trübe Suspension bildet. Beispiele für derartige unlösliche Gleitmittel sind Talk und Magnesiumstearat. Wieder andere Gleitmittel sind aufgrund ihrer Giftigkeit für als Arznei- oder Genußmittel bestimmte Tabletten ungeeignet. Beispiele hierfür sind Borsäure, Benzoesäure und Polyäthylenglykol. Andere Tablettiergleitmittel, wie Natriumbenzoat, haben selbst eine therapeutische Wirkung und beeinflussen daher die Verwertbarkeit der Tabletten als Arzneimittel oder für Genußzwecke.One problem that plays a detrimental role with many known suitable lubricants is their minority Solubility or insolubility in water which results in a formed from an otherwise soluble mixture When placed in water, the tablet forms a cloudy suspension instead of a clear solution. Examples such insoluble lubricants are talc and magnesium stearate. Still other lubricants are due to their toxicity as medicinal or luxury food certain tablets unsuitable. Examples are boric acid, benzoic acid and polyethylene glycol. Other tabletting lubricants, such as sodium benzoate, have therapeutic effects in their own right and are interfering hence the usability of the tablets as medicaments or for consumption purposes.

Demgegenüber wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß Fumarsäure in Mengen von 5—14 Gew.-% der Tablettierungsmasse beigemischt, ein ideales Gleitmittel darstellt, das den zum Tablettieren bestimmten Zubereitungen weder eine zusätzliche TOxizität verleiht, noch selbst eine therapeutische Wirkung entfaltet und dabei ohne Rückstand oder Trübung wasserlöslich ist. Der alleinige Zusatz von Fumarsäure zur Pulvermasse bewirkt, daß diese die zum Verpressen notwendige Gleitfähigkeit und Geschmeidigkeit erhält, so daß sie auf den üblichen schnellaufenIn contrast, it has now been found, surprisingly, that fumaric acid in amounts of 5-14 % By weight of the tableting mass, which is an ideal lubricant for tableting gives certain preparations neither an additional toxicity, nor even a therapeutic one Has an effect and is water-soluble without residue or cloudiness. The sole addition of Fumaric acid to the powder mass gives it the lubricity and suppleness necessary for pressing so that they run fast in the usual way

den Tablettenpressen glatt verarbeitet werden kann.can be processed smoothly with the tablet presses.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Fumarsäure als einziges Gleitmittel bei der Herstellung von in Wasser ohne Rückstand oder Trübung löslichen Brause- oder Arzneimitteltabletten durch Verpressen eines trockenen Pulvers oder Granulats in einer Menge von 5—14 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Tabletten.The invention therefore relates to the use of fumaric acid as the only lubricant in the Production of effervescent or medicinal tablets that are soluble in water without residue or cloudiness by compressing a dry powder or granulate in an amount of 5-14% by weight on the weight of the tablets.

Die erfirdungsgemäß ausgenutzte Gleitwirkung derThe sliding effect used according to the invention

ίο freien Fumarsäure ist insofern besonders überraschend, als sie weder den Metallsalze!! der Fumarsäure noch der stereoisomeren Maleinsäure noch anderen, honvJogen ungesättigten Säuren zukommt und man dem Stand der Technik entnehmen kann, daß der Fachmann immer der Ansicht war, daß auch bei fumarsäurehaltigen Tablettierungsmassen diesen noch ein spezielles Gleitmittel zugesetzt werden muß.ίο free fumaric acid is particularly surprising in that when they neither use the metal salts !! of fumaric acid, nor of stereoisomeric maleic acid, nor other, honorable ones unsaturated acids and one can see from the prior art that the skilled person is always the It was believed that this also applies to tableting compositions containing fumaric acid a special lubricant must be added to these.

