DE10043659A1

DE10043659A1 - Arylpiperazinderivate

Info

Publication number: DE10043659A1
Application number: DE10043659A
Authority: DE
Inventors: Rudolf Gottschlich; Dieter Dorsch; Gerd Bartoszyk; Juergen Harting; Christoph Seyfried; Christoph Amsterdam
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2000-09-05
Filing date: 2000-09-05
Publication date: 2002-03-14
Also published as: EP1326842A1; MXPA03001826A; CA2421219A1; PL360289A1; SK3612003A3; CN1452614A; BR0113581A; WO2002020491A1; CZ2003809A3; NO20030998L; AU2001291744A1; KR20030024913A; ZA200302636B; US20040014972A1; NO20030998D0

Abstract

Die Erfindung betrifft Arylpiperazinderivate der Formel I DOLLAR F1 worin R·1·, R·2·, A, B, Ar und n die angegebene Bedeutung aufweisen.

Description

Die Erfindung betrifft Arylpiperazinderiviate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Psychopharmaka.

Die erfindungsgemäßen Arylpiperazinderiviate lassen sich darstellen durch die allgemeine Formel I

wobei
A einen ankondensierten, ein oder zwei Stickstoffatome enthalten den heteroaromatischen oder heteroaliphatischen Ring,
B -CO- oder -CHOH- oder -C(Ar)(OH)-
R¹ und R² unabhängig voneinander H, Alkyl C₁-C₅ oder Halogen
Ar unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch Halogen NO₂ oder CN substituiertes Phenyl oder Thiophen
und
n 1, 2, 3 oder 4
bedeutet,
sowie deren Salze und Solvate.

Psychosen, wozu auch Krankheiten aus dem Formkreis der Schizophrenie gehören, wurden auf eine Überaktivität des limbischen Dopaminsystems zurückgeführt (Snyder et al., Science 184 : 1243-1253, 1974). Der anti psychotische Effekt von Neuroleptika wurde auf ihre D₂-antagonistischen Eigenschaften zurückgeführt (bezüglich der Nomenklatur der Rezeptoren: Basic Neurochemistry, Herausgeber: G.J. Siegel, B.W. Agranoff, R.W. Albers, P.B. Molinoff, 5. Auflage, Raven Press, Ltd., N.Y. USA, Kapitel 12 und 13; im übrigen folgende Fachaufsätze: Creese et al., Science 192: 481-483, 1976; Farde et al., Psychopharmacology 99: 28-31, 1989; Feeman et al., Nature 261: 717-719, 1976; Wiesel et al., Prog. Neuro- Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 14: 759-767, 1990). Folglich wurde die klassische Dopamin-Hypothese der Schizophrenie aufgestellt, nach der Neuroleptika an den D₂-Rezeptor zu binden haben. Der Einsatz klassischer D₂-Antagonisten ist aufgrund ihrer extrapyramidalen Neben wirkungen vor allen Dingen bei chronischer Verabreichung stark einge schränkt. Zu den extrapyramidalen Nebenwirkungen gehören z. B. Tremor, Akinesie, Dystonie und Akathisie (Cavallaro & Smeraldi, CNS Drugs 4: 278-293, 1995). Es gibt nur wenige Antipsychotika, die wesentlich weniger oder gar keine extrapyramidale Nebenwirkungen hervorrufen und die als "atypische Neuroleptika" bezeichnet werden (Kervin, Brit. J. Psychiatry 1964, 141-148, 1994). Das prototypische atypische Neuroleptikum Clozapin hat extrem geringe extrapyramidale Nebenwirkungen, verursacht aber andere gravierende Komplikationen wie die zuweilen tödliche Agranulocytose (Alvir et al., New Engl. J. Med. 329: 162-167, 1993).

