DD254937A5 - Verfahren zur herstellung von neuen arylderivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Arylderivaten, die wirksame Inhibitoren der Lipoxygenase bzw. Cyclo-Oxygenase darstellen und zur Behandlung von verschiedenen asthmatischen und entzuendlichen Zustaenden verwendet werden koennen. Diese Verbindungen sind darueber hinaus auch zur Verhinderung des fruehzeitigen Verwelkens von geschnittenen oder gepflueckten Pflanzen anwendbar.

Description

worin R¹ unabhängig ausgewählt ist aus

Wasserstoff, Ci_4Alkyl, Gruppen, wie für Ar oben definiert und Gruppen der Formel— COR³, worin R³ ausgewählt ist aus Ci^AlkyI (ggf. durch eine Carboxy oder eine C^AIkoxycarbonylgruppe substituiert) und Gruppen der Formel -N(R⁴)R⁵, worin R⁴ Wasserstoff oder d^Alkyl und R⁵ Wasserstoff, Ci^Alkyl oder Phenyl bedeutet, ggf. unabhängig durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus denen, die als mögliche Substituenten in der Definition (i) von Ar definiert sind, substituiert ist, und R² ist ausgewählt aus Wasserstoff, C-^AIkyl, Amino, C^AIkylamino, di-Ci_4Alkylamino, C5_₇Cycloalkylamino, (^Cycloalkyl, (C^AIkyllAmino, Anilino, N-C₁^-Alkylanilino und Gruppen wie für Ar oben definiert; mit der Maßgabe, daß:

wenn q O, kO oder 1 und ρ 1 ist, ist Ar Phenyl oder Naphthyl, wobei eines ggf. durch einen oder mehrere Substituenten, wie in der Definition (i) von Ar spezifiert, substituiert ist, und X ist Sauerstoff oder Schwefel, (im Fall, wenn k1 istHstYC^oAlkylen und Q bedeutet einen nicht-cyclischen Rest, wie vorhin definiert, in dem einer der Reste R¹ und R² Wasserstoff oder C^AIkyl ist; dann ist der andere Rest von R¹ und R² weder Wasserstoff noch ^^Alkyl.

Die gefundenen unerwarteten Vorteile der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze sind die folgenden, nämlich:

überraschend hohe Wirksamkeit, überraschende orale Wirksamkeit, überraschende Wirksamkeit bei Inhalation und überraschend lange Wirkungsdauer.

Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zubereitungen, enthaltend diese Verbindungen und ihre Verwendung werden nicht beansprucht, wenn sie nicht in bezug auf die folgenden Druckschriften neu sind:

a) Patentschriften: EP0161939A

GB 1226344 GB 1427 114

GB 1278739 GB 1437 783

GB 1315830 GB 1444492

GB 1382 996 GB 2 047 234 A

GB 1396726

US 3 600 437 US 3 972 934

US3821289 US3978116

US 3 890 377

JP57035543 JP57062239

b) Literaturhinweise: Tetrahedron 1970 26 (23) 5653-64

Fur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica 197510(2)125-128

Fur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica 197013 (2) 211-13

J. Chem. Eng. Data 1985 30 237-9

Chem. Biol. Hydroxamic Acids [Proc. Int. Symp.] 1981,51-62

Arzneim. Forsch. 197828(11)2087-92

Beispielsweise beschreibt die europäische Patentschrift 0161 939 Aeine Gattung von Verbindungen, von denen man behauptet, daß sie antiallergische und antiasthmatische Inhibitoren der delta-5 Lipoxigenase sind. Diese Gattung umfaßt Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert, die inter alia, durch die folgende Maßgabe ausgeschlossen sind: Wenn Q den nicht-cyclischen Rest, wie vorhin definiert, bedeutet, und

wenn R¹ Wasserstoff oder C^AIkyl ist und R² Phenyl, ggf. substituiert durch einen einzelnen Substituenten, ausgewählt aus C^AIkyl, C₁^jAIkOXy und Phenyl, ggf. substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus denen, die als mögliche Substituenten in der Definition (i) von Ar angeführt sind, bedeutet, dann muß zumindest eines von k und ρ 1 sein und im Fall, wenn k0 und ρ 1 ist, muß Y C^^AIkenylen sein. Die US-PS 3,600,437 beschreibt eine Gattung von Verbindungen, von denen man sagt, daß sie anti-inflammatorische, analgetische und anti-pyretische Mittel sind.

Die oben erwähnte US-PS 3,600,437 beschreibt inter alia, die Einzelverbindung 2-(3-phenoxyphenyl)propionohydroxamsäure. In dieser gesamten Beschreibung, wenn nicht anders angeführt, können Alkyl und Alkyl-enthaltende Reste (wie z. B. Alkylen und Alkoxy) gerade oder verzweigt sein. Ein Alkyl mit 1-4C-Atomen, entweder alleine oder als Teil eines anderen Rests, umfaßt Methyl, Ethyl, n-Propyl-, iso-Propyl-, η-Butyl-, iso-Butyl- und t-Butyl.

Zur medizinischen Verwendung sind die Salze der Verbindung der Formel (I) jene Salze, die physiologisch verträglich sind. Jedoch sind auch nicht-physiologisch verträgliche Salze innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung vorhanden, die man entweder in nicht-medizinischen Anwendungsbereichen, wie anschließend beschrieben, oder in der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer physiologisch verträglichen Salze verwendet.

Wenn Ar ein ggf. substituiertes Napthyl bedeutet, kann dieses Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl bedeuten, obwohl das letztere im allgemeinen vorzuziehen ist.

Wenn Ar ein ggf. substituiertes Tetrahydronaphthyl bedeutet, ist 5,6,7,8-Tetrahydronaphth-i-und-2-yl bevorzugt, im besonderen -2-yl.

Wenn Ar ein ggf. substituiertes Pyridyl bedeutet, sind Pyrid-2-yl und Pyrid-4-yl bevorzugt.

Wennqi ist und Ar'ein ggf. substituiertes Phenylen bedeutet, sind— L- und —(X)k— vorzugsweise im Phenyl ring relativ zueinander meta-oder para-substituiert.

Wennqi ist und Ar'ein ggf. substituiertes Thienylen bedeutet, sind -L- und —(X)k— vorzugsweise in der 1- und der5Stellung des Phenyl rings gebunden.

Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, worin qO und p1 ist;

Ar Naphthyl, ggf. durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus denen, definiert in der Definition (i) von Ar bedeutet;

X (im Fall, wenn k 1 ist) Sauerstoff ist; und

Q der nicht-cyclische Rest ist, wie oben definiert und R²C₁^AIkVl ist; und die Salze davon.

Eine besonders bevorzugte Gruppe der Verbindungen und Salze innerhalb der letzten definierten Unterklasse sind jene, worin R¹ Wasserstoff und R² Methyl ist. Diese Gruppe umfaßt Verbindungen und Salze, worin Ar unsubstituiert ist.

q und ρ sind 1 und k ist 0;

eine weitere bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen, worin Ar ggf. durch ein oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus jenen, die in der Definition (ii) von Ar angeführt sind, substituiert ist;

L-O-oder-CH₂O-ist;

Ar' Phenylen,ggf. durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus jenen, wie sie in der Definition (i) von Ar bestimmt sind, ist;

und Q der nicht-cyclische Rest, wie vorhin definiert, ist;

Eine besonders bevorzugte Gruppe der Verbindungen und Salze im Rahmen der letzten definierten Unterklasse sind jene, worin Ar und/oder Ar' nur durch ein oder zwei Fluoratome substituiert ist oder beide unsubstituiert sind und R²Ci_4Alkyl., im besonderen Methyl ist. Von dieser Gruppe ist die meta- oder pararelative Substitution von L und -(X)i<- in Ar' vorzuziehen. In der allgemeinen Klasse der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze sind die folgenden enthalten, die getrennt beansprucht werden, nämlich jene, worin:

(i) k1 ist und X Sauerstoff bedeutet;

(ii) k1 ist und X Schwefel bedeutet;

(iii) qOist;

(iv) q 1 ist;

(v) q1 istund-L-aus-O-, -CH₂O-, -CH₂S-, -NHCO-und-CO-ausgewähltist;

(vi) Ar' ggf. durch Phenylen substituiert ist;

(vii) Ar' ggf. durch Thienylen substituiert ist;

(viii) Ar ggf. durch Naphthyl substituiert ist;

(ix) Ar ggf. durch Tetrahydronaphthyl substituiert ist;

(x) Ar ggf. durch Pyridyl substituiert ist;

(xi) kO ist;

(xii) ρ O ist;

(xiii) ' ρ 1 istund YCi_₁₀Alkylen ist;

(xiv) p1 istundYCi_i₀Alkenylen ist;

(xv) irgendwelche zwei oder mehrere von (i) bis (xv) zusammen inKombination, vorausgesetzt, daß die Kombination mit den Maßgaben, die in der Formel (I) enthalten sind, wie oben definiert, verträglich ist.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) umfassen,

N-iS-Phenoxycinnamyllacetohydroxamsäure, N-(4-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure, N-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyloxy)ethyl]acetohydroxamsäure und N-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylallyl)acetohydroxamsäure. Salze der letzteren Verbindungen sind gleichfalls bevorzugt.