Den bekannten wasserlöslichen hochmolekularen Gleitmitteln für Arzneimittel- oder Brausetabletten,The well-known water-soluble high-molecular lubricants for medicinal or effervescent tablets,

z. B. dem in der erwähnten US-PS 31 36 692 empfohlenen Polyvinylpyrrolidon oder dem hierfür auch verwendeten Polyglykoläthern, ist die Fumarsäure schon deshalb überlegen, weil sie ein natürliches Stoffwechselprodukt ist. da die Anwenseheit von körperfremden Zusätzen oft unerwünschte physiologische Wirkungen auslöst.z. B. recommended in the aforementioned US-PS 31 36 692 Polyvinylpyrrolidone or the polyglycol ethers used for this purpose is fumaric acid superior because it is a natural metabolic product. since the presence of exogenous additives often trigger undesirable physiological effects.

Die Fumarsäure ist im Handel in Form von meist sehr kleinen farblosen monoklinen Kristallen erhältlich und kann als solche, gegebenenfalls nach weiterem Zerkleinern, vorzugsweise auf eine Teilchengröße von etwa 0,4 mm, für das erfindungsgemäße Verfahren benutzt werden.Fumaric acid is commercially available in the form of mostly very small colorless monoclinic crystals and can as such, optionally after further comminution, preferably to a particle size of about 0.4 mm, can be used for the method according to the invention.

Vorzugsweise wird die Fumarsäure in Brausepulvern verwendet, die aus einem Alkalicarbonat oder -bicarbo-The fumaric acid is preferably used in effervescent powders, which are made from an alkali carbonate or -bicarbo-

J5 nat und einer Säure, wie Apfelsäure, Zitronensäure oder Weinsäure bestehen und mit Wasser rasch Kohlendioxid entwickeln. In diesem Fall nimmt die Fumarsäure an der Umsetzung zwischen Alkalicarbonat und organischer Säure beim Auflösen der Tablette teil, worauf bei der Dosierung der Zusatzmenge Rücksicht zu nehmen ist.J5 nat and an acid such as malic acid, citric acid or Tartaric acid and rapidly develop carbon dioxide with water. In this case, take the fumaric acid participates in the reaction between alkali carbonate and organic acid when the tablet is dissolved, what has to be taken into account when dosing the additional amount.

Es kann sich bei den pulverförmigen Grundmassen für die erfindungsgemäß zusammengesetzten Tabletten auch um Arzneimittel bzw. Arzneimittelgemische handeln, denen ein wasserlöslicher Träger und gegebenenfalls Färbe- oder Aromazusätze, Verdünnungsmittel, Bindemittel oder Tablettensprengmittel zugesetzt sind. Wollte man solche Zubereitungen auf mechanisch betriebenen Vorrichtungen tablettieren, so würde dies zum Verkleben und Verklemmen der Druckstempel und Matrizen führen. Hier bietet sich die Fumarsäure als überlegenes Gleitmittel an, das die Oberflächenreibung und die unter Druck auftretende innere Reibung des Pulvers verringert ohne die Arzneimittelwirkung zu beeinträchtigen.In the case of the powdery base materials, this can be the case for the tablets composed according to the invention also to be drugs or drug mixtures, which a water-soluble carrier and possibly Coloring or flavoring additives, diluents, binders or tablet disintegrants are added. If such preparations were to be tabletted on mechanically operated devices, this would be the case lead to sticking and jamming of the stamps and dies. Here the fumaric acid offers itself as superior lubricant that reduces surface friction and internal friction under pressure of the Powder reduces without affecting the drug effect.

Wie sich bei der praktischen Erprobung der erfindungsgemäß unter Verwendung von Fumarsäure als einziges Gleitmittel bereiteten Tabletten zeigte, kann man bei einem Zusatz von 5 bis 14% FumarsäureAs in the practical testing of the invention using fumaric acid as the only lubricant prepared tablets showed, you can with an addition of 5 to 14% fumaric acid

bo (wobei der tatsächliche Prozentsatz von der sonstigen Zusammensetzung der Tablette abhängt) auf einer Rundläuferpresse mit 47 Sätzen aus Druckstempeln und Matritzen bis zu 5000 Tabletten je Minute herstellen. bo (the actual percentage depends on the other composition of the tablet) produce up to 5000 tablets per minute on a rotary press with 47 sets of punches and dies.