Weil in Tieren 5-HT_1A-Agonisten antipsychotische Eigenschaften konven tioneller Dopamin-D₂-Antagonisten verstärken (Wadenberg & Ahlenios, J. Neural. Transm. 74: 195-198, 1988) und die durch Dopamin-D₂- Antagonisten induzierte Katalepsie (Costall et al., Neuropharmacology 14: 859-868, 1975) verhindern, könnten 5-HT_1A-agonistische Eigenschaften von Vorteil sein. Die Wirksamkeit von Buspiron, ein Pharmakon mit 5-H_1A-agonistischen und Dopamin-D₂-antagonistischen Eigenschaften, wurde bei Schizophrenie-Patienten nachgewiesen (Goff et al., J. Clin, Psychopharmacol. 11: 193-197, 1991). Außer verschiedenen Dopamin- Autorezeptoragonisten, die auch für den 5-HT_1A-Rezeptor eine signifikante Affinität aufweisen (z. B. U-86170F, Lahti et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344: 509-513, 1991), PD1431188 (Melzer et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 912-920, 1995) und Roxindol (Bartoszyk et al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 276: 41-48, 1996), wurden nur wenige Dopamin-D₂-Antagonisten entwickelt, die auch gegenüber dem 5-HT_1A- Rezeptor eine Affinität aufweisen wie Mazapertin (Reiz et al., J. Mid. Chem. 37: 1060-1062, 1994), S16924 (Millan et al., Br.J. Pharmacol. 114: 156 B, 1995) oder Ziprasidon (Seeger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275: 101-113, 1995). Diese bereits bekannten Verbindungen weisen im Hinblick auf Affinität oder Spezifität Nachteile auf. So zeigt Mazapertin auch eine Affinität für den α₁-Rezeptor. S16924 hat zusätzlich 5-HT_2A/C- antagonistische Eigenschaften und Ziprasidon bindet außerdem an die 5- HT_1D/2A/2C-Rezeptoren.

Es ist die Aufgabe der Erfindung Arzneimittel, insbesondere Psycho pharmaka, bereitzustellen. Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die sowohl an den Dopamin-D₂-Rezeptor als auch an den 5-HT_1A-Rezeptor binden.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verbindungen der allgemeinen Formel I und durch ihre verträglichen Salze und Solvate (siehe oben).

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie wirken vor allem auf das zentrale Nervensystem. Sie besitzen insbesondere eine hohe Affinität zu Rezeptoren des 5-HT_1A-Typs und/oder des Dopamin D₂-Typs.

Verbindungen der Formel I sind besonders bevorzugt gleichzeitig Agonisten des 5-HT_1A-Rezeptors und Antagonisten des D₂-Rezeptors. Eine Bindung an zusätzliche 5-HT_1D/2A/2C-Rezeptoren wird nicht beobachtet.

Bindungseigenschaften der Verbindungen der Formel I lassen sich durch bekannte 5-HT_1A-(Serotonin-) Bindungstest und Dopamin-Bindungstests bestimmen (5-HT_1A-(Serotonin-)Bindungstest: Matzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149-1157, (2000) insbesondere Seite 1156 mit Verweis auf Eur. J. Pharmacol.: 140, 143-155 (1987); Dopamin-Bindungstests: Böttcher et al., J. Med. Chem.: 35, 4020-4026, (1992) mit Verweis auf J. Neurochem.: 46, 1058-1067 (1986)).

