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DE102019121541B4 - Aufnahme zum sterilen Halten eines Sensors für einen Bioreaktor sowie Bioreaktor mit Aufnahme zum sterilen Halten eines Sensors und Verfahren zur Vermehrung oder Kultivierung biologischen Materials - Google Patents

Aufnahme zum sterilen Halten eines Sensors für einen Bioreaktor sowie Bioreaktor mit Aufnahme zum sterilen Halten eines Sensors und Verfahren zur Vermehrung oder Kultivierung biologischen Materials Download PDF

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DE102019121541B4
DE102019121541B4 DE102019121541.2A DE102019121541A DE102019121541B4 DE 102019121541 B4 DE102019121541 B4 DE 102019121541B4 DE 102019121541 A DE102019121541 A DE 102019121541A DE 102019121541 B4 DE102019121541 B4 DE 102019121541B4
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Schott AG
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Abstract

Bioreaktor umfassendeinen Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten,eine Durchführung mit einer Durchgangsöffnung zwischen dem Inneren des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, und dem Äußeren des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, dadurch gekennzeichnet, dasssich eine Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor zumindest teilweise in der Durchgangsöffnung der Durchführung erstreckt, wobei die Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor eine Sensorkammer und eine feinporige Glasschicht mit einer Porengröße von bis zu 0,2 µm umfasst, wobei die feinporige Glasschicht mit einer Porengröße von bis zu 0,2 µm die Sensorkammer zumindest teilweise berandet, wodurch insbesondere ein Austausch von Fluiden zwischen dem Inneren des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, und dem Inneren der Sensorkammer ermöglich ist.

Description

  • Die Erfindung betrifft eine Aufnahme zum sterilen Halten eines Sensors für einen Bioreaktor sowie einen Bioreaktor mit einer Aufnahme zum sterilen Halten eines Sensors und ein Verfahren zur Vermehrung oder Kultivierung biologischen Materials.
  • Die Aufnahme zum sterilen Halten eines Sensors ist nachfolgend auch als Aufnahme, Steril-Port oder steriler Sensorport bezeichnet und es wird im Rahmen der vorliegenden Offenbarung dabei ein Port als ein Durchgang verstanden, insbesondere auch als ein Durchgang für fluide Medien.
  • Verfahren zur Herstellung biologischen Materials, wie beispielsweise biotechnologische Produktionsprozesse, welche auch als Biotech-Produktionsprozessen bezeichnet werden und welche die Kultivierung von Mikroorganismen, tierischen und pflanzlichen Zellen umfassen, sind von zunehmender Bedeutung. Diese biotechnologischen Produktionsprozesse umfassen beispielsweise die Kultivierung von Mikroorganismen, tierischen und pflanzlichen Zellen.
  • Herkömmlich werden Messsonden vor der Sterilisation eines Bioreaktors installiert, sowohl bei Einwegbioreaktoren, welche auch als Single-Use-Reaktoren bezeichnet werden, als auch bei für die Mehrfachnutzung vorgesehenen Bioreaktoren, die fachüblich auch Multi-Use-Reaktoren genannt werden.
  • Entscheidend für die Entwicklung und Steuerung von Biotech-Produktionsprozessen sind sterile Bedingungen und Real-Time- oder Echtzeit-Messungen von Schlüsselparametern. Insbesondere für die Herstellung von Biopharmazeutika werden Verbesserungen der Produktausbeute und damit der Gewinnsteigerung forciert.
  • Ohne Sterilisation würde die Kultivierung kontaminiert. Der Verlust der Ausbeute wäre zwangsläufig die Folge der Infektion.
  • Die Ausbeute biotechnologischer Verfahren hängt oft maßgeblich von der Ermittlung von Substrat- und Produktkonzentrationen ab. Deshalb werden während der Kultivierung Proben gezogen. Der Zeitaufwand ist hierbei jedoch beträchtlich. Bedingt ist dies durch den Probenzug, mit dem regelmäßig auch ein Kontaminationsrisiko verbunden ist, sowie durch ressourcenintensive Off-Line-Analytik.
  • Trotz dieser Aufwände bleibt die Prozesskontrolle durch fehlende Real-Time- oder Echtzeit-Daten beeinträchtigt.
  • DE 10 2010 063 031 A1 zeigt einen potentiometrischen Sensor sowie ein Verfahren zur Inbetriebnahme eines potentiometrischen Sensors. Um den Einsatz eines als Einweg-Fermenter oder Einweg-Bioreaktor dienenden Behälters besonders einfach zu gestalten, kann die dort offenbarte potentiometrische Sonde bereits vor der Sterilisation, beispielsweise durch Bestrahlung mit Gammastrahlung, über einen Anschluss fest in eine Wand des Behälters eingebaut werden und für die Dauer der Lagerung und Verwendung darin verbleiben.
