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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren sowie eine Anlage, insbesondere in Modulbauweise, zur, vorzugsweise kontinuierlichen, Mikrowellen-Gefriertrocknung von pharmazeutischen Wirkstoffen und, insbesondere essbaren, Schäumen, Extrakten, Konzentraten und Pürees auf Fruchtbasis in Vials (Ampullen) und Trays (Schalen), z.B. Trays mit Goretex-Membranen (z.B. Gore Lyoguard freeze drying trays).
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Die Gefriertrocknung (Lyophilisation) stellt das übliche Verfahren dar, um aktiv pharmazeutische Wirkstoffe zu trocknen und zu stabilisieren.
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Immer mehr pharmazeutische Wirkstoffe basieren auf biotechnologischen Verfahren. Ihre molekulare Struktur wird immer komplexer und die Trocknungszeiten in der konventionellen Gefriertrocknung werden immer kritischer. Übliche Trocknungszeiten in konventionellen Mehretagen-Gefriertrocknern liegen im Bereich von 50 bis 70 Stunden.
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Es besteht ein großes Interesse an alternativen Gefriertrocknungsverfahren, um sowohl die Trocknungszeit zu reduzieren als auch produktschonender zu trocknen.
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In der Wirkstoffentwicklung werden derzeit Proteinlösungen entwickelt, deren Wirkungsweise hoch selektiv in Stoffwechselvorgänge eingreifen kann. Diese neuen Wirkstoffgenerationen sind allerdings auch wesentlich empfindlicher in der Trocknung, wobei Trocknungstemperaturen oberhalb von ca. 20 bis ca. 50°C über längere Zeiträume zu vermeiden sind. Konventionelle Gefriertrocknungen mit Trocknungszeiten in der Größenordnung von ca. 50 bis ca. 70 Stunden bedeuten eine lange Verweildauer des jeweiligen Wirkstoffes in der Endtrocknung bei Temperaturen über dem Gefrierpunkt, üblicherweise bei ca. 20 bis ca. 50°C und darüber. Durch den lang anhaltenden thermischen Stress in der Endtrocknung werden die Überlebensraten dieser neuen Wirkstoffgeneration nennenswert beeinträchtigt.
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Mittels Mikrowellen-Gefriertrocknung besteht potenziell die Möglichkeit, diese langen Trocknungszeiten drastisch zu verkürzen, und zwar um einen Faktor von ca. 6 bis ca. 10. Somit wäre die Mikrowellen-Gefriertrocknung nicht nur wirtschaftlicher, sondern auch produktschonender für die neue Wirkstoffgeneration.
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Die übliche Logistik für pharmazeutische Wirkstoffe basiert auf Vials in verschiedenen Größen, in denen die Wirkstoffe in zuckerhaltigen Schaumlösungen eingebettet sind. Es sind aber auch Schäume bspw. in Trays denkbar. Im Lebensmittelbereich gibt es auch Bedarf an der Mikrowellen-Gefriertrocknung von Fruchtschäumen, die in Trays verarbeitet werden.
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In der Dissertation von James P. Dolan zum Thema „Use of volumentric heating to improve heat transfer during vial freeze-drying", Virginia Polytechnic Institute and State University, Blacksburg, Virginia, USA, September 1998, wird gezeigt, dass ein einzelnes Vial in einem zylindrischen Mikrowellen-Monomode-Resonator bereits in drei bis vier Stunden getrocknet werden kann. Dies liegt daran, dass die Mikrowellenenergie in dem gesamten Volumen des Wirkstoffes wirkt und somit die Sublimation wesentlich effektiver und der Trocknungsvorgang wesentlich schneller ablaufen.
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In dem Paper „Significant drying time reduction using microwave-assisted freeze-drying for a monoclonal antibody", Julian H. Gitter, Raimund Geidobler, Ingo Presser, Gerhard Winter, Journal of Pharmaceutical Sciences 107 (2018) 2538-2543, werden ebenso signifikante Verbesserungen der Trocknungszeit im Vergleich von konventionellen Gefriertrocknern mit einer Mikrowellen-Gefriertrocknung in einem Multimode-System im Labormaßstab beschrieben.
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Aus dem
US 2017/0115057 A1 ist eine Mikrowellen-Multimodekammer mit Ein- und Auslaufschleuse für organische Produkte in Trays bekannt. Über runde Mikrowelleneinspeisungen werden mehrere einzelne Mikrowellenhohlleiter-Einkopplungen in eine große Multimode-Vakuumkammer geführt. Die Mikrowellen-Feldverteilung ist zu einem hohen Maße lastabhängig bzw. produktabhängig und im Allgemeinen nicht homogen.
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Aus dem deutschen Patent
DE 10 2013 009 064 B3 ist ein Mikrowellen-Durchlaufofen mit einem sogenannten Single-Mode- bzw. Monomode-Mikrowellensystem bekannt.
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Das europäische Patent
EP 1205 724 B1 betrifft eine Vorrichtung zum Trocknen und/oder Sintern von Presskörpern aus Verbundwerkstoffen ebenfalls mit einem sogenannten Single-Mode- bzw. Monomode-Mikrowellensystem. Hartmetallstäbe werden innerhalb einer Vakuumkammer mit dem Mikrowellensystem zyklisch und während der Trocknung vor und zurück bewegt.
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Ein Up-Scale auf einen industriellen Maßstab fällt jedoch schwer, da im Allgemeinen die verwendeten Mikrowellenkammern Dimensionen aufweisen, die ein Vielfaches der verwendeten Wellenlänge der Mikrowellen betragen. Diese sogenannten Multi-Mode-Mikrowellenkammern besitzen keine gute Verteilung der Mikrowellenenergie. Somit führen die räumlichen Temperaturunterschiede auch zu erheblichen Streuungen in den Trocknungsergebnissen.
