DE1445719B - Verfahren zur Herstellung von 4 Chlor und 4 Brom pyrazolo eckige Klammer auf 3,4 b eckige Klammer zu chinolmen Ausscheidung aus 1152421 - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4 Chlor und 4 Brom pyrazolo eckige Klammer auf 3,4 b eckige Klammer zu chinolmen Ausscheidung aus 1152421Info
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Description
worin
R1 einenAlkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Chloralkyl-
oder Cyanalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aminoalkylrest, einen gegebenenfalls
substituierten Arylrest oder einen heterocyclischen Rest,
R2 einen Alkyl- oder Arylrest und
R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-,
Acetylamino-, Nitro-, Sulfonsäure-, Sulfamyl-, Carboxy- oder Carbamylgruppe oder eine
Chlor-, Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe bedeutet,
bzw. ein Salz einer solchen Verbindung mit einem Chlorid oder Bromid der Phosphorsäure, der phosphorigen
Säure, der schwefligen Säure oder der Kohlensäure oder mit Benzotrichlorid als Kondensationsmittel
bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 15O0C behandelt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor- und 4-Brom-pyrazolo [3,4-b]-chinolinen;
das Verfahren besteht darin, daß man ein - (o - Carboxy - phenylamino) - pyrazol der allgemeinen
Formel
entsprechen, in der X für ein Chlor- oder Bromatom steht, während R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung
haben, wobei die Substituenten R1 und R3
durch Einwirkung der verwendeten Kondensationsmittel abgewandelt sein können.
Sie fluoreszieren in vielen Fällen blau bis blaugrün und können z. B. als optische Aufheller oder als
Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoffe
dienenden 5-(o-Carboxyphenylamino)-pyrazole sind beispielsweise dadurch erhältlich, daß man
o-Carboxyphenylamide von /^-Ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel
COOH
COOH
NH-CO-CH2-CO-R2
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung
haben, durch Erhitzen und/oder mit Hilfe wasserabspaltender Mittel in die entsprechenden Benzoxazinone
der allgemeinen Formel
co—6
worin. ;. .v; . ■.■·; ... _ ι- ■■■■.-._■ r . .>'
R1 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Chloralkyl-
oder Cyanalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aminoalkylrest, einen gegebenenfalls
substituierten Arylrest oder einen heterocyclischen Rest,
R2 einen Alkyl- oder Arylrest und
R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-,
Acetylamino-, Nitro-, Sulfonsäure-, Sulfamyl-, Carboxy- oder Carbamylgruppe oder eine Chlor-,
Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe bedeutet,
bzw. ein Salz einer solchen Verbindung mit einem Chlorid oder Bromid der Phosphorsäure, der phosphorigen
Säure, der schwefligen Säure oder der Kohlen-
C-CH2-CO-R2
überführt und diese dann mit Hydrazinen der allgemeinen Formel R1HN — NH2, in der R1 die oben
angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
75 Teile 1 - Phenyl - 3 - methyl - 5 - (ο - carboxyphenylamino)-pyrazol
werden unter Rühren in 200Teile Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid
eingetragen. Die Mischung wird zunächst 1 Stunde bei 20 bis 30° C gerührt und dann 3 Stunden
zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 2000 bis 3000 Teile Wasser eingerührt,
wobei man zweckmäßigerweise die Temperatur durch die exotherme Reaktion des verwendeten
Säurechlorids mit Wasser auf 40 bis 60° C ansteigen läßt. Das anfallende kristalline Reaktionsprodukt wird
nach einigem Rühren abfiltriert und mit Wasser säurefrei gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 72 Teile
1 - Phenyl - 3 - methyl - 4 - chlor - pyrazolo[3,4-b]-chinolin vom Schmelzpunkt 138 bis 139°C.
Diese Verbindung besitzt eine grünliche Fluoreszenz.
Verwendet man Phosphortribromid an Stelle von " Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid,
so erhält man 81 Teile l-Phenyl-3-methyl-4-brom-pyrazolo[3,4-b]chinolin
vom Schmelzpunkt 140 bis 1410C.