  • In DE 10 2006 022 307 A1 wird ein Einwegbioreaktor mit reversibel äußerlich anbringbarer Sensoranordnung zur Messung einer physikalischen Größe eines enthaltenen Mediums beschrieben, wobei in wenigstens einer dem Zu- und/oder Abfluss von Medium dienenden Peripherieleitung des Bioreaktors ein Sensoradapter zur Aufnahme einer über eine innere Grenzfläche des Sensoradapters mit die Peripherieleitung durchströmendem Medium wechselwirkenden, elektronischen Sensoranordnung integriert ist. Da die Messung jeweils nur in der Peripherieleitung des Bioreaktors vorgenommen werden kann, ist eine Prozesskontrolle innerhalb des Bioreaktors mit dieser Anordnung nicht möglich.
  • DE 10 2010 037 923 A1 offenbart eine Bioreaktor-Anordnung für Zellen enthaltend einen abgeschlossenen Bioreaktor, einen Zellpelletträger zur Aufnahme eines Zellpellets und Mittel zum Zuführen von Nährlösung in das Zellpellet. Diese Anordnung erlaubt die kontaktlose Messung des Sauerstoffgehalts. Mit einem Laser werden hierbei Sauerstoffsonden zur Phosphoreszenz angeregt. Das emittierte Phosphoreszenzsignal wird mit dem Detektor aufgenommen und an eine Auswerteelektronik geleitet. Hierzu weist der Bioreaktor lichtdurchlässige Fenster auf und der Laser und der Detektor sind außerhalb des Bioreaktors angeordnet. Ein Austausch von Sensoren oder Messeinrichtungen wird in diesem Dokument nicht beschrieben.
  • DE 10 2011 101 108 A1 beschreibt eine Transflexionssonde zur Durchführung einer Transflexionsmessung an einem in einem starren Behälter befindlichen Fluid mit einem mit einer Lichtleitstrecke in seinem Inneren ausgestatteten Sondenschaft, an dessen vorderer Stirnseite eine offene Durchflusskammer mit einer der vorderen Stirnseite des Sondenschaftes gegenüberliegenden Reflexionsscheibe angeordnet ist. Der Sondenschaft ist als ein an seiner vorderen Stirnseite von einem transparenten Fenster abgeschlossener, starrer Hohlkörper ausgebildet, der an seinem rückwärtigen Ende eine erste Koppeleinrichtung zur starren Ankopplung eines Sensormoduls an den Sondenschaft aufweist. Diese Koppeleinrichtung ist jedoch mit der offenen Durchflusskammer und insbesondere mit der der vorderen Stirnseite des Sondenschaftes gegenüberliegenden Reflexionsscheibe fest verbunden, so dass der Austausch von Sensormodulen an einer Sonde beziehungsweise die wechselnde Ankopplung eines Sensormoduls an unterschiedliche Sonden desselben oder verschiedenen Behälter ermöglicht wird. Ein Austausch von Sensoren zur Messung physikalischer, chemischer oder biologischer Messgrößen wird nicht offenbart.
  • Konventionelle Sterilfilter für Zellsuspensionen bestehen vorwiegend aus Polyethersulfon, Polypropylen, Nylon und Nitrocellulose. Diese neigen durch Membran-Fouling zum Verblocken. Dadurch sind diese herkömmlichen Sterilfilter für die erforderliche Kultivierungszeit in der Regel nicht verwendbar.
  • Nach dem Stand der Technik ist eine in-situ Prozesskontrolle mit nicht sterilisierbaren Messsonden derzeit nicht verfügbar.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine auch als Sensorport bezeichnete Aufnahme zum sterilen Halten eines Sensors sowie einen hiermit versehenen Bioreaktor bereitzustellen, mit welchen jeweils eine in-situ-Prozesskontrolle mit nicht sterilisierbaren Messsonden ermöglicht wird, ohne dass sich dabei die Sterilbedingungen innerhalb des Bioreaktors beeinträchtig werden, dies bedeutet ohne Kontamination des Bioreaktors.
  • Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen sind den abhängigen Ansprüchen sowie der Beschreibung zu entnehmen.
  • Ein erfindungsgemäßer Bioreaktor umfasst einen Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, eine Durchführung mit einer Durchgangsöffnung zwischen dem Inneren des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, und dem Äußeren des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, wobei sich eine Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor zumindest teilweise in der Durchgangsöffnung der Durchführung erstreckt, wobei die Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, der eine Sensorkammer und eine feinporige Glasschicht mit einer Porengröße von bis zu 0,2 µm umfasst, wobei die feinporige Glasschicht mit einer Porengröße von bis zu 0,2 die Sensorkammer zumindest teilweise berandet, wodurch insbesondere ein Austausch von Fluiden zwischen dem Inneren des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, und dem Inneren der Sensorkammer ermöglich ist.
  • Die feinporige Glasschicht bildet als erste Schicht eine Sterilgrenze und kann mit Poren einer Porengröße von bis zu 0,2 µm sicher verhindern, dass der Bioreaktor kontaminiert wird. Dies bedeutet, dass durch diese Poren keine Keime oder kontaminierenden Stoffe in den Bioreaktor eintreten können.