Auf einer Rundläufermaschine mit 33 Sätzen aus Druckstempel und Matrize können die Tabletten pro Satz mit einer Geschwindigkeit von 76 Stück je Minute verpreßt werden, was einer Gesamtproduktion von etwa 2500 Tabletten je Minute entspricht.The tablets pro Set can be pressed at a rate of 76 pieces per minute, which corresponds to a total production of corresponds to about 2500 tablets per minute.

Die Beispiele erläutern die Erfindung näher. Die Konzentration der Bestandteile ist jeweils in Gew.-°/o, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung einschließlich Gleitmittel, angegeben.The examples explain the invention in more detail. The concentration of the constituents is in each case in% by weight, based on the total weight of the preparation including lubricant.

example 1 Bestandteilcomponent

Menge in gAmount in g

Flaschen eingefüllt und einen Monat bei 40° C gehalten; ein zweiter Anteil wurde ebensolange bei 50⁰C gehalten. Die Tabletten in beiden Anteilen erlitten bei dieser Stabilitätsprüfung keinerlei Änderungen; sowohl vor wie nach der Lagerung unter den oben beschriebenen erschwerten Bedingungen lösten sich die Tabletten in etwa 100 ml Wasser von 43° C in ungefähr 25 Sekunden zu einer vollkommen klaren Lösung.Bottles filled and kept at 40 ° C for one month; a second portion was ^{kept at 50 °} C. for the same time. The tablets in both proportions did not suffer any changes in this stability test; Both before and after storage under the difficult conditions described above, the tablets dissolved in about 100 ml of water at 43 ° C. in about 25 seconds to form a completely clear solution.

NatriumbicarbonatSodium bicarbonate

Zitronensäurecitric acid

FumarsäureFumaric acid

500
150
100500
150
100

1010

Sämtliche Bestandteile wurden getrocknet, auf eine Kerngröße von 0,6 mm zerkleinert und gründlich is vermischt Die Fumarsäure war in einer Menge von 13,3 Gew.-% in der Zubereitung anwesend, die Zitronensäure in einer Anteilsmenge von 20 Gew.-% und das Natriumbicarbonat in einer Menge von 66,6 Gew.-%. (Sämtliche Prozentangaben auf das Gesamtgewicht des Gemisches bezogen.)All of the ingredients were dried, ground to a core size of 0.6 mm and thoroughly isolated mixed The fumaric acid was present in the preparation in an amount of 13.3% by weight, the citric acid in an amount of 20% by weight and the sodium bicarbonate in an amount of 66.6% by weight. (All percentages are based on the total weight of the mixture.)

Das Gemisch wurde in den Trichter einer handbetriebenen Stempelrundlauf-Tablettiermaschine eingefüllt, von wo es in die Stempel- und Matrizensätze der Maschine abgeführt wurde. Der Kompressionsdruck betrug 1,25-1,6 t/cm² (8-10 engl. t/in²), und die produzierten Tabletten wogen ungefähr 3,6 g pro Stück.The mixture was poured into the funnel of a hand-operated rotary punch tablet machine, from where it was discharged into the machine's punch and die sets. The compression pressure was 1.25-1.6 t / cm ² (8-10 t / in ² ) and the tablets produced weighed approximately 3.6 g each.

Die fertigen Tabletten wiesen eine glatte Oberfläche The finished tablets had a smooth surface

und ein ansprechendes Aussehen auf. Brachte man eine Bestandteiland an attractive appearance. You brought an ingredient

Tablette in 100 ml Wasser von Raumtemperatur, so 30 Tablet in 100 ml of room temperature water, so 30

brauste sie sofort auf und löste sich ohne Satzbildung zu einer glänzenden klaren Lösung auf. Eine derartige Lösung kann oral eingenommen werden und bringt im Magen des Verbrauchers einen alkalischen Effekt hervor.it roared up immediately and dissolved into a brilliant, clear solution without any sentence formation. Such a one Solution can be taken orally and brings an alkaline effect in the consumer's stomach emerged.