Beispiele für andere Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze sind die folgenden Verbindungen und ihre Salze:

N-[1-(4-Biphenylyl)ethyl]acetohydroxamsäure

N-[2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propyl]acetohydroxamsäure

N-[2-(4-Biphenylyloxy)ethyl]acetohydroxamsäure

N-[2-(4-Biphenylyloxy)ethyl]isobutyrohydroxamsäure

N-[3-(4-Biphenylyloxy)propyl]acetohydroxamsäure

N-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-(oder2-)naphthoxy)propyl]acethoydroxamsäure

N-[6-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-(oder2-)naphthoxy)hexyl]acetohydroxamsäure

N-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-(oder2-)naphthoxy)ethyl]isobutyrohydroxamsäure N-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-(oder2-)naphthyl)propyl]acetohydroxamsäure

N-[5-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-(oder2-)naphthyl)pentyl]acetohydroxamsäure

N-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-(oder 2-)naphthyl)propyl]isobutyrohydroxamsäure N-[2-(2-Naphthyloxy)ethyl]benzohydroxamsäure

N-[1-(4-Benzyloxy-2-hydroxyphenyl)ethyl]-acetohydroxamsäure

N-(2-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure, viskoses Öl

|\|-[4-(1-Naphthyimethoxy)benzl]a.cetahydroxamsäure

N-(3-Phenoxybenzyl)acetohydroxamsäure

N-(3-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure N-[1-(4-Biphenylyl)ethyl]acetohydroxamsäure N-(4-Biphenylylmethyl)acetohydroxamsäure N-[4-(2-Naphthylmethoxy)benzyl]acetohydroxamsäure N-(4-Phenoxybenzyl)acetohydroxamsäure N-(4-Benzyloxybenzyl)pivalohydroxamsäure N-(4-Benzy loxy benzyl )-2-methy I prqpanohydroxamsäure N-(4-Phenylcarbamoyl benzyl lacetohydroxamsäure N-[(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)methyl]acetohydroxamsäure N-[1-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)ethyl]2,2-dimethylpropanohydroxamsäure N-[4-(4-Biphenylylmethoxy)benzyl]acetohydroxamsäure N-[4-(2,4-Difluorbenzyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure N^:[4-(2,4-Difluorbenzyloxy)benzyl]pivalohydroxamsäure N-[5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)methyl]acetohydroxamsäure N-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyloxy)ethyl]-pivalohydroxamsäure N-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylallyl)pivalohydroxamsäure N-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylmethyl)pivalohydroxamsäure N-[2-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)ethylacetohydroxamsäure N-(4-lsobutylbenzyl)acetohydroxamsäure N-[1-(4-Biphenyl)ethyl]pivalohydroxamsäure N[(4-Biphenyl)methyl]pivalohydroxamsäure 1-Hydroxy-1-[2-(2-naphthyloxy)ethyl]-3-phenylhamstoff N-(4-Benzyloxybenzyl)-N-hydroxy-N-methylharnstoff N-(4-Benzyloxybenzyl)-0-methylcarbamoylacetohydroxamsäure N-[2-(2-Naphthylthio)ethyl]-N-(phenylcarbamoyloxy)acetamid N-[4-(Benzyloxybenzyl)-0-(methylcarbamoyl)pivalohydroxamsäure N-(4-Benzyloxybenzyl)-0-(2,2-dimethylethyl)carbamoylacetohydroxamsäure N-(4-Benzyloxybenzyl)-N-(t-butylcarbonyloxy)acetamid 3-[N-(4-Benzyloxybenzyl)acetamidooxycarbonyl]propansäure N-[3-(4-Benzyloxyphenyl)prop-2-enyl]acetohydroxamsäure N-(3-Phenoxycinnamyl)acetohydroxamsäure N-[2-(4-Biphenylyloxy)ethyl]acetohydroxamsäure N-[3-(4-Benzyloxyphenyl)prop-2-enyl]acetohydroxamsäure N-[4-(2-Pyridyl)benzyl]acetohydroxamsäure N-[4-(2,4-Difluorphenoxymethyl)benzyl]acetohydroxamsäure N-[4-(2-Pyridyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure N-(5-Phenoxymethyl-2-thienylmethyl)acetohydroxamsäure N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]acetohydroxamsäure N-[4-(Benzylthio)benzyl]acetohydroxamsäure N-[3-(2-Pyridyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-methy !harnstoff N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-t-butylhamstoff N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-cyclohexy !harnstoff N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-phenylhamstoff N-(Biphenyl-4-ylmethyl)-N-hydroxy-N'-methylhamstoff N-(Biphenyl-4-ylmethyl)-N-hydroxy-N'-buty !harnstoff N-fBiphenyl^-ylmethyD-N-hydroxy-N'-cyclohexylharnstoff N-( Biphenyl-4-y !methyl )-N-hydroxy-N'-pheny I harnstoff-N-Hydroxy-N'-methyl-N-[3-(2-pyridyloxy)benzyl]harnstoff N-(2-[4-(2-Pyridylmethoxy)phenoxy]ethyl)acetohydroxamsäure N-(2-[3-(2-Pyridylmethoxy)phenoxy]ethyl)acetohydroxamsäure N-(2-[4-(Benzyloxy)phenoxy]ethyl)acetohydroxamsäure N-[4-Fluor-2-phenoxyphenyl)methyl]-N-hydroxy-N'-Methylharnstoff N-[4-Fluor-3-phenoxyphenyl)methyl]-N-hydroxy-N'-phenylharnstoff N-[3-(Biphenyl-4-y I) prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-methy !harnstoff N-[3-(Biphenyl-4-yl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-phenylharnstoff N-[(4-Benzyloxyphenyl)methyl]-N-hydroxyharnstoff N-[(4-Benzy loxy pheny I )methyl]-N-hydroxy-N'-methy !harnstoff N-[4-(4-Hydroxybenzyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure N-[4-(4-Pyridylmethoxy)methyl]acetohydroxamsäure

Weitere Beispiele der Verbindungen der Formel (I) umfassen jede und alle spezifischen Verbindungen, die anschließend aufgeführt sind:

N-[3-(Ar)-2-propenyl]acetohydroxamsäureund

N-[3-(Ar)-2-propenyl]isobutyrohydroxamsäure

worin Ar bedeutet

(i) 1(oder2)-Naphthyl

(ii) 4-lsobutylphenyl

(iii) 4-Biphenylyi

(iv) 2(oder3oder4)-Benzyloxyphenyl

(v) Phenyl oder

(vi) 4-Methylphenyl

Es versteht sich von selbst, daß jede der Verbindungen in der eben angeführten Liste alleine oder mit einer oder mehreren der anderen, die einen bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung bilden, beansprucht werden kann. Vorbehaltlich irgendeiner angeführten Beschränkung stellt die vorliegende Erfindung gleichfalls irgendeine Verbindung der Formel (I) (wie vorhin definiert) oder ihr physiologisch verträgliches Salz zur Verwendung als Inhibitor der Lipoxygenase und/ oder Cyclo-Oxygenase-Enzyme des Arachidonsäuremetabolismus im Säuger, Verfahren zur Inhibierung dieser Enzyme durch Verabreichung einer, die Lipoxygenase und/oder Cyclo-Oxygenase (wie erforderlich) inhibierenden Menge irgendeiner dieser Verbindungen oder der Salze und die Verwendung irgendeiner dieser Verbindungen oder der Salze zur Herstellung von Lipoxygenase und/oder Cyclo-Oxygenase-Inhibitoren—je nach Zweckmäßigkeit — zur Verfügung.

Weiterhin, und gleichfalls vorbehaltlich irgendeiner hier angeführten Beschränkung wird durch die vorliegende Erfindung die Verwendung irgendeiner Verbindung der Formel (I) (wie vorhin definiert) oder des physiologisch verträglichen Salzes als medizinisch-therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung durch Verabreichung einer medizinisch-therapeutischen und/oder prophylaktischen (je nach Erfordernis) wirksamen Menge von irgendeiner dieser Verbindungen oder eines Salzes sowie die Verwendung irgendeiner dieser Verbindungen oder des Salzes in der Herstellung von medizinisch-therapeutischen und/oder prophylaktischen (je nach Erfordernis) Mittel, zur Verfügung. Die Arten der medizinischen Therapie und Prophylaxe, die für das vorhin Genannte relavant sind und deshalb in diesem Sinne Teil der vorliegenden Erfindung bilden, werden anhand der Beispielein den folgenden Absätzen näher ausgeführt, die jedoch nicht dahingehend auszulegen sind, daß sie den Umfang der verschiedenen Aspekte der Erfindung begrenzen.

Aufgrund ihrer Lipoxygenase-inhibierenden Eigenschaften werden die Verbindungen und Salze in der Behandlung und/oder Prophylaxe in Bedingungen Anwendung, bei denen die Verwendung eines Lypoxygenase-Inhibitors angezeigt ist, besonders bei spasmogenen und allergischen Zuständen sowie bei Tumoren.

Aufgrund ihrer Cyclo-Oxygenase-inhibierenden Eigenschaften finden diese Verbindungen und ihre Salze Anwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe jedes Zustandes, bei dem die Verwendung eines Cyclo-Oxygenase-Inhibitors angezeigt ist, besonders bei Fieberzuständen und Schmerzzuständen.

Aufgrund sowohl ihrer Lipoxygenase und Cyclo-Oxygenase-inhibierenden Eigenschaften finden diese Verbindungen und die Salze Anwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe jedes Zustandes, worin die Verwendung eines zweifachen, d. h. eines Lipoxygenase/Cyclo-Oxygenase-Inhibitors angezeigt ist, besonders in jedem Zustand, in dem die Blutplättchen-Aggregation oder Entzündungszustände mit eine Rolle spielen. Im Falle der Entzündung sind die Verbindungen und Salze im besonderen geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Zustände, die mit der Infiltration von Leukozyten in das entzündete Gewebe einhergehen.

Bei der Bestimmung, wann ein Lipoxygenase-, Cyclo-Oxygenase- oder ein zweifacher, d.h. Lipoxygenase/Cyclo-Oxygenase-Inhibitor angezeigt ist, sind natürlich, inter alia, der besondere Zustand sowie seine Schwere in die Überlegung mit einzubeziehen und diese Entscheidung verbleibt letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes.

Beispiele der vorhin angeführten spasmogenen Zustände sind jene, bei denen glattes Muskelgewebe beteiligt ist, insbesondere die Verengung der glatten Muskulatur der Atemwege, beispielsweise angeborenes Asthma (einschließlich dem angeborenen oder idiopathischen Bronchialasthma und Herzasthma), Bronchitis und die Verengung der arteriellen glatten Muskeln, beispielsweise bei Coronarspasmen (einschließlich jener, die mit Myocardinfarkt verbunden sind, welche zum Versagen oder auch nicht des linken Ventrikels führen können, was zu Herzasthma führt) und Hirnspasmen oder „Schlag". Weitere Beispiele umfassen Eingeweideschmerzen, die durch abnormale Kontraktion der Darmmuskulatur verursacht werden, beispielsweise, die mit den Ausdrücken „nervöses Darmsyndrom", „spastisches Colon" oder „muköse Colitis" bezeichnet werden. Beispiele für die vorhin angeführten allergischen Zustände sind von außen verursachtes Asthma (woraus man den Schluß ziehen kann, daß diese Verbindungen und die Salze insbesondere vorteilhafte Anti-Asthmamittel darstellen) allergische Hauterkrankungen, beispielsweise Ekzeme mitteilweisen oder ausschließlich allergischen Ursprung, allergische Darmerkrankungen (einschließlich des Morbus Coeliacus) und allergische Zustände des Auges, beispielsweise Heufieber (welches zusätzlich oder alternativ den oberen Respirationstrakt befallen kann) und allergische Konjunktivitis. Beispiele für die vorhin angeführten Tumore sind sowohl benigne als auch maligne Neoplasmen der Haut. Beispiele für die vorhin angeführten Entzündungs- und Schmerzzustände sind Fieberzustände, die mit Infektionen, Trauma und Verletzungen, malignen Erkrankungen und Erkrankungen, die das Immunsystem (einschließlich von Autoimmunerkrankungen) betreffen, einhergehen.