  • Diese wird vorteilhaft vor Membran-Fouling geschützt durch eine weitere, zweite Schicht aus porösem Glas.
  • Besonders vorteilhaft wird der Einsatz von Systemen und insbesondere Sensoren, welche nicht sterilisierbar und nicht in-situ kalibierbar sind, und eine damit verbundene Steigerung der Effizienz und Ausbeute, ermöglicht.
  • Zu diesen Systemen und Sensoren gehören Biosensoren. Diese sind in der Regel Analyt-spezifisch. Es kann beispielsweise bei unerwartetem Verhalten von eukaryotischen Zellen während der Kultivierung eine bevorzugte Eigenschaft eines Sensors für die Prozesskontrolle genutzt werden.
  • Biosensoren sind selbst nicht sterilisierbar und deren Verwendung erfordert daher ein Steril-Interface zwischen Bioreaktor und Sensor zur Aufrechterhaltung der Sterilitätsgrenze.
  • Die Sterilitätsherausforderung wird beispielsweise auch in „Sterilization of enzyme glucose sensors: problems and concepts‟, Th. von Woedtke, W.-D. Jülich, V. Hartmann, M. Stieber, P.U. Abel, Biosensors & Bioelectronics 17 (2002) 373-382, beschrieben.
  • In „Integrated multi-sensor system for parallel in-situ monitoring of cell nutrients, metabolites, cell density and pH in biotechnological processes‟, Stefan Mrossa, Tom Zimmermanna, Nadine Winkinb, Michael Kräfte, Holger Vogta, Sensors and Actuators B 236 (2016) 937-946 wird die Notwendigkeit praktikabler in-situ-Messsystem beschrieben, da es für komplexe Produkte, wie beispielsweise Antikörper, erforderlich ist, die Kultivierungsbedingungen möglichst nahe bei einem zumindest lokalen Optimum zu halten. Abweichungen davon beeinträchtigen z. B. die Glykosylierung mit dem damit verbundenen Verlust an Ausbeute und Qualität. Mit Multi-Sensor-Plattformen kann diesen Abweichungen in Echtzeit entgegenwirkt werden. Funktion und Platzbedarf einer Multi-Sensor-Plattform harmonieren mit den hier offenbarten Vorrichtungen, insbesondere der hier beschriebenen Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, welche auch als Steril-Port bezeichnet wird, und ermöglichen durch das In-Situ-Monitoring eine Steigerung von Effizienz, Ausbeute und Qualität.
  • Bevorzugt umfasst die Durchführung einen Standardport, wie beispielsweise einen Ingold-Port, einen Broadly-James-Port, einen B.-Braun-Sicherheitsport oder einen einem andern Standard entsprechenden Port. Diese weisen jeweils eine Öffnung definierten Durchmessers auf, welche in typischer Weise das Innere eines Bioreaktors mit dessen Äußerem verbindet oder eröffnet.
  • Generell kann der Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, der Behälter eines Multi-Use-Bioreaktors zur Mehrfachanwendung sein.
  • Vorteilhaft umfasst der Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, Edelstahl oder besteht dieser aus Edelstahl.
  • Alternativ kann der Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, auch der Behälter eines Single-Use-Bioreaktors zur Einweganwendung sein.
  • Vorteilhaft ist es in diesem Fall, wenn der Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, einen Kunststoff, insbesondere einen sterilisierbaren Kunststoff, umfasst oder aus einem Kunststoff, insbesondere einem sterilisierbaren Kunststoff, besteht. Dieser Kunststoff kann ein polymeres Material umfassen und kann insbesondere aus einem geeigneten Material bestehen, welches eine Gamma- bzw. eine chemische Sterilisierung mit ETO übersteht.
  • Als Kunststoffe sind beispielsweise Polyester-Elastomere mit EVOH (Ethylen-Vinyllalkohol-Copolymer) oder Polyethylene geeignet. Hierbei kann eine Materialmischung verwendet werden, bei welcher beispielsweise ein Schichtsystem eine Außenschicht aufweist, welche mechanische Stabilität bereitstellt. Eine gasdichte Zwischenschicht kann sich dann an eine innenliegende biokompatible Schicht anschließen.
  • Um den strengen Anforderungen für die Herstellung von Biopharmazeutika zu genügen, kann das Material, welches der Bioreaktor und welches die Sensoraufnahme jeweils umfassen, so ausgewählt sein, dass dieses jeweils den nachfolgenden Standards entspricht:
    1. i) FDA approved materials (ICH Q7A, CFR 211.65(a) - Code of Federal Regulations, USP Class, animal derivative free, bisphenol A free)
    2. ii) EMA (European Medicines Agency) EU GMP Guide Part II approved materials
    3. iii) Sectoral chemical resistance - ASTM D 543-06
    4. iv) Biocompatibility e.g. referred to US Pharmacopeia or tests referred to ISO 10993.