Die Verbindung der Formel I unterscheidet sich von den vorgenannten atypischen Neuroleptika.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Krank heiten eingesetzt werden, die mit dem Serotonin- und Dopamin-Neuro transmittersystem verbunden sind und bei denen hochaffine Serotonin rezeptoren (5-HT_1A-Rezeptoren) und/oder Dopamin-D₂-Rezeptoren beteiligt sind. Die wichtigste Indikation für die Verabreichung der Verbin dung der allgemeinen Formel I sind Psychosen jeder Art, insbesondere auch Geisteskrankheiten aus dem Formenkreis der Schizophrenie. Darüber hinaus können die Verbindungen auch zur Verminderung von kognitiven Leistungsstörungen, also zur Verbesserung der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses, eingesetzt werden. Auch zur Bekämpfung der Symptome von Morbus-Alzheimer sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I zur Prophylaxe und Kontrolle von Hirninfarkten (Apoplexia cerebri), wie Hirnschlag und zerebrale Ischemie. Ferner kommen die Substanzen zur Behandlung von Krankheiten wie krankhafte Angstzustände, Übererregung, Hyperaktivität und Ausmerk samkeitsstörungen bei Kindern und Jugendlichen, tiefgreifende Entwicklungsstörungen und Störungen des Sozialverhaltens mit geistiger Retardierung, Depression, Zwangserkrankungen im engeren (OCD) und weiteren Sinne (OCSD) bestimmte sexuelle Funktionsstörungen, Schlaf störungen und Störungen in der Nahrungsaufnahme, sowie solcher Psychiatrischer Symptome in Rahmen der Altersdemenz und der Demenz vom Alzheimer-Typ, also Krankheiten des zentralen Nervensystems im weitesten Sinn, in Frage.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre verträglichen Salze und Solvate können also als aktive Inhaltsstoffe für Arzneimittel wie Anxiolytika, Antidepressiva, Neuroleptika und/oder Antihypertensiva eingesetzt werden.
Ar stellt vorzugsweise eine Phenylgruppe dar, die gegebenenfalls einfach, zweifach, dreifach, vierfach oder fünffach durch eine oder mehrere Gruppen Hal, -NO₂ oder -CN substituiert ist. Ar kann ferner die Bedeutung einer Thiophenyl-Gruppe tragen, die gegebenenfalls einfach oder zweifach durch eine oder mehrere der Gruppen Hal, NO₂, oder -CN substituiert ist. Ar bedeutet insbesondere Fluorphenyl, Difluorphenyl, Cyanophenyl oder Tolyl. Ganz besonders bevorzugt hat Ar die Bedeutung 3-Fluor phenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3-Cyanophenyl oder 4-Fluorphenyl, insbesondere 4-Fluorphenyl.
B trägt bevorzugt die Bedeutung -CO- oder -C(Ar)(OH)-, insbe sondere -C(4-Fluorphenyl)(OH)-.
R¹ und R² bedeuten unabhängig voneinander bevorzugt H oder C₁-C₆- Alkyl, wobei gegebenenfalls 1 bis 7 Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind. R¹ und/oder R² kann verzweigt oder unver zweigt sein und ist bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethyl propyl. Besonders bevorzugt bedeutet R¹ und/oder R² Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl oder tert-Butyl.

Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel I, worin R¹ und R² gleichzeitig H bedeuten sowie Verbindungen der Formel I, worin R¹ die Bedeutung Alkyl und R² die Bedeutung H aufweist.

Die Gruppe

weist vorzugsweise eine der folgenden Bedeutungen auf:

Ganz besonders bevorzugt sind die Bedeutungen

Hal bedeutet F, Cl, Br oder I, wobei F und Cl, insbesondere F, bevorzugt sind.
n bedeutet vorzugsweise 1, 2 oder 3, wobei n gleich 3 inbeson dere bevorzugt ist.

Die Substituenten R¹, R², A, B und Ar können unabhängig voneinander eine der vorgenannten Bedeutungen annehmen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind umso stärker bevorzugt, je mehr ihrer Substituenten bevorzugte Bedeutungen aufweisen und je stärker diese Bedeutungen bevorzugt sind.

Verbindungen ausgewählt aus der folgenden Gruppe der Verbindungen Ia bis Ih sind besonders bevorzugt:

sowie deren Salze und Solvate.

Soweit die Verbindungen der allgemeinen Formel I optisch aktiv sind, umfaßt die Formel I sowohl jede isolierte optische Antipode als auch die entsprechenden gegebenenfalls racemischen Gemische in jeder denkbaren Zusammensetzung.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann mit einer Säure in das entsprechende Salz (das heißt Säureadditionssalz) überführt werden. Säuren die verträgliche (das heißt biokompatible und ausreichend biover fügbare) Salze ergeben, sind für diese Reaktion geeignet. Es ist also möglich, anorganische Säuren wie Schwefelsäure oder Halogenwasser stoffsäuren wie Salzsäure, Bromsäure oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, aliphatische, alizyklische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische mono basische oder polybasische Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder Schwefel säurederivate wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salizylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Zitronensäure, Glykonsäure, Ascorbinsäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Methansulfonsäure oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure, Naphthalinmonosulfonsäure und Naphthalindisulfonsäure und Schwefelsäurelaurylester zu verwenden, um das entsprechende Säureadditionssalz zu erhalten.

