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Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor- oder 4-Brom-pyrazolo[3,4-b]chinolinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-
oder 4-Brom-pyrazolo[3,4-b] = chinolinen; das Verfahren besteht darin, dass man
5-(o-Carboxyphenylamino)-pyrazole der allgemeinen Formel
worin R1 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Chloralkyl-, Cyanalkyl- oder
lminoalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen heterocyclischen
Rest, R2 einen Alkyl- oder Arylrest und R3 ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine
Alkyl-, Acetylamino-, Nitro-, Sulfonsäure-, Sulfamyl-, Carboxyl-oder Carbamylgruppe
oder eine Chlor-, likyl oder Arylsulfonylgruppe bedeuten, bzw. deren Salze mit einem
Halogenatome enthaltenden Kondensationsmittel auf Temperaturen zwischen etwa 40
und 150°C erwärmt
Geeignete Kondensationsmittel sind z. B. Phosphorpentachlorid,
Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosgen, Thionylchlorid
und Benzotrichlorid. Die erforderlichen Mengen an Kondensationsmitteln lassen sich
durch Vorversuche leicht ermitteln; man kann sie auch im Überschuß anwenden und
auf diese Weise von einer zusätzlichen Verwendung von Lösungsmitteln absehen.
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Die auf diese Weise erhaltenen 4-Chlor- oder 4-Brompyrazolo[3,4-b]chinoline
entsprechen der allgemeinen Formel
in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, während X für Chlor oder
Brom steht. Sie fluoreszieren in vielen Fällen blau bis blaugrün und kennen z,B.
als optische Aufhellungsmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln
verwendet werden.
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Die fUr das' erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsmaterialien dienenden
5-(o-Carboxyphenylamino)-pyrazole sind beispielsweise dadurch erhältlich, dass man
o-Carboxyphenylamide von ß-Ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, durch Erhitzen und/oder mit
Hilfe wasserabspaltender Mittel in die entsprechenden Bensoxazinone der allgemeinen
Formel
überführt und dieee dann mit Hydrazinen der allgemeinen Formel R1HN-NH2, in der
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Umsetzungen dieser Art sind u.a.
in dem patent . ... ... (Anmeldung F 31009 IVb/12p) näher beschrieben.
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Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
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Beispiel 1: 75 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-(o-carboxy-phenylamino)-pyrazol
werden unter Rohren in 200 Teile Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid
eingetragen. Die Mischung wird zunächst 1 Stunde bei 20-30°C gerührt und dann 3
Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 2000
- 3000 Teile Wasser eingerührt, wobei man zweckmäßigerweise die Temperatur durch
die exotherme Reaktion des verwendeten Säurechlorids mit Wasser auf 40 - 60°C ansteigen
läßt.
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Das anfallende kristalline Reaktionsprodukt wird nach einigem Rühren
abfiltriert und mit Wasser säurefrei gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 72
Teile 1-Phenyl-3-methyl-4-chlorphyrazol[3,4-b]chinolin vom Schmelzpunkt 138 - 139
0C.
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Diese Verbindung besitzt eine grünliche Fluoreszenz.
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Verwendet man Phosphortribromid an Stelle von Phosphoroxychloriwds
Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid, so erhält man 81 Teile 1-Phenyl-3-methyl-4-brompyrazolo
[3,4-b]chinolin vom Schmelzpunkt 140 - 141°C.
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BeisPiel 2: 67 Teile 1-[Thiacyclopentyl-1',1'-dioxyd-(3)]-3-methyl-5-(2'-carboxy-phenylamino)-pyrazol
werden unter Rühren in 300 Teile Phosphoroxychlorid eingetragen und zunächst 1 Stunde
bei etwa 20 - 300C gerührt, dann 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und bis zur vollständigen Zersetzung
des überschüssigen Phosphoroxychlorids bei etwa 40 - 60°C einige Zeit gerührte Das
sich dabei in kristalliner Form abscheidende Reaktionsprodukt wird abfiltriert und
auf dem Filter säurefrei gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 61 Teile 1-[Thiacyclopentyl-1',1'-dioxyd-(3)']-3-methyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-b]chinolin
vom Schmelzpunkt 2110C.
