NO128051B - - Google Patents

Description

Anvendelse av fumarsyre som det vesentlige smøre-

middel i tabletterbare pulverformige materialer.

En forbedring ved fremgangsmåten ved pressing av pulverformige

tabletterbare materialer fåes ved å blande fumarsyre med materialet før pressing. Fumarsyren virker som overflatesmøremiddel og som innvendig pressesmøremiddel for de tabletterbare materialer. De pulverformige tabletterbare materialer smurt med fumarsyre kan være slike som er beregnet på innvendig anvendelse, som for å alkalisere maven #

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av fumarsyre som det vesentlige smøremiddel i tabletterbare pulverformige materialer for å lette pressingen av disse til tabletter.

Tabletteringssmøremidler har de generelle funksjoner å skaffe (1) overflatesmøring for stempel- og formoverflåtene som kommer i kontakt med hverandre og med det sammenpressede materiale og (2) innvendig pressesmøring for å gi det materiale som presses, smidighet. Begge disse smøringsfunksjoner må tilfredsstilles hvis det pulverformige tabletterbare materiale skal kunne tabletteres ved kommersielt godtagbare hastigheter i tabletteringsmaskiner som arbeider ved høye hastigheter. Noen tidligere smøremidler har,opp-fylt bare den ene av disse to nødvendige smøringsfunksjoner og har derfor nødvendiggjort anvendelsen av et annet smøremiddel. Et alminnelig problem ved disse tidligere smøremidler har vært deres uoppløselighet, hvilket bevirker at en tablett fremstilt fra et ellers oppløselig materiale gir en blakket suspensjon istedenfor en klar oppløsning ved oppløsning i vann. Talkum og magnesiumstearat er eksempler på slike smøremidler. Anvendelsen av andre smøremidler er begrenset på grunn av deres giftighet. Eksempler er borsyre, benzoesyre og polyethylenglycol. Noen tabletteringssmøremidler, som natriumbenzoat, har terapeutiske virkninger og forandrer derfor den farmakologiske godtagbarhet av tabletter i hvilke de anvendes.

Det er kjent å bruke fumarsyre i tabletterbare pulverformige materialer som spyttdrivende sur bestanddel eller som sur bestanddel i en tabletterbar blanding som bruser i vann, men slike tabletterbare blandinger har vært tilsatt, kjente smøremidler.

Det har nu vist seg at fumarsyre gir den nødvendige tabletter - ingssmøring for pulverformige tabletterbare materialer og muliggjør pressing av tabletter derav med høy hastighet. Fumarsyre gir ikke ytterligere toksisitet eller farmasøytisk aktivitet til slike materialer og har den fordel å være vannoppløselig.

Fumarsyre-tabletteringssmøremidlet kan anvendes med en lang rekke pulverformige tabletterbare materialer for å muliggjøre tablettering av disse med høy hastighet. Skjønt varierende mengder fumarsyre kan blandes med slike materialer avhengig av nærværet deri av bestanddeler som gir noen smøring, og av den ønskede tabletteringshastighet, er det i alminnelighet tilstrekkelig å an-vende minst 5% fumarsyre, beregnet på totalvekten av hele materialet som tabletteres, når ingen andre smøremidler anvendes. Om ønskes, kan fumarsyren anvendes i store mengder, som nærmer seg totalvekten av tabletten, da den henger sammen.når den presses.

Fumarsyre er i alminnelighet tilgjengelig som små farveløse monokline prismer som kan anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse uten ytterligere modifikasjon. Om ønskes, kan disse små prismer findeles til en hvilken som helst ønsket finhet. Siktestørrelser på 4o mesh (US standard) og finere foretrekkes særlig for anvendelse ved de fleste pulverformige materialer. Fumarsyre har lav giftighet og kan derfor anvendes i tabletter som er beregnet på å taes inn.

Den synes å være unik i sine tabletterings-smøreegenskaper da dens metallsalter og homologe syrer ikke oppviser dissé egenskaper. Det har også vist seg at dens stereoisomer, maleinsyre, ikke oppviser de samme smørende egenskaper.

De tabletterbare materialer som kan smøres med fumarsyre for

tablettering, kan være hvilke som helst materialer som har nok sammenheng når de presses til å danne og bibeholde tablettformen.