  • Um messtechnisch günstige Verhältnisse und eine mechanisch stabile Halterung der Aufnahme zum sterilen Halten eines Sensors, welche abkürzend auch als Sensoraufnahme bezeichnet wird, und insbesondere einer in der Sensoraufnahme gehaltenen sensorischen Einrichtung zu erlangen, kann sich die Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor oder zumindest einer Sensoraufnahme innerhalb der Durchführung formschlüssig zur Durchführung erstrecken.
  • Besonders vorteilhaft ist es, wenn der Bioreaktor zusammen mit der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor autoklavierbar ist, insbesondere während diese zumindest teilweise in der Durchgangsöffnung der Durchführung gehalten ist, autoklavierbar ist. Hierdurch kann eine Kontamination mit biologisch aktivem oder wechselwirkendem Material mit sehr hoher Sicherheit ausgeschlossen werden.
  • Eine vorteilhafte Ausführungsform umfasst eine Sensorkammer und eine feinporige Glasschicht mit einer Porengröße von bis zu 0,2 µm, welche die Sensorkammer zumindest teilweise berandet, wodurch insbesondere ein Austausch von Fluiden zwischen dem Inneren der Sensorkammer und dem Äußeren der Sensorkammer ermöglicht ist.
  • Hierbei ist es auch vorteilhaft, wenn der Austausch zwischen dem Inneren des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, und dem Inneren der Sensorkammer ermöglicht ist, insbesondere wenn die Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor in einer Durchgangsöffnung einer Durchführung eines Bioreaktors, wie dieser vorliegend offenbart ist, angeordnet ist.
  • Wenn die feinporige Glasschicht mit einer Porengröße von bis zu 0,2 µm eine erste Schicht ausbildet, welche von einer zweiten porösen Schicht umgeben ist, welche eine Porengröße von 200 - 700 µm bei einer Porosität von bis zu 85% aufweist, kann nicht nur sicher eine Kontamination des Bioreaktors vermieden werden, sondern wird durch die große Oberfläche der zweiten Schicht auch ein Fouling oder Verstopfen der Poren der ersten Schicht weitgehend unterdrückt.
  • Als Porosität Φ einer Schicht, insbesondere einer aus Glas bestehenden Schicht, werden die Verhältnisse der Volumina Vp der in dem Glas vorhandenen Poren relativ zum Volumen Vo des Glases ohne die Poren angesehen und es gilt somit Φ = Vp/ ( Vo + Vp ) .
    Figure DE102019121541B4_0001
    Soweit dieser Wert in Prozent angegeben wird, bezieht sich diese Angabe dann auf den prozentualen Volumenwert der Poren relativ zum gesamten Volumen des Glases.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist die Sensorkammer eine im Wesentlichen zylindrische Form auf und erstrecken sich die erste und die zweite Schicht in Längsrichtung der zylindrischen Sensorkammer und erstrecken sich insbesondere die Sensorkammer distal stirnseitig abschließend.
  • Bei dieser bevorzugten Ausführungsform kann die erste Schicht aus einem ersten Glas bestehen oder ein erstes Glas umfassen und kann die zweite Schicht aus einem zweiten Glas bestehen oder ein zweites Glas umfassen.
  • Alternativ kann auch die erste Schicht aus einem ersten Glas bestehen oder ein erstes Glas umfassen und auch die zweite Schicht aus dem ersten Glas bestehen oder das erste Glas umfassen.
  • Für einen möglichst effektiven Austausch von Fluiden und eine möglichst zeitnahe sensorische Erfassung ist es vorteilhaft, wenn sich die erste und die zweite Schicht in Längsrichtung durchgehend entlang der Sensorkammer erstrecken.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erstrecken sich die erste und die zweite Schicht in Längsrichtung nicht durchgehend die Sensorkammer definierend und sind die erste und die zweite Schicht an einem im Wesentlichen rohrförmigen Träger gehalten, insbesondere an einen Glas umfassenden oder aus Glas bestehenden, im Wesentlichen rohrförmigen Träger gehalten.
  • Mit einem in Längsrichtung verschiebbaren Kolben, insbesondere mit einem Kolbenträger oder einer Kolbenstange, mittels welchem der Kolben in Längsrichtung verschiebbar ist, kann die Sensorkammer zum Äußeren des Behälters fluiddicht abgeschlossen und dort ein gegebenenfalls an diesem Kolben gehaltener Sensor vorteilhaft positioniert sein.
  • Hierzu kann der Kolben vorteilhaft einen Sensorhalter aufweisen.
  • Besonders vorteilhaft ist es, wenn der Kolben mit Sensorhalter zwischen einer ersten einer Sterilisierung oder Autoklavierung zugeordneten Position und einer zweiten der sensorischen Erfassung zugeordneten Position verschiebbar ist. Die durch Sterilisieren oder Autoklavieren bewirkte thermische Belastung kann dadurch vermindert werden oder sogar der Sensor während des Sterilisierens oder Autoklavierens der Sensorkammer entnommen werden.