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Die Lösungen dieser Verbindung fluoreszieren intensiv blau.
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BeisPiel 3: 82 Teile l-Phenyl-3-methyl-5-(5 -chlor-21 carboxy-phenylamino)
-pyrazol werden unter Rühren in 250 Teile Phosphoroxychlorid eingetragen und 1 Stunde
bei 20-30°C gerührt. Dann erhitzt man noch 4 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch entsprechend den Angaben des Beispiels 1 aufgearbeitet.
Man erhält 80 Teile l-Phenyl-3-methyl-4,7-dichlor-pyrazolo[3,4-b]chinolin vom Schmelzpunkt
162°C.
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Beispiel 4: 85 Teile 1-Phneyl-3-methyl-5-(5'-nitro-2'-carboxy-phenylaminop-pyrazol
werden in 250 Teile Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid eingetragen und zunächst
1 Stunde bei 20 - 300C gerührt, dann 21/2 Stunden zum Sieden erhitzt.
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Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch gemäß den Angaben des
Beispiels 1 aufgearbeitet. Man erhält 82 Teile l-Phenyl-3-methyl-4-chlor-7-nitro-pyrazoloD,
4-bÇchinolin, das n-ach dem Umkristallisieren aus Glykolmonomethylätheracetat bei
2240C schmilzt.
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Setzt man anstelle des angegebenen Pyrazols das l-Phenyl 3-methyl-5-(4'-nitro
2'-carboxy-phenylamino)-pyrazol ein und verfährt im übrigen wie oben angegeben,
so erhält man 79 Teile 1-Phenyl-3-methyl-4-chlor-6-nitro-pyrazolo[3,4-b] = chinolin,
das nach dem Umkristallisieren aus Glykolmonomethylätheracetat bei 265°C schmilzt.
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BeisPiel 5t 80 Teile 1-Phenyl-3-methyhl-5-(5'-sulfo-2'-carboxy-phenylamino)-pyrazol
werden unter Rühren zunächst 1 Stunde bei 20 - 3O0C, dann 3 Stunden unter Kochen
am Rückfluss gerührt.
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Die Aufarbeitung des Ansatzes erfolgt entsprechend den Angaben des
Beispiels 1. Man erhält nach dem Trocknen 70 Teile 1-Phenyl-3-methyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-b]chinolinsulfonsOurechlorid-(7),
das nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 225 - 2260C schmilzt.
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Beispiel 6s 65,3 Teils 1-ß-Hydroxyäthyl-3-methyl-5-(o-carboxy-phenylamino)-pyrazol
werden unter Rühren in 200 Teile Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid eingetragen
und zunächst 1 Stunde bei 20 -300C, dann 3 Stunden unter Kochen am R(ickfluss gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in etwa 3000 Teile Wasser gegossen und
bis zur vollständigen Zersetzung des überschüssigen Phosphorhalogenids gerührt.
Hierauf wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es werden 67 Teile 1-ß-Chloräthyl-3-methyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-b]chino lin erhalten,
das bei 165 0C schmilzt.
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Beispiel 7s 85 Teile I-(m-Nitrophenyl)-3-methyl-5-to-carboxy-phenylgaino)-pyrazol
werden unter Rühren in 200 Teile Phosphoroxychlorid eingetragen und zunächst 1 Stunde
bei 20-30°C gerührt, dann 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung des Ansatzes
erfolgt entsprechend den Angaben des Beispiels 1. Man erhält 75 Teile 1-(m-Nitrophenyl)-3-methyl-4-chlor-pyrazolo[3,
,4-b]= ohinolin, das bei 21000 schmilzt.