Beispiele für die vorhin genannten Zustände bei denen die Blutkörperchenaggregation eine Rolle spielt, sind jene, die sich aus einerThrombose, einschließlich des Schlaganfalls, mit einem totalen oder teilweisen thrombotischen Ursprung, aus der Koronarthrombose, Phlebitis und Phlebothrombose (wobei die letzten zwei Zustände auch mit Entzündungen verbunden sein können) ergeben.

Beispiele für die vorhin angeführten Zustände, bei denen Entzündungen beteiligt sind, sind entzündliche Zustände der Lunge, der Gelenke, des Auges, des Darmes, der Haut und des Herzens.

Entzündliche Zustände der Lunge, die auf diese Weise behandelt und/oder verhindert werden können, umfassen Asthma und Bronchitis (vide supra) und die cystische Fibröse (welche gleichfalls oder alternativ den Darm oder andere Gewebe mit beteiligen kann).

Entzündliche Zustände der Gelenke, die auf diese Weise behandelt oder zur Verhinderung behandelt werden können, umfassen die rheumatoide Arthritis, die rheumatoide Spondilitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände.

Inflammatorische Zustände des Auges, die auf diese Weise behandelt und/oder zur Verhinderung behandelt werden können, umfassen die Uveitis (einschließlich Iritis) und die Konjunktivitis (vide supra).

Entzündliche Zustände der Eingeweide, die auf diese Weise behandelt und oder zur Verhinderung behandelt werden können, umfassen den Morbus Crohn und die Colitis Ulcerosa.

Entzündliche Erkrankungen der Haut, die auf diese Weise behandelt und/oder zur Verhinderung behandelt werden können, umfassen jene, die mit der Zellproliferation einhergehen, beispielsweise die Psoriasis und Ekzeme (vide supra) und die Dermatitis (unabhängig von einer allergischen Ursache).

Entzündliche Zustände des Herzens, die auf diese Weise behandelt und/oder Verhinderung behandelt werden können, umfassen die Koronarinfarktschäden.

Andere entzündliche Zustände, die auf diese Weise behandelt und/oder zur Verhinderung behandelt werden können, umfassen die Gewebenekrose von chronischen Entzündungen und die Gewebeabstoßung, aufgrund einer Transplantationsbehandlung.

Man weiß auch, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze wirksame Mittel in der Prophylaxe und/oder Behandlung von bakteriellen und Pilzinfektionen sind. Dies bildet in gleicherweise einen weite.ren Aspekt der vorliegenden Erfindung.

Es ist in der Literatur bekannt, daß einige Verbindungen, die Cyclo-Oxygenase und/oder Oxygenase und/oder Lypoxygenase-Inhibitoren sind, das Altern von Schnittpflanzen verzögern können. Deshalb kann man annehmen, daß die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze aufgrund ihrer Enzym-inhibitorischen Wirksamkeit nützlich für die Kontrolle der Wachstums-und Alterungsprozesse in Pflanzen sind. Deshalb stellt die vorliegende Erfindung auch die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze zur Verwendung in einem Verfahren für die Regulierung des Wachstums oder des Alterns von Pflanzen durch Anwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon bei Pflanzen zur Verfügung.

Der Ausdruck „Altern" bezieht sich auf den Prozeß, wodurch die Pflanzen verfallen, im besonderen nachdem sie gepflückt, geschnitten oder auf andere Weise aus dem normalen Wachstumsbereich entfernt worden sind. Die Bezeichnung Pflanzen umfaßt Bäume, Büsche, Sträucher, Blumen und eßbare Pflanzen und andere Nahrungsfrüchte.

Das oben beschriebene Verfahren ist insbesondere anwendbar bei Pflanzen, die für dekorative Zwecke oder für Demonstrationszwecke gedacht sind, beispielsweise Nelken, Chrysanthemen, Gänseblümchen, Begonien etc. Diese umfassen mehrjährige und halbjährige Pflanzen, beispielsweise jene, die aus Zwiebeln wachsen (z. B. Dahlien) oder aus Samen wachsen

(z. B. Ringelblumen). Das Verfahren ist auch insbesondere geeignet zur Verwendung bei dekorativen Büschen und Bäumen, beispielsweise für jene, die man, wenn sie geschnitten sind, zeigt, beispielsweise Christbäume.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können auch für die Frischhaltung von gepflückten Früchten verwendet werden.

Für die medizinische Verwendung wird natürlich die erforderliche Menge einer Verbindung der Formel (I) oder des physiologisch verträglichen Salzes davon (anschließend als der aktive Bestandteil bezeichnet) zur Erzielung eines therapeutischen Effektes in Abhängigkeit von der einzelnen Verbindung, dem Weg der Verabreichung und dem behandelten Säugetier und der betroffenen bestimmten Störung oder Krankheit variieren. Eine geeignete Dosis einer Verbindung der Formel (I) oder des physiologisch verträglichen Salzes davon für ein Säugetier, das an einer Krankheit leidet oder in gleicher Weise an irgendeinem der vorhin beschriebenen Zustände leidet, beträgt 0,1 μg bis 500mg der Base pro Kilogramm Körpergewicht. Im Falle der systemischen Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,5 bis 500mg der Base pro Kilogramm Körpergewicht liegen, wobei die am meisten bevorzugte Dosis 0,5 bis 50mg/kg des Säugerkörpergewichtes beträgt, z.B. 5 bis 25mg/kg; zwei oder dreimal täglich verabreicht. Im Falle der topischen Verabreichung, z. B. auf die Haut oder das Auge kann eine geeignete Dosis im Bereich von 0,1 ng-100jU.g der Base pro Kilogramm, typischerweise etwa 0,1 //.g/kg betragen.

Im Falle der oralen Verabreichung zur Behandlung oder Prophylaxe bei Verengung der glatten Atemwegmuskulatur, oder bei Asthma oder bei Bronchitits im allgemeinen, entsprechend jedem Verlauf, beträgt eine geeignete Dosis der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, wie im vorgehenden Absatz beschrieben, am bevorzugtesten von 1 mg bis 10mg der Base pro Kilogramm, wobei der bevorzugteste Dosisbereich von 1 mg bis 5mg/kg des Körpergewichtes des Säugers, z. B. von 1 bis 2 mg/kg beträgt. Im Fall der pulmonalen Verabreichung für die zuletzt angeführten Zustände kann die Dosis im Bereich von 2,ag bis 100 mg, beispielsweise von 20/ng bis 0,5 mg, besonders von 0,1 bis 0,5 mg/kg, betragen.

Obwohl es möglich ist, einen aktiven Bestandteil alleine zu verabreichen, ist es vorzuziehen, die aktiven Bestandteile in Form einer pharmazeutischen Formulierung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon und ein physiologisch verträgliches Trägermaterial, zu verabreichen. Solche Formulierungen bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Üblicherweise umfaßt der aktive Bestandteil 0,1 % bis 99,9Gew.-% der Formulierung. Üblicherweise enthält eine Einzeldosis einer Formulierung zwischen 0,1 mg und 1 g des aktiven Bestandteils. Für die topische Verabreichung umfaßt der aktive Bestandteil von 1 bis-2Gew.-%der Formulierung, jedoch kann der aktive Bestandteil bis zu 10% w/w umfassen. Für die nasale oder bukale Verabreichung geeignete Formulierungen, z.B. die Pulverformulierungen mit selbsttätiger Zerstäubung, wie sie anschließend beschrieben sind, können 0,1 bis 20% w/w, z. B. 2% w/w des aktiven Bestandteils enthalten.

Sowohl die Formulierungen für den veterinärmedizinischen- und für den humanmedizinischen Gebrauch gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten einen aktiven Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial und ggf. anderen therapeutischen Bestandteilen. Die Trägermaterialien müssen „verträglich" indem Sinne sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierungen kompatibel sind und für den Empfänger der Formulierungen nicht nachteilige Wirkungen besitzen.

Die Formulierungen umfassen jene Form, die für eine orale, pulmonale, ophthalmische, rektale, parenterale (einschließlich subkutaner, intramuskulärer und intravenöser), intraartikularer, topischer, nasaler oder bukaler Verabreichung geeignet sind.

Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Form einer Einzeldosis vorliegen und können durch jede der in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt des Zusammenbringens des aktiven Bestandteils mit dem Trägermaterial mit ein, das einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile darstellt. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichmäßiges und inniges Zusammenbringen des aktiven Bestandteils mit einem flüssigen Trägermaterial oder einem fein verteilten festen Trägermaterial oder beiden, und anschließend, falls erforderlich, Formung des Produktes in die gewünschte Formulierung, hergestellt.

Erfindungsgemäße Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können in Form von bestimmten Einheiten, beispielsweise Kapseln, Cachets, Tabletten oder Pastillen vorliegen, wobei jede eine bestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthält; in Form eines Pulvers oder Granula; in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine Wasser-in-ÖI-Emulsion. Der aktive Bestandteil kann auch in Form eines Bolus, eines Sirups oder einer Paste vorliegen.

Eine Tablette kann man durch Verpressen oder Formung des aktiven Bestandteiles, ggf. mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen herstellen. Gepreßte Tabletten können durch Pressen in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, wobei der aktive Bestandteil in frei fließender Form, beispielsweise als Pulver oder Granula, ggf. mit einem Binder, einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, Oberflächenaktiven- oder Dispersionsmitteln, vermischt, vorliegt. Geformte Tabletten können durch Gießen, in einer geeigneten Maschine, einer Mischung des pulverisierten aktiven Bestandteils und eines geeigneten Trägermaterials, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmaterial angefeuchtet wurden, hergestellt werden. Die Formulierungen für die rektale Verabreichung können in Form eines Suppositoriums, das den aktiven Bestandteil und ein Trägermaterial, wie beispielsweise Kakaobutter enthält oder in Form eines Klistiers vorliegen.