  • Wenn der Kolben einen Platzhalter für zumindest einen Sensor aufweist, kann dieser Platzhalter dann beispielsweise während des Autoklavierens oder Sterilisierens die Position eines ansonsten verwendeten Sensors einnehmen.
  • Generell ist es von Vorteil, wenn der Kolben eine Befestigung für einen Sensor aufweist, insbesondere eine standardisierte Befestigung für einen Sensor aufweist, denn dann kann beispielsweise ein zügiger Austausch von Sensoren, insbesondere auch von verschiedenartigen Sensoren vorgenommen werden.
  • Vorteilhaft kann der Kolben einen Kunststoff, insbesondere einen Ethylen-Propylen-Dien-Kautschuk (EPDM), umfassen.
  • Alternativ kann der Kolben auch einen geschliffenen Glaskolben, vorzugsweise mit einem daran angeordneten O-Ring, umfassen.
  • Die Erfindung offenbart auch ein Verfahren zur Vermehrung oder Kultivierung biologischen Materials umfassend das Einbringen von fluiden Medien, insbesondere biologischen Materials oder einer Vorstufe biologischen Materials, in einen Bioreaktor, wie vorliegend beschrieben, das Erfassen einer physikalischen, chemischen oder biologischen Messgröße unter Verwendung einer Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, wie vorliegend beschrieben.
  • Die Erfindung offenbart auch ein Verfahren zur Vermehrung oder Kultivierung biologischen Materials, umfassend das Einbringen von fluiden Medien, die biologisches Material oder eine Vorstufe biologischen Materials enthalten in einen Bioreaktor, insbesondere in einen Behälter des Bioreaktors zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, wobei der Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, eine Durchführung mit einer Durchgangsöffnung zwischen dem Inneren des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, und dem Äußeren des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten aufweist, und eine Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor an oder in der Durchführung des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, vor dem Einbringen der fluiden Medien, die biologisches Material oder eine Vorstufe biologischen Materials enthalten, angebracht wird.
  • Diese Verfahren können auch die Herstellung von Pharmazeutika, insbesondere von Biopharmazeutika, umfassen.
  • Wenn der Bioreaktor mit dessen Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, und die Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor sterilisiert wird, während die Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor zumindest teilweise in der Durchgangsöffnung der Durchführung gehalten ist, können nach der Sterilisierung eintretende Kontaminationen sicher vermieden werden.
  • Dies ist insbesondere auch dann der Fall, wenn der Bioreaktor mit dessen Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, und die Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor autoklaviert wird, während die Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor zumindest teilweise in der Durchgangsöffnung der Durchführung gehalten ist.
  • Um Schäden an thermisch empfindlichen Sensoren zu vermeiden, kann der Bioreaktor auch erst nach Anbringen der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor mit einem Sensor bestückt werden, insbesondere nach dem Sterilisieren und/oder Autoklavieren mit einem Sensor bestückt werden.
  • Vorteilhaft kann dann das Erfassen von sensorischen Messwerten eines Sensors, welcher in einer hier offenbarten Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor angeordnet ist, erfolgen.
  • Wenn der Kolben der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor während des Sterilisierens oder Autoklavierens in einer ersten Position und während des Erfassens von sensorischen Messwerten in einer zweiten Position angeordnet wird, kann hierdurch die thermische Belastung eines an dem Kolben angeordneten Sensors vermindert werden.
  • Mit großem Vorteil können bei den hier offenbarten Verfahren auch durch Mutagenese veränderte photo- oder mixotrohpen Mikroorganismen, insbesondere auch Mikroalgen, Hefen und Bakterien verwendet werden.
  • Die Erfindung wird nachfolgend anhand bevorzugter Ausführungsbeispiele und unter Bezugnahme auf die beigeschlossenen Zeichnungen detaillierter beschrieben. Die vorstehend genannten und die in den Figuren gezeigten Merkmale können jeweils einzeln oder in beliebigen Kombinationen an dem erfindungsgemäßen Bioreaktor, der erfindungsgemäßen Aufnahme oder dem erfindungsgemäßen Verfahren realisiert sein.