Beispiel 4Example 4 Bestandteilcomponent Menge in gAmount in g Natriumbicarbonat
Zitronensäure, wasserfrei
FumarsäureSodium bicarbonate
Citric acid, anhydrous
Fumaric acid 4380
1320
800 4380
1320
800

Das Natriumbicarbonat wurde getrocknet und dann mit den vermischten Säuren versetzt und zu Tabletten von 3 g Gewicht, 2,5 cm Durchmesser und 3,5 mm Dicke verpreßt. Die Tabletten waren im Aussehen etwas rauh, aber sonst von guter Beschaffenheit, was zeigt, daß 5% Fumarsäure, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tabletten, als Gleitmittel ausreicht. Die Tabletten lösten sich innerhalb einer Minute in 180 ml Wasser von 16°C.The sodium bicarbonate was dried and then the mixed acids were added and made into tablets of 3 g in weight, 2.5 cm in diameter and 3.5 mm in thickness. The tablets were a bit rough in appearance, but otherwise of good quality, which shows that 5% fumaric acid, based on the total weight of the Tablets, as a lubricant is sufficient. The tablets dissolved in 180 ml of water at 16 ° C. within one minute.

Example 5

Natriumbicarbonat
Zitronensäure, wasserfrei
Fumarsäure
AcetylsalicylsäureSodium bicarbonate
Citric acid, anhydrous
Fumaric acid
Acetylsalicylic acid

Menge in gAmount in g

21902190

660660

100100

8181

Example 2 Bestandteilcomponent

Menge in gAmount in g

NatriumbicarbonatSodium bicarbonate

ÄpfelsäureMalic acid

FumarsäureFumaric acid

500
150
100 500
150
100

Die Bestandteile wurden getrocknet, auf etwa 0,6 mm zerkleinert und vermischt, worauf aus dem Gemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise Tabletten von 3,6 g Gewicht gepreßt wurden.The ingredients were dried, crushed to about 0.6 mm and mixed, whereupon the mixture on In the manner described in Example 1, tablets weighing 3.6 g were pressed.

Die Tabletten lösten sich unter Aufbrausen ebensogut auf wie diejenigen nach Beispiel 1.The tablets dissolved with effervescence just as well as those according to Example 1.

Example 3

Das Natriumbicarbonat wurde getrocknet und die Bestandteile in der Reihenfolge ihrer Anteilsmengen vermischt. Aus dem Gemisch wurden Tabletten von 2,5 cm Durchmesser und 0,5 cm Dicke gepreßt, die 3,03 g wogen. Die Tabletten waren von sehr gutem Aussehen und lösten sich innerhalb 80 Sekunden in 180 ml Wasse; von 16" C. Nach Auflösung einer Tablette enthielt das Wasser 0,08 g Aspirin (Acetylsalicylsäure), eine Menge, die für Kinder verordnet wird.The sodium bicarbonate was dried and the ingredients in order of their proportions mixed. Tablets 2.5 cm in diameter and 0.5 cm thick were pressed from the mixture Weighed 3.03 g. The tablets were very good in appearance and dissolved in within 80 seconds 180 ml of water; of 16 "C. After dissolving one tablet the water contained 0.08 g aspirin (acetylsalicylic acid), an amount prescribed for children.

4545

5050

Beispiel 6Example 6 Bestandteilcomponent Menge in gAmount in g Dicalciumphosphatdihydrat
Handelsüblicher Rohrzucker
Celatine
FumarsäureDicalcium phosphate dihydrate
Commercial cane sugar
Celatine
Fumaric acid 340
56,7
3,3
100340
56.7
3.3
100

Bestandteilcomponent

Menge in gAmount in g

Natriumbicarbonat
Zitronensäure, wasserfrei
FumarsäureSodium bicarbonate
Citric acid, anhydrous
Fumaric acid