67 Teile 1 - [Thiacyclopentyl - V1V - dioxyd - (3')]-3
- methyl - 5 - (2" - carboxy - phenylamino) - pyrazol ao werden unter Rühren in 300 Teile Phosphoroxychlorid
eingetragen und zunächst 1 Stunde bei etwa 20 bis 3O0C gerührt, dann 4 Stunden zum Sieden erhitzt.
j) Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in
Wasser gegossen und bis zur vollständigen Zersetzung as
des überschüssigen Phosphoroxychlorids bei etwa 40 bis 6O0C einige Zeit gerührt. Das sich dabei in kristalliner
Form abscheidende Reaktionsprodukt wird abfiltriert und auf dem Filter säurefrei gewaschen. Nach
dem Trocknen erhält man 61 Teile l-tThiacyclopentyl
- l'il' - dioxyd * (3')] - 3 - methyl - 4 - chlor - pyrazolo[3,4-b]chinolin
vom Schmelzpunkt 2110C. Die
Lösungen dieser Verbindung fluoreszieren intensiv blau. . .· ■·...■ -· ·
82 Teile 1 - Phenyl - 3 - methyl - 5 - (5' - chlor-2'-cärboxy-phenylamino)-pyrazol
werden unter Rühren in 250 Teile Phosphoroxychlorid eingetragen und
1 Stunde bei 20 bis 3O0C gerührt. Dann erhitzt man
noch 4 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch entsprechend den Angäben des
Beispiels 1 aufgearbeitet. Man erhält 80 Teile 1-Phenyl-3
- methyl - 4,7 - dichlor - pyrazolo[3,4 - bjchinolin vom i) Schmelzpunkt 1620C. :
.-, Beispiel 4,
j 85 Teile' 1 - Phenyl - 3 - methyl - 5 - (5' - nitro - 2' - carboxy-pheriylamino)-pyräzol
werden in 250 Teile Phosj phoroxychlorid oder Phosphortrichlorid eingetragen
; und zunächst 1 Stunde bei 20 bis 30°C gerührt, dann
\ 21I2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen
■ wird das Reaktionsgemisch gemäß den Angaben des j Beispiels 1 aufgearbeitet. Man erhält 82 Teile 1-Phenyl-3
- methyl - 4 - chlor - 7 - nitro r pyrazolo[3,4 - b]-
! chinolin, das nach dem Umkristallisieren aus Glykolmonomethylätheracetat
bei 224° C schmilzt.
Setzt man an Stelle des angegebenen Pyrazole das 1 - Phenyl - 3 - methyl - 5 - (4' - nitro - 2' - carboxyj
phenylamino)-pyrazol ein und verfährt im übrigen wie
oben angegeben, so erhält man 7? Teile 1-Phenyl-3
- methyl - 4 - chlor - 6 - nitro - pyrazolo[3,4 - b] - chinolin, das nach dem Umkristallisieren aus Glykolmonomethylätheracetat
bei 265° C schmilzt.
65 Beispiel 5
80 Teile 1 - Phenyl - 3 - methyl - 5 - (5' - sulfo-2'-carboxy-phenylamino)-pyrazol
werden unter Rühren in 300 Teile Phosphoroxychlorid eingetragen und zunächst 1 Stunde bei 20 bis 3O0C, dann 2 Stunden
unter Kochen am Rückflußkühler gerührt. Die Aufarbeitung des Ansatzes erfolgt entsprechend den Angaben
des Beispiels 1. Man erhält nach dem Trocknen 70 Teile 1 - Phenyl - 3 - methyl 7 4 - chlor - pyrazolo-[3,4-b]chinolin-sulfonsäurechlorid-(7),
das nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 225 bis 2260C
schmilzt.
65,3 Teile 1 - (ß - Hydroxyaryl) - 3 - methyl-5
- (o - carboxy - phenylamino) - pyrazol werden unter Rühren in 200 Teile Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid
eingetragen und zunächst 1 Stunde bei 20 bis 3O0C, dann 3 Stunden unter Kochen am Rückflußkühler gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
in etwa 3000Teile Wasser.gegossen und bis zur vollständigen Zersetzung des überschüssigen
Phosphorhalogenids gerührt. Hierauf wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Es werden 67 Teile l-(/3-Chloräthyl)-, ■
3 - methyl - 4 - chlor - pyrazplp[3,4- bjchinolin erhalten,.-«
das bei 1650C schmilzt. ,; ';:
■■■ ..··■■·.· ■ Bei spiel? ^: 2 /''..'."'':
85 Teile l-(m-Nitrophenyl)-3-methyl-5-(o-carboxyphenylamino)-pyrazol
werden unter Rühren in 200 Teile Phosphoroxychlorid eingetragen und zunächst 1 Stunde
bei 20 bis 3O0C gerührt, dann 3 Stunden, zum Sieden :j
erhitzt. Die Aufarbeitung des Ansatzes, erfolgt ent-;
sprechend den Angäben des Beispiels i. Man erhält. <i
75 Teile 1 - (m - Nitrpphenyl) - 3 - methyl.- 4 - chipr-j,
pyrazolo[3,4-b]chinplin, das bei 21O0C schmilzt. . ..mL
35 88 Teile 1 - [Thiacyclopentyl r.i',l';-ioxyd.-(3;)]-:
3 - methyl - 5 - (5' - sulfo - 2' - carboxy - phenylamino)^
pyrazol werderi;unter Rühren in 300 Teile Phosphor-.:
trichlorid eingetragen. Die Mischung wird zunächst.