  • Es zeigen:
    • 1 eine Querschnittsansicht, einer ersten bevorzugten Ausführungsform eines Bioreaktors zur Mehrfachanwendung und einer Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, welche in einer Durchgangsöffnung eines Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, der jedoch nur zum Teil dargestellt ist, angeordnet ist, wobei die Schnittebene entlang der in 4 dargestellten Schnittebene AA verläuft, bei welcher ein Kolben der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor in einer Stellung gezeigt ist, welche einer sensorischen Erfassung zugeordnet ist;
    • 2 eine Draufsicht auf die erste bevorzugte Ausführungsform der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, welche in einer Durchgangsöffnung eines Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, der jedoch nur zum Teil dargestellt ist, angeordnet ist, schräg von oben, jedoch von der Innenseite des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien aus gesehen, bei welcher ein Kolben der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor in einer Stellung gezeigt ist, welche einer sensorischen Erfassung zugeordnet ist;
    • 3 eine Querschnittsansicht, der ersten bevorzugten Ausführungsform der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, welche in einer Durchgangsöffnung eines Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, der jedoch nur zum Teil dargestellt ist, angeordnet ist, wobei die Schnittebene entlang der in 2 dargestellten Schnittebene BB verläuft, bei welcher ein Kolben der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor in einer Stellung gezeigt ist, welche einer sensorischen Erfassung zugeordnet ist;
    • 4 eine Querschnittsansicht der ersten bevorzugten Ausführungsform der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, welche in einer Durchgangsöffnung eines Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, der jedoch nur zum Teil dargestellt ist, angeordnet ist, wobei die Schnittebene entlang der in 2 dargestellten Schnittebene CC verläuft, bei welcher ein Kolben der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor in einer Stellung gezeigt ist, welche einer sensorischen Erfassung zugeordnet ist;
    • 5 eine Querschnittsansicht der ersten bevorzugten Ausführungsform eines Bioreaktors zur Mehrfachanwendung und einer Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, welche in einer Durchgangsöffnung eines Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, der jedoch nur zum Teil dargestellt ist, angeordnet ist, wobei die Schnittebene entlang der in 4 dargestellten Schnittebene AA verläuft, bei welcher ein Kolben der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor in einer Stellung gezeigt ist, welche einer Sterilisierung und/oder Autoklavierung zugeordnet ist;
    • 6 eine Draufsicht auf die erste bevorzugte Ausführungsform der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, welche in einer Durchgangsöffnung eines Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, der jedoch nur zum Teil dargestellt ist, angeordnet ist, schräg von oben, jedoch von der Innenseite des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien aus gesehen, bei welcher ein Kolben der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor in einer Stellung gezeigt ist, welche einer Sterilisierung und/oder Autoklavierung zugeordnet ist;
    • 7 eine Querschnittsansicht der ersten bevorzugten Ausführungsform der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, welche in einer Durchgangsöffnung eines Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, der jedoch nur zum Teil dargestellt ist, angeordnet ist, wobei die Schnittebene entlang der in 2 dargestellten Schnittebene BB verläuft, bei welcher ein Kolben der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor in einer Stellung gezeigt ist, welche einer Sterilisierung und/oder Autoklavierung zugeordnet ist;
    • 8 eine Querschnittsansicht der ersten bevorzugten Ausführungsform der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, welche in einer Durchgangsöffnung eines Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, der jedoch nur zum Teil dargestellt ist, angeordnet ist, wobei die Schnittebene entlang der in 2 dargestellten Schnittebene CC verläuft, bei welcher ein Kolben der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor in einer Stellung gezeigt ist, welche einer Sterilisierung und/oder Autoklavierung zugeordnet ist;
    • 9 eine Querschnittsansicht einer zweiten bevorzugten Ausführungsform eines Bioreaktors zur Einmalverwendung und einer Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, welche in einer Durchgangsöffnung eines Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, der jedoch nur zum Teil dargestellt ist, angeordnet ist, wobei die Schnittebene im Wesentlichen wie bei 1 für die erste Ausführungsform verläuft, jedoch ohne in der Sensorkammer angeordneten Kolben und ohne dessen Kolbenstange;
    • 10 eine Draufsicht auf die zweite bevorzugte Ausführungsform der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, welche in einer Durchgangsöffnung eines Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, der jedoch nur zum Teil dargestellt ist, angeordnet ist, jedoch von der Innenseite des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien aus gesehen;
    • 11 eine Querschnittsansicht der zweiten bevorzugten Ausführungsform der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, welche in einer Durchgangsöffnung eines Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, der jedoch nur zum Teil dargestellt ist, angeordnet ist, wobei die Schnittebene vertikal durch den Behälter zur Aufnahme biologischen Materials vor der Aufnahme und vor der Durchführung verläuft, jedoch ohne in der Sensorkammer angeordneten Kolben und ohne dessen Kolbenstange;
    • 12 eine Querschnittsansicht der zweiten bevorzugten Ausführungsform der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, welche in einer Durchgangsöffnung eines Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, der jedoch nur zum Teil dargestellt ist, angeordnet ist, wobei die Schnittebene horizontal durch den Behälter zur Aufnahme biologischen Materials vor der Aufnahme und vor der Durchführung verläuft, jedoch ohne in der Sensorkammer angeordneten Kolben und ohne dessen Kolbenstange;
    • 13 eine Querschnittsansicht einer dritten bevorzugten Ausführungsform eines Bioreaktors zur Mehrfachverwendung und einer Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, welche in einer Durchgangsöffnung eines Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, der jedoch nur zum Teil dargestellt ist, angeordnet ist, wobei die Schnittebene im Wesentlichen wie bei 1 für die erste Ausführungsform verläuft;
    • 14 einen Ausschnitt aus dem in 13 gezeigten Rechteck K einer bevorzugten Ausführungsform in vergrößerter Darstellung, bei welcher der Kolben einen Ethylen-Propylen-Dien-Kautschuk (EPDM) umfasst;
    • 15 eine dem Ausschnitt aus dem in 13 gezeigten Rechteck K entsprechende Darstellung einer weiteren bevorzugten Ausführungsform in vergrößerter Darstellung, bei welcher der Kolben Glas umfasst oder aus Glas besteht;
    • 16 eine seitliche Ansicht eines Bioreaktors zur Mehrfachverwendung mit einer Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor, bei welcher der Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten teilweise aufgebrochen dargestellt ist;
    • 17 einen Ausschnitt aus der Darstellung der 5, deren rechten oberen Bereich erfassend, so gedreht dargestellt, dass die Symmetrielinie S senkrecht zur Horizontalen verläuft.