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Zudem gibt es in der Wirkstoffentwicklung auch einen Trend zu kleinen und spezifischen Chargengrößen, um kundenspezifische Wirkstoffe zu produzieren.
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Um sowohl die Kontaminierung von Wirkstoffen zu vermeiden als auch eine definierte Logistik der Wirkstoffe zu gewährleisten, werden üblicherweise Vials in verschiedenen Größen eingesetzt. Ebenso sind in dem Patent
EP 1 750 760 B1 Trays mit Goretex-Membranen als Ersatz für Vials beschrieben, die am Markt unter der Bezeichnung „Gore Lyoguard Freeze Drying Trays“ verwendet werden.
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Ähnliche Probleme bestehen auch bei insbesondere essbaren Schäumen, Extrakten, Konzentraten und Pürees auf Fruchtbasis.
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DE 198 04 386 A1 betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Trocknung oder Wärmebehandlung von Produkten, insbesondere mit Hilfe von Mikrowellenstrahlung, und damit hergestellte Bananenchips und Bananenpulver. Insbesondere geht es darin um ein Verfahren sowie eine Vorrichtung zur Trocknung oder Wärmebehandlung von Substanz bzw. Produkten unter einem vom Atmosphärendruck abweichenden Druck. Zur Trocknung oder Wärmebehandlung werden die zu behandelnden Produkte in Transportbehälter eingebracht, die anschließend über Eintragsschleusenkammern in eine Behandlungskammer eingebracht bzw. über Austragsschleusenkammern wieder herausgeführt werden. Zur Trocknung oder Wärmebehandlung befindet sich in der Behandlungskammer zumindest eine Mikrowellenquelle. Ferner kann eine Infrarotwärmequelle vorgesehen sein. Nach der Wärmebehandlung oder Trocknung kann eine Ruhezeit vorgesehen sein. Insbesondere bei einer längeren Ruhedauer ist hierzu in der Behandlungskammer ein vertikalverlaufendes Fördersystem vorgesehen. Der Transportbehälter ist schalenförmig ausgebildet und kann Netze aufweisen, auf die die Produkte aufgebracht werden. Das Verfahren wird bevorzugt zur Trocknung oder Wärmebehandlung von Nahrungsgrundstoffen, zum Beispiel von Nahrungsmitteln oder von Arzneimittelstoffen, eingesetzt.
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Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine schnelle, produktschonende und platzsparende Trocknungsmethode zum Trocknen von pharmazeutischen Wirkstoffen und, insbesondere essbaren, Schäumen, Extrakten, Konzentraten und Pürees auf Fruchtbasis bereitzustellen.
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Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zur, vorzugsweise kontinuierlichen, Mikrowellen-Gefriertrocknung von pharmazeutischen Wirkstoffen und, insbesondere essbaren, Schäumen, Extrakten, Konzentraten und Pürees auf Fruchtbasis in Vials und Trays, umfassend:
- - Hineinfahren von Vials oder Trays mit zu trocknendem pharmazentrischen Wirkstoff, Schaum, Extrakt, Konzentrat oder Püree auf Fruchtbasis in eine Einlaufvakuumschleuse,
- - Kühlen des zu trocknenden Wirkstoffs, Schaumes, Extrakts, Konzentrats oder Pürees und Reduzieren von Druck in der Einlaufvakuumschleuse auf ein Vakuumniveau, um den/das zu trocknende(n) Wirkstoff, Schaum, Extrakt, Konzentrat oder Püree über das Vakuum ein- oder nachzufrieren,
- - Überführen der Vials oder Trays aus der Einlaufvakuumschleuse in einen nachgeschalteten Vakuumkanal, in dem derselbe Druck wie in der Einlaufvakuumschleuse erzeugt ist, wobei in dem Vakuumkanal mindestens zwei, vorzugsweise vier, sich in Längsrichtung des Vakuumkanals erstreckende Mikrowellen-Monomodekanäle direkt nebeneinander ausgebildet sind,
- - Verfahren der Vials oder Trays in Längsrichtung der Mikrowellen-Monomodekanäle des Vakuumkanals in mehreren Etappen unter gleichzeitiger gezielter Einstrahlung von Mikrowellen mit einer vorgegebenen Mikrowellenfrequenz zur Erzeugung einer Single Mode- bzw. Monomode-Mikrowellen-Feldverteilung, wobei jedes Mal nach Erreichen eines Etappenziels das Verfahren der Vials oder Trays und Einstrahlen der Mikrowellen unterbrochen wird und nur einige in Förderrichtung zuvorderste Vials oder Trays aus dem Vakuumkanal in eine nachgeschaltete Auslaufvakuumschleuse, in der derselbe Druck wie im Vakuumkanal erzeugt ist, überführt werden und zwischen dem Erreichen der jeweiligen Etappenziele das Vakuum in der Einlaufvakuumschleuse zur Außenseite gebrochen wird und neue Vials oder Trays mit zu trocknendem pharmazeutischen Wirkstoff , Schaum, Extrakt, Konzentrat oder Püree auf Fruchtbasis in die Einlaufvakuumschleuse überführt werden und der/das zu trocknende Wirkstoff, Schaum, Extrakt, Konzentrat oder Püree gekühlt und der Druck in der Einlaufvakuumschleuse erneut auf ein Vakuumniveau reduziert wird, um den/das zu trocknende(n) Wirkstoff, Schaum, Extrakt, Konzentrat oder Püree über das Vakuum ein- oder nachzufrieren, und zwischen dem Erreichen der jeweiligen Etappenziele das Vakuum in der Auslaufvakuumschleuse gebrochen wird und die Vials oder Trays in der Auslaufvakuumschleuse aus derselben nach außen überführt werden.