Falls erwünscht, können die korrespondierenden freien Basen der allge meinen Formel I durch die Behandlung ihrer Salze mit starken Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natrium- oder Kaliumcarbonat, freigesetzt werden, vorausgesetzt, daß sich keine anderen sauren Gruppen in dem Molekül befinden. In den letztgenannten Fällen, in welchen die Verbindungen der allgemeinen Formel I freie saure Gruppen tragen, kann Salzbildung auch durch Behandlung mit starken Basen bewirkt werden. Geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxyde, Erdalkali hydroxyde oder organische Basen in Form von primären, sekundären oder tertiären Aminen.

Unter Solvaten der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden Anlagerungen von chemisch "inerten" Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegen seitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind zum Beispiel Mono- und Dihydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol.

Es ist bekannt, daß Pharmaka synthetisch in Derivate umgewandelt werden können (zum Beispiel in Alkyl- oder Acylderivate, in Zucker- oder Oligopeptidderivate und andere), die im Körper metabolisch durch extrazelluläre oder intrazelluläre Enzyme in die aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I zurückverwandelt werden. Die Erfindung bezieht sich auch auf solche "Pro-Drug-Derivate" der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer verträglichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels, welches sich zur Behandlung von menschlichen oder tierischen Krankheiten, insbesondere von Krankheiten des zentralen Nervensystems wie krankhafte Spannungszustände, Depression und/oder Psychosen, zur Verminderung von Nebenwirkungen bei der Behandlung von Bluthochdruck (z. B. mit a- Methyldopa), zur Behandlung von endoklinologischen und/oder gynäkolo gischen Krankheiten, z. B. zur Behandlung von Agromegalie, Hypo gonadismus, sekundärer Amenorrhoe, dem postmenstruellen Syndrom und unerwünschter Laktation in der Pubertät und zur Prophylaxe und Therapie von zerebralen Krankheiten (z. B. von Migräne) insbesondere in der Gereatrie in ähnlicher Weise wie bestimmte Ergot-Alkaloide und zur Kontrolle und Prophylaxe von Hirninfarkt (Apoplexia cerebri) wie Hirnschlag und zerebraler Ischaemie eignet. Darüber hinaus sind die pharmazeutischen Zubereitungen und Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, zur Verbesserung des kognitiven Leistungsvermögens und zur Behandlung von Morbus-Alzheimer- Symptomen geeignet. Insbesondere eignen sich solche Arzneimittel zur Behandlung von Geisteskrankheiten aus dem Formenkreis der Schizo phrenie und zur Bekämpfung von psychotischen Angstzuständen. Der Begriff Behandlung schließt im Rahmen der Erfindung Prophylaxe und Therapie menschlicher oder tierischer Krankheiten ein.

Die Substanzen der allgemeinen Formel I werden normalerweise analog zu bekannten, kommerziell erhältlichen pharmazeutischen Zubereitungen (z. B. von Bromocriptin und Dihydroergocornin), vorzugsweise in Dosen von zwischen 0,2 und 500 mg, insbesondere von zwischen 0,2 und 15 mg pro Dosiseinheit verabreicht. Die tägliche Dosiseinheit ist zwischen 0,001 und 10 mg pro kg Körpergewicht. Geringe Dosen (von zwischen 0,2 und 1 mg pro Dosiseinheit, 0,001 bis 0,005 mg pro kg Körpergewicht) sind besonders geeignet für pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Migräne. Eine Dosis zwischen 10 und 50 mg pro Dosiseinheit wird für andere Indikationen bevorzugt. Allerdings hängt die zu verabreichende Dosis von einer Vielzahl von Faktoren ab, z. B. von der Wirksamkeit der entsprechenden Komponente, dem Alter, dem Körpergewicht und der allgemeinen Verfassung des Patienten.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.

Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als D₂-Rezeptorantagonisten und 5HT_1A-Agonisten.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, das die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer verträglichen Salze oder Solvate zusammen mit einem geeigneten Träger in eine geeignete Dosierungsform beinhaltet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusammen mit wenigstens einem Träger oder Hilfsstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren aktiven Inhaltsstoff, in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Geeignete Träger sind organische oder anorganische Substanzen, die für die enterale (z. B. orale) oder parenterale oder topische Verabreichung geeignet sind und die mit den erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I nicht reagieren. Beispiele solcher Träger sind Wasser, Gemüseöle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose und Stärke, Magnesiumstearat, Talg und Rohvaseline. Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Zäpfchen werden insbesondere für die enterale Verabreichung eingesetzt. Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, wie Suspensionen, Emulsionen oder auch Implantate werden für die parenterale Verabreichung verwandt. Salben, Creme oder Puder kommen bei der äußerlichen Anwendung zum Einsatz. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch lyophilisiert und die resultierenden Lyophilisate zu injizierbaren Präparationen verarbeitet werden.

Gegenstand der Erfindung sind weiter Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. eines ihrer verträglichen Salze oder Solvate enthalten und gegebenenfalls weitere Inhaltsstoffe wie Träger, Hilfsstoffe usw. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel zur Behandlung von menschlichen oder tierischen Krankheiten eingesetzt werden.

Die vorgenannten Arzneimittel können sterilisiert und zusammen mit Hilfsstoffen wie Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren und/oder Befeuchtungsmitteln, Emulgatoren, osmotisch wirksamen Substanzen, Puffern, Farbstoffen oder Geschmacksverbesserern zu anderen pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II
worin R¹, R² und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel III
worin Ar, B und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen und L eine Abgangsgruppe, insbesondere Cl, Tosylat oder Br bedeutet umsetzt und gegebenenfalls, sofern B die Bedeutung -CO- aufweist, die Gruppe B hydriert, alkyliert oder aryliert
und gegebenenfalls eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.

Zur Alkylierung und Arylierung kommen vorzugsweise Grignard oder Lithiumorganische Reagenzien zur Anwendung, zur Hydrierung wird bevorzugt ein komplexes Hydrid verwendet.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Die Arylpiperazinderivate der Formel I werden vorzugsweise nach folgendem Schema hergestellt:

Schema 1

worin A, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung aufweisen.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele beschrieben. Das Molekulargewicht (M+H⁺) wird mit Hilfe von Elektronenspray- Ionisationsmassenspektroskopie bestimmt. Die massenspektroskopischen Daten stammen aus HPLC/MS-Läufen (HPLC gekoppelt mit einem Elektrospray-Ionisationsmassenspektrometer). Die Zahlenwerte sind, wie bei diesem Verfahren üblich, nicht die Molekulargewichte der unveränderten Verbindungen, sondern die Molekulargewichte der protonierten Verbindungen (im folgenden: [M+H]⁺). Die Methode ist in folgenden Literaturstellen beschrieben: M. Yamashita, J.B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, 1984, 4451-4459; C.K. Meng et al., Zeitschrift für Physik D 10, 1988, 361-368; J.B. Fenn et al., Science 246, 1989, 64-71.

Beispiel 1

4-[4-(Chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-1-(4-fluorphenyl)-butan-1-on- trihydrochlorid-dihydrat

6 g 1-(Chinolin-8-yl)-piperazin 1 und 2,8 g 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-butan- 1-on 2 wurden zusammen 1 Std. auf 120° (Badtemperatur) erhitzt. Es wurde abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Der Essigester wurde nach Trocknung über Kaliumcarbonat abdestilliert und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wodurch 3 erhalten wurde.

Zur Bildung des Säureadditionssalzes wurden 700 mg 3 in 20 ml Essigester gelöst und mit ethanol. HCl angesäurert. Das auskristallisierte Hydrochlorid wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen (Fp. 119-120°, [M + H]⁺: 378).

Beispiel 2

4-[4-(Chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-1-(4-fluorphenyl)-butan-1-ol-fumarat

1,3 g 4-[4-(Chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-1-(4-fluorphenyl)-butan-1-on 3 wurden in 25 ml Methanol gelöst und unter Rühren und Kühlung 264 mg Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Es wurde noch 2 Std. bei R. T. gerührt, danach das Methanol in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, mit 32%iger NaOH alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wurde nach Trocknung über Kaliumcarbonat abdestilliert und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wodurch 4 erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit 337 mg Fumarsäure in 20 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst und die erhaltene Lösung in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigester versetzt, das auskristallisierte Fumarat abgesaugt und mit Essigester gewaschen (Fp. 145-146°, [M + H]⁺: 380).

