DD211343A1

DD211343A1 - Verfahren zur synthese von pyrazolen

Info

Publication number: DD211343A1
Application number: DD24462482A
Authority: DD
Inventors: Wolf-Diethard Pfeiffer; Ehrenfried Bulka
Original assignee: Univ Ernst Moritz Arndt
Priority date: 1982-11-08
Filing date: 1982-11-08
Publication date: 1984-07-11

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von biochemisch interessanten Pyrazolderivaten. Die Titelverbindungen sind als potentielle Herz-Kreislauf-Mittel von Interesse. Die nach diesem Verfahren erhaeltlichen 3-Alkylamino- sowie 3-Hydrazino-pyrazole koennen vielseitig als organische Zwischenprodukte eingesetzt werden. Die Pyrazole sythetisiert man erfindungsgemaess durch Umsetzung von 1,3,4-Thiadiazinen und 1,3,4-Selenadiazinen in Alkoholen in Gegenwart von Natrium- bzw. Kaliumhydroxid.

Description

a) Titel der Erfindung

Verfahren zur Synthese von Pyrazolen

b) Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierterpyrazole, die hinsichtlich der spasmolytischen Eigenschaften von Interesse sind. Einige der Titelverbindungen sind interessante organische Zwischenprodukte.

c) Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Pyrazole lassen sich aus 1,3-Dicarbonylverbindungen und Hydrazinen, aus oCjyö-ungesättigten Carbonylverb indungen und Hydrazinen oder aus Diazoverbindungen und Acetylenen herstellen ( vgl. R. C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. _5, 45, J. Wiley and Sons, Inc. New York, London 1957 und dort zitierte Literatur).

3-Amino-pyrazole sind durch Erhitzen von Acyl-acetonitrilen und Hydrazinen zugänglich (C. Alberti, Gazz. Chim. Ital. 89 (1959) 1017). 3-Alkylamino- bzw. 3-Arylamino-5-phenyl-pyrazole erhält man aus β-Morpholino-thiozimtsäure-N-alkyl(aryl)-amiden und Hydrazinen (H. Beyer, H. Honeck und R. Reichelt, Liebigs Ann. Chem. 741 (1970) 45; S. HUnig und K. Hübner, Chem. Ber. 95 (1962) 937). Eine von H. Beyer et al. beobachtete säurekatalysierte Ringverengung von 6H-1,3,4-Thiadiazinen zu Pyrazolen bedarf im allgemeinen erhöhter Reaktionstemperatur (vgl. H. Beyer, Z. Chem. 9 (1969) 361 und W.D. Pfeiffer, E. DiIk und E. Bulka, '.Viss. Zeitschrift der Ernst-Moritz-Arndt-Universität XXVII (197 8) 135 und dort zitierte Literatur). Durch Ein-

-aKQl1982*O46O5l

wirkung von Triphenylphosphin bzw« Triethylphosph.it lassen sich aus 5-3?he nyl-6H-1,3>4—thiadiazinen S-freie Pyrazole darstellen. Der Schwefel geht hierbei auf das thiophile Reagenz über und es entsteht Triphenylphosphinsulfid bzw«. 0,0,0-Triethyl-thiophosphat· Als Nebenreaktion wird Bildung von 4-Mercapto-pyrazolen beobachtet, die in einigen Fällen zu entsprechenden Dipyrazolyl-(4,4')~disulfiden oxidiert werden (W.D. Pfeiffer und Bulka, Synthesis 1222» 4-85) · Eine unter anaeroben Bedingungen durchzuführende Entschwefelung von 6H-1,3»4—Thiadiazinen mit Butyllithium bzw. Lithiumdiisopropylamid wurde von R.Re Schmidt und H. Huth (Tetrahedron Letters [London] ,1,97^₉ 33) beschrieben. 6H-1,3»4~Thiadiazine lassen sich auch in absolutem Ethanol unter Zusatz von Natriumethylatlösung in Pyrazole überführen (W.D. Pfeiffer, E. DiIk und E, Bulka, Synthesis 1977. 196).

d) Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziel, die Titelverbindungen in hoher Reinheit und guten Ausbeuten unter Verwendung allgemein verfügbarer Ausgangsverbindungen herzustellen.

e) Darlegung des Wesens und der Merkmale der Erfindung Erfindungsgemäß werden Pyrazole der allgemeinen Formeln, dargestellt,

R²

1 2

wobei R eine Arylgruppe, R eine niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bzw. einen Arylrest, R^ eine Aryl-, Benzyl-, Amino-, Hydrazino-, Alkylamino-, Arylamino- oder Dialkylaminogruppe und R einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeuten, indem man 1,3»4—Thia-

diazine oder 1,3,4-Selenadiazine in Alkoholen in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumhydroxid erhitzt bzw· bei Raumtemperatur bis zu 70 Std· stehen läßt. Nach dem Waschen der Rohprodukte erhält man relativ reine Pyrazole in guten Ausbeuten.

f) Ausführungsbeispiele Beispiel 1:

3-Amino-4,5-diphenyl-pyrazol

2,67 g (10 mmol) 2-Amino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin werden in 20 ml tert. Butanol unter Zugabe von 1,12 g (20 mmol) Kaliumhydroxid 30 Min. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser fällt ein farbloses Produkt aus, das anschließend mehrmals mit Wasser gewaschen wird. Ausb. 2,04 g (87 %)· Zur Reinigung wird zunächst aus Ethanol und anschließend aus Trichlorethylen umkristallisiert. Farblose Prismen, F. 146 ⁰O.