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Eine Single-Mode Cavity hat genau ein Maximum einer Grundwelle.
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Weiterhin wird diese Aufgabe gelöst durch eine Anlage, insbesondere in Modulbauweise, zur, vorzugsweise kontinuierlichen, Mikrowellen-Gefriertrocknung von pharmazeutischen Wirkstoffen und, insbesondere essbaren, Schäumen, Extrakten, Konzentraten und Pürees auf Fruchtbasis in Vials und Trays, aufweisend:
- - einen Vakuumkanal mit einem Eingangsende und einem Ausgangsende,
- - eine Kühleinrichtung zum Kühlen eines zu trocknenden pharmazeutischen Wirkstoffes oder eines zu trocknenden Schaumes, Extrakts, Konzentrats oder Pürees,
- - eine Druckreduzierungseinrichtung zur Reduzierung von Druck innerhalb des Vakuumkanals auf einen Vakuumniveau um den zu trocknenden Wirkstoff oder den/das zu trocknenden Schaum, Extrakt, Konzentrat oder Püree über das Vakuum ein- oder nachzufrieren,,
- - mindestens zwei, vorzugsweise vier, in dem Vakuumkanal direkt nebeneinander ausgebildete, sich in Längsrichtung des Vakuumkanals erstreckende Mikrowellen-Monomodekanäle,
- - mindestens einen Mikrowellen-Generator zur Generierung von Mikrowellen mit einer vorgegebenen Mikrowellenfrequenz,
- - mindestens ein Mikrowellen-Einkoppelelement je Mikrowellen-Monomodekanal, das konfiguriert ist, um von dem Mikrowellen-Generator oder einem der Mikrowellen-Generatoren mit Mikrowellen mit der Mikrowellenfrequenz gespeist zu werden,
- - eine Fördereinrichtung zum Verfahren von Vials oder Trays in Längsrichtung der Mikrowellen-Monomodekanäle vom Eingangsende zum Ausgangsende des Vakuumkanals,
- - eine der Vakuumkammer vorgeschaltete Einlaufvakuumschleuse,
- - eine der Vakuumkammer nachgeschaltete Auslaufvakuumschleuse,
- - je eine Fördereinrichtung in der Einlaufvakuumschleuse und der Auslaufvakuumschleuse zum Verfahren der Vials oder Trays in den Vakuumkanal hinein, bzw. aus dem Vakuumkanal hinaus und
- - eine Steuereinrichtung zur Steuerung der Kühleinrichtung Druckreduzierungseinrichtung, des mindestens einen Mikrowellen-Generators und der Fördereinrichtungen zum Verfahren der Vials oder Trays in den
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Mikrowellen-Monomodekanälen und in der Einlaufvakuumschleuse sowie in der Auslaufvakuumschleuse.
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Bei dem Verfahren kann vorgesehen sein, dass die Mikrowellenfrequenz 915 MHz oder 2450 MHz beträgt und/oder die Breite der Mikrowellen-Monomodekanäle zwischen ca. 0,05 m und ca. 0,6 m beträgt und/oder die Länge der Mikrowellen-Monomodekanäle zwischen ca. 3 m und ca. 4 m beträgt.
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Vorteilhafterweise wird die Temperatur des pharmazeutischen Wirkstoffes oder, insbesondere essbaren, Schäumen, Extrakten, Konzentraten und Pürees auf Fruchtbasis in den Vials oder Trays an mehreren Orten entlang der Förderrichtung, vorzugsweise auch quer dazu, gemessen.
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Zweckmäßigerweise werden die Mikrowellen so eingestrahlt, dass die Mikrowellenintensität in Förderrichtung im räumlichen Mittel abnimmt.
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Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird/werden eine Insitu-Energiebilanzierung anhand der thermisch eingetragenen Mikrowellenenergie und der vom Wirkstoff oder Schaum, Extrakt, Konzentrat oder Püree in den Vials oder Trays aufgenommenen Mikrowellenenergie, vorzugsweise auch eine Prozessüberwachung zur zeitlichen Steuerung der Temperatur im Wirkstoff oder Schaum, Extrakt, Konzentrat oder Püree in den Vials oder Trays, durchgeführt.
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Insbesondere kann dabei vorgesehen sein, dass zwischen dem Erreichen der jeweiligen Etappenziele vor dem Brechen des Vakuums in der Auslaufvakuumschleuse die Vials mit Verschlusskappen, vorzugsweise unter Verwendung einer Stempelplatte, zum Schutz des Inhalts der Vials vor Feuchtigkeit aus der Atmosphäre verschlossen werden.
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Vorteilhafterweise sind der Vakuumkanal, die Einlaufvakuumschleuse und die Auslaufvakuumschleuse in einer Glovebox angeordnet, vorzugsweise wobei der Vakuumkanal mindestens eine Inspektionsklappe, vorzugsweise an der Oberseite aufweist und/oder der zu den Mikrowellen-Monomodekanälen gehörige Mikrowellen-Technikteil gekapselt und unterhalb des Vakuumkanals, vorzugsweise unterhalb der Glovebox angeordnet ist, und/oder die Glovebox mindestens einen seitlichen und/oder mindestens einen oberen Handschuheinsatz aufweist. Letzteres dient zur Trennung eines Sterilbereichs vom Technikteil.
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Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Anlage weisen die mindestens zwei Mikrowellen-Monomodekanäle eine gemeinsame Seitenwand auf, die mit einer durchgehenden Längsöffnung versehen ist.
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Vorteilhafterweise ist jeder Mikrowellen-Monomodekanal viereckig, insbesondere rechteckig.