Beispiel 3

1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-4-[4-(2-methylchinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-1- butanol-fumarat

Zu einer Grignardlösung aus 423 mg Magnesiumspänen und 3,05 g 1-Brom-4-fluorbenzol in 30 ml abs. Tetrahydrofuran wurden bei RT. 2,2 g 1-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-butan-1-on 3 in 20 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Es wurde über Nacht bei R. T. gerührt, danach unter Kühlung 25 ml 10%ige Ammoniumchloridlösung zugetropft und mit Essigester extrahiert. Der Essigester wurde nach Trocknung über Kaliumcarbonat abdestilliert und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wodurch 5 erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit 290 mg Fumarsäure in 30 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Es wurde abgekühlt, das auskristallisierte Fumarat abgesaugt und mit Ethanol und Essigester gewaschen (Fp. 219-220°, M⁺: 473).

Beispiel 4

1-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(2-methylchinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-butan-1-on- hemifumarat

Zu 4 g 1-(2-Methylchinolin-8-yl)-piperazin 6, 2,43 g Kaliumcarbonat und 20 mg Kaliumjodid in 60 ml Acetonitril wurden 3,53 g 4-Chlor-1-(4- fluorphenyl)-butan-1-on 2 zugegeben und 87 Std. bei 80° im Heizblock gerührt. Danach wurde das Acetonitril im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wurde nach Trocknung über Kaliumcarbonat abdestilliert und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wodurch 7 erhalten wurde.

Zur Bildung des Säureadditionssalzes wurden 1,2 g 7 mit 348 mg Fumarsäure in 15 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Das beim Abkühlen auskristallisierte Fumarat wurde abgesaugt und mit Ethanol gewaschen (Fp. 195-196°, [M+H]⁺: 392).

Beispiel 5

4-[4-(2-Methylhinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-1-(4-fluorphenyl)-butan-1-ol- sesquifumarat

Analog zu Beispiel 2 wurde unter Verwendung von
1,3 g (0,0033 mol) 4-[4-(2-Methylchinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-1-(4- fluorphenyl)-butan-1-on 7,
249 mg (0,0066 mol) Natriumborhydrid und
25 ml Methanol die Verbindung 8 erhalten.

Zur Bildung des Säureadditionssalzes wurden 830 mg 8 mit 244 mg Fumarsäure in 10 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst und die Lösung in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigester versetzt, das erhaltene Kristallisat abgesaugt und mit Essigester gewaschen (Fp. 164-165°, [M+H]⁺: 394).

Beispiel 6

1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-4-[4-(2-methylchinolin-8-yl)-1-butanol-hemifumarat ethanoat

Analog zu Beispiel 3 wurde unter Verwendung von
539 mg Magnesiumspäne,
3,9 g (0,022 mol) 1-Brom-4-fluorbenzol,
2,9 g (0,007 mol) 1-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(2-Methylchinolin-8-yl)- piperazin-1-yl]-butan-1-on 7 und
50 ml abs. Tetrahydrofuran
die Verbindung 9 erhalten.

Zur Bildung des Säureadditionssalzes wurden 2,3 g 9 mit 545 mg Fumarsäure in 20 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Das nach dem Abkühlen auskristallisierte Fumarat wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen (Fp. 129-130°, [M+H]⁺: 488).

Beispiel 7

4-[4-(Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-1-(4-fluorphenyl)-butan-1-on-dihydrochlorid

Analog zu Beispiel 4 wurde unter Verwendung von
4 g (0,02 mol) 1-(Indol-4-yl)-piperazin 10,
4 g (0,02 mol) 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-butan-1-on 2,
2,8 g (0,02 mol) Kaliumcarbonat,
40 mg Kaliumjodid und
75 ml Acetonitril die Verbindung 11 erhalten.

Zur Bildung des Säureadditionssalzes wurden 800 mg Base in 10 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst und mit Ethanol HCl angesäuert. Das nach dem Abkühlen auskristallisierte Hydrochlorid wurde abgesaugt und mit Ethanol und Ether gewaschen (Fp. 233-234°, [M+H]⁺: 366).

Beispiel 8

4-[4-(Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanol-dihydrochlorid

Analog zu Beispiel 2 wurde unter Verwendung von
1,2 g (0,0033 mol) 4-[4-(Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-1-(4-fluorphenyl)- butan-1-on 11
250 mg (0,0066 mol) Natriumborhydrid und einer Mischung von
30 ml Methanol und
20 ml Dichlormethan die Verbindung 12 erhalten.