Für die parenterale Verabreichung geeignete Formulierungen enthalten zweckmäßigerweise eine sterile wäßrige Präparation des aktiven Bestandteils, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des Empfängers ist.

Für die intraartikulare Verabreichung geeignete Formulierungen können in Form einer sterilen wäßrigen Präparation des aktiven Bestandteils, der in mikrokristalliner Form sein kann, beispielsweise in Form einer wäßrigen mikrokristallinen Suspension, vorliegen. Liposomale Formulierungen oder bioabbaubare Polymersysteme können ebenso zur Darstellung des aktiven Bestandteils sowohl für die intraartikulare und ophthalmische Verabreichung verwendet werden. Für die topische Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen flüssige oder halbflüssige Herstellungen, wie z. B. Einreibemittel, Lotionen, Mittel; Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl-Emulsionen wie beispielsweise Cremes, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen, wie z. B. Tropfen. Beispielsweise kann der aktive Bestandteil für die ophthalmische Verabreichung in Form von wäßrigen Augentropfen, beispielsweise in Form einer 0,1" bis 1%igen Lösung, vorliegen. Für die Verabreichung in die Nasen- oder Wangenhöhle geeignete Formulierungen umfassen Pulver, selbstzerstäubende und Sprühformulierungen, wie z. B. Aerosole und Atomisierer. Die Formulierungen weisen, wenn sie dispergiert sind, vorzugsweise eine Partikelgröße im Bereich von 0,1 bis 200μ.ιη auf.

Eine besonders wertvolle Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in der Prophylaxe oder in der Behandlung bei der Verengung der glatten Muskulatur der Atemwege, oder des Asthmas oder der Bronchitis im allgemeinen aufgrund irgendwelcher Ursache ist jene, die für die pulmonale Verabreichung über die Wangenhöhle geeignet ist. Vorzugsweise ist die Zusammensetzung dergestalt, daß die Teilchen einen Durchmesser von 0,5 bis 7μη\ aufweisen, am bevorzugtesten 1-6/xm und den aktiven Bestandteil enthalten, der in die Lungen eines Patienten übertragen werden soll. Solche Zusammensetzungen liegen zweckmäßigerweise in Form von trockenen Pulvern zur Verabreichung aus einer Pulverinhalationsvorrichtung oder einem selbsttätigen Pulverzerstäubungsbehälter, z. B. als selbstzerstäubende Aerosolzusammensetzung in einem verschlossenen Container, vor; vorzugsweise enthalten die Pulver Teilchen, die den aktiven Bestandteil enthalten, wobei von den Teilchen mindestens 98Gew.-% einen Durchmesser größer als 0,5μΓη und mindestens 95%zahlenmäßig einen Durchmesser von weniger als 7 μνη aufweisen. Besonders erwünscht ist, daß mindestens 95 Gew.-% der Teilchen einen Durchmesser von größer als ein 1 μτη und mindestens 90%, zahlenmäßig, der Teilchen einen Durchmesser von weniger als δμ,ιη aufweisen.

Die Zusammensetzungen in Form von trockenen Pulvern bestehen vorzugsweise aus einem festen, fein vermahlenen Pulver als Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Zucker und liegen zweckmäßigerweise in einer durchstechbaren Kapsel, beispielsweise einer Gelatinekapsel, vor.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit selbsttätigen Abgabevorrichtungen können entweder Zusammensetzungen zur Pulverabgabe oder Zusammensetzungen, die den aktiven Bestandteil in Form von Tropfen oder einer Lösung oder einer Suspension abgeben, darstellen. Die selbsttätig funktionierenden Pulver abgebenden Zusammensetzungen umfassen ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt von unter 65° F bei Atmosphärendruck. Im allgemeinen kann das Treibmittel 50 bis 99,9% w/w der Zusammensetzung ausmachen, wogegen der aktive Bestandteil 0,1% bis 20% w/w, beispielsweise etwa 2% w/w der Zusammensetzung, ausmacht. Das Trägermaterial in solchen Zusammensetzungen kann andere Bestandteile mit einschließen, insbesondere ein flüssiges nicht-ionisches oder festes anionisches oberflächenaktives Mittel, oder ein festes Verdünnungsmittel, vorzugsweise mit einer Partikelgröße von etwa derselben Größenordnung als die Teilchen des aktiven Bestandteils, oder beides. Das oberflächenaktive Mittel kann 0,01 bis zu 20% w/w ausmachen, obwohl es vorzugsweise unter 1 % w/w der Zusammensetzung beträgt.

Die Zusammensetzungen mit selbsttätigen Vorrichtungen, in denen der aktive Bestandteil in Lösung vorliegt, enthalten einen aktiven Bestandteil, ein Treibmittel und ein Zusatzlösungsmittel und vorteilhafterweise einen anti-Oxidansstabilisator. Das Zusatzlösungsmittel kann 5 bis 40% w/w der Zusammensetzung ausmachen, obwohl es vorzugsweise weniger als 20% w/w der Zusammensetzung ausmacht.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch in Form einer wäßrigen oder verdünnten alkoholischen Lösung, ggf. einer sterilen Lösung des aktiven Bestandteils zur Verwendung in einem Nebelbildner oder Atomisator, vorliegen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch in Form einer wäßrigen oder verdünnten alkoholischen Lösung, ggf. einer sterilen Lösung des aktiven Bestandteils zur Verwendung in einem Nebulisator oder Atomisator in dem ein beschleunigter Luftstrom zur Herstellung eines feinen Nebels, der kleine Tröpfchen der Lösung enthält, verwendet wird. Solche Formulierungen enthalten üblicherweise einen Geschmackstoff, wie z. B. Natriumsacharin und ein flüchtiges Öl. In solchen Formulierungen kann auch eine Puffersubstanz und ein oberflächenaktives Mittel enthalten sein. Ebenfalls sollte ein Konservierungsmittel, wie z. B. Methylhydroxybenzoat enthalten sein.

Andere Formulierungen, die für die nasale Verabreichung geeignet sind, beinhalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße von 20 bis500/xm,das auf die gleiche Art und Weise wie Schnupftabak verabreicht wird, d.h. durch rasche Inhalation durch die Nasenpassage aus einem das Pulver enthaltenden Gefäß, das man unmittelbar unter die Nase hält.

Zusätzlich zu den oben angeführten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Formulierungen einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile, wie z. B. Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksmittel, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel, z. B. Methyl hydroxy benzoat (einschließlich von Antioxydationsmitteln) Emulgiermittel und dgl. enthalten. Irgendwelche anderen therapeutischen Bestandteile können eines oder mehrere der folgenden enthalten: Antibiotika (z. B. Antibakteriell wirkende Mittel), Antipilz- und Antivirusmittel, Antihistaminmittel, im besonderen, peripher wirkende Antihistamine). Wenn jedoch solche anderen Mittel gleichfalls vorhanden sind, müssen die Verbindungen der Formel (I) oder die physiologisch verträglichen Salze davon und die anderen Mittel gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung nicht unbedingt in Form einer wie vorhin definierten pharmazeutischen Formulierung vorliegen, sondern bloß in Kombination oder inniger Vermischung, d. h. ggf. muß ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial nicht vorhanden sein.

Die Kombination mit Antihistaminen ist besonders vorteilhaft für die anti-asthmatische Verwendung. Solch ein Antihistamin kann aus jeder Verbindung, die in den europäischen Patentanmeldungen EP-A 0859959A und EP-A 0117302A beschrieben ist, gewählt werden. Die Menge und der Dosierungsbereich für solch ein Antihistamin kann aus jeder der eben angeführten zwei europäischen Patentanmeldungen gewählt werden. Insbesondere bevorzugt sind die anti-Histamine (E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl(-2-pyridyl)acrylsäure und (E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl(-2-pyridyl)propionsäure. Ein anderes bevorzugtes Anti-Histamin ist (E)-1-(4-Methylphenyl)-1-(2-pyridyl)-3-pyrrolodinoprop-1-en, das auch als Tripolidin bekannt ist. Um den Alterungsprozeß von geschnittenen oder gepflückten Pflanzen zu verzögern oder für die Kontrolle des Pflanzenwachstums liegen die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze vorzugsweise in einer geeigneten Zusammensetzung, die ggf. eines oder mehrere andere Mittel zur Erhöhung der Frische der Pflanzen enthält, vor. Solche Zusammensetzungen enthalten Lösungen und Suspensionen der Verbindung in einem geeigneten Mittel, wie z. B. einem wäßrigen Mittel. Die Zusammensetzungen können durch teilweises Eintauchen (z. B. des abgeschnittenen Endes) oder Eintauchen der gesamten Pflanze oder durch Besprühen der Pflanzen vor oder nach dem Schneiden oder Pflücken oder durch Anwendung an die Wurzelstruktur vor oder nach dem Pflücken, eingesetzt werden. Die Verbindungen können in gleicher Weise durch Versprühen auf den Boden vor dem Schneiden oder Pflücken und Übertragung zur Pflanzenwurzel durch Regenwasser oder mittels anderer Bewässerungsvorgänge, eingesetzt werden. Wenn die Anwendung in Form einer wäßrigen Lösung erfolgt, liegen die Verbindungen in einer Konzentration von 1 μ,ΜοΙ bis 1 Mol, beispielsweise 10ΟμΜοΙ-1 OOmMol, vor. Eine typische Konzentration kann etwa 1 mMol sein.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können durch das folgende Verfahren hergestellt werden, das (vorbehaltlich irgendeiner angeführten Beschränkung) einen weiteren Teil der vorliegenden Erfindung ausmacht:

a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Ü den nicht-cyclischen Rest (wie vorhin definiert), worin R¹ Wasserstoff bedeutet, setzt man eine Verbindung der Formel (II)

R⁶NHOH (II)

mit einer Verbindung der Formel (III) um,

R⁷-R⁸ _t (III)

(worin R⁷ eine Gruppe R², wie vorhin definiert, ist und R⁶ eine Gruppe der Formel Ar-(L-Ar')q—(X)_k—(Y)p- wie vorhin definiert ist und R⁸

eine Gruppe ist, die in der Lage ist, mit der NH-Gruppe in der Verbindung der Formel (II) zu reagieren, wodurch es zur Bildung der entsprechenden Hydroxamsäure oder eines Derivates davon kommt);

b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Q den nicht-cyclischen Rest (wie vorhin definiert) bedeutet, worin R¹ Wasserstoff bedeutet, setzt man eine Verbindung der Formel (V)