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BeisPiel 8t 88 Teile 1-hiacyclopentyl -1',1'-dioxyd-(3')]-3-methyl-5-(5'-sulfo-2'-carboxy-phenylamino)-pyrazol
werden unter Rühren in 300 Teile Phosphortrichlorid eingetragen. Die Mischung wird
zunächst 1 Stunde bei 20 - 300C, dann 3 Stunden unter Sieden am Rückfluss gerührt.
Die Aufarbeitung des Ansatzes erfolgt entsprechend den Angaben des Beispiels 1.
Man erhält 56 Teile 1-[Thiacyclopentyl-1',1'-dioxyd-(3')]-3-methyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-b]chinolinsulfonsäurechlorid-(7),
das. nach dem Umkr-istallisierenaus Benzol bei 210-2110C schmilzt.
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Beispiel 9 : 29 Teile 1-cyclopentyl-3-mehtyl-5-(o-carboxy-phenylamino)-pyrazol
werden unter Rühren in 150 Teile Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid eingetragen
und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung entsprechend den
Angaben des Beispiels 1 aufgearbeitet rist, erhält man 28 Teile 1-cyclopentyl-3-mehtyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-b]=
chinolin, das nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 102-103°C
schmilzt.
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Beispiel 10t 88,8 Teile 1,3-Diphenyl-5-(o-Carboxy-phenylamino)-pyrazol
werden. unter RUhren be. Raumtemperatur in 200 Teile Phosphoroxychlorld eingetragen.
Das weitere Vorgehen erfolgt dann entsprechend den Angaben des Beispiels 1.
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Man erhält 79,2 Teile 1,3-Diphenyl-4-chlor-pyrazolo= [3,4-b]chinolin,
das bei 176 0C schmilzt.
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Beipsiel 11: 39,7 Teile 1-[Thiacyclopentyl-1', ,1' -dioxyd-(3' )]-3-phenyl-5-(2'-carboxy-phenylamino)-pyrazol
werden unter Rühren in 150 Teile Phosphoroxychlorid eingetragen und zunächst 1 Stunde
bei 40 - 50°C, dann 4 Stunden bei 115 - 12000 gerührt. Die weitere Aufarbeitung
des Reaktionsansatzes erfolgt entsprechend den Angaben des Beispiels 1. Man erhält
34, Teile 1-[Thiacyclopentyl-1',1'-dioxyd-(3')]-3-phenyl-4-chlor-pyrazolo[3, 4-b]chinolin,
das bei 245-246°C schmilzt.
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Beispiel 12s 46,2 Teile 1,3-Dimethyl-5-(o-carboxy-phenylmaino)-pyrazol
werden mater Rühren bei Raumtemperatur in 100 Teile Phosphoroxychlorid eingetragen
und zunächst 1 Stunde bei 40-500C, dann 2 Stunden- bei 115-120°C gerührt. Die Aufarbeitung
der Reaktionsmischung erfolgt entsprechend den Angaben des Beispiels 1. Man erhält
43,3 Teile 1,3-Dimethyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-b]chnolin, das nach dem Umkristallisieren
aus Methanol-bei 122-122,50C schmilzt.
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Die Lösungen dieser Verbindung in organischen Lösungsmitteln fluoreszieren
im Ultraviolettlicht intensiv blau.
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Beispiel 131 54 Teile l-(ß-Cyanäthyl)-3-methyl-5-(o-carboxy-phenylamino)-pyrazol
werden unter rühren in 150 Teile Phosphoroxychlorid eingetragen und zunächst 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt.
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Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung 2 Stunden zum Sieden
und arbeitet sie nach dem Abkühlen entsprechend den Angaben des Beispiels 1 auf.
Man erhält 46,2 Teile 1-ß-Cyanäthyl-3-methyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-b]chinolin, das
bei 198-200°C schmilzt. Die Lösungen dieser Verbindung in organischen Lösungsmitteln
fluoreszieren im Ultraviolettlicht intensiv blau.