De foretrukne materialer er brusende blandinger, inneholdende et alkalimetallcarbonat eller -bicarbonat og en syre, som maleinsyre, citronsyre eller vinsyre, som er i stand til hurtig å frigjøre carbondioxyd ved tilsetning til vann. Når cårbondioxydet er frigjort, er den dannede oppløsning nyttig på grunn av sine alkaliserende egenskaper når den inntaes oralt. Materialene kan også bestå

av minst ett terapeutisk middel, en vannoppløselig eksipient, og eventuelt nødvendige farve- eller smaksmidler, fortynningsmidler, bindemidler eller desintegratorer. 1 slike preparater kan det terapeutiske middel være f.eks. acetylsalicylsyre, acetyl-p-aminofenol eller andre analgetiske midler. Om nødvendig kan bindemidler til-settes til grunnmaterialet for å fremme sammenheng. Alle slike materialer er tabletterbare idet de er sammenhengende når de er presset, men de fleste av slike materialer kan bare tabletteres for hånden da de bevirker binding og fastkiling av stempler og former i kraftdrevne tabletteringsmaskiner. For å oppnå kommersielle prod-uksjonshastigheter må et tabletteringssmøremiddel anvendes for å nedsette overflatefriksjon og innvendig pressingsfriksjon.

Fumarsyren kan ifølge oppfinnelsen anvendes som det eneste smøremiddel, eller kan anvendes sammen med et annet smøremiddel i det tabletterbare materiale. Særlig kan fumarsyresmøremidlet anvendes istedenfor forskjellige materialer som virker som tabletter-ingssmøremidler under pressing.

I brusende tabletter har fumarsyre den ytterligere virkning at den tar del i brusingen. Når fumarsyren utgjør en del av brus-ningsparet, nøytraliseres den tii et metallsalt, hvis en tilst rekke-lig mengde alkalisk "materiale anvendes, og er i saltform mere opp-løselig enn den frie fumarsyre. Når derfor en høyere oppløselighet enn den for fri fumarsyre ønskes, kan en kilde til alkalimetallioner innføres i det farmasøytiske preparat slik at ved oppløsning av preparatet i vann dannes der alkalimetallsaltet av fumarsyre og eventuelle begrensninger av fumarsyrens oppløselighet elimineres således. Imidlertid er dette i alminnelighet ikke nødvendig da fumarsyren anvendes i så små mengder at det. volum vann som vanligvis anvendes for å oppløse tablettene, er tilstrekkelig til å oppløse all den anvendte fumarsyre.

Mengder på minst 5% fumarsyre, beregnet på totalvekten av det smurte tabletterbare materiale, er i alminnelighet tilstrekkelig til å tillate tablettering ved høy hastighet når fumarsyre ånvendes som det eneste smøremiddel. Når den anvendes som en av minst to tabletteringssmøremidler, kan en forholdsvis mindre mengde anvendes. Mengder fra 5% til .14% fumarsyre tillater tablettering av brusende blandinger ved hastigheter opptil ca. 5000 tabletter pr. minutt på roterende tablettmaskiner med 47 stempel- og formsett. Hvert stempel- og f ormsett gir ca. 10.6 tabletter pr. minutt i slike maskiner. På en roterende maskin med 33 stempel- og formsett, kan tabletter presses med en hastighet på 76 tabletter pr. minutt pr. sett med en totalproduksjon på,ca. 2500 tabletter pr. minutt.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Konsen-trasjonene av bestanddelene er angitt i vektprosent av vekten av det smurte materiale som tabletteres!

Eksempel 1

Ovenstående bestanddeler i de angitte mengder ble tørret og knust til 30 mesh størrelse og omhyggelig blandet. Fumarsyren i blandingen var tilstede i enmengde på 13,3 vektprosent av blandingen. Citronsyren var tilstede i e<h> mengde av 20 vektprosent, og natriumbicarbonatet var tilstede i en mengde på 66,6 vektprosent,

begge beregnet på totalvekten av blandingen.

Blandingen ble anbrakt i matebeholderen på en hånddreven stempel-roterende tabletteringsmaskin fra hvilken blandingen ble matet til formene i stempel- og formsettene av maskinen. Presse-trykket ble innstilt på 1260 - 1575,kg/cm<2>. De fremstilte tabletter veiet ca. 3,6 g hver.

Ved avslutning av forsøket hadde tablettene en glatt overflate og et pent utseende. Når en tablett ble sluppet i ca. 100 ml vann av værelsetemperatur, bruste tabletten hurtig og oppløstes til en klar oppløsning uten noe bunnfall. En slik oppløsning kan inntåes oralt - for å få en alkaliserende virkning i- anvenderens mave.