  • Bezugszeichenliste
  • 1
    Bioreaktor
    2
    Sensoraufnahme zum Halten von zumindest einem Sensor
    3
    Behälter zur Aufnahme fluider Medien, die biologisches Material enthalten
    4
    das fluide Medium oder die fluiden Medien
    5
    biologisches Material
    6
    Port oder Durchführung
    7
    Durchgangsöffnung des Behälters 3
    8
    Sensor
    14
    Durchgangsöffnung
    15
    Halterung
    16
    Reibelement, vorzugsweise O-Ring
    17
    Zylindrische Ausnehmung
    18
    Ringförmiges Druckelement
    20
    seitlicher, sich in radialer Richtung erstreckender Absatz
    21
    oberer Flansch
    22
    Hutmutter
    24
    Gewinde
    25
    Gegengewinde
    26
    Sprengring
    27
    Dichtelement, insbesondere O-Ring
    28
    Innenwand des Bioreaktors 1
    100
    Sensorkammer
    110
    Erste poröse Schicht
    120
    Zweite poröse Schicht
    130
    Kolben

Claims (28)

  1. Bioreaktor umfassend einen Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, eine Durchführung mit einer Durchgangsöffnung zwischen dem Inneren des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, und dem Äußeren des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass sich eine Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor zumindest teilweise in der Durchgangsöffnung der Durchführung erstreckt, wobei die Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor eine Sensorkammer und eine feinporige Glasschicht mit einer Porengröße von bis zu 0,2 µm umfasst, wobei die feinporige Glasschicht mit einer Porengröße von bis zu 0,2 µm die Sensorkammer zumindest teilweise berandet, wodurch insbesondere ein Austausch von Fluiden zwischen dem Inneren des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, und dem Inneren der Sensorkammer ermöglich ist.
  2. Bioreaktor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, Edelstahl umfasst oder aus Edelstahl besteht.
  3. Bioreaktor nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, einen Kunststoff, insbesondere einen sterilisierbaren Kunststoff, umfasst oder aus einem Kunststoff, insbesondere einem sterilisierbaren Kunststoff, besteht.
  4. Bioreaktor nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor innerhalb der Durchführung formschlüssig zur Durchführung erstreckt.
  5. Bioreaktor nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Bioreaktor zusammen mit der Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor autoklavierbar ist, insbesondere während diese zumindest teilweise in der Durchgangsöffnung der Durchführung gehalten ist, autoklavierbar ist.
  6. Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor umfassend eine Sensorkammer und eine feinporige Glasschicht mit einer Porengröße von bis zu 0,2 µm, welche die Sensorkammer zumindest teilweise berandet, wodurch insbesondere ein Austausch von Fluiden zwischen dem Inneren der Sensorkammer und dem Äußeren der Sensorkammer ermöglicht ist.
  7. Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor nach Anspruch 6, bei welcher die feinporige Glasschicht mit einer Porengröße von bis zu 0,2 pm eine erste Schicht ausbildet, welche von einer zweiten porösen Schicht umgeben ist, welche eine Porengröße von 200 - 700 µm bei einer Porosität von bis zu 85% aufweist.
  8. Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor nach Anspruch 6 oder 7, bei welcher die Sensorkammer eine im Wesentlichen zylindrische Form aufweist und sich die erste und die zweite Schicht in Längsrichtung der zylindrischen Sensorkammer und insbesondere diese distal stirnseitig abschließend erstrecken.
  9. Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor nach Anspruch 6 oder 7, bei welcher die erste Schicht aus einem ersten Glas besteht oder ein erstes Glas umfasst und bei welcher die zweite Schicht aus einem zweiten Glas besteht oder ein zweites Glas umfasst.
  10. Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor nach Anspruch 6 oder 7, bei welcher die erste Schicht aus einem ersten Glas besteht oder ein erstes Glas umfasst und bei welcher auch die zweite Schicht aus dem ersten Glas besteht oder das erste Glas umfasst.