¹R⁹N(OZ¹IH, (V)

(worin R⁹ eine Gruppe der Formel Ar-(L-Ar')_q-(X)_k-(Y)_p- wie vorhin definiert ist, wie zweckmäßig und Z¹ Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe ist) mit einem geeigneten Acylierungsmittel um und worin Z¹ eine Schutzgruppe ist unterwirft man das Reaktionsprodukt solchen Bedingungen und/oder setzt es mit einem oder mehreren Mitteln wie zweckmäßig um, um die Entfernung der Schutzgruppe zu bewirken; oder

und ggf., falls erwünscht, führt man eine oder mehrere der folgenden Umwandlungen, in jeder gewünschten Reihenfolge, durch:

(i) wenn in der Verbindung der Formel (I) die so gebildet wird, irgendeinen der Reste R¹, R² und (in der Definition von R¹) R⁴ und R⁵ Wasserstoffatome sind, führt man diese Verbindung in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) über, worin irgendeines der Wasserstoff atome, wie erwünscht, in Ci_4 Alkylgruppen überführt werden kann; (ii) man überführt die Verbindung der Formel (I) in ein entsprechendes Salz; (iii) wenn in der Verbindung der Formel (I), die so gebildet wird, R¹ Wasserstoff ist, überführt man die Verbindung in die

entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine Gruppe der Formel -COR³, wie vorhin definiert, ist, (iv) wenn in einer Verbindung der Formel (I), R¹ eine Gruppe der Formel -COR³ ist, worin R³ eine Ci_4 Alkylgruppe, substituiert durch Carboxy ist, überführt man diese Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin R³ eine durch C₁^ Alkoxycarbonyl substituierte C₁^₄ Alkylgruppe ist.

Im Verfahren nach Möglichkeit (a) oben, kann die Verbindung der Formel (II) in Form des Salzes verwendet werden und die Verbindung der Formel (III) ist, beispielsweise ein geeigneterweise gemischtes Anhydrid oder aktivierte Säure, wie z. B. ein Säurehalogenid (z. B. das Chlorid). Vorzugsweise führt man die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel durch und wenn die Verbindung der Formel (II) in Form des Salzes vorliegt, in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem geeigneten Amin um die freie Hydroxylaminverbindung in situ freizusetzen.

Im Verfahren nach Wahl (b), wo die Gruppe Z¹ in der Verbindung der Formel (V) eine Schutzgruppe ist, kann diese beispielsweise aus Acetyl, Benzyl, O-Benzyl, Trityl, Tetrahydropyranyl, O-Tetrahydropyranyl, O-t-Butyl und Benzoyl, ausgewählt werden. Die Schutzgruppe kann durch Behandlung mit einer Säure oder Base oder durch Hydrierung, wie es dem Fachmann bekannt ist, entfernt werden. Im allgemeinen findet man geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu ihrer Entfernung in T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981. Einzelne Beispiele zur Entfernung solcher Schutzgruppen umfassen die Entfernung einer O-Benzylgruppe durch Hydrogenolyse über 5% Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur oder Entfernung von O-Tetrahydropyranyl mit Pyridin para-Toluolsulphat in Methanol unter Rückfluß.

Wenn das Verfahren nach Wahl (b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) verwendet wird, worin Q den nicht-cyclischen Rest (wie vorhin definiert) bedeutet, R² eine Aminogruppe oder ein Monoaminderivat darstellt und Z eine Schutzgruppe ist, kann das Acylierungsmittel ein Isocyanat der Formel (VII) sein.

Q¹NCO₁ (VII)

(worin Q¹ die Gruppe R² minus dem -NH-Anteil bedeutet). Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, ggf. bei einer Temperatur oberhalb der Raumtemperatur, durchgeführt.

Wenn das Verfahren nachwahl (b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Q den nicht-cyclischen Rest (wie vorhin definiert und R² von dem verschieden ist, was im vorherigen Absatz spezifiert wurde, gleich ob Z Wasserstoff odeneine Schutzgruppe ist) kann das Acyiierungsmittel beispielsweise ein geeignetes gemischtes Anhydrid oder eine aktivierte Säure, wie

z. B. ein Säurehalogenid (beispielsweise Chlorid) sein.

Die mögliche Umwandlung (i) kann beispielsweise durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylhalogenid oder Sulfat in Gegenwart einer milden Base durchgeführt werden. In dem Fall, wo eines oder mehrere jedoch nicht alle Wasserstoffatome selektiv alkyliert werden sollen, kann die Umwandlung einen oder mehrere Schritte des Schutzaufbaus und anschließend Entfernung des Schutzes erfordern.

Die mögliche Umwandlung (ii) kann zweckmäßigerweise durch Reaktion mit einer geeigneten organischen oder Mineralsäure oder mit einer Base durchgeführt werden.

Die mögliche Umwandlung (iii), falls zur Herstellung der Verbindungen, worin R³ eine Gruppe der Formel -N(R⁴)R⁵ darstellt, verwendet, kann durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit einem geeigneten Isocyanat, in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Toluol, ggf. in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, durchgeführt werden.

Die mögliche Umwandlung (iii), falls zur Herstellung der Verbindungen, worin R³ eine ggf. durch eine Carboxygruppe oder eine C!_4 Alkoxycarbonylgruppe substituierteAlkylgruppe darstellt, verwendet, kann in der Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, wie z. B. einem gemischten Anhydrid oder einer geeigneten aktivierten Säure, z. B.

einem Säurehalogenid, wie z. B. Chlorid bestehen. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie z. B.

Methylendichlorid oder Tetrahydrofuran, geeigneterweise bei einer Temperatur um O⁰C bis Raumtemperatur, durchgeführt.

Die mögliche Umwandlung (iv) kann durch Reaktion mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart einer geeigneten Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure, durchgeführt werden.

Salze, die von Säuren abgeleitet werden, umfassen das Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylproprionat, Picrat, Pivalat, Proprionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.

Salze mit Basen umfassen die Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie z. B. Natrium und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie

z. B. Kalzium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie z. B. Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-Glucamin und Salze mit Aminosäuren, wie z. B. Arginin und Lysin.

Quaternäre Ammoniumsalze können, wenn eine Stickstoff enthaltende Gruppe vorhanden ist, z. B. durch Reaktion mit Niedrigalkylhalogeniden, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl und Butylchloriden, Bromiden und lodiden; Dialkylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie z.B. Decyl, Lauryl, Myristyl und Stearylchloriden, Bromiden und lodiden, Aralkylhalogeniden, wie Benzyl und Phenetylbromide, gebildet werden.

Deshalb wird gemäß den Erfordernissen der Neuheit und der Erfindungshöhe in der vorliegenden Erfindung folgendes inter alia beansprucht:

(a) eineVerbindungderFormeMOodereinSäureadditionssalzderselben;

(b) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IJodereinespharmakologisch-verträglichen Säureadditionssalzes derselben;

(c) eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben und ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial dafür;

(d) Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen;

(e) Verfahren zur Inhibierung der Lipoxigenase und/oder Cyclo-Oxygenase Stoffwechselwege im Arachidonsäuremetabolismus durch Verwendung einer nicht-toxischen, wirksamen Inhibitor-Menge-Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes derselben;

(f) Verfahren für die Prophylaxe oder die Behandlung einer Krankheit in einem Säugetier, einschließlich des Menschen, enthaltend die Verabreichung einer nicht-toxischen, therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes derselben an das Säugetier;

(g) Verfahren für die Prophylaxe oder Behandlung irgendeines als solchen hier beschriebenen Zustandes in einem Säugetier, einschließlich des Menschen, enthaltend die Verabreichung einer nicht-toxischen, therapeutischen oder prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon an das Säugetier;

(h) Verfahren für die Prophylaxe oder Behandlung von Asthma in einem Säugetier, einschließlich des Menschen, enthaltend die Verabreichung einer nicht-toxischen, wirksamen, antiasthmatischen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes derselben;

(i) Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben zur Verwendung in der Medizin, insbesondere

wie in (f) bis (h) oben, definiert; (j) Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes derselben in der Herstellung von

medizinischen,therapeutischen Mitteln, insbesonderejenezurVerwendung, wie in (f) bis (h) oben, definiert; (k) Verfahren zur Regulation des Wachstums oder Verzögerung des Alterungsvorganges in Pflanzen durch Aufbringen einer

wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes derselben auf die Pflanzen; oder (I) jedes neue, hier beschriebene, Merkmal.

Diefolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung näher, sind jedoch keinesfalls als Begrenzung derselben auszulegen. Alle angeführten Temperaturen sind in Grad Celsius.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Herstellung von N-(4-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure

Natriumcyanoborhydrid (21,3g) wurde portionsweise zu einer Lösung von 4-Benzyloxybenzaldehydoxim (51 g) in Essigsäure (250ml) bei ca. 50° (Kühlung) zugegeben. Nach vollständiger Reduktion wurde Essigsäureanhydrid (22,5ml) in einer Portion zugegeben und die Reaktionsmischung für eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde anschließend in Wasser gegossen und das neutrale Produkt mit Ethylacetat isoliert. Der Rückstand wurde mit Natriumcarbonat (2g), Methanol (400ml) um dasO-Acetylmaterial zu hydrolisieren behandelt, anschließend wurde das Lösungsmittel eingedampft. Zugabe von einer 20%igen Zitronensäurelösung (400 ml) und Isolierung mit Ethylacetat ergab n—(4—Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure (32 g), Sp. 119-120⁰C (aus Ethylacetat-Petroläther, Kp. 60-80⁰ C).