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Gemäß einer besonderen Ausführungsform umfasst der mindestens eine Mikrowellen-Generator ein Magnetron oder eine Halbleiterquelle.
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Vorteilhafterweise beträgt die Mikrowellenfrequenz 915 oder 2450 MHz und/oder beträgt die Breite der Mikrowellen-Monomodekanäle zwischen ca. 0,05 m und ca. 0,6 m und/oder beträgt die Länge der Mikrowellen-Monomodekanäle zwischen ca. 3 m und ca. 6 m.
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Zweckmäßigerweise weist die Anlage mehrere Temperaturmesseinrichtungen entlang der Förderrichtung, vorzugsweise auch quer dazu, zur Messung der Temperatur des Wirkstoffes, Schaums, Extrakts, Konzentrats oder Pürees in dem Vials oder Trays auf.
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Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist die Anlage eine Energiebilanzierungseinrichtung zur Insitu-Energiebilanzierung anhand der thermisch eingetragenen Mikrowellenenergie und der vom Wirkstoff, Schaum, Extrakt, Konzentrat oder Püree in den Vials oder Trays aufgenommenen Mikrowellenenergie, vorzugsweise auch eine Prozessüberwachungseinrichtung zur zeitlichen Steuerung der Temperatur im Wirkstoff, Schaum, Extrakt, Konzentrat oder Püree in den Vials oder Trays, auf.
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Vorteilhafterweise weist die Anlage eine Verschlusskappenaufpresseinrichtung, insbesondere eine Stempelplatte, zum Aufpressen einer Verschlusskappe auf die Vials in der Auslaufvakuumschleuse auf.
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Zweckmäßigerweise ist die Anlage eine Fördereinrichtung zum Verfahren der Vials oder Trays in die Einlaufvakuumschleuse hinein und/oder eine Fördereinrichtung zum Verfahren der Vials oder Trays aus der Auslaufvakuumschleuse heraus zum Schutz des Inhalts der Vials vor Feuchtigkeit aus der Atmosphäre.
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Schließlich kann vorgesehen sein, dass die Anlage eine Glovebox aufweist und der Vakuumkanal sowie die Einlaufvakuumschleuse nebst der Auslaufvakuumschleuse in der Glovebox angeordnet sind, vorzugsweise wobei der Vakuumkanal mindestens eine Inspektionsklappe, vorzugsweise an der Oberseite aufweist und/oder der zu den Mikrowellen-Monomodekanälen gehörige Mikrowellen-Technikteil gekoppelt und unterhalb des Vakuumkanals, vorzugsweise innerhalb der Glovebox angeordnet ist, und/oder die Glovebox mindestens einen seitlichen und/oder mindestens einen oberen Handschuheinsatz aufweist. Letzteres dient zur Trennung eines Sterilbereichs vom Technikteil.
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Vorzugsweise ist der Mikrowellen-Technikteil der Anlage auf einem unabhängigen Trägergestell innerhalb der Glovebox untergebracht und kann z. B. auf der Rückseite der Glovebox zu Servicezwecken z. B. auf Rollen komplett entnommen werden.
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In einer besonderen Ausführungsform kann die ganze Anlage auf einem eigenständigen Trägergestell auf der Rückseite der Glovebox entnommen werden.
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Der vorliegenden Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, dass durch die Verwendung eines Mikrowellen-Monomodes gleichmäßigere Mikrowellen-Feldverteilungen und damit auch räumliche gleichmäßigere Temperaturverteilungen und damit einhergehend räumlich gleichmäßigere Trocknungen erzielt werden können. Gleichzeitig lassen sich dadurch die Dimensionen der Trocknungsanlage reduzieren. Da mehrere Monomode-Mikrowellenkanäle nebeneinander angeordnet werden, wird zudem ein adäquater Durchsatz erzielt.
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Zumindest in besonderen Ausführungsformen liefert die vorliegende Erfindung eine kompakte, schnelle, produktschonende und effiziente Trocknungsmethode mit einer Anlage, die klein genug ist, so dass sie sich in eine Glovebox-Struktur integrieren lässt. Da konventionelle Mehretagen-Gefriertrockner üblicherweise mehrere zehntausend Vials gefriertrocknen, sind die Stellflächen und das apparative Umfeld dieser konventionellen Gefriertrockner erheblich (ca. 10 m ×10 m × 5 m (BxTXH)) bei langen Trocknungszeiten von ca. 60 bis ca. 90 Stunden. Somit lassen sich solche konventionellen Gefriertrockner nicht in eine kontinuierliche Vorbereitung und Vorbehandlung von Vials in Gloveboxen integrieren. Die Beladezeiten der konventionellen Gefriertrocknung betragen üblicherweise ca. 1-8h. Somit sind die ersten Vials bereits max ca. 8h alt, welches bereits die Wirkstoffqualität beeinträchtigt.
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Bei den vorgenannten Beladungsgrößen von konventionellen Mehretagen-Gefriertrocknern ist ein Energie- und Temperaturmonitoring, um den Trocknungsprozess gezielt zu steuern, kaum möglich. Es gibt zwar für Referenz-Vials drahtlose Temperaturmessungen, so dass man den tatsächlichen Temperaturverlauf einzelner Vials kennt, jedoch ist ein genaues Temperatur- und Energiemonitoring zur Steuerung des Prozessverlaufes der gesamten Vials nicht möglich.