1 Stunde bei 20 bis 30° C, dann 3 Stunden unter Sieden
am Rückflußkühler gerührt. Die Aufarbeitung des Ansatzes erfolgt entsprechend den Angaben des Beispiels 1.
Man erhält 56 Teile 1 - [Thiacyclopentyl r, l'.l' - dioxyd - (3')] -, 3 - methyl τ 4 - chlor - pyrazblp[3,4..- b]-!
chinolin^sülfonsäurechlprid-i?), das nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 210 bis 2110G schmilzt;
29Teile l-Cyclopentyl-S-methyl-S-io-carboxy-i
phenylamino)-pyrazpl werden unter Rühren in 150 Teile Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid eingetragen und 2 Stunden zum Sieden erhitzt; Nachdem
die Reaktionsmischung entsprechend den Angaben des Beispiels 1 aufgearbeitet ist, ..erhält man 28 Teile
1 - Cyclopentyl - 3 - methyl - 4 - chlor - pyrazolP^
[3,4-b]chinolin, das nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 102 bis 1030C schmilzt. ■
Beispiel 10 '
88,8 Teile 1,3 - Diphenyl - 5 - (ο - carboxy - phenylamino)-pyrazol
werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 200 Teile Phosphoroxychlorid eingetragen. Das
weitere Vorgehen erfolgt dann entsprechend den Angaben des Beispiels 1. Man erhält 79,2 Teile 1,3-Diphenyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-b]chinolin,
das bei 1760C schmilzt.
5 6
Bei SDi el 11 ^as durch Umsetzung von jS-Diäthylaminoäthyl-
hydrazin mit 2-Acetonyl-7-chlorbenzoxazin-(3,l)-on-(4)
' 39,7 Teile l-[ThiacycIopentyl-r,l'-dioxyd-(3')]- erhalten worden ist, werden unter Rühren bei 20 bis
3-phenyl - 5 - (o - carboxy - phenylamino)-pyrazol 4O0C in 150 Teile Phosphoroxychlorid eingetragen,
werden unter Rühren in 150 Teile Phosphoroxychlorid 5 Die Mischung wird zunächst 1 Stunde bei Raumtempe-
eingetragen und zunächst 1 Stunde bei 40 bis 5Q0C, ratur und hierauf 3 Stunden bei 100 bis· 1100C ge-
dann 4 Stunden bei 115 bis 1200C gerührt. Die weitere rührt, dann auf 200C abgekühlt und unter Rühren in
Aufarbeitung des Reaktionsansatzes erfolgt entspre- 1500 Teile Wasser gegossen. Das Rühren wird fort-
chend den Angaben des Beispiels 1. Man erhält gesetzt, bis das überschüssige Phosphoroxychlorid zer-
34,3 Teile 1 - [Thiacyclopentyl - Y,V - dioxyd - (3')]- io setzt ist. Das sich in Form des Hydrochlorids abschei-
3 - phenyl - 4 - chlor - pyrazolo[3,4-b]chinolin, das bei dende Umsetzungsprodukt wird abfiltriert, mit 800 Tei-
245 bis 2460C schmilzt. Ien Wasser verrührt und dann so lange mit 4O°/o'ger
. ■ ι ι ■>
Natronlauge versetzt, bis der pH-Wert der Suspension
Beispiel 12 einen Wert yon g bis 9 hat DJe dabej aus dem Hydro.