Eksempel 2

Ovenstående bestanddeler ble tørret, knust til 30 mesh størr-else og blandet. Det blandede materiale ble så tilsatt til matebeholderen på en hånddrevet stempel-roterende tabletteringsmaskin, og tabletter ble fremstilt. Hver tablett veiet ca. 3,6 g. Tablettene hadde samme oppløsnings- og bruseegenskaper som tablettene i eksempel 1.

Eksempel 3

Natriumbicarbonatet ble tørret og derpå blandet med både citronsyren og fumarsyren, og den dannede blanding ble ført gjennom en mølle ved 4500 omdreininger pr. minutt inneholdende, en 8 mesh sikt og presset til 3 grams tabletter på en ett-stempels, én-stillings maskin innstilt på 1260 - 1575 kg/cm2 trykk. De fremstilte tabletter var jevne og hadde glatt overflate, og var 25 mm i diameter og 5 mm tykke. En førsteporsjon av disse tabletter ble stablet i flasker med lokk og lagret ved 40°C i 1 måned, og en annen del ble lagret på lignende vis ved 50 oC i samme tid. Tablettene for begge porsjoner syntes å være uforandret ved undersøkelse efter disse stabilitetsstudier. Både før og efter lagring under akseler-erte lagringsbetingelser oppløstes tablettene i ca. 100 ml vann av 43°C i ca. 25 sekunder under dannelse av en helt klar oppløsning.

Eksempel 4

Natriumbicarbonatet ble tørret og derpå blandet med en blanding av citronsyren og fumarsyren. 3 grams tabletter av 25 mm diameter og 3,6 mm tykkelse ble fremstilt på en én-stempel, én-stillings tabletteringsmaskin. Disse tabletter viste litt klabbing, men var ellers av god kvalitet, hvilket viser at 5% fumarsyre, beregnet på hele tablettvekten, gir tilstrekkelig tabletteringssmøring.

Tablettene hadde ett minutts oppløsningstid i 180 ml vann av l6°C.

Eksempel 5

Natriumbicarbonatet ble tørret, og materialene ble så blandet

i rekkefølgen av økende mengder. Tabletter av 25 mm diameter og 5 mm tykkelse veiende 3,03 g hver, ble fremstilt på en én-stempels, én-stillings tabletteringsmaskin. Disse tabletter hadde et pent utseende og hadde 80 sekunders oppløsningstid når de ble anbrakt i 180 ml vann av 16°C. Ved oppløsning av 1 tablett ble 1,25 g "Aspirin" (acetylsalicylsyre) frigjort i vannet, hvilket er mengden

som anbefales for barn.

Eksempel 6

De tre første av de ovenstående bestanddeler ble blandet med fumarsyren, hvorved man fikk en begynnelsesblanding inneholdende 20% fumarsyre. 200 g av denne blanding ble formet til placebo-tabletter på en én-stemplet tabletteringsmaskin med en hastighet på ca. 125 tabletter pr. minutt. Tablettene hadde en diameter på ca. 9,5 mm og en tykkelse på ca. 5>6 mm, og de desintegrerte langsomt i vann av værelsetemperatur.

Ytterligere 300 g av de første tre bestanddeler i de samme mengder som angitt ovenfor, ble så blandet med en like stor mengde av den opprinnelige blanding, og 4oo g av den erholdte blanding ble

tablettert som ovenfor. Disse tabletter inneholdt 10% fumarsyre, beregnet på den totale tablettvekt, og viste samme langsomme des-integreringshastighet som ovenstående tabletter. De gjenværende 200 g av materialet anvendt for disse tabletter, ble så blandet med ytterligere 200 g av de tre første bestanddeler i de samme forhold som angitt ovenfor.

Den dannede blanding inneholdende 5% fumarsyre ble tablettert som ovenfor, og tablettene oppviste lignende egenskaper.

Alle de fremstilte tabletter hadde en hård overflate og et pent utseende.

Fumarsyre kan således anvendes som et tabletteringssmøremiddel for pulverformige tabletterbare materialer. I alminnelighet anvendes minst 5% fumarsyre, beregnet på vekten av hele blandingen, skjønt mindre mengder er anvendbare.

Claims (2)

1. Anvendelse av fumarsyre som det vesentlige smøremiddel i tabletterbare pulverformige materialer.

2. Anvendelse som angitt i krav 1 av fumarsyre i en mengde av minst 5 vekt% av hele materialet.