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Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den beigefügten Ansprüchen und aus der nachfolgenden Beschreibung, in der mehrere Ausführungsbeispiele anhand der schematischen Zeichnungen im Einzelnen erläutert werden. Dabei zeigt:
- 1 eine perspektivische Ansicht von einer Anlage zur kontinuierlichen Mikrowellen-Gefriertrocknung von pharmazeutischen Wirkstoffen in Vials und Trays gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schräg von oben;
- 2 eine Seitenansicht der Anlage von 1;
- 3 eine Draufsicht auf den linken Teil der Anlage in 2;
- 4 eine Schnittansicht entlang der Linie IV-IV in 2;
- 5 eine perspektivische Ansicht von einem Werkzeugträger-Tray mit Vials;
- 6 eine perspektivische Ansicht von einem der in der 5 gezeigten Vials mit einer (locker) aufgesetzten Verschlusskappe;
- 7 eine perspektivische Ansicht von einer Anlage zur kontinuierlichen Mikrowellen-Gefriertrocknung von pharmazeutischen Wirkstoffen in Vials und Trays gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schräg von oben; und
- 8 eine Seitenansicht ähnlich der Seitenansicht der Anlage von 1 nebst Kurven betreffend die räumliche Verteilung der Mikrowellenenergie sowie die zeitlichen Verläufe der Feuchte und Temperatur in den zu trocknenden Produkten.
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Die in den 1 bis 4 gezeigte Anlage 10 weist einen rechteckigen Vakuumkanal 12 mit einem Eingangsende 14 und einem Ausgangsende 16, eine Druckreduzierungseinrichtung zur Reduzierung von Druck innerhalb des Vakuumkanals 12 auf einen Druck unterhalb Atmosphärendruck, insbesondere Vakuum, im vorliegenden Beispiel genau zwei in dem Vakuumkanal 12 direkt nebeneinander ausgebildete, sich in Längsrichtung L, des Vakuumkanals 12 die mit der Förderrichtung F identisch ist, erstreckende Mikrowellen-Monomodekanäle 18 und 20, mindestens einen Mikrowellen-Generator (nicht gezeigt) zur Generierung von Mikrowellen mit einer Mikrowellenfrequenz im vorliegenden Fall von 2450 MHz, vier Mikrowellen-Einkoppelelemente, die in der Längsrichtung L im Abstand zueinander angeordnet und konfiguriert sind, um von dem mindestens einen Mikrowellen-Generator mit Mikrowellen mit der vorgenannten Mikrowellenfrequenz gespeist zu werden, eine Fördereinrichtung zum Verfahren von Trays 28 bzw. Werkzeugträgern in Längsrichtung der Mikrowellen-Monomodekanäle 18 und 20 vom Eingangsende 14 zum Ausgangsende 16 des Vakuumkanals 12, eine dem Vakuumkanal 12 vorgeschaltete Einlaufvakuumschleuse 30, eine dem Vakuumkanal 12 nachgeschaltete Auslaufvakuumschleuse 32, je eine Fördereinrichtung in der Einlaufvakuumschleuse 30 und der Auslaufvakuumschleuse 32 zum Verfahren der Trays 28 in den Vakuumkanal 12 hinein bzw. aus dem Vakuumkanal 12 hinaus und eine Steuereinrichtung (nicht gezeigt) zur Steuerung der Druckreduzierungseinrichtung, des mindestens einen Mikrowellen-Generators und der Fördereinrichtungen zum Verfahren der Trays 28 in den Mikrowellen-Monomodekanälen 18 und 20 (Doppel-Monomode-Mikrowellenkanal) und in der Einlaufvakuumschleuse 30 sowie in der Auslaufvakuumschleuse 32 auf. Die Fördereinrichtung im Vakuumkanal 12 umfasst mehrere in Längsrichtung hintereinander angeordnete Fördereinheiten 26, im vorliegenden Fall drei Fördereinheiten 26, die beispielsweise eine Antriebswelle 27 bzw. ein Antriebszahnrad (siehe 4) umfassen und sowohl einzeln als auch in Kombination ansteuerbar sind. Beispielsweise kann es sich bei den Fördereinheiten 26 um Kunststoff-Transportbänder als auch um Kunststoff-Scharnierkettenbänder (Mikrowellen(MW)-transparent) handeln. Ebenso können z.B. Verzahnungen in den Trays eingearbeitet sein und kann ein Antriebszahnrad die Trays 28 bewegen.
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Die Fördereinrichtung in der Einlaufvakuumschleuse 30 weist eine entsprechende Fördereinheit 36 auf. Die Fördereinrichtung in der Auslaufvakuumschleuse 32 weist ebenfalls eine entsprechende Fördereinheit 40 auf.
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Vor der Einlaufvakuumschleuse 30 ist auch noch eine Fördereinheit 42 und hinter der Auslaufvakuumschleuse 32 ist auch noch eine Fördereinheit 44 vorgesehen.
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Am Eingang 46 und am Ausgang 48 der Einlaufvakuumschleuse 30 ist jeweils ein Trennschieber 50, die die Einlaufvakuumschleuse 30 auf beiden Seiten unabhängig vakuumdicht verschließen können, angeordnet. Entsprechend ist am Eingang 52 und am Ausgang 54 der Auslaufvakuumschleuse 32 jeweils ein Trennschieber 58 angeordnet, die die Einlaufvakuumschleuse 30 auf beiden Seiten unabhängig vakuumdicht verschließen können.
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Von der Druckreduzierungseinrichtung sind lediglich Vakuumanschlüsse 60 gezeigt, die an der Unterseiten des Vakuumkanals 12 in Längsrichtung L desselben beabstandet angeordnet sind. An der Oberseite des Vakuumkanals 12 sind Inspektionsklappen 62 in Längsrichtung L des Vakuumkanals beabstandet angeordnet.