  11. Aufnahme nach einem der Ansprüche 8 bis 10, bei welcher sich die erste und die zweite Schicht in Längsrichtung durchgehend entlang der Sensorkammer erstrecken.
  12. Aufnahme nach einem der Ansprüche 8 bis 10, bei welcher sich die erste und die zweite Schicht in Längsrichtung nicht durchgehend die Sensorkammer definierend erstrecken und an einem im Wesentlichen rohrförmigen Träger gehalten sind, insbesondere an einen Glas umfassenden oder aus Glas bestehenden, im Wesentlichen rohrförmigen Träger gehalten sind.
  13. Aufnahme nach einem der Ansprüche 8 bis 12 umfassend einen in Längsrichtung verschiebbaren Kolben, insbesondere mit einem Kolbenträger oder einer Kolbenstange, mittels welchem der Kolben in Längsrichtung verschiebbar ist.
  14. Aufnahme nach Anspruch 13, bei welcher der Kolben einen Sensorhalter aufweist.
  15. Aufnahme nach Anspruch 13 oder 14, bei welcher der Kolben mit Sensorhalter zwischen einer ersten einer Sterilisierung oder Autoklavierung zugeordneten Position und einer zweiten der sensorischen Erfassung zugeordneten Position verschiebbar ist.
  16. Aufnahme nach einem der Ansprüche 13 bis 15, bei welcher der Kolben einen Platzhalter für zumindest einen Sensor aufweist.
  17. Aufnahme nach einem der Ansprüche 13 bis 16, bei welcher der Kolben eine Befestigung für einen Sensor aufweist.
  18. Aufnahme nach einem der Ansprüche 13 bis 17, bei welcher der Kolben einen Kunststoff, insbesondere einen Ethylen-Propylen-Dien-Kautschuk (EPDM), umfasst.
  19. Aufnahme nach einem der Ansprüche 13 bis 18, bei welcher der Kolben einen geschliffenen Glaskolben, vorzugsweise mit einem daran angeordneten O-Ring, umfasst.
  20. Verfahren zur Vermehrung oder Kultivierung biologischen Materials umfassend das Einbringen von fluiden Medien, insbesondere biologischen Materials oder einer Vorstufe biologischen Materials, in einen Bioreaktor nach einem der Ansprüche von 1 bis 5, das Erfassen einer physikalischen, chemischen oder biologischen Messgröße unter Verwendung einer Aufnahme mit den Merkmalen eines der Ansprüche 6 bis 19.
  21. Verfahren zur Vermehrung oder Kultivierung biologischen Materials, insbesondere nach Anspruch 20, umfassend das Einbringen von fluiden Medien, die biologisches Material oder eine Vorstufe biologischen Materials enthalten, in einen Bioreaktor nach einem der Ansprüche von 1 bis 5, insbesondere in einen Behälter des Bioreaktors zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, wobei der Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, eine Durchführung mit einer Durchgangsöffnung zwischen dem Inneren des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, und dem Äußeren des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten aufweist, und eine Aufnahme, insbesondere nach einem der Ansprüche von 6 bis 19 an oder in der Durchführung des Behälters zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, vor dem Einbringen der fluiden Medien, die biologisches Material oder eine Vorstufe biologischen Materials enthalten, angebracht wird.
  22. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, umfassend die Herstellung von Pharmazeutika, insbesondere von Biopharmazeutika.
  23. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 22, bei welchem der Bioreaktor mit dessen Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, und die Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor sterilisiert wird, während die Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor zumindest teilweise in der Durchgangsöffnung der Durchführung gehalten ist.
  24. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 23, bei welchem der Bioreaktor mit dessen Behälter zur Aufnahme von fluiden Medien, die biologisches Material enthalten, und die Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor autoklaviert wird, während die Aufnahme zum sterilen Halten von zumindest einem Sensor zumindest teilweise in der Durchgangsöffnung der Durchführung gehalten ist.
  25. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, bei welchem der Bioreaktor nach Anbringen der Aufnahme mit einem Sensor bestückt wird, insbesondere nach dem Sterilisieren und/oder Autoklavieren mit einem Sensor bestückt wird.
  26. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 25, umfassend das Erfassen von sensorischen Messwerten eines Sensors, welcher in einer Aufnahme nach einem der Ansprüche 6 bis 19 angeordnet ist.
  27. Verfahren nach einem der Ansprüche von 20 bis 26, bei welchem der Kolben der Aufnahme während des Sterilisierens oder Autoklavierens in einer ersten Position und während des Erfassens von sensorischen Messwerten in einer zweiten Position angeordnet wird.
  28. Verfahren nach einem der Ansprüche von 20 bis 27, bei welchem durch Mutagenese veränderte photo- oder mixotrohpe Mikroorganismen, insbesondere auch Mikroalgen, Hefen und Bakterien, verwendet werden.
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