46,2 Teile 1,3 - Dimethyl - 5 - (ο - carboxy - phenyl- 15 chlorid gebildete freie Base wird anschließend abfil-
amino)-pyrazol werden unter Rühren bei Raumtempe- triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man er-
ratur in 100 Teile Phosphoroxychlorid eingetragen hält 62 Teile l-(/3-Diäthylaminoäthyl)-3-methyl-4,7-di-
und zunächst 1 Stunde bei 40 bis 50°C, dann 2 Stunden chlor-pyrazolo[3,4-b]chinolin, das nach dem Um-
bei 115 bis 1200C gerührt. Die Aufarbeitung der Reak- kristallisieren aus Methanol bei 71 bis 720C schmilzt,
tionsmischung erfolgt entsprechend den Angaben des 20
Beispiels 1. Man erhält 43,3 Teile 1,3-Dimethyl- Beispiel 16
4-chlor-pyrazolo[3,4-b]chinolin, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 122 bis 122,50C 80 Teile 1 - (ß - Methylbenzylaminoäthyl) - 3 - meschmiizt. Die Lösungen dieser Verbindung in orga- thyl - 5 - (5'- chlor - 2'- carboxy - phenylamino) - pyrnischen Lösungsmitteln fluoreszieren im Ultraviolett- 25 azol, das durch Umsetzung von ß-Methylbenzylaminolicht intensiv blau. äthylhydrazinmit2-Acetonyl-7-chlor-benzoxazin-(3,l)-R . . on-(4) erhalten worden ist, werden bei Raumtempe- ··'· Beispiel Ii ratur untef Rüm-en jn joO jejie phosphoroxychlorid
4-chlor-pyrazolo[3,4-b]chinolin, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 122 bis 122,50C 80 Teile 1 - (ß - Methylbenzylaminoäthyl) - 3 - meschmiizt. Die Lösungen dieser Verbindung in orga- thyl - 5 - (5'- chlor - 2'- carboxy - phenylamino) - pyrnischen Lösungsmitteln fluoreszieren im Ultraviolett- 25 azol, das durch Umsetzung von ß-Methylbenzylaminolicht intensiv blau. äthylhydrazinmit2-Acetonyl-7-chlor-benzoxazin-(3,l)-R . . on-(4) erhalten worden ist, werden bei Raumtempe- ··'· Beispiel Ii ratur untef Rüm-en jn joO jejie phosphoroxychlorid
54 Teile" 1 - (ß - Cyanäthyl) - 3 - methyl - 5 - (ο - carb- eingetragen. Die Mischung wird zunächst ohne äußere
oxy-phenylamino)-pyrazol werden unter Rühren in 3° Wärmezufuhr 1 Stunde gerührt, dann im Verlauf von
150 Teile Phosphoroxychlorid eingetragen und zu- 1 Stunde auf 1000C erhitzt und noch 3 Stunden bei
nächst 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. An- dieser Temperatur gerührt. Hiernach wird die Reak-
schließend erhitzt man die Reaktionsmischung 2Stun- tionsmischung auf etwa 200C abgekühlt, in etwa
den zum Sieden und arbeitet sie nach dem Abkühlen 1000 Teile Eiswasser gegossen und bis zur vollständigen
entsprechend den Angaben des Beispiels 1 auf. Man 35 Zersetzung des überschüssigen Phosphoroxychlorids
erhält 46,2 Teile !-(/J-CyanäthyO-S-methyM-chlor-pyr- gerührt. Das dabei als schwerlösliches Hydrochlorid
azolo[3,4-b]chinolin, das bei 198 bis 2000C schmilzt. auskristallisierende Umsetzungsprodukt wird abfil-
Die Lösungen dieser Verbindung in organischen Lö- triert und mit etwa 500 Teilen Wasser verrührt; die
sungsmitteln fluoreszieren im Ultraviolettlicht intensiv gebildete Suspension wird dann durch Zugabe von
blau. 40 konzentrierter Natronlauge auf einen pH-Wert von
• - - B e i s D i e 1 14 8 bis 9 eingestellt. Die so entstandene freie Base des
Umsetzungsproduktes wird durch wiederholtes Aus-
63,2 Teile 1 - (ß - Diäthylaminoäthyl) - 3 - methyl- schütteln mit Benzol extrahiert, und die erhaltene ben-5-(o-carboxy-phenylamino)-pyrazol,
das durch Um- zolische Lösung des Umsetzungsproduktes wird über setzung von /J-Diäthylaminoäthylhydrazin mit 2-Ace- 45 wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird
tonylbenzoxazin-(3,l)-on-(4) erhalten worden ist, wer- das Benzol abdestilliert; der zunächst ölige Rückstand
den unter Rühren in 150 Teile Phosphoroxychlorid wird mit wenig Äthanol versetzt und erstarrt dann
eingetragen, wobei die Temperatur der Mischung 400C kristallin. Nach dem Trocknen erhält man 69 Teile
nicht übersteigen soll. Anschließend wird die Mischung 1 - (ß - Methylbenzylaminoäthyl) - 3 - methyl - 4,7 - diim
Verlauf einer Stunde auf 1000C erwärmt und 50 chlor - pyrazolo [3,4 - bjchinolin, das nach dem Um-3
Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Hierauf wird kristallisieren aus Äthanol bei 70 bis 710C schmilzt,
das Reaktionsgemisch abgekühlt, in etwa 1000 Teile . .