Beispiel 2

Herstellung von N-[4-(2-Pyridyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure

2-Brompyridin (4,74g) wurde zum Natriumsalz von 4-Methylphenol (aus 50% Natriumhydrid [1,58g] und dem Phenol [3,65 g]) in Dimethylsulphoxid gegeben und die Mischung für 20 Stunden bei 150⁰C gerührt. Zugabe von Wasser und Isolierung des nicht-phenolischen Materials mit Ether ergab die Pyridiloxy-Verbindung (4,81 g). Ohne Reinigung wurde diese Verbindung (4,74g) in Kohlenstoff-Tetrachlorid (125ml) mit N-Bromsuccinimid (5,02g) und Azo-bisisobutyronitril-Starter (50 ml) unter Rückfluß erwärmt. Nach einer Stunde (zusätzlicher Starter wurde nach 15 und 30 Minuten zugegeben) wurde die filtrierte Lösung im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt (6,76g) wurde sofort mit O-(Tetrahydropyran-2-yl)hydroxylamin (8>99g) in N,N-Dimethylformamid (65ml) für 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zugabe von Wasser und Isolierung mit Ether ergab das geschützte Hydroxylamin als viskoses Öl. Acetylierung des rohen, geschützten Hydroxylamins (3,84g) in Methylendichlorid (30 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (1,44g) für 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach Abdampfung des Lösungsmittels und Isolierung des nicht-sauren Materials mit Ether erhielt man die O-geschützte Hydroxam-Säure, die durch Kieselgelchromatographie gereinigt wurde (Elution mit 1:1 Ethylacetat/Petrolether [K. p.60-80°C]) (2,61 g). Eine Mischung von O-Tetrahydroxpyranylhydroxamsäure, (2,6g) und Pyridinium-p-toluolsulphonat (191 mg) in Methanol (25 ml) wurde für 9 Stunden am Rückfluß erhitzt, anschließend im Vakuum eingedampft. Durch Isolierung mit Ethylacetat erhielt man N-[4-(2-Pyridyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure (1,42g), F.p.97-99°C nach Rückkristallisation aus Ethylacetat-Petrolether (K. p. 60-80⁰C).

Beispiele 3 bis 41

Diefolgenden Verbindungen wurden in einem im allgemeinen den Verfahren der Beispiele 1 und 2 analogen Verfahren hergestellt:

3) N-[2-(2-Naphthyloxy)ethyl]benzohydroxamsäure, F.p.163-165°C

4) N-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyloxy)ethyl]-acetohydroxamsäure, F.p.73-74°C

5) N-[1-(4-Biphenylyl)ethyl]acetohydroxamicacid, m.pt. 143-153T, ungenauer F.p.

6) N-[1-(4-Benzyloxy-2-hydroxyphenyl)ethyl]acetohydroxamsäure, F.p. 149-15O⁰C

7) N-(2-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure, Öl

8) N-(3-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure, F.p.95-98⁰C

9) N-(3-Phenoxylbenzyl)acetohydroxamsäure, F. p.81-82°C

10) N-(4-Biphenylylmethyl)acetohydroxamsäure, F.p. 152-155°C

11) N-[4-(1-Naphthylmethoxy)benzyl]acetohydroxamsäure, F.p. 127-13O⁰C

12) N-[4-(2-Naphthylmethoxy)benzyl]acetohydroxamsäure, F.p. 161-14°C

13) N-(4-Phenoxybenzyl)acetohydroxamsäure, F.p.116-119°C

14) N-(4-Benzyloxybenzyl)pivalohydroxamsäure, F.p. 143-144⁰C

15) N-(4-Benzyloxybenzyl)-2-methylpropanohydroxamsäure, F.p.113-115⁰C

16) N-(4-Phenylcarbamoylbenzyl)acetohydroxamsäure, F.p. 194-196⁰C

17) N-[(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)methyl]acetohydroxamsäure, F.p. 134-135°C

18) N-[1-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)ethyl]-2,2-dimethylpropanohydroxamsäure, F. p. 152-153°C

19) N-[4-(4-Biphenylylmethoxy)benzyl]acetohydroxamsäure, F.p. ungenau, Erweichung bei 165°C, schmilzt bei 175 ⁰C

20) N-[4-(2,4-Difluorbenzyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure, F.p. 113-115°C

21) N-[4-(2,4-Difluorbenzyloxy)benzyl]pivalohydroxamsäure, F.p.134-136°C

22) N-[5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)methyl]acetohydroxamsäure, F.p.79-81°C

23) N-[2-(5,6,7,8-Tetrohydro-2-naphthyloxy)ethyl]pivalohydroxamsäure, F.p.85-87°C

24) N-fö^^S-Tetraliydro^-naphthylallyDacetohydroxamsäure, Erweichung bei 95°C, schmilzt bei 106—107⁰C

25) N-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylallyl)pivalohydroxamsäure, F. p. 144-145⁰C

26) N-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylmethyl)pivalohydroxamsäure, F.p. 103-105°C

27) N-[2-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)ethylacetohydroxamsäure, F.p. 122-123°C

28) N-(4-lsobutylbenzyl)acetohydroxamsäure, F.p.89-90°C

29) N-[1-(4-Biphenyl)ethyl]pivalohydroxamsäure, F.p. 170—171 °C

30) N-[(4-Biphenylyl)methyl]pivalohydroxamsäure, F.p. 164-165T

31) N-O-PhenoxycinnamyOacetohydroxamsäure, hellbraunes Öl

32) N-[2-(4-Biphenylyloxy)ethyl]acetohydroxamsäure, F.p. 125-127⁰C

33) N-[3-(4-Benzyloxyphenyl)prop-2-enyl]acetohydroxamsäure, F.p. 148-149⁰C

34) N-[4-(2-Pyridyl)benzyl)acetohydroxamsäure, F.p. 134-135°C (erweicht bei ca. 125°C)

35) N-[4-(2,4-Difluorphenoxymethyl)benzyl]acetohydroxamsäure, F.p. 112-113°C

36) N-[4-(2-Pyridyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure, F.p.97-99°C

37) N-IB-Phenoxymethyl^-thienylmethyDacetohydroxamsäure, F.p. 103-104⁰C

38) N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl)acetohydroxamsäure, F.p.

39) N-[4-(Benzylthio)benzyl]acetohydroxamsäure

40) N-[3-(2-Pyridyloxy)benzyl]acetohydroxamsäure

Beispiel 41

Herstellung von 1-Hydroxy-1-[2-(2-naphthyloxy)ethyl]-3-phenyl-Harnstoff

Eine Mischung aus 2-Naphthyloxyacetaldehydhydrat (9,85g), Benzyloxyamin (5,94g) und Ethanol (100ml) wurde über Nacht unter Stickstoff zur Ausfällung von 11,21 g des geschützten Oxims mit einem Schmelzpunkt von 68-69,5°C, gerührt. Das Oxim (10,1 g) in Essigsäure (100ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid reduziert, anschließend wurde das isolierte O-Benzylhydroxylamin ohne Reinigung mit Phenylisocyanat (1 Äquivalent) in Toluol für 4 Stunden bei 11O⁰C behandelt. Das Produkt wies einen Schmelzpunkt von 75-77⁰C nach Kieselgelchromatographie auf (Elution mit Methylenchlorid) und Rekristallisation aus SVM. Hydrierung der zuletzt genannten Verbindung O-Benzylhydroxyhamstoff über 5% Palladium auf Aktivkohle in Ethanol, enthaltend einige Tropfen Essigsäure, ergab 1-Hydroxy-1-[2-(2-naphtyloxy)ethyl]-3-phenylhamstoff, F.p.165-167°C (aus Ethanol).

Beispiel 42

Herstellung von N-(4-Benzyloxybenzyl)-N-hydroxy-N-methyIharnstoff

Natriumcyanoborhydrid (1,94g) wurde zu 4-Benzyloxybenzaldoxim (3,5g) in Essigsäure (30 ml) unter N₂ zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und das Produkt (4g) wurde mit Ether isoliert. Methylisocyanat (0,88g) in Ether (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung des rohen Hydroxylamins in Toluol (100 ml) bei O⁰C zugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um N-(4-Benzyloxybenzyl)-N-hydroxy-N^methylhamstoff (2,2g) auszufällen, F.p.152-154⁰C nach Rückkristallisation aus Ethylacetat-Petrolether (K.p.60

Beispiele 43-51

Die folgenden Beispiele wurde mit einem Verfahren, das im allgemeinen analog zu den in Beispiel 41 und 42 beschriebenen Verfahren ist, hergestellt:

43) N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-methyl-Hamstoff

44) N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-t-butyl-Harnstoff

45) N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-cyclohexylharnstoff

46) N-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl]-N-hydroxy-N'-phenylharnstoff

47) N-(Biphenyl-4-ylmethyl)-N-hydroxy-N'-methylharnstoff

48) N-(Biphenyl-4-ylmethyl)-N-hydroxy-N'-t-butylharnstoff

49) N-iBiphenyl^-ylmethyO-N-hydroxy-N'-cyclohexylharnstoff

50) N-(Biphenyl-4-ylmethyl)-N-hydroxy-N'-phenylharnstoff

51) N-Hydroxy-N'-methyl-N-[3-(2-pyridyloxy)benzyl]harnstoff

Beispiel 52

Herstellung von N-(4-Benzyloxybenzyl)-0-methylcarbamoylacetohydroxamsäure Eine Mischung aus N-(4-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure (1,35g), Methylisocyanat (0,65g) und 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en-Katalysator (1 Tropfen) in Tetrahydrofuran (10ml) wurde für 3 Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen um N-(4-Benzyloxybenzyl)-0-methylcarbamoylacetohydroxamsäure (1,35g) zu ergeben. F.p. 101-102°C (aus Ethylacetat-Petrolether [K. p. 60-80⁰C]).

Beispiele 53-55

Die folgenden Verbindungen wurden mit einem Verfahren, das im allgemeinen analog zu dem im Beispiel 52 beschrieben ist, hergestellt:

53) N-[2-(2-Naphthylthio)ethyl]-N-(phenylcarbamoyloxy)acetamid, F.p.96-98°C

54) N-[4-(Benzyloxybenzyl)-O-(methylcarbamoyl)pivalohydroxamsäure, F.p. 135-136°C

55) N-(4-Benzyloxybenzyl)-O-(2,2-dimethylethyl)carbamoylacetohydroxamsäure, F.p.82-83⁰C

Beispiel 56

Herstellung von N-(4-Benzyloxybenzyl)-N-(t-butylcarbonyloxy(acetamid

Pivaloylchlorid (1,36ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-(4-Benzyloxybenzyl)-acetohydroxamsäure (2,71 g) und Triethylamin (1,7 ml) in Methylendichlorid (15 ml) und Dimethylaminopyridin (100 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde das neutrale Material mit Ether isoliert. Das Produkt N-(4-Benzyloxybenzyl)-N-(t-butylcarbonyloxy)acetamid war ein farbloses Öl.