Zur Bildung des Säureadditionssalzes wurde 1,1 g 12 in Ethanol unter Erwärmen gelöst und mit Ethanol. HCl angesäuert. Das nach dem Abkühlen auskristallisierte Hydrochlorid wurde abgesaugt und mit Ethanol und Ether gewaschen (Fp. 227-228°, [M+H]⁺: 368).

Die folgenden Verbindungen und deren Säureadditionssalze werden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen analog hergestellt.

Beispiele 9-76

Beispiele 77-144

Beispiele 145-212

Beispiele 213-280

Beispiele 281-348

Beispiele 349-416

Beispiel A Ampullen zur Injektion

Eine Lösung von 100 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat werden in 3 l doppelt destilliertem Wasser auf pH 6,5 mit 2 N Salzsäure eingestellt, steril filtriert und in Injektionsampullen gefüllt, und lyrphilisiert. Dabei wurden sterile Bedingungen eingehalten. Jede Injektionsampulle enthält 5 mg der aktiven Komponente der allgemeinen Formel I.

Beispiel B

Eine Mischung von 20 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I wird unter Erwärmung mit 100 g Soja-Lecithin und 1400 g Kakaobutter gemischt und in Vertiefungen gegossen. Jedes Zäpfchen enthält 20 mg der aktiven Komponente.

Beispiel C

Eine Lösung, enthaltend 1 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄ × 2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄ × 12 H₂O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid, wird mit 940 ml zweifach destilliertem Wasser angesetzt. Die Lösung wird auf pH 6,8 eingestellt auf einen Liter mit zweifach destilliertem Wasser aufgefüllt und durch Strahlung sterilisiert. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen benutzt werden.

Beispiel D Salbe

500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I werden mit 99,5 g Rohvaseline unter aseptischen Bedingungen vermengt.

Beispiel E Tabletten

Ein Gemisch von 100 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I, 1 kg Lactose, 600 g mikrokristalline Zellulose, 600 g Maisstärke, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 80 g Talg und 10 g Magnesiumsterat werden gemischt und in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, so daß eine Tablette 100 mg der aktiven Komponente enthält.

Beispiel F Beschichtete Tabletten

Tabletten werden wie in Beispiel 7 hergestellt und anschließend auf bekannte Weise mit Saccharose, Maisstärke, Talg, Tragantgummi und Farbstoffen beschichtet.

Beispiel G Kapseln

Hartgelatinekapseln werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I auf bekannte Art und Weise gefüllt, so daß jede Kapsel 5 mg der aktiven Komponente enthält.

Beispiel H Inhalierungsspray

14 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I werden in 10 l isotonischer Kochsalzlösung aufgelöst. Die Lösung wird in kommerziell erhältliche Spraycontainer, die einen Pumpmechanismus besitzen, eingefüllt. Die Lösung kann in den Mund oder in die Nase gesprüht werden. Ein Sprüh-Stoß (ungefähr 0,1 ml) entspricht einer Dosis von 0,14 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

Claims

1. Arylpiperazinverbindungen der Formel I
worin
A einen ankondensierten, ein oder zwei Stickstoffatome ent haltenden heteroaromatischen oder heteroaliphatischen Ring,
B -CO- oder -CHOH- oder -C(Ar)(OH)-
R¹ und R² unabhängig voneinander H, Alkyl C₁-C₆ oder Halogen
Ar unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch Halogen, NO₂ oder CN substituiertes Phenyl oder Thiophen
und
n 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
sowie ihre Salze und Solvate.

2. Verbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe
eine der folgenden Bedeutung aufweist:

3. Verbindungen ausgewählt aus der folgenden Gruppe der Verbindungen Ia bis Ih:
sowie deren Salze und Solvate.

4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.

5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als D₂-Rezeptorantagonisten und/oder 5HT_1A-Agonisten.

6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.

7. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.

8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.

9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Krankheiten des zentralen Nervensystems, insbesondere von Geisteskrankheiten aus dem Formenkreis der Schizophrenie und zur Bekämpfung von psychotischen Angstzuständen.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin R¹, R² und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel III
worin Ar, B und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen und L eine Abgangsgruppe bedeutet umsetzt und gegebenenfalls, sofern B die Bedeutung -CO- aufweist, die Gruppe B hydriert, alkyliert oder aryliert
und gegebenenfalls eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.