Eiswasser gegossen und bis zur vollständigen Zer- Beispiel 17
setzung des überschüssigen Phosphoroxychlorids ge- 37,8 Teile 1 - (ß - Benzylmethylaminoäthyl) - 3 - merührt. Die dabei entstehende klare Lösung wird mit 55 thyl - 5 - (6' - methyl - 2' - carboxy - phenylamino) - pyr-Natriumacetat auf einen pH-Wert von etwa 6 ab- azol, das durch Umsetzung von jS-Benzylmethylaminogestumpft. Das auskristallisierende Umsetzungspro- äthylhydrazinmit2-Acetonyl-8-methylbenzoxazin-(3,l)-dukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ge- on-(4) erhalten worden ist, werden in 60 Teile Phostrocknet. Man erhält 58,4 Teile l-(/?-Diäthylamino- phoroxychlorid eingetragen. Die weitere Aufarbeitung äthyl) - 3 - methyl - 4 - chlor - pyrazolo[3,4-b]chinolin 60 der Reaktionsmischung erfolgt dann entsprechend den in Form des Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 220 bis Angaben des Beispiels 14. Man erhält so,31,3 Teile 2210C. Die aus dem Hydrochlorid mit wäßriger Na- 1 - (ß - Benzylmethylaminoäthyl) - 3,8 - dimethyltronlauge erhältliche freie Base schmilzt bei 690C. 4-chlor-pyrazolo[3,4-b]chinolininFormdes Hydrant · ι 1 ς chlorids, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol s ρ e 1 10 65 bei 235 bis 236° C schmilzt. Die aus dem Hydrochlorid
Eiswasser gegossen und bis zur vollständigen Zer- Beispiel 17
setzung des überschüssigen Phosphoroxychlorids ge- 37,8 Teile 1 - (ß - Benzylmethylaminoäthyl) - 3 - merührt. Die dabei entstehende klare Lösung wird mit 55 thyl - 5 - (6' - methyl - 2' - carboxy - phenylamino) - pyr-Natriumacetat auf einen pH-Wert von etwa 6 ab- azol, das durch Umsetzung von jS-Benzylmethylaminogestumpft. Das auskristallisierende Umsetzungspro- äthylhydrazinmit2-Acetonyl-8-methylbenzoxazin-(3,l)-dukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ge- on-(4) erhalten worden ist, werden in 60 Teile Phostrocknet. Man erhält 58,4 Teile l-(/?-Diäthylamino- phoroxychlorid eingetragen. Die weitere Aufarbeitung äthyl) - 3 - methyl - 4 - chlor - pyrazolo[3,4-b]chinolin 60 der Reaktionsmischung erfolgt dann entsprechend den in Form des Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 220 bis Angaben des Beispiels 14. Man erhält so,31,3 Teile 2210C. Die aus dem Hydrochlorid mit wäßriger Na- 1 - (ß - Benzylmethylaminoäthyl) - 3,8 - dimethyltronlauge erhältliche freie Base schmilzt bei 690C. 4-chlor-pyrazolo[3,4-b]chinolininFormdes Hydrant · ι 1 ς chlorids, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol s ρ e 1 10 65 bei 235 bis 236° C schmilzt. Die aus dem Hydrochlorid
70 Teile 1 - (ß - Diäthylaminoäthyl) - 3 - methyl- mit wäßriger Natronlauge erhältliche freie Base
5 - (5' - chlor - 2' - carboxy - phenylamino) - pyrazol, schmilzt bei 570C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor- und 4-Brom-pyrazolo [3,4-b]chinolinen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-(o-Carboxy-phenylamino)-pyrazol der allgemeinen FormelCOOHsäure oder mit Benzotrichlorid als Kondensationsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 150° C behandelt.Geeignete Kondensationsmittel sind z. B. Phosphor-S pentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosgen und Thionylchlorid. Die erforderlichen Mengen an Kondensationsmitteln lassen sich durch Vorversuche leicht ermitteln; man kann sie auch im Überschuß anwenden und auf diese Weise vonίο einer zusätzlichen Verwendung von Lösungsmitteln absehen.Auf diese Weise werden 4-Chlor- und 4-Brompyrazolo[3,4-b]chinoline erhalten, die der allgemeinen Formel
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