Beispiel 57

S-IN-K-Benzyloxybenzyllacetamidooxycärbonyljpropansäure, F.p.102-105°C wurde mit einem im allgemeinen zu dem in Beispiel 56 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.

Beispiel 58

Frischhaltung von geschnittenen Blumen

Die Verbindung des Beispiels 1 wurde in Form einer 1 mM Lösung hergestellt und die geschnittenen Stengelenden von Nelken wurden in die erhaltene Lösung eingetaucht um ihre Frische zu verlängern.

Pharmazeutische Formulierungen

In den folgenden Formulierungsbeispielen kann der „Aktive Bestandteil" irgendeine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben sein, z. B. die Verbindung des Beispiels

Beispiel A: Tablette

IneinerTablette

Aktiver Bestandteil 5,0 mg

Laktose 82,0 mg

Stärke 10,0 mg

Povidon 2,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

Man vermischt den aktiven Bestandteil mit Laktose und Stärke. Unter Verwendung einer Lösung aus Povidon in gereinigtem Wasser wird das Pulver granuliert. Die Granula werden getrocknet, Magnesiumstearat zugegeben und zur Herstellung von Tabletten, 100 mg pro Tablette, verpreßt.

Beispiel B: Salbe

Aktiver Bestandteil 1,0 g

Weißes, weiches Paraffin bis 100,0 g

Den aktiven Bestandteil dispergiert man in einem kleinen Volumen des Vehikulums. Dieses überführt man stufenweise in die Hauptmenge zur Herstellung eines streichfähigen, homogenen Produktes. Das Material füllt man in zusammendrückbare Metalltuben.

Beispiele: Creme für die topische Verwendung

Aktiver Bestandteil 1,0 g

PolawaxGP200 20,0 g

Wässerfreies Lanolin 2,0 g

Weißes Bienenwachs 2,5 g

Methylhydroxybenzoat 0,1 g Destilliertes Wasser bis 100,0 g

Man erwärmt das Polawax, Bienenwachs und Lanolin zusammen bei 60⁰C. Dazu gibt man eine Lösung von Methylhydroxybenzoat. Anschließend homogenisiert man die Mischung unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsrührers. Man läßt die Temperatur auf 50⁰C abfallen und gibt den aktiven Bestandteil, den man dispergiert, zu. Man läßt die Mischung unter langsamen Rühren abkühlen.

Beispiel D: Lotion für die topische Verwendung

Aktiver Bestandteil 1,0 g

Sorbitan Monolaurat 0,6 g

Polysorbat20 0,6 g

Cetostearylalkohol 1,2 g

Glycerin 6,0 g

Methylhydroxybenzoat 0,2 g gereinigtes Wasser B. P. bis 100,00 ml

Man löst das Methylhydroxybenzoat und Glycerin in 70ml Wasser bei 75°C. Man schmilzt das Sorbitan Monolaurat, Polysorbat 20 und Cetostearylalkohol zusammen bei 75°C und gibt dieses zur wäßrigen Lösung. Die erhaltene Emulsion homogenisiert man, läßt sie unter kontinuierlichem Rühren abkühlen und gibt den aktiven Bestandteil in Form einer Suspension im restlichen Wasser zu. Die gesamte Lösung rührt man bis zur Homogenität.

Beispiel E: Augentropfen

aktiver Bestandteil 0,5 g

Methylhydroxybenzoat 0,01 g

Propylhydroxybenzoat 0,04 g

gereinigtes Wasser B. P. bis 100,00 ml

Man löst das Methyl- und Propylhydroxybenzoat in 70ml gereinigtem Wasser bei 75°C und läßt die erhaltene Lösung anschließend abkühlen. Dann gibt man den aktiven Bestandteil zu und füllt die Lösung auf 100ml mit gereinigtem Wasser auf. Man sterilisiert die Lösung durch Filtration durch ein Membranfilter mit einer Porenweite von 0,22/nm und füllt die Mischung aseptisch in geeignete, sterile Behälter.

Beispiel F: Injektionslösung

Aktiver Bestandteil 10,0 mg

Wasserfürdie Injektion B. P. bis 1,0 ml

Man löst den aktiven Bestandteil in der Hälfte des zur Injektion geeigneten Wassers und füllt anschließend mit dem restlichen Wasser auf. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert. Man verteilt die erhaltenen Lösung in Ampullen unter aseptischen Bedingungen.

Pulmonale Formulierungen

In den anschließenden Formulierungen G und H kann der „aktive Bestandteil" irgendeine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben sein.

Beispiel G: Pulverkapseln für die Inhalation

Aktiver Bestandteil (0,5-7,0 μ,ηη Pulver 4 mg

Laktose (30-90 Aim Pulver) 46,0 mg

Man vermischt die Pulver bis zur Homogenität und füllt sie in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe, 50mg der Mischung pro Kapsel.

Beispiel H: Aerosol für die Inhalation

Aktiver Bestandteil (0,5-7,0 μνη Pulver) 200mg

Sorbitantrioleat 100 mg

Natriumsaccharin (0,5-7,0μνη Pulver) 5 mg

Methanol 2 mg

Trichlorfluormethan 4,2 g

Dichlordifluormethan bis 10,0 ml

Man löst das Sorbitantrioleat und Menthol in Trichlorfluormethan. Man dispergiert das Natriumsaccharin und den aktiven Bestandteil in der Mischung, die man anschließend in einen geeigneten Aerosolbehälter überführt und das Dichlorfluormethan durch ein Schlauchsystem einbringt. Diese Komposition ergibt 2mg des aktiven Bestandteils pro 100μ.Ι Dosis.

In-vitro-lnhibierung der 5-Lipoxygenase (LO) und Cyclooxygenase (CO)

Blut von Aspirin-freien Freiwilligen wurde zur Abtrennung der Leukozyten von roten Blutkörperchen und Thrombozyten zentrifugiert. Die Leukozyten wurden homogenisiert und 5μ.ΜοΙ Arachidonsäure zugegeben, gefolgt von einer Inkubation bei 37°Cfür5 Minuten. Die Reaktion wurde durch Kochen beendet. Ein Radioimmunoassay wurde zur Bestimmung des Leukotriens B₄ (ein LO-Produkt) und des Thromboxans B₄ (ein CO-Produkt) durchgeführt. Die Ergebnisse werden als IC₅₀aiMoI Aktivität gegen jedes Enzym berechnet.

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel (I)

Ar-(L-Ar')_q-(X)k-(Y)p-Q, (I)

k, ρ und q unabhängig 0 oder 1 sind mit der Maßgabe, daß, wenn k 1 ist, dann muß ρ auch 1 sein und wobei

Ar bedeutet:

(i) Naphtyl, Tetrahydronaphtyl oder Pyridyl, jedes von beiden ist ggf. durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Ci_4 Alkyl (das selbst ggf. durch eines oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann), Ci_4 Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, C₁^, Alkoxycarbonyl und Hydroxy substituiert, oder

(ii) Phenyl, ggf. durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Phenyl (ggf. unabhängig substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, definiert als mögliche Substituenten in (i) oben) und den beschriebenen möglichen Substituenten, spezifiziert in (i) oben, substituiert;

L ist ausgewählt aus -(CH₂),., (worin r 1-4 ist), -0-, -CH₂O-, -CH₂S-, -OCH₂-, -CONH-, -NHCO-, -CO- und -CH₂NH-,

Ar' bedeutet Phenylen oder Thienylen, jeder Rest kann ggf. durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus denen, die als mögliche Substituenten in der Definition (i) von

Ar gegeben sind, substituiert sein;

X bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder Carbonyl, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Atom die Carbonylgruppe von irgendeiner Carbonylgruppe in Q, wie oben definiert, trennt;

Y ist C_n_₁₀ Alkylen oder Ci_₁₀ Alkenylen;

Q bedeutet einen nicht-cyclischen Rest, ausgewählt aus den Gruppen der Formel,

-N

C0R^X

worin R¹ unabhängig ausgewählt ist aus

Wasserstoff, C₁^ Alkyl, Gruppen, wie für Ar oben definiert und Gruppen der Formel -COR³, worin R³ ausgewählt ist aus C₁^ Alkyl (ggf. durch eine Carboxy oder eine C|_4 Alkoxycarbonylgruppe substituiert) und Gruppen der Formel-N(R⁴)R⁵, worin R⁴ Wasserstoff oder C₁^ Alkyl und R⁵ Wasserstoff, Ci_4 Alkyl oder Phenyl bedeutet, ggf. durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus denen, die als mögliche Substituenten in der Definition (i) von Ar definiert sind, substituiert ist, und R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4 Alkyl, Amino, C₁^₁ Alkylamino, Di-C₁^₁ Alkylamino, C^₇ Cycloalkylamino, C^₇ Cycloalkyl, (C₁^ Alkyl) Amino, Anilino, N-C₁_₄Alkylanilino und Gruppen wie für Aroben definiert;

und physiologisch verträgliche Salze davon,

mit der Maßgabe, daß:

wenn q O, k O oder 1 und ρ 1 ist, ist Ar Phenyl oder Naphthyl, wobei einer der Reste ggf. durch einen oder mehrere Substituenten, wie in der Definition (i) von Ar spezifiert, substituiert ist, und X Sauerstoff oder Schwefel (im Fall, wenn k 1 ist) ist Y C₁^₀AIkylen und Q bedeutet den nichtcyclischen Rest, wie vorhin definiert, worin einer der Reste R¹ und R² Wasserstoff oder Ci_ ₄Alkyl ist;

dann ist der andere Rest von R¹ und R² weder Wasserstoff noch C₁^AI kyl; gekennzeichnet dadurch, daß man:

a) zurHerstellungderVerbindungen der Formel (I), worin Qden nicht-cyclischen Rest (wievorhin definiert), worin R¹ Wasserstoff ist, bedeutet, eine Verbindung der Formel (II)

R⁶NHOH (II)

mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt,

R⁷-R⁸ (III)

(worin R⁷ eine Gruppe R², wie vorhin definiert, ist, und der Rest R⁶ eine Gruppe der Formel Ar-(l_-Ar')q-(X)k-(Y)p- wie vorhin definiert, ist, und R⁸ eine Gruppe ist, die in der Lage ist, mit der NH-Gruppe in der Verbindung der Formel (II) zu reagieren, wodurch es zur Bildung der entsprechenden Hydroxamsäure oder eines Derivates davon kommt);

b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Q den nicht-cyclischen Rest (wie vorhin definiert) bedeutet, worin R¹ Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der Formel (V)