40004000

12001200

800800

Das Natriumbicarbonat wurde getrocknet und mit der Zitronen- und der Fumarsäure vermischt, worauf das Gemisch durch eine Zerkleinerungsvorrichtung mit 4500 Umdr./min, die ein 2,4-mm-Sieb enthielt, hindurchgeschickt wurde. Das Pulver wurde dann mit einem Druck von 1,25—1,6 t/cm² auf Tabletten von 3 g verpreßt. Die Tabletten waren gleichmäßig und glatt; ihr Durchmesser betrug 2,5 cm, ihre Dicke 0,5 cm. Ein erster Anteil dieser Tabletten wurde in verschlossene Von den in der Tabelle aufgeführten Bestandteilen wurden die ersten drei mit der Fumarsäure gemischt, so daß das Anfangsgemisch 20% Fumarsäure enthielt. 200 g dieser Zubereitung wurden auf einer einfachen Druckstempel-Tablettiermaschine mit einer Geschwin-The sodium bicarbonate was dried and mixed with the citric and fumaric acids and the mixture passed through a 4500 rpm grinder containing a 2.4 mm sieve. The powder was then compressed onto 3 g tablets at a pressure of 1.25-1.6 t / cm ^2. The tablets were uniform and smooth; their diameter was 2.5 cm, their thickness 0.5 cm. A first portion of these tablets was sealed in. Of the ingredients listed in the table, the first three were mixed with the fumaric acid so that the initial mixture contained 20% fumaric acid. 200 g of this preparation were on a simple pressure stamp tablet machine with a speed

b0 digkeit von etwa 125 Tabletten je Minute zu Placebotabletten ausgeformt. Die Tabletten hatten einen Durchmesser von etwa 95 mm und eine Dicke von 5,6 mm und zersetzten sich langsam in Wasser von Raumtemperatur.about 125 tablets per minute Molded placebo tablets. The tablets had a diameter of about 95 mm and a thickness of 5.6 mm and slowly decomposed in room temperature water.

\' eitere 300 g des Gemisches aus den ersten drei Bebtandteilen, in gleichem Verhältnis wie oben, wurden dann mit der gleichen Menge des Anfangsgemisches vermischt und 400 g der so erhaltenen Mischung von300 g of the mixture from the first three Adhesive parts, in the same proportion as above, were then mixed with the same amount of the initial mixture mixed and 400 g of the mixture thus obtained from

600 g wie oben tablettiert. Die Tabletten enthielten 10% Fumarsäure, bezogen auf das gesamte Tablettengewicht, und zeigten die gleiche langsame Zersetzung wie die obigen Tabletten. Die verbleibenden 200 g der für diese Tabletten benutzten Zubereitung wurde dann nochmals mit zusätzlichen 2GOg der ersten drei Komponenten im gleichen Verhältnis wie oben vermischt Das resultierende Gemisch enthielt nun 5% Fumarsäure und wurde wie oben tablettiert Auch die Tabletten mit diesem verhältnismäßig geringen Anteil an Fumarsäure zeigten die gleichen Eigenschaften wie die vorher angefertigten mit 20 bzw. i0% Fumarsäure. Sämtliche Tabletten hatten eine harte Oberfläche und ein ansprechendes Aussehen.
Aus den Versuchen ergab sich, daß Fumarsäure im ingegebenen Mengenbereich als einziges Gleitmittel bei Pulverzubereitungen, die im tablettierten Zustand mit oder ohne Flüssigkeit als Arzneimittel eingenommen werden sollen oder beim Auflösen in z. B. Wasser, Fruchtsaft u. dgl. ein Brausegetränk ergeben, hervorragend geeignet ist.600 g tabletted as above. The tablets contained 10% fumaric acid based on total tablet weight and showed the same slow disintegration as the above tablets. The remaining 200 g of the preparation used for these tablets was then mixed again with an additional 2GOg of the first three components in the same ratio as above. The resulting mixture now contained 5% fumaric acid and was tabletted as above. The tablets with this relatively low proportion of fumaric acid also showed the same properties as the previously made with 20 or 10% fumaric acid. All tablets had a hard surface and an attractive appearance.
From the experiments it was found that fumaric acid in the specified amount range is the only lubricant in powder preparations that are to be taken in the tableted state with or without liquid as a drug or when dissolved in z. B. water, fruit juice and the like. Produce an effervescent drink, is excellently suited.

Claims

Claim:

Use of fumaric acid as the sole lubricant in the manufacture of in water without Residue or cloudiness of soluble effervescent or medicinal tablets by pressing the dry one Tablet powder in an amount of 5-14% by weight based on the weight of the tablets.