Beispiel 2:

3-Methylamino~4,5-diphenyl-pyrazol

2,81 g (10 mmol) 2-Methylamino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin werden in' 20 ml Ethanol unter Zusatz von 0,8 g (20 mmol) Natriumhydroxid 30 Min. unter Rückfluß erhitzt. Die noch warme Reaktionslösung wird mit 10 ml Wasser verdünnt. Beim Abkühlen scheidet sich ein farbloser Niederschlag ab, der mit Wasser gewaschen wird. Ausb. 2,22 g (89 %). Farblose Blättchen (aus Ethanol), F· 176 ⁰C.

Beispiel 3; 3-Isopropylamino-4,5-diphenyl-pyrazol

' a) 3,09 g (10 mmol) 2-Isopropylamino-5»6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin werden in 20 ml Isopropanol unter Zusatz von 0,8 g (20 mmol) Natriumhydroxid 20 Min. unter Rückfluß "erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich ein farbloses Produkt ab, das mit Wasser gewaschen wird. Ausb. 2,42 g (ob %). Farblose Stäbchen (aus'Ethanol), F. 179 ⁰C.

ti) 3,09 s ^:(10 mmol) 2~Isopropylamino-5,6-diphenyl--6H-1,3,4-thiadiazin laßt man in 50 ml Ethanol unter Zusatz von Q,b s (20 mmol) Natriumhydroxid 70 Std. stehen. Man ver-

: dünnt die Reaktionslösung mit Wasser, saugt nach 1 Std· das ausgefallene Rohprodukt ab. Ausb. 2,48 g (90 %) . Farblose Stäbchen (aus Ethanol), F· 179 ⁰O*

c) 3»56 S (10 mmol) 2~Isopropylamino-5,6-diphenyl-6H-1 , 3»^zi~ selenadiazin werden in 20 ml Ethanol unter Zusatz von

-0,00 g (20 mmol) Natriumhydroxid 4 Std. unter Rückfluß erhitzt» Man filtriert heiß. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und das ausgefallene Rohprodukt mit Wasser gewaschen· Ausb. 2,2 g (öO %). Farblose Stäbchen (aus Ethanol), F. 179 ⁰O.

Beispiel 4s 3~tert.Butylamino"4,5-diphenyl-pyrazol

a) 3,23;g (10 mmol) 2-tert.Butylamino~5,6-diphenyl~6H-1,3,4-thiadiazin werden in 30 ml tert.Butanol unter Zusatz von 1,12 g (20 mmol) Kaliumhydroxid 20 Min. unter Rückfluß erhitzt« Das beim Abkühlen der Reaktionslösung ausfallende Rohprodukt wird mit Wasser gewaschen. Ausb. 2,65 S (91 %)· Farblose Stäbchen (aus Ethanol), F. 211 - 212 ⁰C.

b) Aus 3,13 g (10 mmol) 2-tert.Butylamino-5,6-diphenyl-6K-1 »3»^—thiadiazin wie beim Beispiel 3 unter b) beschrieben. Ausb. 2,6 g (Ö9 %)· Farblose Stäbeben (aus Ethanol), F. 211 - 212 ⁰C-.

C)'3|7O g (10 mmol) 2-tert.Butylamino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-selenadiazin werden in 30 ml tert. Butanol mit 1,12 g (20 mmol) Kaliumhydroxid 4 Std. unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert heiß. Beim Stehen scheidet sich ein farb-V loser Niederschlag ab, der mit Wasser gewaschen wird. Ausb. 2,5 g (86 %), Farblose Stäbchen (aus Ethanol), F. 211 - 212 ⁰G.

Beispiel 5%

3-Allylamino-4,5-diphenyl-pyrazol

Aus 3,07 g (10 mmol) 2-Allylamino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin analog Beispiel 2. Ausb. 2,3 g (84 %). Farblose Blättchen (aus Ethanol), F. 142 ⁰C.

Beispiel 6;

3-Anilino~4,5-diphenyl-pyrazol

Aus 3,43 g (10 mmol) 2-Anilino~5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin analog Beispiel 2, Ausb. 2,83 (91 %). Farblose Nadeln (aus Benzen), F. 182 ⁰C.

Beispiel 7?

3-Dimethylamino-4,5-diphenyl-pyrazol 2>95 g (10 mmol) 2-Dimethylamino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin werden in 20 ml Ethanol unter Zusatz von 0,ö g (20 mmol) Natriumhydroxid I5 Min. unter Rückfluß erhitzt. Man fügt 10 ml Wasser hinzu. Beim Abkühlen kristallisiert ein farbloses Produkt aus. Ausb. 2,0 g (76 %). Farblose Blättchen (aus Ethanol), 202 - 203 ⁰C

Beispiel β:

3-Piperidino-4,5-diphenyl-pyrazol

Aus 3,35 g (10 mmol) 2-Piperidino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin analog Beispiel 7· Ausb. 2,6 g (80 %)· Farblose Nadeln (aus Ethanol), F. 207 ⁰G.