R⁹N(OZ¹)H, (V)

(worin R⁹ eine

Gruppe der Formel Ar-(L-Ar')_q-(X)_k-(Y)_P-wie vorhin definiert, wie erforderlich, und Z¹ Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe, ist) mit einem geeigneten Acylierungsmittel umsetzt, worin Z¹ eine Schutzgruppe ist und das Reaktionsprodukt solchen Bedingungen unterwirft und/ oder es mit einem oder mehreren Mitteln, wie erforderlich, zur Entfernung der Schutzgruppe umsetzt;

und ggf., falls erwünscht, eine oder mehrere der folgenden Umwandlungen in jeder gewünschten Reihenfolge durchführt:

(i) wenn in der Verbindung der Formel (I) die so gebildet wird, irgendwelche Reste R¹, R² und (in der Definition von R¹) R⁴ und R⁵ Wasserstoffatome sind, überführt man diese Verbindung in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin irgendeines der Wasserstoffatome, wie

erwünscht, in C₁^ Alkylgruppen überführtwerden kann; (ii) man überführt die Verbindung der Formel (I) in ein entsprechendes Salz; (iii) wenn in der Verbindung der Formel (I), die so gebildet wird, R¹ Wasserstoff ist, überführt man die Verbindung in die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine Gruppe der

Formel -COR³, wie vorhin definiert, ist;
(iv) wenn in einer Verbindung der Formel (I), R¹ eine Gruppe der Formel-COR³ ist, worin R³ eine Ci^₁ Alkylgruppe, substituiert durch Carboxy ist, überführt man diese Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin R³ eine durch Ci_4 Alkoxycarbonyl substituierte Ci_4 Alkylgruppe ist.

2. Verfahren nach Punkt 1, Abschnitt (a), gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel (II) in Form eines Salzes vorliegt und die Verbindung der Formel (III) ein geeignetes, gemischtes Anhydrid oder eine aktivierte Säure ist und man die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base, wie z. B. einem geeigneten Amin, durchführt, um die freie Hydroxylaminverbindung in situ freizusetzen.

3. Verfahren nach Punkt 1, Abschnitt (b), gekennzeichnet dadurch, daß die Gruppe Z¹ in der Verbindung der Formel (V) eine Schutzgruppe ist, und ausgewählt ist aus Acetyl, Benzyl, O-Benzyl, Trityl, Tetrahydropyranyl, O-Tetrahydropyranyl, O-t-Butyl und Benzoyl.

4. Verfahren nach Punkt 1, Abschnitt (b), gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der Formel (I)Q den nicht-cyclischen Rest (wie in Punkt 1 definiert), bedeutet, worin R² eine Aminogruppe oder ein mono-Aminderivat ist und Z¹ eine Schutzgruppe darstellt und das Acylierungsmittel ein Isocyanat der Formel (VII) ist,

Q¹NCO (VII)

. (worin Q¹ die Gruppe R² minus dem-NH-Anteil bedeutet).

5. Verfahren nach Punkt 1, Abschnitt (b), gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der Formel (I) Q den nicht-cyclischen Rest (wie in Punkt 1 definiert) darstellt und R² eine andere Gruppe als in Punkt 4 definiert, bedeutet (gleich, ob Z Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist) und das Acylierungsmittel ein geeignetes gemischtes Anhydrid oder eine aktivierte Säure, wie z. B. ein Säurehalogenid, ist.

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die wahlweise Umwandlung nach (iii) zur Herstellung der Verbindungen verwendet, worin R³ eine Alkylgruppe, ggf. durch eine Carboxygruppe oder eine C^AIkoxycarbonylgruppe substituiert, ist, indem man eine Verbindung der Formel (I) mit einem geeigneten Acylierungmittel, wie z. B. einem gemischten Anhydrid oder einer geeigneten aktivierten Säure umsetzt.

7. Verfahren nach Punkt 1 bis 6 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß, wenn Q den nicht-cyclischen Rest, wie in Punkt 1 definiert darstellt, und wenn R¹ Wasserstoff oder C-^ Alkyl ist und R² Phenyl bedeutet, das ggf. durch einen einzelnen Substituenten, ausgewählt aus C1-4 Alkyl, C1-4 Alkoxy und Phenyl, ggf. substituiert durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus jenen, wie sie als mögliche Substituenten in der Definition (i) von Ar angeführt sind, substituiert, ist, dann muß mindestens eines von k und ρ 1 sein, und in dem Fall, wenn k 0 und ρ 1 ist, muß Y C₁-T₀ Alkenylen sein.

8. Verfahren nach Punkt 1 bis 7 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß Ar ein ggf. durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus jenen, wie sie in der Definition (ii) für Ar beschrieben sind, substituiertes Phenyl bedeutet;

L-O-oder-CH₂O-ist;

Ar' Phenylen, ggf. substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus jenen, wie sie in der Definition (i) für Ar gegeben sind, bedeutet; und Q der nicht-cyclische Rest, wie er in Punkt 1 definiert ist, ist.

9. Verfahren nach Punkt 1, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung ausgewählt ist aus:

N-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyloxy)ethylacetohydroxamsäure und N-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylallyl)acetohydroxamsäure und deren Salze.

10. Verfahren nach Punkt 1, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung ausgewählt ist aus N-(3-Phenoxycinnamyl)acetohydroxamsäure und deren Salze.

11. Verfahren nach Punkt 1, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung ausgewählt ist aus N-(4-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure und deren Salze.

12. Verfahren nach Punkt 1 bis 11 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder der Salze davon, gekennzeichnet dadurch, daß q 0 und ρ 1 ist;

Ar Naphthyl ggf. durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus jenen, wie sie in der Definition (i) für Ar angeführt sind, substituiert ist; X (im Fall, wenn k1 ist) Sauerstoff ist; und

Q den nicht-cyclischen Rest, wie in Punkt 1 definiert, bedeutet, worin nO, m1 und R² C₁^₁ Alkyl ist.

13. Verfahren nach Punkt 1 bis 12, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß Ar ein ggf. durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus jenen, wie sie in der Definition (ii) für Ar beschrieben sind, substituiertes Phenyl bedeutet;

L-O-oder-CH₂O-ist;

Ar' Phenylen, ggf. substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus jenen, wie sie in der Definition (i) für Ar gegeben sind, bedeutet; und Q der nicht-cyclische Rest, wie er in Punkt 1 definiert ist, ist, mit der Maßgabe, daß, wenn L-CH₂O-und y C₁^ Alkenylen ist, dann ist m1 und nO.

14. Verfahren nach Punkt 1, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung ausgewählt ist aus:

3-Phenoxy-N-methylcinnamohydroxamsäure
N-(3-Phenoxycinnamyl)acetohydroxamsäure
N-(4-Benzyloxybenzyl)acetohydroxamsäure und

N-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyloxy)ethyl]acetohydroxamsäureund N-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylallyl)acetohydroxamsäure

und deren Salze.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Arylderivaten, die in der Medizin und auf anderen Gebieten verwendbar sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Eine Klasse der Mittel, die in der europäischen Patentschrift EP 0055418 beschrieben sind, werden dort als duale Inhibitoren der Lipoxigenase und der Cyclo-Oxigenase des Arachidonsäuremetabolimus beim Säuger bezeichnet. Man fand, daß diese Verbindungen anti-in-flammatorische und ähnliche Aktivitäten aufweisen. Weitere Verbindungen, die als Lipoxigenase und/ oder Cyclo-Oxigenaseinhibitoren beschrieben worden sind, umfassen bestimmte Naphthyloxiderivate (z. B. wie in der US-PS 3,740,437 oder in Proc. Ann. Symp. Inst. Basic Med. Sei, Royal College of Surgeons of England, Oktober 1982, Seite 263-274 beschrieben). Verbindungen, die in der letzten Druckschrift beschrieben worden sind, umfassen die Verbindungen, die als Nafazatrom bekannt sind.

Ziel der Erfindung

Es war nun Aufgabe und Ziel dieser Erfindung, Verfahren zur Herstellung neuer Arylderivate zu schaffen, die in der Medizin und auch auf anderen Gebieten als Inhibitoren der Cyclo-Oxigenase bzw. Lipoxigenase verwendbar sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß, abhängig von den anschließend angegebenen Vorbehalten (explicit und implicit), die Verbindungen der Formel (I), wie anschließend definiert, im besonderen vorteilhafte Inhibitoren der Lipoxigenase und/oder Cyclo-Oxigenase-Enzyme sind und nützliche medizinisch prophylaktische und therapeutische Eigenschaften sowie bestimmte nicht-medizinische Anwendbarkeiten besitzen.
Die Definition der Formel (I)

Ar-(L-Ar')_q-(X)k-(Y)_P-a (I)

ist deshalb:

k, ρ und q sind unabhängig 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß, wenn k1 ist, dann muß ρ auch 1 sein; Ar bedeutet entweder:
(i) Naphtyl, Tetrahydronaphtyl oder Pyridyl, jedes von beiden ist ggf. durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C·^ Alkyl (das ggf. selbst durch eines oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann), C₁^ Alkoxy, Halo,

Nitro, Amino, Carboxy, C₁^₁ Alkoxycarbonyl und Hydroxy substituiert oder (ii) Phenyl ggf. durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Phenyl (ggf. unabhängig substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die als mögliche Substituenten in (i) definiert wurden) und den angeführten möglichen Substituenten, definiert in (i) oben;

L ist ausgewählt aus -(CH₂)_r, (worin r 1-4 ist), -0-, -CH₂O-, -CH₂S-, -OCH₂-, -CONH-, -NHCO-, -CO- und -CH₂NH-, und Ar' bedeutet Phenylen oder Thienylen, jeder Rest kann ggf. unabhängig durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus denen, die als mögliche Substituenten in der Definition (i) von Ar gegeben sind, substituiert sein; X bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder Carbonyl, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Atom die Carbonyigruppe von irgendeiner Carbonyigruppe in Q, wie oben definiert, trennt;

YistC₁-K₃Alkylen oderCi_i₀Alkenylen;
Q bedeutet einen nicht-cyclischen Rest der Formel,

.-OR¹

COR*