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Ferner sind im Bereich der beiden oberen Längskanten 64 und 66 des Vakuumkanals 12 in Längsrichtung L des Vakuumkanals 12 beabstandet jeweils zwei Infrarot-Temperaturmesssonden 68 und 70, z.B. Infrarot-Kameras, paarig angeordnet. Die Temperaturmesssonden 70 sind jeweils auf die Mittellinie L des Vakuumkanals 12 ausgerichtet.
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Wie sich aus der 4 ergibt, weisen die zwei Mikrowellen-Monomodekanäle 18 und 20 eine gemeinsame Seitenwand 73 auf, die mit einer durchgehenden Längsöffnung versehen ist.
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Die Mikrowellen-Monomodekanäle 18 und 20 sind rechteckig.
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Der Vakuumkanal 12 weist im vorliegenden Beispiel eine Breite von 100 mm auf. Ein einfacher Monomode-Mikrowellenkanal würde somit im vorliegenden Beispiel (Mikrowellenfrequenz = 2450 MHz) eine Breite von ca. 50 mm aufweisen und ein Vierfach-Monomode-Mikrowellenkanal eine Breite von ca. 200 mm aufweisen. Für eine Mikrowellenfrequenz von 915 MHz beträgt die Breite bei einem Monomode-Mikrowellenkanal dagegen ca. 150 mm, bei einem Doppel-Monomode-Mikrowellenkanal ca. 300 mm und bei einem Vierfach-Mikrowellen-Monomodekanal ca. 600 mm. In einer Ausführungsform mit einer Breite von 600 mm und einer Mikrowellenkanallänge von ca. 3 bis 4 m lassen sich ca. 800 bis ca. 1200 10R Vials pro Stunde mit Mikrowellen gefriertrocknen.
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Anhand eines Beispiels, bei dem Vials 76 auf Trays 28 mit Einsätzen für Vials, wobei sich in den Vials pharmazeutische Wirkstoffe eingebettet in eine Schaummatrix (vorzugsweise aus Zuckerlösungen) und ggf. andere Hilfsstoffe befinden (pH-Wert-Einstellung, als Stabilisierungs- oder Konservierungsmittel, als Gerüstbildner etc) befinden, soll ein Verfahren zur kontinuierlichen Mikrowellen-Gefriertrocknung gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschrieben werden.
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Die einlaufenden Trays 28 mit Vials 76, auf denen Verschlusskappen 78 locker aufgebracht sind, (siehe auch 5 und 6) werden in der Einlaufvakuumschleuse 30 evakuiert, bis das Vakuumniveau des Mikrowellen-Gefriertrockners erreicht wird. Danach werden die Trays 28 mit den Vials 76 in den Vakuumkanal 12 mit den beiden Mikrowellen-Monomodekanälen 18 und 20 mit der Fördereinheit 36 eingefahren. Synchron wird ein Tray 28 mit Vials 76 mittels der vordersten Fördereinheit 26 aus dem Vakuumkanal 12 in die Auslaufvakuumschleuse 50 gefahren, so dass der freie Abschnitt in dem Vakuumkanal 12 während der Schleusenzeiten einen definierten Verfahrweg erlaubt. Folgender Verfahrensablauf gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ergibt sich bei einem bereits (teilweise) beladenen Vakuumkanal 12:
- 1. Es befinden sich im vorliegenden Beispiel vier belegte Trays 28 im Vakuumkanal 12 mit im Prinzip drei unabhängigen Fördereinheiten 26, 34, 35. In jeder der Einlaufvakuumschleuse 30 und der Auslaufvakuumschleuse 32 befindet sich jeweils eine unabhängige Fördereinheit 36 und 40 und vor der Einlaufvakuumschleuse 30 sowie hinter der Auslaufvakuumschleuse 32 befindet sich ebenfalls jeweils eine unabhängige Fördereinheit 42 bzw. 44.
- 2. Der belegte Tray 28 in der Einlaufvakuumschleuse 30 ist bereit, um aus der Einlaufvakuumschleuse 30 in den Vakuumkanal 12 auf den freien ersten Abschnitt schnell, z.B. mit einer Geshwindigkeit ≥ 0,5-5 m/min., einzufahren. In dem Vakuumkanal 12 sind die davor in Längsrichtung L liegenden vier Abschnitte bereits mit belegten Trays 28 besetzt.
- 3. Die Einlaufvakuumschleuse 30 ist unter Vakuum (gleiches Systemvakuum wie im Vakuumkanal 12) mit dem Tray 28 und der Trennschieber 50 zum Vakuumkanal 12 wird geöffnet. Ebenso wird die Mikrowelle ausgeschaltet.
- 4. Die Auslaufvakuumschleuse 32 ist unter Vakuum und leer. Der Trennschieber 58 zur Auslaufvakuumschleuse 32 wird geöffnet.
- 5. Die Fördereinheit 36 fährt schnell gemeinsam mit dem Tray 28 auf den freien Abschnitt mit der Fördereinheit 34 in dem Vakuumkanal 12.
- 6. Die vorderste Fördereinheit 35 in dem Vakuumkanal 12 fährt gemeinsam mit dem belegten Tray 28 aus dem Vakuumkanal 12 schnell in die Auslaufvakuumschleuse 32.
- 7. Der Trennschieber 50 am Eingangsende 14 und der Trennschieber 58 am Ausgangsende 16 schließen wieder.
- 8. Die Mikrowelle wird wieder eingeschaltet und die Fördereinheiten 34, 26 und 36 versetzen alle Trays mit definierter langsamer Geschwindigkeit, z.B. ca. 0,5 bis 1 Meter pro Stunde um eine Position bzw. um einen Abschnitt.
- 9. Während dieser Zeit werden die Verschlussklappen 78 der Vials 76 in diesem Beispiel mit einer Stempelplatte 80 im Bereich einer oberen Inspektionsklappe 82 in der Auslaufvakuumschleuse 32 von oben auf die Vials 76 gedrückt bzw. gepresst. Danach wird das Vakuum in der Auslaufvakuumschleuse 32 z.B. mit N2 (Stickstoff) gebrochen. Das Pressen der Verschlusskappen 78 auf die Vials 76 dient dazu, die Vials zu verschließen, um stark hygroskopische Wirkstoffkuchen in den Vials vor Feuchtigkeit aus der Atmosphäre zu schützen.
- 10. Ein neuer belegter Tray 28 wird über den Trennschieber 50 in die Einlaufvakuumschleuse 30 bewegt und über das Vakuum nach- bzw. eingefroren (z.B. bei 0,03 mbar). Vorteilhafterweise wird das Vakuum, z.B. über N2 oder z.B. über Wandkühlung gemäß eines definierten Profils abgesenkt, um die Kristallbildung für den jeweiligen Wirkstoff sinnvoll zu beeinflussen.
- 11. Der zyklische Prozess beginnt von neuem.
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Die Trays 28 haben in diesem Beispiel Abmessungen von 0,5 m × 0,09 m mit jeweils 50 Vials.
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Statt der pharmazeutischen Wirkstoffe in Vials lassen sich z.B. auch Trays mit gefrorenem Proteingranulat (z.B. Korngrößen von ca. einigen Millimetern bis zu µm und nm-Durchmesser bzw. Zucker-Schaumlösungen) trocknen.
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7 zeigt eine perspektivische Ansicht von einer Anlage 84 zur kontinuierlichen Mikrowellen-Gefriertrocknung von pharmazeutischen Wirkstoffen in Vials und Trays gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Besagte Anlage 84 unterscheidet sich von der Anlage 10 im Wesentlichen darin, dass sie eine Glovebox 86 aufweist und der Vakuumkanal 12 sowie die Einlaufvakuumschleuse 30 nebst der Auslaufvakuumschleuse 32 und auch die Bereiche vor der Einlaufvakuumschleuse 30 sowie hinter der Auslaufvakuumschleuse 32 (siehe auch die Beschreibung zu Anlage 10) in der Glovebox 86 angeordnet sind. Der zu den Mikrowellen-Monomodekanälen 18 und 20 gehörige Mikrowellen-Technikteil ist gekoppelt unterhalb des Vakuumkanals 12 innerhalb der Glovebox 86 angeordnet. Zudem weist die Glovebox 86 mehrere seitliche Handschuheinsätze bzw. Öffnungen 88 zum Einsetzen von Handschuheinsätzen auf. Handschuheinsätze ermöglichen es dem Bedienpersonal 90, an einzelnen Prozessstationen manuell einzugreifen. Zudem lässt sich der Vakuumkanal 12 bzw. lassen sich die Mikrowellen-Monomodekanäle 18 und 20 über Handschuheinsätze an den Inspektionsklappen 62 in der Glovebox 86 öffnen.
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Es ist auch grundsätzlich denkbar, dass die vorangehend beschriebenen Anlagen als mobile Anlage an der Unterseite mit beispielsweise Rollen versehen sind. Zudem könnten die Anlagen modular aufgebaut sein.
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Vorzugsweise ist der Mikrowellen-Technikteil der Anlage auf einem unabhängigen Trägergestell innerhalb der Glovebox untergebracht und kann z. B. auf der Rückseite der Glovebox zu Servicezwecken z. B. auf Rollen komplett entnommen werden.
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In einer besonderen Ausführungsform kann die ganze Anlage auf einem eigenständigen Trägergestell auf der Rückseite der Glovebox entnommen werden.
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Anhand der 8 soll eine In-Situ-Energiebilanzierung und Prozessüberwachung gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erläutert werden. Die darin unten gezeigte Anlage 92 ist im Wesentlichen ähnlich wie die Anlage 10 in den 1 bis 4 gestaltet. Deswegen wird diesbezüglich auf die obige Beschreibung Bezug genommen bzw. verwiesen.
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Über die Mikrowellen-Einkoppelelemente 22, die bewusst unten angeordnet sind, um das Handling im oberen Bereich (Sterilbereich - unten Mikrowellen-Technikbereich) durch Handschuheinsätze einer Glovebox, wie z.B. der Glovebox 86, zu ermöglichen, lässt sich ein Mikrowellenenergieprofil E (s. 8 oben) und das korrespondierende Temperaturprofil Temp (s 8 oben) nebst Feuchteprofil Feuchte für das Produkt entlang der Längsrichtung L bzw. Förderrichtung F und damit auch in Abhängigkeit von der Zeit aufbauen, welches dem idealen - maximal schnellen und produktschonenden - Trocknungsverlauf für einen bestimmten pharmazeutischen Wirkstoff entspricht. Anhand der Infrarot-Temperaturmesssonden 68 und 70 wird die Temperatur des Wirkstoffes in den Vials 76 entlang der Förderrichtung F an Referenzpunkten gemessen, um ein optimales Temperaturprofil zu überwachen.
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Spezielle Quarzglas- bzw. Saphir-Vials oder ähnlich Infrarot-transparente Materialien haben Transmissionsbereiche, die man mit schmalbandigen Infrarot-Temperaturmesssonden im Bereich von ca. 1,8 bis 2,8 µm bzw. im Bereich 7-8µm ausnutzen kann, um direkt die Wirkstofftemperatur durch das Vial 76 zu messen.
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Die gemessenen Temperaturen zusammen mit der errechneten eingetragenen Mikrowellenleistung und gemessenen reflektierten Mikrowellenleistung in den verschiedenen Mikrowellenzonen bzw. -sektionen erlauben es, die absorbierte thermische Energie im beladenen Vakuum-/Trocknungskanal zu bestimmen.
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Somit ermöglicht die Mikrowellen-Gefriertrocknung in einem ein- oder mehrfachen Monomode-Mikrowellenkanal eine genaue Energiebilanzierung für die Vials entlang der Förderrichtung F und die Steuerung der tatsächlich gemessenen Wirkstofftemperatur entlang der Förderrichtung F. Diese In-Situ-Energiebilanzierung und Prozessüberwachung ist ein wesentlicher Vorteil bei der Validierung neuer Trocknungsverfahren gegenüber internationalen Zulassungsstellen (z.B. FDA). Genauso wichtig, wenn nicht sogar noch wichtiger, ist die Möglichkeit der Prozessführung und -regelung, welche mit konventionellen Gefriertrocknern nicht möglich ist.
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Es ist noch auf eine Besonderheit im Zusammenhang mit der Beschreibung der Anlage 92 von 8 hinzuweisen: In der Anlage ist in dem Vakuumkanal 12 bzw. den Mikrowellen-Monomodekanälen 18 und 20 zwischen den Mikrowellen-Einkoppelelementen 22 jeweils eine Filter-Platte 94 angeordnet. Durch die Einkopplung von Mikrowellenenergie an mehreren Stellen in Längsrichtung der Anlage über die Mikrowellen-Einkoppelelemente 22 findet zwischen den zu den Mikrowellen-Einkoppelelementen 22 gehörenden Mikrowellen-Sektionen ein Übersprechen (additive Überlagerung des E-Feldes) statt. Diese Sektionen sind nicht unabhängig von einer Mikrowellen-Quelle versorgt. Wenn das Absorptionsverhalten des zu trocknenden Produkts über die Wirklänge entlang der Förderrichtung F nicht komplett bis zu den Filter-Platten 94 ausreichend ist, kommt es zu Reflexionen und zu einem Stehwellenverhältnis (Minima und Maxima der Feldverteilung entlang der Förderrichtung F). Deswegen ist es von Vorteil, die Wirklänge bezogen auf das Absorptionsverhalten des zu trocknenden Produkts sowie die Mikrowellen-Energiedichte der Mikrowellen-Quelle so einzustellen, dass Reflexionen möglichst nicht auftreten. Mit anderen Worten besteht das bevorzugte Ziel, eine Unabhängigkeit der Sektionen zu erreichen. Die einzelnen Sektionen sollen zwischen den Mikrowellen-Einkoppelelementen 22 entkoppelt werden, insbesondere am Ende des Vakuumkanals, wo die MW-Energiedichte gezielt abgesenkt werden muss, um die Temperaturgrenzen in der Endtrocknung präzise zu regeln.
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Eine Filter-Platte 94 ist insbesondere in der letzten Sektion vor der Auslaufvakuumschleuse sinnvoll, damit Mikrowellenenergie daran gehindert wird, in den rückwertigen Bereich, das heißt in Richtung zur Einlaufvakuumschleuse zu gelangen.
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Alternativ oder zusätzlich kann man durch Verwendung von unterschiedlichen Zuckerlösungen (zum Teil wird Maltodextrin bzw. Saccharose mit geringen dielektrischen Eigenschaften verwendet - Verlustfaktor von ca. 0,1) auch Zuckerlösungen mit höheren dielektrischen Eigenschaften verwenden (z.B. Sorbitol - Verlustfaktor von ca. 10) Der höhere Verlustfaktor bewirkt eine größere thermische Umsetzung der MW-Leistung und somit eine höhere Sublimationsleistung. Die Trocknung/Sublimation läuft schneller. Somit kann der Durchsatz gesteigert werden oder die Baulänge der Anlagen verkürzt werden, weil mit einem höheren Verlustfaktor eine höhere thermische Trocknungsleistung möglich ist.
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Die vorangehend beschriebenen Anlagen können auch zur Trocknung von insbesondere essbaren Schäumen, Extrakten, Konzentraten und Pürees auf Fruchtbasis verwendet werden. Die Anlagen könnten bspw. entsprechend betrieben werden.
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Die in der vorstehenden Beschreibung, in den Zeichnungen sowie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in den beliebigen Kombinationen für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.
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Bezugszeichenliste
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- 10
- Anlage
- 12
- Vakuumkanal
- 14
- Eingangsende
- 16
- Ausgangsende
- 18, 20
- Mikrowellen-Monomodekanäle
- 22
- Mikrowellen-Einkoppelelemente
- 26
- Fördereinheiten
- 27
- Antriebswelle
- 28
- Trays
- 30
- Einlaufvakuumschleuse
- 32
- Auslaufvakuumschleuse
- 34
- Fördereinheit
- 35
- Fördereinheit
- 36
- Fördereinheit
- 40
- Fördereinheit
- 42
- Fördereinheit
- 44
- Fördereinheit
- 46
- Eingang
- 48
- Ausgang
- 50
- Trennschieber
- 52
- Eingang
- 54
- Ausgang
- 56
- Trennschieber
- 58
- Trennschieber
- 60
- Vakuumanschlüsse
- 62
- Inspektionsklappen
- 64, 66
- Längskanten
- 68, 70
- Infrarot-Temperaturmesssonden
- 73
- Seitenwand
- 74
- Längsöffnung
- 76
- Vials
- 78
- Verschlusskappen
- 80
- Stempelplatte
- 82
- Inspektionsklappe
- 84
- Anlage
- 86
- Glovebox
- 88
- Öffnungen
- 90
- Bedienpersonal
- 92
- Anlage
- 94
- Filter-Platte
- F
- Förderrichtung
- L
- Längsrichtung