Beispiel 9:

3-Morpholino-4,5-diphenyl-pyrazol

Aus 3,37 g (10 mmol) 2-Morpholino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiaaiazin analog Beispiel 7. Ausb. 2,6 g (85 %). Farblose Nadeln (aus Ethanol), F. 222 ⁰C.

Beispiel 10;

3-Isopropylamino-4-methyl-5-phenyl-pyrazol Hydrochlorid

2,47 g (10 mmol) 2-Isopropylamino-5-phenyl-6-methyl-6H-

- 6 -

1,3»4~thiadiazin werden in 20 ml Ethanol unter Zusatz von 0,8 g (20 mmol) Natriumhydroxid 2 Std· unter Rückfluß erhitzt. Man engt im Vakuum ein» Das beim Abkühlen sich abscheidende Rohprodukt wird mit Wasser ausgekocht· Aus der wäßrigen Lösung scheidet sich beim längeren Stehen ein farbloser Niederschlag ab. Nach dem Umkristallisieren aus n-Hexan wird in absolutem Ether gelöst und mit trockenem HCl-Gas das Hydrochlorid ausgefällt. Ausb. 2 g (80 %)· Farblose Blättchen, SV 239 ⁰C.

Beispiel 11s

1-Me thy 1-3^- diphenyl-5-methylamino-pyrazol Hydrobromid

2*95 g (10 mmol) 2-Methylamino-3-methyl-5,6-diphenyl-2,3-dihydro-6H-1,3»^/i—thiadiazin werden in 20 ml Ethanol unter Zusatz von 0,8 g (20 mmol) Natriumhydroxid 1 Std. unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es scheidet sich ein öliges Produkt ab, das mit Wasser gewaschen und durch Lösen in warmem Ethanol, unter Zusatz von Bromwasserstoffsäure in das Hydrobromid überführt wird. Ausb. 3»0 g (87 %) . Farblose Prismen (aus Ethanol), F. 220 - 221 ⁰C. Es wird im Vakuum über P^p₁₀ bei 100 ⁰O getrocknet.

Beispiel 12;

1-Methyl-3»^/*—diphenyl-5-isopropylamino-pyrazol Hydrobromid

3»23 g (10 mmol) 2-Isopropylamino-3-methyl-5i6-diphenyl-2,3~dihydro-6H-1,3»4—thiadiazin werden in 30 ml Ethanol mit 0,8 g (20 mmol) Natriumhydroxid 4 Std. unter Rückfluß erhitzt. Aufarbeitung analog Beispiel 11. Ausb. 3,2 g (86 %)ο Farblose Prismen (aus Ethanol), F. I89 - 190 ⁰C. Es wird im Vakuum über ϊ/,Ο^ bei 100 ⁰O getrocknet.

Freie Base

Aus der ethanolischen Lösung des Hydrobromids wird durch Ammoniakzugabe ein öliges Proaukt ausgefällt, das nach längerem Stehen fest wird. Farblose Stäbchen (aus verd. Ethanol), F. 88 ⁰C.

Beispiel 13;

3,4,5-Triphenyl-pyrazol

3,28 g (10 mmol) 2,5,6-Triphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin werden in 40 ml n-Propanol mit 0,8 g (20 mmol) Natriumhydroxid 30 Min· unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich ein farbloser Niederschlag ab, der mit Wasser gewaschen wird. Ausb. 2,8 g (94 %). Farblose Nadeln (aus Ethanol),'

F. 269 - 270 ⁰C.

Beispiel 14;

3-Benzyl~4,5-diphenyl~pyrazol

Aus 3,42 g (10 mmol) 2-Benzy1-5,6-dipheayl-6H-1,3,4-thiadiazin analog Beispiel 13· Ausb. 2,8 g (90 %)· Farblose Nadeln (aus Ethanol), F. 172 ⁰C.

Beispiel 1¹?;

3-Hydrazino-4,5-diphenyl-pyrazol

Aus 2,82 g (10 mmol) 2-Hydrazino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin analog Beispiel 2. Ausb. 2,1 g (84 %) · Farblose Blättchen (aus Ethanol), F. 181 ⁰C.

Claims

Erfindungsanspruch

Verfahren zur Synthese von Pyrazolen der allgemeinen Formeln,

gekennzeichnet dadurch, daß man 1,3»4-Thiadiazine oder 1,3,4-Selenadiazine in Alkoholen im Temperaturbereich von 0 ⁰C bis 16O ⁰C in Gegenwart von Natrium- bzw. Kaliumhydroxid umsetzt, wobei in der allgemeinen Formel R eine

Arylgruppe, R einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bzw. eine Arylgruppe, R eine Aryl-, Benzyl-, Amino-, Hydrazino-, Alkylamino-, Arylamino- oder Dialkylaminogruppe und R einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeuten.