Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CZ295383B6 - Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny a farmaceutický prostředek - Google Patents

Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ295383B6
CZ295383B6 CZ19982750A CZ275098A CZ295383B6 CZ 295383 B6 CZ295383 B6 CZ 295383B6 CZ 19982750 A CZ19982750 A CZ 19982750A CZ 275098 A CZ275098 A CZ 275098A CZ 295383 B6 CZ295383 B6 CZ 295383B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mmol
phenyl
alkyl
etoac
title compound
Prior art date
Application number
CZ19982750A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ275098A3 (cs
Inventor
Timothy Mark Willson
Robert Anthony Mook Jr.
Istvan Kaldor
Brad Richard Henke
David Norman Deaton
Jon Loren Collins
Jeffrey Edmond Cobb
Marcus Brackeen
Matthew Jude Sharp
John Mark O´Callaghan
Greg Alan Erickson
Grady Evan Boswell
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10789571&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ295383(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ275098A3 publication Critical patent/CZ275098A3/cs
Publication of CZ295383B6 publication Critical patent/CZ295383B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Derivát substituovaných 4-hydroxyfenylalkanových kyselin obecného vzorce I, kde A je zvoleno ze skupiny: (i) popřípadě substiovaný fenyl; (ii) 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z kyslíku, dusíku a síry; a (iii) fúzovaný bicyklický kruh; B je zvoleno ze skupiny: -MC.sub.1-6.n.alkylen nebo C.sub.1-6.n.alkylenMC.sub.1-6.n.alkylen, kde M je O, S, nebo -NR.sup.2.n., kde R.sup.2.n. znamená atom vodíku nebo C.sub.1-3.n.alkyl; -Het C.sub.1-6.n.alkylen, kde Het je popřípadě substiovaná 5- nebo 6- členná heterocyklická skupina obsahující alespoň jeden dusíkový heteroatom a popřípadě alespoň jeden další heteroatom zvolený ze skupiny kyslík, dusík a síra; Alk znamená C.sub.1-3.n.alkylen; R.sup.1.n. znamená atom vodíku nebo C.sub.1-3.n.alkyl; Z je: -NR.sup.3.n.R.sup.4.n., kde R.sup.3.n. znamená atom vodíku nebo C.sub.1-3.n.alkyl, a R.sup.4.n. znamená -Y-(C=O)-T-R.sup.5.n., nebo -Y-(CH(OH))-T-R.sup.5.n., kde: (a) Y znamená popřípadě substituovaný fenyl; (b) T znamená vazbu, C.sub.1-3.n.alkylenoxy, -O- nebo -N(R.sup.6.n.)-, kde R.sup.6.n. znamená atom vodíku nebo C.sub.1-3.n.alkyl; (c) R.sup.5.n. znamená C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.4-6.n.cykloalkyl nebo cykloalkenyl; popřípadě substituovaný fenyl, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu jak je definována v bodu (ii) výše, nebo bicyklický fúzovaný kruh nebo její tautomerní forma a/nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát; a farmaceutický prostředek obsahující tento derivát. Deriváty nacházejí uplatnění v léčbě onemocnění podmíněných PPAR-gama, např. snížení hladiny glukózy v krvi, dyslipidemie, diabetu typu I i II, srdečního selhání, hypertenze,

Description

Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství. Zvláště se týká sloučenin, které působí aktivačně, včetně agonistického účinku, na receptor gama aktivovaný peroxizomovým proliferátorem (PPAR-gama) a tím umožňují upravovat hladiny krevní glukózy u savců.
Dosavadní stav techniky
Léčba diabetes mellitus nezávislé na inzulínu (NIDDM) zůstává neuspokojivě vyřešena bez ohledu na široké používání inzulínu, sulfonylmočovin (např. chlorpropamid, tolbutamid, tolazamid) a biguanidů (např. fenformin, metformin) jako orálních hypoglykemických prostředků. Léčba NIDDM obvykle začíná kombinací diety a cvičení a pokračuje dále orálnímu hypoglykemickými léčivy (např. sulfonylmočovinami) a ve vážnějších případech inzulínem. Dostupné hypoglykemické látky však mají celou řadu nežádoucích toxických účinků, které omezují jejich použitelnost při léčení NIDDM. Existuje proto potřeba vývoje nových hypoglykemických prostředků, které mohou být méně toxické nebo které působí tam, kde jsou jiné látky neúčinné.
V posledních deseti letech se objevila třída sloučenin známých jako thiazolidindiony (například patenty US 5 089 514, 4 342 771, 4 367 234, 4 340 605, 5 306 726) jako účinné antidiabetické prostředky, které zvyšují u zvířecích modelů NIDDM citlivost na inzulín cílových tkání (kosterní svaly, játra, tuková tkáň) a snižují u těchto zvířecích modelů také hladiny lipidů a inzulínu.
V poslední době se ukázalo, že stejné prospěšné účinky u lidských pacientů trpících sníženou glukózovou tolerancí, metabolickým stavem, který předchází rozvinutí NIDDM stejně jako u pacientů trpících NIDDM má thiazolidindion troglitazon (J. J. Nolan a další, N. Eng. J. Med. 1188-1193, 331 (1994)). I když je mechanizmus účinku nejasný, thiazolidindiony nezpůsobují zvýšení sekrece inzulínu nebo počtu nebo afinity vazebných míst inzulínového receptorů, což ukazuje na to, že thiazolidindiony zesilují postreceptorové pochody v inzulínové signální kaskádě (J. R. Colca a D. R. Morton, „Antihyperglycemic thiazolidinediones: ciglitazone a its analogs, “ v New Antidiabetic Drugs, C. J. Bailey a P. R. Flatt, eds., Smith-Gordon, New York, 255 - 261 (1990)).
Thiazolidindiony také indikují diferenciaci adipocytů in vitro z preadipocytových buněčných linií (A. Hiragun, a další, J. Cell. Physiol. 124-130, 134 (1988); R. F. Kleitzen, a další, Mol. Pharmacol. 393 - 398, 41 (1992)). Působení thiazolidindionu pioglitazonu vede ke zvýšené expresi genů specifických pro adipocyty aP2 a adipsinu stejně jako proteinů transportujících glukózu GLUT-1 a GLUT-4, což ukazuje, že hypoglykemické účinky thiazolidindionů pozorované in vivo mohou být zprostředkovány tukovou tkání.
V nedávné době byl objeven orfanový člen široké rodiny steroidních/thyroidních/retinoidních receptorů ligandy aktivovaných transkripčních faktorů nazývaný Peroxisome ProliferatorActivated Receptor gamma (PPAR-gama). PPAR-gama je jedna z podskupin těsně příbuzných PPAR kódovaných nezávislými geny (C. Dreyer, a další, Cell 879 - 887, 68 (1992); A. Schmidt, a další, Mol. Endocrinol. 1634 - 1641, 6, (1992); Y. Zhu, a další, J. Biol. Chem. 26817 - 26820, 268 (1993); S. A. Kliewer a další, Proč. Nat. Acad. Sci. USA 7355- 7359, 91, (1994)). Byly izolovány tři savčí PPAR, které byly označeny PPAR-alfa, PPAR-gama a NUC-1. Tyto PPARs regulují expresi cílových genů vazbou na části sekvence DNA, označované PPAR response elements (PPRE). Dosud byly PPRE identifikovány v zesilujících sekvencích velkého počtu genů kódujících proteiny, které regulují metabolismus lipidů, což ukazuje na to, že PPAR mají klíčovou úlohu v adipogenní signální kaskádě a homeostáze lipidů (H. Keller a W. Wahli, Trends Endocrin. Met. 291 - 296, 4 (1993)). Nyní bylo oznámeno, že thiazolidindiony jsou silné
-1 CZ 295383 B6 a selektivní aktivátory PPAR-gama a vážou se přímo na receptor directly to the PPAR-gama receptor (J. M. Lehmann a další, J. Biol. Chem. 12953- 12956, 270 (1995)), což poskytuje důkaz, že PPAR-gama je možným cílovým místem pro terapeutické působení thiazolidindionů.
Autoři vynálezu nyní objevili novou skupinu sloučenin, které se váží na receptor PPAR-gama a aktivují jej. Tyto sloučeniny také mají dobrou účinnost při snižování hladiny krevní glukózy a jsou proto užitečné při léčení a/nebo prevenci hyperglykemie, dyslipidemie a zvláště při léčení diabetes typu II.
Tyto sloučeniny jsou také indikovány pro použití při léčení a/nebo prevenci dalších onemocnění včetně diabetes typu I, hypertriglyceridemie, syndromu X, inzulínové rezistence, srdečního selhání, diabetické dyslipidemie, hyperlipidemie, hyperchlolesteremie, hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění, zvláště aterosklerózy. Navíc mohou být tyto sloučeniny použitelné pro regulaci chuti k jídlu a příjmu potravy u pacientů trpících poruchami jako je obezita, anorexia bulimia a anorexia nervosa.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká derivátu substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I
kde
A je zvoleno ze skupiny:
(i) fenyl, kde uvedený fenyl je popřípadě substituován jednou nebo více z následujících skupin: atomy halogenu, Ci_6alkyl, Ci_3alkoxy, Ci_3fluoralkoxy, kyano, nebo -NR7R8, kde R7 a R8 jsou nezávisle atom vodíku nebo Ci_3alkyl;
(ii) 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z kyslíku, dusíku a síry;
(iii) fúzovaný bicyklický kruh
kde kruh C znamená heterocyklickou skupinu jak je definována v bodu (ii) výše, přičemž tento bicyklický kruh je připojen ke skupině B přes některý atom kruhu C;
B je zvoleno ze skupiny:
-MCi_6alkylen nebo Ci galkylenMCi^alkylen, kde M je O, S, nebo -NR2, kde R2 znamená atom vodíku nebo Ci_3alkyl;
-2CZ 295383 B6
-Het Ci_6alkylen, kde Het je 5- nebo 6- členná heterocyklická skupina obsahující alespoň jeden dusíkový heteroatom a popřípadě alespoň jeden další heteroatom zvolený ze skupiny kyslík, dusík a síra, a která je popřípadě substituována skupinou Cb3 alkyl;
Alk znamená Ci_3alkylen;
R1 znamená atom vodíku nebo Ci_3 alkyl;
Z je:
-NR3R4, kde R3 znamená atom vodíku nebo C]_3alkyl, a R4 znamená -Y-(C=O)-T-R5, nebo -Y-(CH(OH))-T-R5, kde:
(a) Y znamená fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo více Ci_3alkylovými skupinami a/nebo jedním nebo více atomy halogenu;
(b) T znamená vazbu Ci_3alkylenoxy, -O- nebo -N(R6)-, kde R6 znamená atom vodíku nebo Ci_3alkyl;
(c) R5 znamená Ci_6alkyl, C4_6cykloalkyl nebo cykloalkenyl; fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo více z následujících skupin: atomy halogenu, skupiny Ci_3alkyl, Ci_3alkoxy, Co-3alkylenNR9R10, kde každá R9 a R10 je nezávisle atom vodíku, Ci_3alkyl, -SO2Ci_3alkyl, nebo -CO2Ci_3alkyl, -SO2NHCi_3alkyl, Co_3alkylenC02H, C0_3alkylenCO2Cl_3alkyl, nebo -OCH2C(O)NH2; 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu jak je definována v bodu (ii) výše, nebo fúzovaný bicyklický kruh kde kruh D znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z kyslíku, dusíku a síry, a popřípadě substituovanou skupinou (=0), kde bicyklický kruh je na T připojen přes některý atom kruhu D, nebo -Ci_6alkylenMRn, kde M je O, S, nebo -NR2, kde R2 a R11 jsou nezávisle atom vodíku nebo Ci_3alkyl;
nebo jeho tautomerní formy a/nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
Ve výhodném provedení se vynález týká derivátu substituované 4—hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I, kde každá z uvedených 5- nebo 6-členných heterocyklických skupin je nezávisle zvolena ze skupiny substituovaný nebo nesubstituovaný imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyranyl, furyl, thienyl, oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl nebo tetrazolyl.
V dalším výhodném provedení se vynález týká derivátu substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I, kde A znamená fenyl, pyridyl, piperazinyl nebo benzoxazolyl, kde každá z těchto skupin může být popřípadě substituována jednou nebo více skupinami Ci_3alkyl.
V dalším výhodném provedení se vynález týká derivátu substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I, kde A znamená fenyl, piperazinyl nebo pyridyl.
-3 CZ 295383 B6
V dalším výhodném provedení se vynález týká derivátu substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I, kde B znamená Ci_3alkylen, -N(CH3)Ci„3alkylen nebo Het-Ci_6alkylen, kde Het znamená 5-člennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden dusíkový heteroatom a popřípadě alespoň jeden další heteroatom zvolený z kyslíku a síry, substituovanou nebo nesubstituovanou skupinou Ci_3alkyl.
V dalším výhodném provedení se vynález týká derivátu substituované 4—hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I, kde B znamená N(CH3)(CH2)2, oxazolyl-Ci_6-alkylen, kde uvedený oxazolyl je popřípadě substituovaný skupinou Ci_3alkyl.
V dalším výhodném provedení se vynález týká derivátu substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I, kde Alk znamená methylen.
V dalším výhodném provedení se vynález týká derivátu substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl.
V dalším výhodném provedení se vynález týká derivátu substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku.
V dalším výhodném provedení se vynález týká derivátu substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku.
V dalším výhodném provedení se vynález týká derivátu substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I, kde R4 znamená -Y(C=O)-T-R5, kde Y, T a R5 je jak definováno výše.
V dalším výhodném provedení se vynález týká derivátu substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I, kde T je vazba nebo -O-.
V dalším výhodném provedení se vynález týká derivátu substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I, kde R5 znamená Ci_3alkyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více skupinami Ci_3alkyl.
V dalším výhodném provedení se vynález týká derivátu substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I, kde Z je
T je vazba nebo -0-, R5 je Ci_6alkyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, skupinami C]_3alkyl, Ci_3alkoxy, Co_3alkylenNR9R10, kde každá ze skupin R9 a R10 znamená nezávisle atom vodíku, C^alkyl, -SO2Ci_3alkyl, nebo -CO2C]_3alkyl, -SOaNHCj-jalkyl, Co_3alkylenC02H, Co_3alkylenC02Ci_3alkyl, nebo -OCH2C(O)NH2. Ve výhodnějším provedení R4 znamená
-4CZ 295383 B6 kde R13 je fenyl nebo OCH3.
Ve výhodnějším provedení A znamená fenyl, pyridyl, piperazinyl nebo benzoxazolyl, kde každá z těchto skupin může být popřípadě substituována jednou nebo více skupinami Ci_3alkyl, a B znamená N(CH3)(CH2)2, oxazolyl-Ci_6-alkylen, kde uvedený oxazolyl je popřípadě substituovaný skupinou C]_3alkyl.
V dalším výhodném provedení se vynález týká derivátu substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce la
kde A a B jsou jak definovány výše a Ar znamená fenyl, a jeho solváty.
V dalším výhodném provedení se vynález týká derivátu substituované 4—hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I, který je zvolen ze skupiny:
methylester kyseliny 2-( 1 -karboxy-2- {4- {2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyJ fenyl} ethylamino)benzoové;
kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2(S)-(2-benzoylfenylammo)propionová;
kyselina 3-{4—[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-cyklohexankarbonylfenylamino)propionová;
kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-benzoylthiofen-3-ylamino)propionová;
kyselina 2(S)-[l-methoxykarbonyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4yl] ethoxy} fenyl)ethylamino]benzoová;
kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(methylpyridin-2-yl-ammo) ethoxyjfenyl}propionová;
kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solvátu.
Odborníkům v oboru je zřejmé, že ve sloučeninách vzorce I existují stereochemická centra. Předkládaný vynález tedy zahrnuje také všechny možné stereoizomery a geometrické izomery vzorce I a zahrnuje nejen racemické sloučeniny, ale i optické aktivní izomery. Jestliže je požadovaná sloučenina I ve formě jednotlivého enantiomeru, může být získána buď rozdělením hotového produktu nebo stereospecifíckou syntézou buď z izomemě čistého výchozího materiálu nebo jakéhokoliv vhodného meziproduktu. Rozdělení hotového produktu, meziproduktu nebo výchozího materiálu může být provedeno vhodnou v oboru známou metodou, viz např. Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) a Tables of Resolving Agents, S. H.
-5 CZ 295383 B6
Wilen. Navíc v případech, kde jsou možné tautomery sloučenin I, předkládaný vynález také zahrnuje všechny tautomerní formy sloučenin.
Odborníci v oboru také ocení, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity také ve formě svých farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce I zahrnují běžné soli vytvořené z farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin nebo bází stejně jako kvartémí amoniové adiční soli s kyselinami. Konkrétnější příklady vhodných solí s kyselinami zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chloristou, filmařovou, octovou, propionovou, jantarovou, glykolovou, mravenčí, mléčnou, maleinovou, vinnou, citrónovou, pamovou, malonovou, hydroxymaleinovou, fenyloctovou, glutamovou, benzoovou, salicylovou, filmařovou, toluensulfonovou, methansulfonovou, naftalen-2-sulfonovou, benzensulfonovou, hydroxynaftoovou, jodovodíkovou, jablečnou, stearovou, tannovou apod. Při přípravě solí použitých jako meziprodukty pro získávání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí mohou být použity i jiné kyseliny, jako je kyselina šťavelová, i když samy nejsou farmaceuticky přijatelné. Mezi konkrétní příklady vhodných bazických solí patří soli sodné, lithné, draselné, hořečnaté, hlinité, vápenaté, zinečnaté, Ν,Ν-dibenzylethylendiaminové, chlorprokainové, cholinové, diethanolaminové, ethylendiaminové, N-methylglukaminové aprokainové. Odkazy na sloučeniny podle vynálezu budou dále zahrnovat jak sloučeniny vzorce I, tak i jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Termíny C^alkyl nebo alkylen a C]_6alkyl nebo alkylen, jak se zde používají, obsahují 1 až 3 popřípadě 1 až 6 atomů uhlíku a vhodně zahrnují alkylové nebo alky lenové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, typicky skupiny methyl, methylen, ethyl a ethylen, a skupiny s přímým řetězcem jako jsou skupiny propyl, propylen, butyl a butylen.
Termín C2_6alkenyl nebo alkenylen, jak se zde používá, zahrnuje sloučeniny s 2 až 6 atomy uhlíku, vhodně přímé nebo větvené alkenylové a alkenylenové skupiny, zvláště propenylen apod.
Termín Ci_3alkylenoxy, jak se zde používá, označuje -O-Ci_3alkylen-, kde Ci_3alkylen je v podstatě tak jak je definován výše, např. -O-CH2- atd.
Termíny C^cykloalkyl, C^cykloalkylen, C4_6cykloalkenyl a C^cykloalkenylen zahrnují cyklické skupiny obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, jako je cyklopentan, cyklopentylen, cyklohexan, cyklohexylen, cyklohexen a cyklohexenylen.
Termín halogen jak se zde používá zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Termín 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina jak se zde používá zahrnuje 5- nebo 6-členné nesubstituovaná heterocykloalkylové skupiny a substituované nebo nesubstituované heteroarylové skupiny, např. substituovaný nebo nesubstituovaný imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyranyl, furyl, thienyl, oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl nebo tetrazolyl.
Substituovaná heterocyklická skupina znamená 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu substituovanou jednou nebo více z následujících skupin: atomy halogenu, Ci_3alkyl, Cj ^alkoxy, Co_3alkylenNR9R10 (kde každá R9 a R10 je nezávisle atom vodíku, Ci_3alkyl, -SO2C]_3alkyl nebo CO2Ci_3alkyl, -SO2NHC]_3alkyl), C^alkylenCO^, C0_3alkylenCO2C1_3alkyl, -OCH2C(O)NH2, -Ci_3fluoralkyl, -CN nebo SC]_6alkyl.
Ve vzorci I výše je v případě, kdy Y znamená vazbu, atom dusíku skupiny -NR3R4 přímo připojen na ~(C=Ó) nebo (CH(OH)) skupiny R4, tj. Z znamená skupiny -N(R3)-(C=O)T-RS nebo -N(R3)(CH(OH))-T-R5. Podobně v případě, kde T znamená vazbu, je skupina ~(C=O) nebo (CH(OH)) skupiny R4 přímo napojena na skupinu R5, tj. Z znamená -N(R3)-Y-(C=O)-R5 nebo
-6CZ 295383 B6
-N(R3)-Y-(CH(OH))-R5. Může nastat případ, že jak Y, tak T znamenají vazbu, a Z potom znamená -N(R3)-(C=O)-R5 nebo -N(R3)-(CH(OH))-R5.
A znamená výhodně jakýkoliv fenyl, heteroaryl (např. pyridyl) nebo skupinu kde fúzovaný kruh C znamená 5-člennou heteroarylovou skupinu obsahující alespoň jeden dusíkový heteroatom a popřípadě další heteroatom zvolený z dusíku nebo kyslíku (např. oxazolyl, imidazolyl). A znamená zvláště jakoukoliv ze skupin fenyl, pyridyl, piperazinyl nebo benzoxazolyl, která může být každá popřípadě substituována jednou nebo více skupinami Ci_3alkyl, zvláště fenyl, piperazinyl nebo pyridyl.
B vhodně znamená jakoukoliv ze skupin Ci_3alkylen (např. methylen), -N(CH3)C]_3alkylen (např. -N(CH3)(CH2)2-) nebo Het-C]_6alkylen, kde Het znamená 5-člennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden dusíkový heteroatom a popřípadě alespoň jeden další heteroatom zvolený z kyslíku a síry (např. pyrrolidinyl, oxazolyl a thiazolyl) a vhodně substituovaný skupinou Ci_3alkyl. B znamená zvláště -N(CH3)(CH2)2, oxazolyl -C^alkylen, kde oxazolyl je popřípadě substituovaný skupinou Ci_3alkyl, nebo thiazolyl, který je popřípadě substituovaný skupinou Ci_3alkyl.
Skupina Alk vhodně znamená methylen.
R1 znamená vhodně atom vodíku, methyl nebo ethyl, zvláště atom vodku.
Z může vhodně znamenat -(Ci_3alkylen)fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, jako je např. substituovaný benzyl. S výhodou znamená Z skupinu -NR3R4 v podstatě tak jak je popsána výše. R3 znamená obecně atom vodíku. Jak je definováno výše, R4 znamená -Y-(C=O)-T-R5, nebo -Y-(CH(OH))-T-R5 zvláště -Y(C=O)-T-R5, a skupiny označované jako R4 konkrétně obsahují:
Y znamená fenyl (popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více skupinami Ci_3alkyl, methyl), T znamená vazbu nebo atom kyslíku a R5 znamená skupiny Ci_3alkyl nebo fenyl (popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více Ci_3alkylovými skupinami);
Y znamená heterocyklickou skupinu v podstatě tak jak byla definována výše (např. thienyl), T znamená vazbu a R5 znamená fenyl (popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více skupinami Ci_3alkyl);
Y znamená C2^alkenylen- (např. propenylen), T znamená vazbu a R5 znamená fenyl (popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu);
Y znamená C^cykloalkenylen- (např. cyklohexenylen), T znamená vazbu a R5 znamená fenyl;
Y znamená fenyl, T znamená vazbu a R5 znamená heterocyklickou skupinu v podstatě tak jak byla definována dříve (např. piperidyl);
-7CZ 295383 B6
Y znamená vazbu, T znamená vazbu a R5 znamená bicyklický kruh
v podstatě tak, jak byl popsán dříve (např. D znamená 6-ělenný heterocyklický kruh, zvláště pyranyl substituovaný skupinou (C=O));
Y znamená fenyl, T znamená vazbu a R5 znamená C^cykloalkyl (např. cyklohexyl);
Y znamená fenyl, T znamená Ci_3alkylenoxy (např. -O-CH2-) nebo N(R6)- (např. -NH-) a R5 znamená fenyl.
S výhodou jestliže Z znamená NR3R4, R3 znamená H a R4 znamená Y-(C=O)-T-R5 uvedené skupiny NH a (C=O) jsou na Y (které znamená fenyl) umístěny ve vzájemné poloze ortho, T je vazba nebo -0-, R5 je Ci_6alkyl nebo fenyl (popřípadě substituovaný jedním nebo více atomů halogenu, skupinami Ci_3alkyl, Ci„3alkoxy, Co_3alkylenNR9R10, kde každá ze skupin R9 a R10 znamená nezávisle atom vodíku, Ci_3alkyl, -SO2C]_3alkyl, nebo -CO2Ci_3alkyl, -SO2NHCi_3alkyl, C^3alkylenCO2H, C^alkylenCOzC^alkyl, nebo -OCH2C(O)NH2).
Y znamená zvláště vhodné fenyl, T znamená vazbu nebo -O- a R5 znamená Cj_3alkyl nebo fenyl, R4 například znamená
kde R13 znamená fenyl nebo OCH3.
Vhodná podskupina sloučenin podle předkládaného vynálezu může být reprezentována vzorcem Ia
kde A a B jsou v podstatě tak jak byly definovány dříve, a Ar znamená fenyl nebo 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomů kyslíku, dusíku a síry; a jejich soli a sol váty.
Ve vzorci Ia je vhodně A zvoleno ze skupin fenyl, pyridyl a benzoxazolyl. Skupina A ve vzorci Ia znamená zvláště fenyl nebo pyridyl. Dále B ve vzorci laje vhodně zvoleno ze skupiny
-8CZ 295383 B6
-NR2C16alkylen v podstatě tak, jak byla definována dříve a skupiny Het-C,_6alkylen popřípadě substituované skupinou Ci_3alkyl v podstatě tak jak byla definována dříve. Skupina B ve vzorci Ia znamená zejména -N(CH3)(CH2)2- nebo oxazolyl-Ci_6alkylen, kde oxazolyl je popřípadě substituovaný skupinami Ci_3alkyl, např. methyl.
Konkrétní podskupinou sloučenin vzorce I jsou sloučeniny vzorce I, kde:
A je zvoleno ze skupiny:
(i) fenyl, kde uvedený fenyl je popřípadě substituován jednou nebo více z následujících skupin: atomy halogenu, Ci_6alkyl, Ci_3alkoxy, Ci_3fluoralkoxy, kyano, nebo -NR7R8, kde R7 a R8 jsou nezávisle atom vodíku nebo Ci_3alkyl;
(ii) 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z kyslíku, dusíku a síry;
(iii) fúzovaný bicyklický kruh kde kruh C znamená heterocyklickou skupinu jak je definována v bodu (ii) výše, přičemž tento bicyklický kruh je připojen ke skupině B přes některý atom kruhu C;
B je zvoleno ze skupiny:
-MC^alkylen nebo Ci_6alkylenMCi_6alkylen, kde M je O, S, nebo -NR2, kde R2 znamená atom vodíku nebo Ci_3alkyl;
-Het Cj_6alkylen, kde Het je 5- nebo 6- členná heterocyklická skupina obsahující alespoň jeden dusíkový heteroatom a popřípadě alespoň jeden další heteroatom zvolený ze skupiny kyslík, dusík a síra, a která je popřípadě substituována skupinou Ci_3 alkyl;
Alk znamená Ci_3alkylen;
R1 znamená atom vodíku nebo Ci_3 alkyl;
Zje:
-NR3R4, kde R3 znamená atom vodíku nebo Ci_3alkyl, a R4 znamená -Y-(C=O)-T-R5, nebo -Y-(CH(OH))-T-R5, kde:
(a) Y znamená fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo více Ci_3alkylovými skupinami a/nebo jedním nebo více atomy halogenu;
(b) T znamená vazbu C]_3alkylenoxy, -O- nebo -N(R6)-, kde R6 znamená atom vodíku nebo Ci_3alkyl;
(c) R5 znamená Ci_6alkyl, C^cykloalkyl nebo cykloalkenyl; fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo více z následujících skupin: atomy halogenu, skupiny C]_3alkyl, C]_3alkoxy, Co_3alkylenNR9R10, kde každá R9 a R10 je nezávisle atom vodíku, Ci_3alkyl,
-9CZ 295383 B6
-SO2C)_3alkyl, nebo -CO2Ci„3alkyl, -SO2NHC1_3alkyl, Co~3alkylenC02H, C0.3alkylenCO2Ci_3alkyl, nebo -OCH2C(O)NH2; 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu jak je definována v bodu (ii) výše, nebo fúzovaný bicyklický kruh kde kruh D znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z kyslíku, dusíku a síry, a popřípadě substituovanou skupinou (=0), kde bicyklický kruh je na T připojen přes některý atom kruhu D, nebo -Ci_6alkylenMRn, kde M je O, S, nebo -NR2, kde R2 a R11 jsou nezávisle atom vodíku nebo Ci_3alkyl;
nebo jejich tautomemí forma a/nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
Vynález dále poskytuje sloučeninu vzorce I nebo Ia nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty pro použití v lékařství, zvláště v humánním lékařství.
Podle dalšího hlediska poskytuje předkládaný vynález použití sloučeniny vzorce I nebo Ia nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení stavů, u kterých má terapeutický přínos modifikace účinků PPAR-gama.
Způsob léčení savce včetně člověka, zvláště léčení stavů, u kterých má terapeutický přínos ovlivňování účinků PPAR-gama, která spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny I nebo Ia nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pacientovi.
Odborníci v oboru ocení, že zde uváděné odkazy na léčení se vztahují také na prevenci stejně jako na léčení vytvořených onemocnění nebo příznaků. Navíc bude zřejmé, že množství sloučeniny podle vynálezu nutné pro použití při léčení se bude lišit podle povahy léčeného stavu a věku a stavu pacienta a bude nakonec na rozhodnutí ošetřujícího lékaře nebo veterinárního lékaře. Obvykle však budou dávky použité u dospělého člověka typicky v rozmezí 0,02 až 5000 mg/den, například 1 až 1500 mg/den. Požadovaná dávka může být vhodně podána ve formě jediné dávky nebo ve formě rozdělených dávek podávaných ve vhodných intervalech, například jako 2, 3, 4 nebo více rozdělených dávek za den.
I když je možné podávat sloučeniny podle předkládaného vynálezu při léčbě ve formě samotné chemické látky, je výhodnější podávat aktivní složku ve formě farmaceutického prostředku. Předkládaný vynález tedy dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I nebo Ia nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a popřípadě dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými složkami. Nosič (nosiče) musí být „přijatelný“ ve smyslu kompatibility s dalšími složkami prostředku a nesmí mít škodlivé účinky na příjemce. Předkládaný vynález dále poskytuje způsob výroby farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce I nebo Ia, který zahrnuje míšení sloučeniny vzorce I nebo Ia nebo její farmaceuticky přijatelné soli s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a popřípadě dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými složkami.
Prostředky podle předkládaného vynálezu zahrnují prostředky zvláště formulované pro orální, bukální, parenterální, transdermální, inhalační, intranazální, transmukosální, implantační nebo rektální podávání, ale výhodné je podávání orální. Pro bukální podávání může být farmaceutický prostředek ve formě tablet nebo pastilek formulovaných běžným způsobem. Tablety a kapsle pro
-10CZ 295383 B6 orální podávání mohou obsahovat běžné pomocné látky jako jsou pojivá (např. sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant, škrobový sliz nebo polyvinylpyrrolidon), plniva (např. laktózu, cukr, mikrokrystalickou celulózu, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol), kluzné látky (např. stearan hořečnatý, kyselinu stearovou, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý), rozvolňovadla (např. bramborový škrob nebo glykolát sodného škrobu) nebo smáčedla, jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být také v oboru známými způsoby potahovány.
Alternativně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnuty v orálních kapalných prostředcích jako jsou vodné nebo olejové suspenze, roztoky, emulze, sirupy nebo elixíry. Navíc mohou být farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny ve formě suchého produktu pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující látky jako sorbitolový sirup, methylcelulózu, glukózový/cukemý sirup, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearanu hořečnatého nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační prostředky jako lecitin, sorbitan monooleát nebo akácie; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje) jako je mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol; a ochranné látky jako jsou methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová. Tyto prostředky mohou také být formulovány jako čípky, které například obsahují běžné čípkové základy jako je kakaové máslo nebo další glyceridy.
Navíc mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu formulovány pro parenterální podávání injekcí nebo infuzí. Prostředky pro injekce mohou mít takové formy jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných prostředích a mohou obsahovat pomocné látky jako jsou suspendující, stabilizující a/nebo dispergující činidla. Alternativně může být aktivní složka v práškové formě pro rekonstituci vhodným vehikulem (například sterilní apyrogenní voda) před použitím.
Prostředky podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní preparáty. Tyto dlouhodobě působící prostředky mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulámí injekcí. Sloučeniny podle vynálezu mohou být takto formulovány s vhodnými polymemími nebo hydrofobními materiály (např. jako emulze v přijatelném oleji), iontoměničovými pryskyřicemi nebo omezeně rozpustnými deriváty, jako jsou například omezeně rozpustné soli.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat mezi 0,1 a 99 % aktivní složky, obvykle od 30 do 95 % u tablet a kapslí a 30 až 50 % u kapalných prostředků.
Sloučeniny vzorce I se mohou připravovat například následujícími postupy. Pokud není uvedeno jinak, skupiny A, B, Alk, R1 a Z (a další jimi představované substituenty) jsou v podstatě takové, jak byly definovány dříve.
Obecným postupem (A) může být sloučenina I připravena za sloučeniny vzorce II
buď přímo nebo nepřímo, jednostupňovou nebo vícestupňovou reakcí se sloučeninou vzorce A-B-X, kde X je odštěpitelná skupina nebo hydroxylová skupina a B znamená skupinu obsahující C]_6 alkylen, přičemž tato skupina B obsahuje X navázané přímo na Cj_6 alkylen.
Vhodné reakční podmínky se popisují dále a v odpovídajících příkladech, viz též např. Chung a další, Selective Functionalization of (S)Tyrosine, Tetrahedron, 49(26), str. 5767-5776, (1993), Solar a další, Selective O-Alkylation of Tyrosine, Joumal of Organic Chemistry, 31, str.
-11 CZ 295383 B6
1996-1997 (1966), O. Mitsunobu, Synthesis, str. 1 (1981), a D. L. Hughes, Org. React. díl 42, str. 335 (1992).
Skupina A je například s výhodou fenyl, pyridyl, benzoxazolyl nebo piperazinyl, z nichž každá 5 může být popřípadě substituována jednou nebo více Ci_3 alkylovými skupinami. Výhodněji znamená skupina A fenyl, pyridyl, benzoxazolyl (piperazinyl).
Skupina B je s výhodou Het-Ci_6 alkylen jak se popisuje výše a Z je s výhodou -NH-Y-(C=O)T-R5, kde Y je fenyl, popřípadě substituovaný jednou nebo více Ci_3 alkylovými skupinami ío a/nebo jedním nebo více atomy halogenu; T je vazba nebo -O- a R5 znamená Ci_6 alkyl nebo fenyl (popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, skupinami Ci_3 alkyl, Ci_3 alkoxy, Co_3 alkylenNR9R10, kde každá skupina R9 a R10 je nezávisle atom vodíku, Ci_3alkyl, -SO2Ci_3alkyl, SO2NHCi_3alkyl, Co_3alkylenC02H, Co_3, Co_3alkylenC02Ci_3alkyl, nebo -OCH2C(O)NH2).
Výhodněji znamená X halogenidovou skupinu nebo alkyl- nebo arylsulfonoxylovou skupinu a R1 znamená atom vodíku. Ještě výhodněji jsou sloučeniny vzorců ABX a vzorce II:
kde OMs je mesylátová odštěpitelná skupina a R13 znamená fenyl nebo skupinu OCH3.
Ve sloučeninách vzorce II, kde R1 znamená Ci_3 alkylovou skupinu, s výhodou methyl, a X znamená hydroxylovou skupinu, znamená reakce mezi ABX a sloučeninou Π Mitsunobuovu reakci následovanou hydrolýzou alkylesterové skupiny na odpovídající kyselinu bez izolace esteru. Mitsunobuova reakce s výhodou zahrnuje toluen.
Výhodněji jsou sloučeniny vzorců ABX a II
kde R13 je fenyl nebo skupina OCH3.
-12CZ 295383 B6
Jestliže Z znamená následující sloučeninu:
potom se sloučenina vzorce II připraví nejprve výrobou sloučeniny vzorce II, kde Zje
NH
a potom dehydrogenací s dehydrogenačním katalyzátorem v přítomnosti akceptoru vodíku. Tímto akceptorem vodíku je s výhodou aromatická nitrosloučenina.
Sloučenina vzorce I může být vyrobena reakcí s A-B-X, kde B je takové, že Xje navázáno přímo na Ci_6alkylen, jak se popisuje výše a kde Xje hydroxylová skupina nebo vhodná odštěpitelná skupina jako je halogen nebo alkyl- nebo arylsulfonyloxy (např. mesylát).
Alternativně v případě, kde B znamená -NR2Ci_6alkylen může být sloučenina vzorce I vyrobena ze sloučeniny vzorce II přes chráněný meziprodukt, kterým může být s výhodou sloučenina vzorce ΙΠ.
co2r
kde P znamená ochrannou skupinu jako je alkoxykarbonyl, např. Z-butoxykarbonyl apod., s použitím způsobů, které se dále popisují v doprovázejících příkladech a kterými jsou reakce navázání a odštěpení ochranných skupin známé v oboru, jak se například popisují v T. W. Green & P.G.M. Wuts (1991), Protecting Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons.
Sloučenina vzorce II může být například vyrobena ze sloučeniny vzorce IV
HO
vhodně reakcí s diketonem, například 2-benzoylcyklohexanonem, s výhodou v přítomnosti kovového katalyzátoru, např. palladia. Skupina R1 je s výhodou alkyl a diketon nejprve reaguje s aminem a potom probíhá dehydrogenace v přítomnosti kovového katalyzátoru a akceptoru
- 13CZ 295383 B6 vodíku. Výhodnými akceptory vodíku jsou snadno redukovatelné aromatické nitrosloučeniny, například p-nitrotoluen. Jestliže má být skupina R1 vodík, může být sloučenina, kde R1 znamená alkyl, hydrolyzována například v bázi ve směsi rozpouštědel složené z vody a polárního aprotického rozpouštědla. Sloučenina vzorce IV je komerčně dostupná nebo může být připravena podle popisu v J. Med. Chem. 1978, 21(5), 430-7.
Podle dalšího obecného způsobu (B) může být sloučenina vzorce I vyrobena ze sloučeniny vzorce V
(V) vhodně reakcí s NR3R4H. Reakce může být například prováděna za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti kovového katalyzátoru, například rhodiového katalyzátoru (dimer rhodiumacetátu) a vhodně v uhlovodíkovém rozpouštědle jako je toluen apod. Bude výhodné, že způsobem (B) vzniknou sloučeniny vzorce I, kde Z znamená -NR3R4.
Sloučenina vzorce V může být vyrobena diazotací sloučeniny vzorce VI
Diazotační reakce se s výhodou provádí za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti nitritu, např. izoamylnitritu.
Sloučeniny vzorce VI mohou být komerčně dostupné, jako je například methylester O-benzyltyrozinu. Alternativně mohou být sloučeniny vzorce VI připraveny ze známých výchozích materiálů, například halogenidu benzoxazolu a aminoalkoholu, jak se popisuje dále v doprovázejících příkladech.
Sloučenina vzorce I však může být vyrobena přímo ze sloučeniny vzorce VI obecným způsobem (C). Například sloučenina vzorce VI může reagovat s diketonem obecného vzorce
-CH3-(CH2)n-(C=O)-CH2-(C=O)-TR5, kde n je celé číslo od 0 do 3, za získání sloučeniny vzorce I, kde Z znamená -NH-C2-6 alkenylen-(C=O)-T-R5. V dalším provedení může být sloučenina vzorce IV acylována reakcí se sloučeninou
R-(C=O)-X, kde X je vhodná odštěpitelná skupina v podstatě taková jak se popisuje výše, vhodně v přítomnosti báze, například terciárního aminu, jako je triethylamin apod.
-14CZ 295383 B6
Podle dalšího způsobu (D) může být sloučenina I vyrobena ze sloučeniny vzorce VII
A—-g—
ABC —CHj—COjR’ (Vil) reakcí se silnou bází, vhodně s amidem alkalického kovu a potom reakcí se sloučeninou vzorce Z-X, kde X je vhodná odštěpitelná skupina jak se popisuje výše. Způsob (D) se používá zvláště při výrobě sloučenin vzorce I, kde Z znamená -(Ci_3alkylen)fenyl v podstatě tak, jak se popisuje výše. S výhodou se reakce provádí v přítomnosti etherového rozpouštědla, například tetrahydrofuranu za několikahodinovém míchám.
Sloučenina vzorce VII může být vhodně připravena ze sloučenin vzorců VIII a IX;
A — b—P (VIU)
kde P může být vhodná ochranná skupina, v podstatě jak se popisuje výše. Sloučeniny vzorce IX jsou komerčně dostupné. Sloučeniny vzorce VIII mohou být vyrobeny ze známých výchozích materiálů, s použitím technik, které se uvádějí výše, například vycházeje z halogenidu benzoxazolu a aminoalkoholu.
Podle dalšího obecného způsobu (E) může být sloučenina vzorce I vyrobena cyklizací sloučeniny vzorce X
za získání sloučeniny vzorce I, kde A znamená bicyklický kruh
kde C je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující dva dusíkové heteroatomy, přičemž cyklizace se vhodně provádí v kyselém prostředí.
-15CZ 295383 B6
Sloučenina vzorce X může být vyrobena ze sloučeniny vzorce XI
reakcí s 1,2-fenylendiaminem, vhodně v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu draselného apod. X je odštěpitelná skupina v podstatě taková jak se popisuje výše, zvláště mesylátová skupina.
Sloučenina vzorce XI může být vyrobena ze sloučeniny vzorce XII
(XII) vhodně reakcí například s alkyl- nebo arylsulfonylhalogenidem, například methansulfonylchloridem, vhodně v přítomnosti etherového rozpouštědla jako je tetrahydrofuran a terciárního aminu jako je například triethylamin.
Sloučenina vzorce XII může být vhodně připravena ze sloučeniny II jak se popisuje výše, například reakcí s alkylenkarbonátem v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu draselného.
Sloučenina vzorce I může být přeměněna na další sloučeninu vzorce I. Konkrétní interkonverzní reakce zahrnuje přeměnu sloučeniny vzorce I, kde R1 znamená Ci_3alkyl, na sloučeninu vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, vhodně s použitím hydrolytických technik, například hydroxidem alkalického kovu v přítomnosti etherového rozpouštědla jako je tetrahydrofuran a alkoholového rozpouštědla, jako je například methanol apod.
Odborníkům v oboru bude proto zřejmé, že sloučeniny, které spadají do rámce obecného vzorce I mohou být dále v některých případech popisovány v kapitole meziproduktů, protože jsou použitelné při výrobě jiných sloučenin vzorce I.
Pro jakýkoliv z výše popisovaných obecných postupů a schémat může být nutné a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny. Používá se ochranných skupin podle standardních metod organické syntézy (T. W. Green a P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Tyto skupiny se odstraňují ve vhodném stupni syntézy s použitím v oboru známých metod. Tak např. aminová skupina může být chráněna skupinou zvolenou ze skupin aralkyl (např. benzyl), acyl nebo sulfonyl, např. allylsulfonyl, terc-butoxykarbonyl, ftalimid, nebo tosyl; přičemž následné odstranění ochranných skupin se v případě potřeby uskutečňuje hydrolýzou nebo hydrogenolýzou za vhodných standardních podmínek. Tak např. terc-butoxykarbonylové skupiny mohou být odstraněny hydrolýzou za kyselých podmínek. Hydroxylové a karboxylové skupiny mohou být chráněny s použitím běžných ochranných skupin pro hydroxylové a karboxylové skupiny. Příklady vhodných hydroxylových a karboxylových ochranných skupin zahrnují skupiny zvolené z alkylu, jako např. methyl, řerc-butyl nebo methoxymethyl, aralkylu, jako např. benzyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, heterocyklických skupin jako je tetrahydropyranyl, acylu, jako např. acetyl nebo benzoyl a silylových skupin jako jsou skupiny trialky lsilyl, např. terc-butyldimethylsilyl. Hydroxylové ochranné skupiny mohou být odstraněny běžnými způsoby. Tak například alkylové, silylové, acylové a heterocyklické skupiny mohou být
-16CZ 295383 B6 odstraněny hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek. Aralkylové skupiny jako trifenylmethyl mohou být podobně odstraněny hydrolýzou za kyselých podmínek. Aralkylové skupiny jako benzyl mohou být odštěpeny hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru ušlechtilého kovu, jako je palladium na dřevěném uhlí. Silylové skupiny mohou být také s výhodou odstraněny s použitím zdroje fluoridových iontů, jako je tetra-n-butylamoniumfluorid.
Mnohé z výše uvedených reakcí a syntetických postupů mohou být prováděny na pevném nosiči. Například R1 ve vzorci II může znamenat vhodný nosič s pevnou fází, například může být skupina R1 2-chlortritylchloridpolystyrenová pryskyřice. Po provedení příslušných reakcí je možno požadovanou sloučeninu vzorce I izolovat odštěpením z pevného nosiče.
Následující příklady se uvádějí pro ilustraci syntézy některých konkrétních sloučenin podle předkládaného vynálezu a pro další příklady konkrétních aplikací výše popsaných obecných postupů. Následující část příkladů nemá tedy žádným způsobem omezovat předpokládaný rámec vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Symboly a zvyklosti používané v uváděných postupech, schématech a příkladech jsou v souladu s konvencemi používanými v současné vědecké literatuře, například v časopisu Joumal of the Američan Chemical Society. Pokud není uvedeno jinak, všechny výchozí látky byly získány od komerčních dodavatelů a byly použity bez dalšího čištění. V příkladech a ve specifikaci mohou být konkrétně použity následující zkratky: g (gramy); mg (miligramy); 1 (litry); ml (mililitry); μΐ (mikrolitry); Pa (Pascaly); M (molární); mM (milimolámí); i.v. (intravenózní); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mol (mol); RT nebo rt (teplota místnosti); min (min); h (hod); mp (teplota tání); TLC (chromatografie na tenké vrstvě); HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie); tr (retenční čas); RP (reverzní fáze); MeOH (methanol); TFA (kyselina trifluoroctová); THF (tetrahydrofuran); DMSO (dimethylsulfoxid); EtOAc (ethylacetát); DCM (dichlormethan); DMF (dimethylformamid); Et3N (triethylamin); 1,1-karbonyldiimidazol (CDI); izobutylchloroformát (iBuCF); N-hydroxysukcinimid (HOSu); N-hydroxybenztriazol (HOBT); diethylazodikarboxylát (DEAD); di-fórc-butyldikarbonát ((BOC2)O); ethylkarbodiimidhydrochlorid (EDC); chlorid bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinu (BOP); terc-butyloxykarbonyl (BOC); dicyklohexylkarbodiimid (DCC); benzyloxykarbonyl (Cbz); NaHCO3 (nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného). Všechny odkazy na ether znamenají diethylether; Roztok soli znamená nasycený vodný roztok NaCl. Pokud není uvedeno jinak, všechny teploty jsou vyjádřeny ve °C. Všechny reakce se provádějí při teplotě místnosti, pokud není uvedeno jinak.
Spektra ’H NMR byla zaznamenávána na přístroji Varian VXR-300, Varian Unity-300 nebo Varian Unity-400. Chemické posuny jsou vyjádřeny v částech v milionu (ppm, jednotky δ). Vazebné konstanty jsou v jednotkách hertzů (Hz). Rozštěpení vrcholů se označuje jako s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široký.
Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (MS) byla zaznamenávána na spektrometrech JOEL JMS-AX5O5HA, JOEL SX-102 nebo SCIEX-APIiii. Všechna hmotnostní spektra byla pořizována v modu kladných iontů s použitím elektrorozprašovací ionizace (ES), chemické ionizace (Cl), bombardování elektrony (El) nebo bombardování rychlými atomy (FAB). Infračervená spektra (IR) byla získána na spektrometru Nicolet 510 FT-IR s použitím 1 mm cely NaCl. Optická rotace byla zaznamenávána na polarimetru Perkin-Elmer 241. Všechny reakce byly monitorovány chromatografíi na tenké vrstvě na deskách silikagelu 0,25 mm E. Měrek 60F-254), svizualizací UV zářením, 7% ethanolovým roztokem kyseliny fosfomolybdenové nebo p-anisaldehydu. Mžiková chromatografie na koloně byla prováděna na silikagelu (230-400 mesh, Měrek).
-17CZ 295383 B6
Produkty byly čištěny preparativní HPLC s reverzní fází (RP—HPLC) s použitím buď systému Waters Model 3000 Delta Prep vybaveného patronou Delta-pak s radiální kompresí (Cl8,300 A, 15 m, 47 mmx 300 mm) nebo Pharmacia LKB s použitím kolon Měrek Lobar silica nebo Cl8 s reverzní fází. Ve všech případech bylo použito lineárních gradientů a průtok byl 10 až lOOml/min (tO = 5,0 min.). Všechna rozpouštědla obsahovala 0,1 % TFA. Analytická čistota byla testována RP-HPLC s použitím buď systému Waters 600E vybaveného spektrometrem Waters 990 s diodovým polem (rozsah I 200 - 400 nM) nebo systému Hewlett Packard series 1050 opatřeného spektrometrem s diodovým polem. Stacionární fází byla buď kolona DynamaxC8 (25 cm x 4,1 mm), Dynamax 60A C18 (25 cm x 4,6 mm), VydacC18 (5m, 4,6mmx 250 mm) nebo Rainin C18 (5m, 4,6mmx 250 mm). Průtok byl 1,0 až 1,5 ml/min. (tO = 2,8 nebo 3,0 min.) a systém rozpouštědel byl jak popsán výše. Enantiomerická čistota byla určována buď kolonou Chiralpak AD (25 cm x 4,6 mm) nebo Chiralpak OD (25 cm x 4,6 mm) buď na systému Hewlett Packard series 1050 HPLC systém opatřeném spektrometrem s diodovým polem nebo na systému superkritické fluidní chromatografíe (SFC) s použitím CO2/methanol jako mobilní fáze.
Meziprodukty
Meziprodukt 1
Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-diazopropionové
Roztok 2,5 g (8,77 mmol) methylesteru O-benzyltyrozinu, 1,03 g (8,77 mmol) izoamylnitritu a 1,57 g (26,2 mmol) ledové kyseliny octové v chloroformu (65 ml) byl míchán a vařen pod zpětným chladičem 15 min a potom ochlazen na pokojovou teplotu. Roztok byl zakoncentrován na olejovitý zbytek, rozpuštěn v EtOAc (100 ml) a promyt 5 % NaHCO3. Organické fáze byly potom sušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány na olejovitý zbytek, který byl chromatografován na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc (1:1) za získání v názvu uvedené sloučeniny. 1H NMR (CDC13) δ 7,43-7,31 (m, 5H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7), 6,90 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 2H).
Meziprodukt 2
Methylester kyseliny 2-(4-benzyloxybenzyl)-3-hydroxy-3-fenyl-2,3-dihydro-lH-indol-2karboxylové
K roztoku 250 mg (0,84 mmol) meziproduktu 1 a 316 mg (1,59 mmol) 2-aminobenzofenonu v toluenu (5 ml) byl za varu pod zpětným chladičem přidán 1 mg (0,002 mmol, 0,24 ekv) dimeru octanu rhodnatého. Získaný roztok byl vařen pod zpětným chladičem 10 min, ochlazen na teplotu místnosti, vlit do 2N HC1 (10 ml) a extrahován EtOAc. Organické fáze byly sušeny (MgSO4), filtrovány, koncentrovány a chromatografovány na silikagelu s použitím eluentu hexan/EtOAc (3:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje. 1H NMR (CDC13) δ 7,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 - 7,24 (m, 9H), 7,11 - 7,09 (d, 1H, J = 7,2), 6,92 - 6,82 (m, 7H), 5,01 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,66 (s, 1H), 2,45 (ABq, 2H, J AB = 13,5, DnAB = 40,2).
Meziprodukt 3
Methylester kyseliny 2-(3-benzoylthiofen-2-yl-amino)-3-(4-benzyloxyfenyl)-propionové mg (0,0067 mmol) dimeru rhodium(II)acetátu byly přidány k míchanému roztoku 300 mg (1,01 mmol) meziproduktu 1 (Kawamatsu, Y. a další, Arzneim.-Forsch. 1980, 30(4), 585-9)
-18CZ 295383 B6 a 110 mg (0,57 mmol) (2-aminothiofen-3-yl)fenylmethanonu (Robba, M. a další, Bull. Soc. Chim. Fr. 1974, 12(2), 2864-70) v 10 ml toluenu při 80 °C. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 5 min a potom ochlazena na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí s použitím CH2C12 (čistého) jako eluentu za získání 120 mg v názvu uvedené sloučeniny; TLC(CH2C12): Rf = 0,40).
Meziprodukt 4
Methylester kyseliny 2-(2-benzoylthiofen-3-yl-amino)-3-(4—benzyloxyfenyl)propionové
V názvu uvedená sloučenina (280 mg) byla vyrobena z 600 mg (2,02 mmol) meziproduktu 1 (Kawamatsu, Y. a další, Arzneim.-Forsch. 1980, 30(4), 585-9) a 203 mg (1,0 mmol) (3-aminothiofen-2-yl)fenylmethanon (Kiehne, H. (Bayer A. G.) Ger. Offen. 1945964 (25. března 1971)) podle postupu z meziproduktu 3 následovaného čištěním mžikovou chromatografíí s použitím CH2C12 (čistého) jako eluentu; TLC(CH2Cl2(čistý)): Rf = 0,45).
Meziprodukt 5
N-2-(N-methylaminoethanol)-l,3-benzoxazol
K míchanému roztoku 10 g (133 mmol) N-methylaminoethanolu při 0 °C bylo po kapkách přidáno 10 g (65,2 mmol) 2-chlorbenzoxazolu. Získaný roztok byl míchán lha byl zředěn vodou (250 ml) a extrahován EtOAc. Organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány za získání 12,2 g žlutohnědého oleje, který stáním tuhl, teplota tání 56 až 58 °C.
Meziprodukty 6
N-2-[(N-methylaminoethyl-l-methylsulfonát)-l,3-benzoxazol]
K míchanému roztoku 22 g (114,6 mmol) meziproduktu 5 a 14,43 g (126 mmol) methansulfonylchloridu v dichlormethanu (100 ml) při 0 °C bylo po kapkách přidáno 17,6 ml (126,3 mmol) TEA. Výsledná suspenze byla míchána lha zředěna vodou (200 ml) a 1M roztokem H3PO4 (100 ml). Organická fáze byla oddělena, sušena (MgSO4), filtrována a koncentrována za získání 20 g bílé pevné látky, teplota tání 94 až 96 °C.
Meziprodukt 7
Methylester kyseliny 2-amino-3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}propio· nové
K míchanému roztoku 3,61 g (18,5 mmol) methylesteru (S)-tyrozinu a 0,81 g (20,4 mmol) hydridu sodného (60 % suspenze v minerálním oleji) v 50 ml DMF při teplotě místnosti bylo přidáno 5,0 g (18,5 mmol) meziproduktu 6. Získaný roztok byl zahříván na 100 °C 2 h. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakce zastavena vodou a reakční směs byla extrahována EtOAc. Spojené organické fáze byly sušeny (MgSO4) a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc (gradient 3:7 až 0:1) jako eluentu za poskytnutí 1,45 g (21 % výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 370 (MH).
-19CZ 295383 B6
Meziprodukt 8
Kyselina 2(S)-amino-3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}propionová
13,5 ml (13,5 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného bylo přidáno k míchanému roztoku 5,00 g (13,5 mmol) meziproduktu 7 (Faller, A. a další, WO 94/29285) v 25 ml MeOH, a získaný roztok byl míchán 12 h při teplotě místnosti. MeOH byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl zředěn 25 ml vody. Roztok byl extrahován třikrát 25 ml etheru a potom byla vodná fáze okyselena s použitím 14 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Získaná bílá pevná látka byla odfiltrována, promyta 3 x 25 ml vody a sušena za sníženého tlaku za získání 4,02 g v názvu uvedené sloučeniny; MS s nízkým rozlišením (API+) m/e 356 (MH+).
Meziprodukt 9
Methylester kyseliny 2-diazo-3- {4- [2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy] fenyl} propionové
Reakce byla prováděna za odsávání. K míchanému roztoku 1,45 g meziproduktu 7 a 0,7 ml (11,8 mmol) ledové kyseliny octové v 40 ml chloroformu bylo přidáno 0,5 ml (3,93 mmol) izoamylnitritu. Výsledný roztok byl zahříván na 60 °C 0,25 h. Po zahřátí změnil roztok barvu z oranžové na hnědou. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a extrahován vodou a potom promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické fáze byly potom sušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za kvantitativního získání v názvu uvedené sloučeniny, která byla použita přímo bez dalšího čištění: MS s nízkým rozlišením (ES) m/z 381 (MH+), 353.
Meziprodukt 10
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-benzoylfenylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (110 mg) byla připravena z 0,17 g (0,5 mmol) meziproduktu 9 a 0,11 g (0,5 mmol) 2-aminobenzofenonu podle postupu z meziproduktu 3 čištěním chromatografíí na silikagelu s použitím EtOAc/hexan (gradient 3:7 až 1:1): MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 550 (MH+).
Meziprodukt 11
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-benzoyW— methyl-fenylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (100 mg) byla připravena z 0,13 g (0,3 mmol) meziproduktu 9 a 0,10 g (0,5 mmol) 2-amino-5-methylbenzofenonu podle postupu z meziproduktu 3 čištěním chromatografíí na silikagelu s použitím EtOAc/hexan (gradient 3:7 až 1:1): MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 564 (MH+).
-20CZ 295383 B6
Meziprodukt 12
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-cyklohexankarbonylfenylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (61 mg) byla připravena z 125 mg (0,33 mmol) meziproduktu 11 a 87,9 mg (0,46 mmol, 1,4 ekv.) (2-aminofenyl)cyklohexylmethanonu podle postupu z meziproduktu 3 a potom čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 3/1 až 1/1 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (API) m/e 556,3 (MH+).
Meziprodukt 13
Methylester kyseliny 3- {4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxyJ fenyl} -2-(2-benzoylthiofen-3-ylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (130 mg) byla připravena z 200 mg (0,53 mmol) meziproduktu 9 a 149 mg (0,74 mmol, 1,4 ekv.) (3-aminothiofen-2-yl)fenylmethanonu podle postupu z meziproduktu 3 čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 3/1 až 1/1 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (API) m/e 556,2 (MH+).
Meziprodukt 14
Methylester kyseliny 3- {4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy] fenyl} propionové
K míchanému roztoku 1,40 g (7,77 mmol) methylesteru kyseliny methyl 3-(4-hydroxyfenyl)propionové v 15,5 ml DMF při 0 °C bylo přidáno 310,7 mg (7,77 mmol, 1,0 ekv.) hydridu sodného 60 % disperze v oleji. Výsledný roztok byl míchán 5 min a bylo přidáno 2,31 g (8,55 mmol, 1,1 ekv.) meziproduktu 6. Získaný roztok byl ponechán ohřát na teplotu místnosti a byl míchán 19 h a potom byla reakce zastavena vodou. Reakční směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla sušena (MgSO4), a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 1/1 jako eluentu poskytlo 1,61 g v názvu uvedené sloučeniny jako čistého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 355 (MH+).
Meziprodukt 15
Methylester kyseliny 3- {4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy] fenyl} -2-benzylpropionové
K míchanému roztoku 502,2 mg (1,42 mmol) meziproduktu 14 v 10 ml THF při -78 °C bylo přidáno 1,70 ml (1,70 mmol, 1,2 ekv.) l,0M roztoku NaHMDS v THF. Získaný roztok byl míchán 15 min a bylo přidáno 315,1 mg (1,84 mmol, 1,3 ekv.) benzylbromidu v 4,0 ml THF. Získaný roztok byl ponechán ohřát na teplotu místnosti v lázni a byl míchán 4 h a potom byla reakce přerušena H2O. Reakční směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla sušena (MgSO4), a rozpouštědla odstraněna ve vakuu. Čištění mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 3/2 jako eluentu poskytlo 90,8 mg v názvu uvedené sloučeniny jako čirého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 445 (MH+).
-21 CZ 295383 B6
Meziprodukt 16
Methylester kyseliny 3- {4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy] fenyl} -2-(2-bromobenzyl)propionové
K míchanému roztoku 1,00 g (2,82 mmol) meziproduktu 15 v 10 ml THF při -78 °C bylo přidáno 2,26 ml (3,39 mmol, 1,2 ekv.) 1,5M roztoku LDA v cyklohexanu. Získaný roztok byl míchán 15 min a bylo přidáno 846,3 mg (3,39 mmol, 1,2 ekv.) 2-brombenzylbromidu v 4,0 ml THF. Získaný roztok byl ponechán ohřát na teplotu místnosti v lázni a byl míchán 4 h a potom byla reakce zastavena vodou. Reakční směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla usušena (MgSO4) a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 3/2 jako eluentu poskytlo 318,5 mg v názvu uvedené sloučeniny jako čirého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 523 (MH+).
Meziprodukt 17 {4-[2-(methylpyridin-2-yl-amino)ethoxy]fenyl}MeOH
Borohydrid sodný (0,5 g, 13,2 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 5,12 g (20 mmol) 4-[2-(methylpyridin-2-yl-amino)ethoxy]benzaldehydu (Cantello, B. C. C. a další J. Med. Chem, 1994, 37, 3977-85) v 50 ml bezvodého ethylalkoholu. Směs byla míchána při 20 °C 2 h. Ke směsi bylo přidáno 10 ml vody a dále byla míchána 30 min. Ethylalkohol byl odstraněn za sníženého tlaku a ke zbytku bylo přidáno 50 ml vody a 100 ml diethyletheru. Směs byla míchána 30 min a potom bylo přidáno dalších 100 ml etheru. Fáze byly odděleny, organická fáze byla extrahována 3 x 100 ml vody, sušena bezvodým síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku za poskytnutí 5,06 g v názvu uvedené sloučeniny: TLC (hexan/EtOAc (1:1)): Rf = 0,50).
Meziprodukt 18 [2-(4-brommethylfenoxy)ethyl]methylpyridm-2-yl-amin
Trifenylfosfindibromid (422 mg, 1,0 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 258 mg (1 mmol) meziproduktu 17 v 10 ml methylenchloridu při 5 °C. Směs byla míchána 30 min a byla ponechána ohřát na 20 °C a potom bylo najednou přidáno 422 mg (1 mmol) trifenylfosfíndibromidu. Směs byla míchána dalších 30 min, potom bylo přidáno 20 ml methylenchloridu a roztok byl ochlazen na 0 °C. Ke směsi bylo přidáno 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs byla míchána 30 min. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla dvakrát extrahována 20 ml methylenchloridu, organické fáze byly spojeny, sušeny bezvodým síranem hořečnatým a filtrovány. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku při udržování teploty pod 20 °C. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí s použitím směsi hexan/EtOAc (4:1) jako eluentu. Frakce byly koncentrovány za sníženého tlaku při 15 až 20 °C za získání 260 mg v názvu uvedené sloučeniny: TLC (hexan/EtOAc (1:1)): Rf = 0,90).
Meziprodukt 19
Ethylester kyseliny 2-benzhydrylidenamino-3- {4—[2-(methylpyridin-2-yl-amino)ethoxyJfenyl} propionové
Roztok 4,0 g (71,4 mmol) hydroxidu draselného v 4 ml vody byl přidán k chladnému (0 °C) roztoku 3,50 g (10,9 mmol) meziproduktu 18, 3,70 g (13,8 mmol) ethylesteru N-(difenylmethylen)glycinu a 4,3 g (16,1 mmol) hydrogensíranu tetrabutylamonného v průběhu 5 min. Získaná žlutá
-22CZ 295383 B6 směs byla míchána 1 hod při 5 až 10 °C, potom bylo přidáno 10 g bezvodého síranu hořečnatého a směs byla zfíltrována. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku bez vnějšího zahřívání. Zbytek byl převeden na kolonu silikagelu, která byla předem promyta směsí rozpouštědel obsahující hexan/EtOAc/NEt3 (40:10:1). Čištění mžikovou chromatografií s použitím směsi hexan/EtOAc (4:1), potom hexan/EtOAc (2:1) poskytlo 5,66 g v názvu uvedené sloučeniny: TLC (hexan/EtOAc(5:l)): Rf=0,30).
Meziprodukt 20
Ethylester kyseliny 2-amino-3- {4-[2-(methylpyridin-2-yl-amino)ethoxy] fenyl} propionové
K míchanému roztoku 5,66 g (11,1 mmol) meziproduktu 19 v 200 ml ethanolu bylo přidáno 20 ml konc. kyseliny chlorovodíkové při 20 °C v průběhu 15 min a směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti. K roztoku bylo po kapkách přidáno 400 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a když se zastavil vývoj oxidu uhličitého, bylo přidáno 200 ml methylenchloridu. Fáze byly odděleny a vodná fáze extrahována 3 x 100 ml methylenchloridu. Organické fáze byly spojeny, sušeny nad síranem hořečnatým a filtrovány. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií s použitím směsi hexan/EetOAc (1:1), EtOAc(čistý), potom EtOAc/EtOH (9:1) jako eluentu za získání 3,19 g v názvu uvedené sloučeniny: TLC (hexan/EtOAc (1:1)): Rf= 0,10).
Meziprodukt 21
Ethylester kyseliny 3-hydroxy-2-{4-[2-(methylpyridin-2-yl-amino)ethoxy]benzyl}-3-fenyl2,3-dihydro-lH-indol-2-karboxylové
V názvu uvedená sloučenina (310 mg) byla připravena z 291 mg (0,85 mmol) meziproduktu 20 podle postupu z meziproduktu 1 a potom reakcí 197 mg (1 mmol) 2-aminobenzofenonu podle postupu z meziproduktu 3 a potom čištěním mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexan:EtOAc (4:1), potom hexan:EtOAc (1:1) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ESP+) m/e 524 (MH+).
Meziprodukt 22
Kyselina 2-amino-3- {4—[2-(methylpyridin-2-yl-amino)ethoxy] fenyl} propionová
K míchanému roztoku 160 mg (0,46 mmol) meziproduktu 20 v 3,2 ml MeOH bylo přidáno 112 mg (2 mmol) hydroxidu draselného v 1 ml vody. Směs byla míchána 5 h při 20 °C a potom byl odstraněn MeOH za sníženého tlaku. Ke směsi bylo přidáno 240 mg (2 mmol) disíranu sodného v 5 ml vody a kaše byla míchána při 20 °C 30 min. Sraženina byla odfiltrována a promyta 3 x 5 ml vody. pH filtrátu bylo nastaveno na pH = 5 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sraženina byla zfíltrována a promyta 3 x 5 ml vody. Pevné podíly byly spojeny a sušeny za sníženého tlaku za získání 115 mg v názvu uvedené sloučeniny: TLC (EtOH (čistý)): Rf=0,05).
Meziprodukt 23
Methylester kyseliny (S)-2-(2-benzoylfenylamino)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové
Míchaná směs 92 g (0,45 mol) 2-benzoylcyklohexanonu (Denny, W. A. a další, J. Med. Chem. 1978, 21(5), 430-7) 78 g (0,40 mol) methylesteru L-tyrozinu, 17,0 g palladia na aktivním uhlí
-23CZ 295383 B6 (10 %) bylo vařeno pod zpětným chladičem 2 h v 1 1 anisolu za odstraňování vzniklé vody Dean-Stark přístrojem. Směs byla ochlazena na 80 °C a Pd/C odfiltrováno a promyto třikrát 50 ml anisolu. Směs byla ochlazena na 40 °C, byl přidán 1 1 hexanu a směs byla udržována při -20 °C 48 h. Pevná látka byla odfiltrována, promyta 200 ml hexanu pětkrát za získání 89,0 g surového methylesteru kyseliny (S)-2(2-benzoylfenylamino)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové. Pevná látka byla smísena s 220 ml MeOH a kaše byla vařena 30 min pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena na 0 °C, produkt byl zfíltrován a dvakrát promyt 50 ml chladného (-20 °C) MeOH a potom sušen za sníženého tlaku za získání 67,4 g v názvu uvedené sloučeniny. Teplota tání 185 až 186 °C; MS s nízkým rozlišením (ESP+) m/e 376 (MH+).
Meziprodukt 24
2-(N-/erc-butoxykarbonyl-N-methylamino)ethanol
Roztok 10 g (0,133 mol) 2-(methylamino)ethanolu v 266 ml CH2C12 při 25 °C byl smísen s 29,1 g (0,133 mol) BOC2O. Po míchání po dobu 3 h byla reakční směs koncentrována ve vakuu. Čištění chromatografíí na silikagelu s eluci směsí hexany/EtOAc (1:1, potom 1:2 a potom 1:4) poskytlo 23,3 g (100 %) v názvu uvedené sloučeniny jako čirého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 198 (MNa+).
Meziprodukt 25
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3- {4-[2-(terc-butoxykarbonylmethylamino)ethoxy] fenyl} propionové
K roztoku 1,5 g (3,99 mmol) meziproduktu 23, 770 mg (4,39 mmol, 1,1 ekv.) meziproduktu 24 a 1,57 g (5,99 mmol, 1,5 ekv.) trifenylfosfmu v 40 ml THF při 25 °C bylo po kapkách přidáváno 0,944 ml (5,99 mmol, 1,5 ekv.) DEAD. Reakční směs byla míchána 48 hod při 25 °C a potom koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexany/EtOAc (2:1) jako eluentu za poskytnutí 1,37 g (65 %) v názvu uvedené sloučeniny jako viskózního žlutého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 555 (MNa+), 533 (MH+).
Meziprodukt 26
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3- {4-[2-(methylpyridin-2-yl-amino)ethoxy] fenyl} propionové
Roztok 2,56 g (4,81 mmol) meziproduktu 25 v 56 ml CH2C12 při 25 °C byl smísen s 56 ml (0,73 mol, 152 ekv.) TFA. Po míchání po dobu 30 min byl roztok neutralizován nasyceným NaHCO3 a potom pevným NaHCO3 a extrahován CH2C12. Spojené organické fáze byly sušeny (Na2SO4), filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Surový amin byl ihned použit při další reakci. Roztok 2,08 g (4,81 mmol) surového aminu připravovaného výše v 480 ml 2-fluorpyridinu byl ponechán vařit 16 hod pod zpětným chladičem a potom byl koncentrován ve vakuu. Čištění mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexany/EtOAc (2:1) jako eluentu poskytlo 1,85 g (76 %) v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje: MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 511 (MH+), 510 (M+).
-24CZ 295383 B6
Meziprodukt 27
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2(S)-(2-benzoylfenylamino)propionové
Roztok 319 mg (0,60 mmol) meziproduktu 25 v 7 ml CH2C12 při 25 °C byl smísen se 7 ml (90,9 mmol, 152 ekv.) TFA. Po míchání 30 min byl roztok neutralizován nasyceným NaHCO3 a extrahován CH2C12. Spojené organické fáze byly sušeny (Na2SO4), filtrovány a koncentrovány ve vakuu. K roztoku 259 mg (0,60 mmol) výše uvedeného aminu v 6 ml THF při 25 °C bylo přidáno 0,250 ml (1,80 mmol, 3 ekv.) Et3N a potom 0,103 ml (0,90 mmol, 1,5 ekv.) 2-chlorbenzoxazolu. Po míchání po dobu 24 h byla reakční směs zředěna EtOAc, vlita do nasyceného NaHCO3, a extrahována EtOAc. Spojené organické fáze byly sušeny (Na2SO4), filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu s eluci směsí hexan/EtOAc (2:1, potom 1:1) poskytlo 244 mg (74 %) v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 572 (MNa+), 550 (MH+).
Meziprodukt 28 l-benzoxazol-2-yl-pyrrolidin-2S-ylmethylester kyseliny toluen-4-sulfonové
K roztoku 1,0 g (9,89 mmol) L-prolinolu v 19,8 ml THF při 0 °C bylo přidáno 3,0 ml (21,8 mmol, 2,2 ekv.) Et3N a potom 1,24 ml (10,9 mmol, 1,1 ekv.) 2-chlorbenzoxazolu. Reakční směs byla zfiltrována, promyta THF a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml pyridinu a smísen s 1,9 g (9,89 mmol, 1 ekv.) p-toluensulfonylchloridu. Po míchání 24 h byla reakční směs vlita do H2O, a produkt byl extrahován EtOAc. Spojené organické fáze byly sušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu s eluci směsí hexany/EtOAc (2:1) poskytlo 2,76 g (75 %) v názvu uvedené sloučeniny jako bílé látky: 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7,67 (d, 2H, J = 12,3), 7,33 - 6,94 (m, 6H), 4,46 (dd, 1H, J = 7,8, 16,2), 4,30 - 4,10 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,25 - 1,90 (m, 4H); MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 395 (MNa+), 373 (MH+); Analýza (Ci9H20N2O4S) Vypočteno C, 61,27; Η, 5,41; N, 7,52; S, 8,61 Nalezeno C, 61,20; H, 5,46; N, 7,46; S, 8,55; TLC (hexan/EtOAc (2:1)): Rf = 0,28.
Meziprodukt 29
-benzoxazol-2-yl-pyrrolidin-2R-ylmethylester kyseliny toluen-4-sulfonové
V názvu uvedená sloučenina (1,6 g) byla připravena z 1,0 g (9,8ímmol) D-prolinolu podle postupu z meziproduktu 28 následovaného čištěním rozetřením pevné látky se směsí hexany/EtOAc (1:1): MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 395 (MNa+), 373 (MH+).
Meziprodukt 30
Methylester kyseliny 3-[4-(l-benzoxazol-2-yl)pyrrolidin-2S-ylmethoxy)fenyl]-2-(2-benzoylfenylamino)propionové
Roztok 2,0 g (5,33 mmol) meziproduktu 23 a 1,98 g (5,33 mmol, 1 ekv.) meziproduktu 28 v 21,3 ml DMF při 25 °C byl pod dusíkem smísen s 2,08 g (6,4 mmol, 1,2 ekv.) Cs2CO3. Reakční směs byla zahřáta na 80 °C a míchána 24 h. Po ochlazení na 25 °C byla reakční směs vlita do H2O a směsi hexany/EtOAc (1:1) a extrahována směsí hexany/EtOAc (1:1). Spojené organické fáze byly sušeny (Na2SO4), filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Čištění mžikovou chromato
-25 CZ 295383 B6 grafu na silikagelu s eluci směsí hexany/EtOAc (1,5:1) poskytlo 2,26 g (74 %) v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 598 (MNa+), 576 (MH+).
Meziprodukt 31
Methylester kyseliny 3-[4-(l-benzoxazol-2-yl)pyrrolidin-2R-ylmethoxy)fenyl)-2-(2-benzoylfenylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (285 mg) byla připravena z 0,25 g (0,67 mmol) meziproduktu 23 a 0,248 g (0,67 mmol, 1 ekv.) meziproduktu 29 podle postupu z meziproduktu 30 čištěním chromatografíí na silikagelu s eluci hexan/EtOAc (1,5:1): MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 598 (MNa+), 577 (MH+).
Meziprodukt 32
-benzoxazoI-2-yl-pyrrolidin-3-ol
K míchanému roztoku 5,1 ml (44,6 mmol) 2-chlorbenzoxazolu v 35 ml THF při 0 °C bylo přidáno 4,28 g (49,0 mmol, 1,1 ekv.) (R)-3-hydroxypyrrolidinu a 4,42 ml (32 mmol, 0,72 ekv.) triethylaminu. Získaný roztok byl míchán 12h při teplotě místnosti, sraženina byla odfiltrována, promyta THF (3x5 ml) a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Čištění mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 1/1 EtOAc jako eluentu poskytlo 3,74 g v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ESP) m/e 205 (MH+).
Meziprodukt 33
Ester kyseliny l-benzoxazol-2-yl-pyrrolidin-3-yl methansulfonové
K míchanému roztoku 3,74 g (18,3 mmol) meziproduktu 32 v 30 ml pyridinu bylo přidáno 1,37 ml (17,8 mmol, 0,93 ekv.) methansulfonylchloridu. Výsledný roztok byl míchán 3 h při teplotě místnosti a reakce byla zastavena vlitím do ledové vody (100 ml). Reakční směs byla extrahována DCM (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly postupně promyty nasyceným roztokem NaHCO3, roztokem soli, sušeny (MgSO4) a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění rozetřením s izopropylalkoholem poskytlo 3,71 g v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ESP) m/e 283 (MH+).
Meziprodukt 34
Methylester kyseliny 3-[4-(l-benzoxazol-2-yl-pyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-2-(2-benzoylfenylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (156 mg) byla připravena z 188 mg (0,50 mmol) meziproduktu 23 a 155 mg (0,55 mmol, 1,1 ekv.) meziproduktu 33 podle postupu z meziproduktu 30 následovaného čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 3/1 až 1/1 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ESP) m/e 562 (MH+).
-26CZ 295383 B6
Meziprodukt 35
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-{5-methyl-2-fenyloxazol-4—yl)ethoxy] fenyl }propionové
Roztok 0,25 g meziproduktu 23 (0,67 mmol), 0,20 g 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolu (0,98 mmol, 1,5 ekv., Maybridge), a 0,35 g trifenylfosfinu (1,33 mmol, 2,0 ekv.) v 10 ml bezvodého THF byl ochlazen na 0 °C a bylo přidáno 0,21 ml diethylazodikarboxylátu (1,33 mmol, 2,0 ekv.). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu 18 h, byla koncentrována ve vakuu a čištěna mžikovou chromatografíí na silikagelu (7:3 hexan:EtOAc). Bylo získáno 0,26 g (70 %) v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pěny: Teplota tání 55 až 60 °C; MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 561 (MH+).
Meziprodukt 36
Methylester kyseliny 2-(2-benzoyl-fenylamino)-3- {4—[2-(4-chlorfenyl)thiazol-4-ylmethoxy] fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina (210 mg) byla připravena ze 150 mg (0,40 mmol) meziproduktu 23 a 107 mg (0,44 mmol, 1,1 ekv.) 4-chlormethyl-2-(4-chlorfenyl)thiazolu podle postupu z meziproduktu 30, čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 8/1 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 584 (MH+), 583 (M+).
Meziprodukt 37
Methylester kyseliny 2-(2-benzoylfenylamino)-3-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl)propionové
Suspenze 400 mg (1,06 mmol) meziproduktu 23, 930 mg (10,60 mmol, 10,0 ekv.) ethylenkarbonátu, a 175 mg (1,28 mmol, 1,2 ekv.) K2CO3 v 10 ml DMF byla zahřívána na 95 °C 3 h za míchání. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, vlita do 100 ml Et2O a extrahována H2O (2 x 50 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO4) a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištěním žluté pevné látky chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 2/1 jako eluentu bylo získáno 440 mg v názvu uvedené sloučeniny jako čirého žlutého oleje: 1HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,90 (d, 1H, J = 7,5), 7,60 (m, 2H), 7,52 - 7,31 (m, 5H), 7,20 (dd, 2H, J = 2,2, 6,5), 6,83 (dd, 2H, J = 2,2, 6,5), 6,60 (m, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,38 (dd, 1H, J = 5,9, 5,9), 4,04 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (m, 2H).
Meziprodukt 38
Methylester kyseliny 2-(2-benzoylfenylamino)-3-[4-(2-methansulfonyloxyethoxy)fenyl]propionové
K míchanému roztoku 350 mg (0,83 mmol) meziproduktu 37 v 8 ml THF při teplotě místnosti bylo přidáno 0,23 ml (1,67 mmol, 2,0 ekv.) Et3N a potom 0,13 ml (1,67 mmol, 2,0 ekv.) methansulfonylchloridu. Získaná směs byla míchána 90 min při teplotě místnosti a potom byla zahřívána 45 °C 1 h. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, vlita do 50 ml Et2O a extrahována H2O (2 x 50 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena (K2CO3), a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu za získání 430 mg v názvu uvedené sloučeniny jako čirého žlutého oleje, který byl použit bez dalšího čištění: MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 499 (MH+), 498 (M+).
-27CZ 295383 B6
Meziprodukt 39
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(2-aminofenylaminoethoxy]fenyl}-2-(2-benzoylfenylamino)propionové
K míchanému roztoku 425 mg (0,85 mmol) meziproduktu 38 v 5 ml suchého DMF bylo přidáno při teplotě místnosti 590 mg (4,27 mmol, 5,0 ekv.) K2CO 3 a 462 mg (4,27 mmol, 5,0 ekv.) 1,2-fenylendiaminu. Získaný roztok byl zahříván na 80 °C 1,7 h. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, vlita do 50 ml Et2O a extrahována postupně IN HC1 (1 x 20 ml), NaHCO3 (1 x 20 ml), a H2O (2 x 50 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena (K2CO3), a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění surového materiálu mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 2/1 jako eluentu poskytlo 90 mg v názvu uvedené sloučeniny jako čirého žlutého oleje, který se stáním odbarvoval a mohl být použit bezprostředně po čištění: MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 511 (MH+), 510 (M+).
Meziprodukt 40
Methylester kyseliny 3-[4-(2-benzimidazol-l-ylethoxy)fenyl]-2-(2-benzoylfenylamino)propionové
K míchanému roztoku 90 mg (0,18 mmol) meziproduktu 39 v 3 ml triethylorthoformátu bylo přidáno 5 mg kyseliny p-toluensulfonové, čímž vznikla bílá sraženina. Suspenze byla za míchání zahřívána na 80 °C 2 h a přitom se rozpustilo velké množství sraženiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, byla vlita do 20 ml směsi Et2O/dichlormethan 1:1a extrahována IN NaOH (1 x 20 ml). Organická vrstva byla promyta H2O (1 x 20 ml), sušena (MgSO4), a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění surového produktu mžikovou chromatografíí na silikagelu použitím EtOAc jako eluentu poskytlo 94 mg v názvu uvedené sloučeniny jako čirého žlutého oleje: MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 521 (MH+), 520 (M+).
Meziprodukt 41
1—(3—j odfenyl)butan-l ,3-dion
4,0 g (100 mmol) hydridu sodného (60 %) bylo přidáno k míchanému roztoku 13,8 g (50 mmol) ethylesteru kyseliny 3-jodbenzoové a 12 ml (160 mmol) acetonu v 25 ml bezvodého THF. Směs byla míchána při 25 °C 20 min, a potom byla pomalu ohřátá na 30 °C. Po začátku exothermní reakce byla teplota udržována pod 30 °C vodní lázni. Po 1 hod ustal vývoj vodíku a směs byla ochlazena na 5 °C a reakce byla zastavena 150 ml 3 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. K roztoku bylo přidáno 200 ml etheru a fáze byly odděleny. Organická fáze byla promyta 3 x 100 ml vody, sušena bezvodým síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl smísen s 200 ml hexanu, sraženina byla zfiltrována a promyta 3 x 50 ml hexanu. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku a čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s hexanem (čistý), potom směsí hexan-EtOAc (4:1) jako eluenty za získání 7,0 g v názvu uvedené sloučeniny, která byla krystalizována z hexanu při -40 °C; TLC (hexanEtOAc(4:l)):Rf=0,65).
Meziprodukt 42
Methylester kyseliny [2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl] octové
Směs 725 mg (4,80 mmol) 4-methoxybenzamidu a 1,0 g (4,80 mmol) methyl 4-brom-3-oxopentanoátu byla zahřívána při 120 °C 2 h. Získaná tmavá kaše byla ochlazena na teplotu míst
-28CZ 295383 B6 nosti, zředěna 2 ml dichlormethanu a čištěna chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 3/1 jako eluentu za získání 189 mg v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/z 285 (MH+), 284 (M+).
Meziprodukt 43
2-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-oxazoW-yl] ethanol
K míchanému roztoku 185 mg (0,71 mmol) meziproduktu 42 v 5 ml THF při 0 °C bylo přidáno 0,71 ml (0,71 mmol, 1,0 ekv.) l,0M roztoku LiAlH4 v THF. Získaný roztok byl míchán 45 min při teplotě místnosti, potom byl ochlazen na 0 °C a reakce byla přerušena opatrným přídavkem 0,027 ml H2O a potom přídavkem 0,027 ml 15 % NaOH a 0,080 ml H2O. Získaná kaše byla zfíltrována pro odstranění pevných látek a filtrát byl koncentrován ve vakuu za získání 164 mg v názvu uvedené sloučeniny jako světležlutého oleje: ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,92 (d, 2H, J = 8,8), 6,94 (d, 2H, J = 8,8), 3,92 (dt, 2H, J = 5,7, 11,5), 3,86 (s, 3H), 3,35 (t, 1H, J = 6,2), 2,71 (t, 2H, J = 5,7), 2,32 (s, 3H).
Meziprodukt 44
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3- {4-[2-(5-methyl-2-(4-methoxy)fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
K míchanému roztoku 195 mg (0,74 mmol, 1,05 ekv.) trifenylfosfínu v 5 ml THF při 0 °C bylo po kapkách přidáno 117 mg (0,67 mmol, 0,95 ekv.) diethylazodikarboxylátu. Získaný světle žlutý roztok byl míchán 5 min při teplotě místnosti a potom byl po kapkách přidán k roztoku 265 mg (0,71 mmol) meziproduktu 23 a 165 mg (0,71 mmol) meziproduktu 43 v 5 ml THF. Získaný roztok byl míchán 18 h při teplotě místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl důkladně míchán 1 h v 30 ml dvoufázové směsi 2:1 diethylether/lN LiOH pro uskutečnění selektivního odstranění zbytkového meziproduktu 23. Vrstvy byly odděleny H2O, (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Čištěním žluté pevné látky mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 2/1 jako eluentu bylo získáno 200 mg v názvu uvedené sloučeniny jako žluté látky: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 591 (MH+).
Meziprodukt 45
Methylester kyseliny [2-(4-fluorofenyl)-5-methyloxazol-4-yl] octové
Roztok 667 mg (4,80 mmol) 4-fluorbenzamidu a 1,0 g (4,80 mmol) methyl 4-bromo-3-oxopentanoátu v 6 ml suchého toluenu byl zahříván při 120 °C 16 h. Získaná tmavá kaše byla ochlazena na teplotu místnosti, zředěna 10 ml EtOAc a promyta NaHCO3 (1 x 10 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO4) a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištěním materiálu chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 4/1 jako eluentu bylo získáno 308 mg v názvu uvedené sloučeniny jako čirého oleje: 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,97 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
-29CZ 295383 B6
Meziprodukt 46
2-[2-(4-fluorofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethanol
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z 300 mg (1,20 mmol) meziproduktu 45 postupem pro přípravu meziproduktu 43 za získání 248 mg v názvu uvedené sloučeniny jako bílé látky: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 221 (M+).
Meziprodukt 47
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3- {4-[2-(5-methyl-2-(4-íluor)fenyloxazol4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina (298 mg) byla připravena z 407 mg (1,08 mmol) meziproduktu 23 a 240 mg (1,08 mmol) meziproduktu 46 podle postupu z meziproduktu 44 a čištěním chromatografií na koloně silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 2/1 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 580 (MH+), 579 (M+).
Meziprodukt 48
2-(5-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)ethanol
K míchanému roztoku 150 mg (0,96 mmol) methyl 3,5-dioxohexanoátu v 5 ml MeOH při teplotě místnosti bylo přidáno 104 mg (0,96 mmol) fenylhydrazinu a potom 10 mg kyseliny /7-toluensulfonové. Reakční směs byla míchána 15 min při teplotě místnosti a potom 2 hod vařena pod zpětným chladičem. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, zředěna 10 ml EtOAc a promyta NaHCO3 (1x10 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO4), a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištěním materiálu chromatografii na koloně silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 3/1 jako eluentu bylo získáno 180 mg cyklizovaného methylesteru. Tato látka byla potom redukována podle postupu uvedeného u výroby meziproduktu 43: Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,41 (m, 5H), 6,10 (s, 1H), 3,81 (t, 2H, J = 6,5), 2,89 (t, 2H, J = 6,5), 2,32 (s, 3H).
Meziprodukt 49
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-3yl)ethoxy]fenyl}propionové
V názvu uvedená sloučenina (100 mg) byla připravena z 275 mg (0,74 mmol) meziproduktu 23 a 150 mg (0,74 mmol) meziproduktu 48 podle postupu z meziproduktu 44 a čištěna mžikovou chromatografii na koloně silikagelu s použitím gradientově eluce směsí hexan/EtOAc 4/1 až hexan/EtOAc 2/1 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 561 (MH+), 560 (M+)·
Meziprodukt 50
Methylester kyseliny [2-(2-piperidin-l-yl)-5-methyloxazol-4-yl]octové
Směs 1,72 g (13,40 mmol, 4,0 ekv.) 1-piperidinkarboxamidu a 700 mg (3,35 mmol) methyl 4-bromo-3-oxopentanoátu v 3 ml suchého DMF byla zahřívána při 120 °C 15 h. Získaná tmavá kaše byla ochlazena na teplotu místnosti, zředěna 10 ml EtOAc a promyta H2O (1 x 10 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO4) a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čiš
-30CZ 295383 B6 tění materiálu mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 2/1 jako eluentu bylo získáno 192 mg v názvu uvedené sloučeniny jako oranžového oleje: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 240 (MH+), 239 (M+).
Meziprodukt 51
2-[5-methyl-2-piperidin-1 -yl-oxazol-4-yl] ethanol
V názvu uvedená sloučenina (145 mg) byla připravena z 190 mg (0,80 mmol) meziproduktu 50 podle postupu z meziproduktu 43: 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 5,03 (t, 1H, J = 5,8), 3,90 (d, 2H, J = 5,9), 3,73 (m, 4H), 2,83 (t, 2H, J = 5,9), 2,19 (s, 3H), 1,71 (m, 6H).
Meziprodukt 52
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-piperidin-l-yloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina (280 mg) byla připravena z 250 mg (0,67 mmol) meziproduktu 23 a 140 mg (0,67 mmol) meziproduktu 51 podle postupu z meziproduktu 44 čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 2/1 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 568 (MH+), 567 (M+)·
Meziprodukt 53
1-morfolin-thiokarboxamid
K míchanému roztoku 2,0 g (11,20 mmol, 1,15 ekv.) thiokarbonyldiimidazolu v 30 ml THF bylo při teplotě místnosti přidáno 932 mg (10,70 mmol) morfolinu. Reakční směs byla míchána2 h při teplotě místnosti a potom zahřívána na 55 °C 1 h. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a ve vakuu bylo odstraněno přibližně 20 ml THF a potom bylo ke směsi přidáno 10 ml 2,0M roztoku amoniaku vMeOH a reakční směs byla v uzavřeném stavu míchána 15 h. Potom bylo přidáno dalších 10 ml 2,0M amoniaku v MeOH a reakční směs byla 8 h míchána v horké vodní lázni, přičemž se objevila bílá sraženina. Sraženina byla odfiltrována, opláchnuta diethyletherem, spojena a vysušena za získání 745 mg v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 147 (MH+).
Meziprodukt 54
Methylester kyseliny 2-(2-morfolin-4-yl-5-methylthiazol-4-yl)octové
Směs 375 mg (2,56 mmol) meziproduktu 53 a 536 mg (2,56 mmol) methyl 4-brom-3-oxopentanoátu v 5 ml absolutního ethanolu byla vařena pod zpětným chladičem 5 h. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a ethanol byl odstraněn ve vakuu. Zbytek byl zředěn 10 ml EtOAc a promyt NaHCO3 (1 x 10 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO4) a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištěním materiálu mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 2/1 jako eluentu bylo získáno 590 mg v názvu uvedené sloučeniny jako čirého oleje: Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3,79 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).
-31 CZ 295383 B6
Meziprodukt 55
2-[5-methyl-2-morfolin-l-yloxazol-4-yl]ethanol
V názvu uvedená sloučenina (487 mg) byla připravena z 590 mg (2,27 mmol) meziproduktu 54 podle postupu z meziproduktu 43: !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 4,29 (t, 1H, J= 5,9), 3,90 (d, 2H, J = 5,9), 3,82 (m, 6H), 3,37 (m, 4H), 2,68 (t, 2H, J = 5,4), 2,22 (s, 3H).
Meziprodukt 56
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl)ethoxy]fenyl }propionové
V názvu uvedená sloučenina (810 mg) byla připravena z 760 mg (2,02 mmol) meziproduktu 23 a 480 mg (2,02 mmol) meziproduktu 55 podle postupu z meziproduktu 44 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 2/1 jako eluentu: *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,89 (d, 1H, J = 7,3), 7,59 (d, 2H, J = 8,6), 7,47 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H, J= 7,2, 7,2), 7,17 (d, 2H, J= 8,6), 6,82 (d, 2H, J= 8,6), 6,63 (d, 1H, J = 8,5), 6,57 (dd, 1H, J = 7,5, 7,5), 4,37 (dd, 1H, J = 7,2, 13,3), 4,15 (t, 2H, J = 7,1), 3,78 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 3,19 (dd, 1H, J = 6,0, 13,9), 3,11 (dd, 1H, J = 7,3, 13,9), 2,93 (t, 2H, J = 7,1), 2,23 (s, 3H).
Meziprodukt 57
Methylester kyseliny [2-(2-pyridin-4-yl)-5-methylthiazol-4-yl]octové
Směs 800 mg (5,79 mmol) thioizonikotinamidu a 1,21 g (5,79 mmol) methyl 4-bromo-3-oxopentanoátu v 20 ml směsi toluen/absolutní ethanol 1:1 byla zahřívána na 100 °C 18 h. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, zředěna 20 ml EtOAc a promyta NaHCO3 (1x10 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO4) a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 1/1 jako eluentu bylo získáno 630 mg v názvu uvedené sloučeniny jako oranžové látky: ‘H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,64 (d, 2H, J = 6,1), 7,70 (d, 2H, J = 6,1), 3,82 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Meziprodukt 58
2-[5-methyl-2-(4-pyridyl)thiazol-4-yl]ethanol
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z 620 mg (2,50 mmol) meziproduktu 57 podle postupu z meziproduktu 43 čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím gradientu EtOAc to EtOAc/MeOH 30/1 jako eluentu: Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,66 (d, 2H, J = 6,1), 7,71 (d, 2H, J = 6,1), 4,01 (m, 2H), 3,57 (t, 1H, J = 6,0), 2,93 (t, 2H, J = 5,8), 2,46 (s, 3H).
Meziprodukt 59
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoyl-fenylamino)-3- {4-[2-(5-methyl-2-(4-pyridyl)thiazol4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z 255 mg (0,68 mmol) meziproduktu 23 a 150 mg (0,68 mmol) meziproduktu 58 podle postupu z meziproduktu 44 s následným čištěním chromato
-32CZ 295383 B6 grafu na koloně silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 3/2 jako eluentu: Analýza (C34H31N3O4S) Vypočteno C, 70,69; H, 5,41; N, 7,27, Nalezeno C, 70,44; H, 5,50; N, 7,03.
Meziprodukt 60
Methylester kyseliny [2-(2-dimethylammo)-5-methylthiazol^l-yl]octové
Směs 750 mg (7,20 mmol, 1,5 ekv.) Ν,Ν-dimethylthiourey a 1,00 g (4,80 mmol) methyl-4bromo-3-oxopentanoátu v 10 ml dioxanu byla vařena pod zpětným chladičem 3 h. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, zředěna 20 ml EtOAc a promyta NaCHO3 (1x10 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO4) a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím gradientu hexan/EtOAc 1/5 až EtOAc/MeOH 20/1 jako eluentu bylo získáno 210 mg v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 216 (MH+), 215 (M+).
Meziprodukt 61
2-[2-dimethylamino-5-methyloxazol-4-yl]ethanol
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z 210 mg (0,98 mmol) meziproduktu 60 podle postupu z meziproduktu 43: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 188 (MH+), 187 (M+).
Meziprodukt 62
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3- {4-[2-(2-dimethylamino-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina (168 mg) byla připravena z 390 mg (1,00 mmol) meziproduktu 23 a 185 mg (1,00 mmol) meziproduktu 61 podle postupu z meziproduktu 44 čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu na počátku s použitím směsi hexan/EtOAc 2/1 jako eluentu pro odstranění nepolárních nečistot, a potom s použitím chloroform/MeOH pro eluci požadovaného produktu: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 544 (M +).
Meziprodukt 63
5-methylizoxazol-3-thiokarboxamid
Suspenze 525 mg (4,16 mmol) 5-methylizoxazol-3-karboxamidu a 1,85 g (4,58 mmol, 1,1 ekv.) Lawessonova činidla v 15 ml suchého toluenu byla vařena pod zpětným chladičem 5 h, přičemž reakční směs získala jasně žlutou barvu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Následujícím čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím gradientu hexan/EtOAc 5/1 až hexan/EtOAc 1/1 jako eluentu následovaným rozetřením s acetonitrilem, filtrací pro odstranění pevných vedlejších produktů Lawessonova činidla a odstraněním rozpouštědla bylo získáno 614 mg v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje: Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,05 (s, br, 2H), 6,52 (s, 1H), 2,46 (s, 3H).
-33 CZ 295383 B6
Meziprodukt 64
Methylester kyseliny 2-[5-methyl-2-(5-methylizoxazol-3-yl)oxazol^4-yl]octové
V názvu uvedená sloučenina (375 mg) byla připravena z 591 mg (4,15 mmol) meziproduktu 63 a 950 mg (4,47 mmol, 1,10 ekv.) methyl 4-brom-3-oxopentanoátu podle postupu z meziproduktu 45 následovaného čištěním mžikovou chromatografií na koloně silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 5/1 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 216 (MH+), 215 (M+).
Meziprodukt 65
2- [5-methyl-2-(5-methylizoxazol-3_yl)oxazol-4-yl]ethanol
V názvu uvedená sloučenina (187 mg) byla připravena z 375 mg (1,49 mmol) meziproduktu 64 podle postupu z meziproduktu 43: ’H NMR (CDC13,400 MHz) δ 6,50 (s, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,46 (t, 1H, J = 6,2), 2,92 (t, 2H, J = 5,6), 2,49 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Meziprodukt 66
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3- {4-[2-(5-methyl-2-(5-methylizoxazol-
3- yl)thiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové
V názvu uvedená sloučenina (470 mg) byla připravena z 530 mg (1,45 mmol) meziproduktu 23 a 317 mg (1,45 mmol) meziproduktu 65 podle postupu z meziproduktu 44 s následným čištěním chromatografií na koloně silikagelu s použitím gradientu hexan/EtOAc 4/1 až hexan/EtOAc 2/1 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 582 (MH+).
Meziprodukt 67
Methylester kyseliny [5-methyl-2-(4-methyl[l ,2,3]thiadiazol-5-yl)oxazol-4-yl]octové
V názvu uvedená sloučenina (560 mg) byla připravena z 1,0 g (7,00 mmol) 4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karboxamidu a 2,97 g (7,35 mmol, 1,05 ekv.) Lawessonova činidla podle postupu z meziproduktu 63, a dále použitím postupu pro výrobu meziproduktu 45 a čištěním mžikovou chromatografií na koloně silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 4/1 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 270 (M+).
Meziprodukt 68
2-[5-methyl-2-(4-methyl[l,2,3]thiadiazol-5-yl)oxazol-4-yl]ethanol
V názvu uvedená sloučenina (350 mg) byla připravena z 560 mg (2,08 mmol) meziproduktu 67 podle postupu z meziproduktu 43 s následným čištěním mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi chloroform/MeOH 9/1 jako eluentu: 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3,99 (m, 2H), 3,02 (s, br, 1H), 2,94 (m, 5H), 2,49 (s, 3H).
-34CZ 295383 B6
Meziprodukt 69
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-(4— {2-[5-methyl-2-(4-methyl[l,2,3]thiadiazol-5-yl)thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionová
V názvu uvedená sloučenina (235 mg) byla připravena z 560 mg (1,49 mmol) meziproduktu 23 a 360 mg (1,49 mmol) meziproduktu 68 podle postupu z meziproduktu 44 s následným čištěním chromatografíi na koloně silikagelu s použitím gradientu hexan/EtOAc 4/1 až hexan/EtOAc 3/1 jako eluentu: ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,88 (d, 1H, J = 7,3), 7,59 (dd, 2H, J = 1,6, 8,4), 7,48 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H, J = 7,3, 7,3), 7,17 (d, 2H, J= 8,5), 6,80 (d, 2H, J = 8,5), 6,62 (d, 1H, J = 8,6), 6,58 (dd, 1H, J = 7,6, 7,6), 4,38 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J = 6,5), 3,69 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Meziprodukt 70
Methylester kyseliny [5-methyl-2-(4-methyl-piperazin-1 -yl)ťhiazol-4—yl] octové
V názvu uvedená sloučenina (490 mg) byla připravena z 18,7g (104,8 mmol) thiokarbonyldiimidazolu a 10 g (99,8 mmol) 1-methylpiperazinu podle postupu z meziproduktu 53 a potom postupem použitým při výrobě meziproduktu 60 a čištěním chromatografíi na silikagelu s použitím směsi MeOH/EtOAc (3:17) jako eluentu: TLC (MeOH/EtOAc (1:9)): Rf= 0,15.
Meziprodukt 71
2-[5-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4—yljethanol
V názvu uvedená sloučenina (2,20 g) byla připravena z 2,87 g (8,10 mmol) meziproduktu 70 podle postupu z meziproduktu 43 čištěním mžikovou chromatografíi na silikagelu s použitím směsi chloroform/MeOH 10/1 jako eluentu: *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 4,42 (s, br, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 2,67 (t, 2H, J = 5,4), 2,49 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Meziprodukt 72
Methylester kyseliny [2-(3-dimethylaminopropylamino)-5-methylthiazol-4-yl)octové
V názvu uvedená sloučenina (854 mg) byla připravena z 1,0 g (6,20 mmol) 3-dimethylaminopropylthiourey a 1,30 g (6,20 mmol) methyl 4-brom-3-oxopentanoátu podle postupu z meziproduktu 45: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 272 (M+).
Meziprodukt 73
2-[2-(3-dimethylaminopropylamino)-5—methylthiazol—4-yljethanol
V názvu uvedená sloučenina (608 mg) byla připravena z 850 mg (3,14 mmol) meziproduktu 72 podle postupu z meziprodukt 43: ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6,18 (s, br, 1H), 4,40 (s, br, 1H), 3,83 (t, 2H, J = 5,5), 3,28 (m, 2H), 2,65 (t, 2H, J = 5,5), 2,39 (t, 2H, J = 6,4), 2,23 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,76 (m, 2H).
-35CZ 295383 B6
Meziprodukt 74
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-(4-{2-[2-(3-dimethylaminopropylamino)-5-methylthiazoM~yl] ethoxy} fenyl)propionové
Suspenze 715 mg (2,73 mmol, 1,10 ekv.) trifenylfosfínu, 929 mg (2,48 mmol) meziproduktu 23, a 600 mg (2,48 mmol) meziproduktu 73 v 25 ml suchého toluenu, byla zahřívána na 95 °C 15 min pro rozpuštění meziproduktu 23 za poskytnutí čirého žlutého roztoku. K tomuto roztoku bylo přidáno 452 mg (2,60 mmol, 1,05 ekv.) diethylazodikarboxylátu po kapkách v průběhu 5 min. Reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti a byla míchána 16 hod. Toluen byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl čištěn na silikagelu mžikovou chromatografíí s použitím EtOAc/MeOH 1/1 s 1% hydroxidem amonným jako eluentu za získání 770 mg v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 602 (MH+), 601 (M+).
Meziprodukt 75
2-[2-(2-methoxyethylamino)-5-methylthiazol-4-yl]ethanol
V názvu uvedená sloučenina (800 mg) byla připravena z 750 mg (5,59 mmol) 2-methoxyethylthiourey a 1,17 g (5,59 mmol) methyl 4-brom-3-oxopentanoátu podle postupu z meziproduktu 60, následovaného postupem uvedeným pro výrobu meziproduktu 43 a čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi chloroform/MeOH 9/1 jako eluentu: ]H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3,82 (t, 2H, J = 5,5), 3,58 (t, 2H, J = 6,9), 3,41 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,65 (t, 2H, J = 6,9), 2,19 (s, 3H).
Meziprodukt 76
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-(4- {2-[2-(2-methoxyethylamino)-5methylthiazol-4-yl] ethoxy} fenyl)propionové
V názvu uvedená sloučenina (907 mg) byla připravena z 1,38 g (3,70 mmol) meziproduktu 23 a 800 mg (3,70 mmol) meziproduktu 75 podle postupu z meziproduktu 74 následovaného čištěním MPLC (kolona Měrek Lobar Si60, diethylether/dichlormethan 1/4 jako eluent): MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 574 (M+).
Meziprodukt 77
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-cyklopentankarbonylfenylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (580 mg) byla připravena z 650 mg (1,71 mmol) meziproduktu 9, 646 mg (3,42 mmol, 2,0 ekv.) (2-aminofenyl)cyklopentylmethanonu a 15 mg (0,003 mmol, 0,01 ekv.) octanu rhodnatého podle postupu z meziproduktu 3 následovaného čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 7/3 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 542,1 (MH+).
-36CZ 295383 B6
Meziprodukt 78
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-cykloheptenkarbonylfenylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (130 mg) byla připravena z 650 mg (1,71 mmol) meziproduktu 9, 742 mg (3,42 mmol, 2,0 ekv.) (2-aminofenyl)cykloheptylmethanonu a 15 mg octanu rhodnatého podle postupu z meziproduktu 3 následovaného čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím hexan/EtOAc 7/3 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 569,9 (MH+).
Meziprodukt 79
Methylester kyseliny 3- {4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy] fenyl} -2-(2-cyklohexankarbonyl-5-fluoro-fenylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (392 mg) byla připravena z 400 mg (1,71 mmol) meziproduktu 9, 325 mg (1,47 mmol, 1,4 ekv.) (2-amino-4-fluorfenyl)cykloheptylmethanonu a 10 mg octanu rhodnatého podle způsobu z meziproduktu 3 následovaného čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím hexan/EtOAc 7/3 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 574,0 (MH).
Meziprodukt 80
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(4-cyklohexankarbonyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-ylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (278 mg) byla připravena z 400 mg (1,05 mmol) meziproduktu 9, 287 mg (1,47 mmol, 1,4 ekv.) (5-amino-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl-cyklohexylmethanonu a 10 mg octanu rhodnatého podle postupu z meziproduktu 3 následovaného čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 7/3 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 560,2 (MH+).
Meziprodukt 81
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(3-benzoylthiofen-2-ylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (145 mg) byla připravena z 137 mg (0,36 mmol) meziproduktu 9, 104 mg (0,51 mmol, 1,4 ekv.) (2-aminothiofen-3-yl)fenylmethanonu a 5 mg octanu rhodnatého podle postupu z meziproduktu 3 následovaného čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 7/3 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 556,0 (MH+)·
Meziprodukt 83
Methylester kyseliny 2-(2-cyklohexankarbonyl-fenylamino)-3- {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina (2,89 g) byla připravena z 3,03 g (7,75 mmol) meziproduktu 121, 2,07 g (10,51 mmol, 1,4 ekv.) (2-aminofenyl)cyklohexylmethanonu a 69 mg octanu rhodnatého podle postupu z meziproduktu 3 následovaného čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím gradientu DCM až 1/99 diethylether/DCM jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES)
-37CZ 295383 B6 m/e 567,4 (MH+); Enantiomery této látky byly odděleny na koloně Prep OD Column; Enantiomerl: NMR, MS, HPLC identické sracemátem. Enantiomer 2: NMR, MS, HPLC identické s racemátem.
Meziprodukt 84 (S)(-)-l-benzylpyrrolidin-3-yl methansulfonát
K (S)(-)-l-benzyl-3-pyrrolidinolu (5 g, 28,2 mmol) v pyridinu (40 ml) byl přidán po kapkách methansulfonylchlorid (2,03 ml, 26,2 mmol, 0,93 ekv.). Reakční směs byla míchána 3 h a potom vlita do vody (100 ml) a extrahována DCM (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem NaHCO3, roztokem soli a sušeny (MgSO4) za poskytnutí 3 g v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 256,0 (MH+).
Meziprodukt 85
Methylester kyseliny 2-(2-benzolylfenylamino)-3-[4-( 1 -benzylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]propionové
K míchanému roztoku 1,0 g (2,66 mmol) meziproduktu 23 v 30 ml DMF bylo přidáno 0,95 g (2,95 mmol, 1,1 ekv.) uhličitanu česného a 747 mg (2,93 mmol, 1,1 ekv.) meziproduktu 84. Získaný roztok byl míchán 24 h při 45 °C a potom byla reakce zastavena vlitím do 10 ml vody. Reakční směs byla nalita do 25 ml EtOAc a 25 ml Et2O a extrahována H2O (3j 10 ml). Organická vrstva byla usušena (MgSO4) a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 7/3 jako eluentu poskytlo 0,68 g v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (API) m/e 535,1 (MH+).
Meziprodukt 86
Methylester kyseliny 3—[4—(l-benzoxazol-2-ylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-2-(2-benzoylfenylamino)propionové
K 0,60 g meziproduktu 85 (1,12 mmol) v DCM (30 ml) při 0 °C byl přidán alfa-chlorethylchloroformát (0,24 ml, 2,24 mmol, 2 ekv.). Reakční směs byla míchána 30 min při 0 °C a potom byla koncentrována dosucha. Získaný zbytek byl rozpuštěn v MeOH (100 ml), vařen pod zpětným chladičem 2,5 h a potom koncentrován dosucha. K tomuto surovému materiálu (0,71 g, 1,12 mmol) byl přidán triethylamin (0,47 ml, 3,36 mmol, 3 ekv.). Reakční směs byla míchána 5 min a potom byl po kapkách přidáván 2-chlorbenzoxazol v THF (2 ml). Reakční směs byla míchána 12 h při teplotě místnosti a potom koncentrována ve vakuu. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím Et2O/DCM 10/90 jako eluentu poskytlo 200 mg v názvu uvedeného produktu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 562,1 (MH+).
Meziprodukt 87
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2(S)-[2-(pyridin-
4-karbonyl)fenylamino]propionové
V názvu uvedená sloučenina (2,92 g) byla připravena z meziproduktu 120 (3,65 g, 9,61 mmol) a 2-(pyridin-A-karbonyl)cyklohexanonu (2,92 g, 9,61 mmol) podle postupu z meziproduktu 23 za čištění mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím DCM/MeOH 98/2 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 546,0 (MH+).
-38CZ 295383 B6
Meziprodukt 88
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-[2-(pyridinN-oxid-4-karbonyl)fenylamino]propionové
K meziproduktu 87 (200 mg, 0,36 mmol) v DCM (5 ml) při pokojové teplotě byla přidána mCPBA (185 mg, 1,07 mmol, 3 ekv.). Po 24 h byla reakční směs koncentrována ve vakuu. Následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi DCM/MeOH 98/2 až 90/10 jako eluentu bylo získáno 90 mg v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 578,1 (MH+).
Meziprodukt 89
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2(S)-[2-(pyridin3-karbonyl)fenylamino]propionové
V názvu uvedená sloučenina (540 mg) byla připravena z meziproduktu 120 (1,30 g, 2,63 mmol) a 2-(pyridin-3-karbonyl)cyklohexanonu (1,07 g, 5,26 mmol) podle postupu z meziproduktu 23 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím gradientu hexan až 1/1 hexan/EtOAc jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 562,2 (MH+).
Meziprodukt 90
2-(5-methyl-3-fenylpyrazol-l-yl)ethanol
Roztok 497 mg (3,14 mmol) 3-methyl-5-fenylpyrazolu v 12,6 ml DMF při 0 °C byl smísen s 138mg (3,45 mmol, 60 % voleji) NaH. Po míchání po dobu 15 min, bylo přidáno 1,38 g (15,7 mmol) ethylenkarbonátu a reakční směs byla zahřáta na 25 °C a míchána přes noc. Reakční směs byla zředěna H2O a produkt byl extrahován směsí hexany/EtOAc (1:1). Spojené organické fáze byly sušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexany/EtOAc (1:3) jako eluentu za poskytnutí 305 mg (48 %) v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 225 (MNa+), 203 (MH+).
Meziprodukt 91
Methylester kyseliny 2S-{2-benzoylfenylamino)-3-{4~[2-(5-methyl-3-fenylpyrazol-l-yl)ethoxy] fenyl} propiono vé
Roztok 169 mg (0,45 mmol) meziproduktu 23, 100 mg (0,49 mmol) meziproduktu 90 a 177 mg (0,67 mmol) trifenylfosfínu v 4,5 ml THF při 25 °C bylo po kapkách přidáváno 0,106 ml (0,67 mmol) DEAD. Reakční směs byla míchána při 25 °C 24 h a potom koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexanů/EtOAc (2:1) jako eluentu za poskytnutí 116 mg (46 %) v názvu uvedené sloučeniny jako viskózního žlutého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 582 (MNa+), 560 (MH+).
-39CZ 295383 B6
Meziprodukt 92
Methylester kyseliny 2S-(2-benzoylfenylamino)-3-[4-(l-terc-butoxykarbonylpyrrolidin-2Sylmethoxy)fenyl]propionové
V názvu uvedená sloučenina (1,62 g) byla připravena z 2,82 g (7,5 mmol) meziproduktu 23 a 1,66 g (8,25 mmol) N-terc-butoxykarbonyl-L-prolinolu podle postupu z meziproduktu 91 následovaného čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s eluci směsí hexan/EtOAc (3:1) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 581 (MNa+), 559 (MH+).
Meziprodukt 93
Methylester kyseliny 2S-(2-benzoylfenylamino)-3-[4-(l-pyridin-2-ylpyrrolidin-2S-ylmethoxy)fenyl]propionové
Roztok 2,95 g (5,3 mmol) meziproduktu 92 v 62 ml CH2C12 byl smísen s 62 ml kyseliny triíluoroctové a míchán 1 h. Reakční směs byla zředěna CH2C12 a zalkalizována nasyceným Na2CO3. Vodná vrstva byla extrahována CH2C12, a spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4), filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 210 ml 2-fluorpyridinu a zahříván pod zpětným chladičem 24 h. Po ochlazení na 25 °C byla reakční směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí na silikagelu, s eluci směsí hexan/EtOAc (2:1) za poskytnutí 1,2 g (42 %) v názvu uvedené sloučeniny jako viskózního žlutého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 558 (MNa+), 536 (MH+)·
Meziprodukt 94
2-(l-methyl-4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)ethanol
Roztok 674 mg (4,26 mmol) l-methyl-4-fenylimidazolu (Kashima, C., Harada, Y., Hosomi, A., Heterocycles 1993, 35, 433) v 8,5 ml THF při -78 °C byl smísen s 1,9 ml (4,69 mmol) 2,5M nBuLi v roztoku hexanů. Po míchání po dobu 10 min, bylo přidáno 1,1 ml (21,3 mmol) ethylenoxidu. Reakční směs byla míchána 5 min a potom ohřátá na 25 °C a míchána 1 h. Po ochlazení na 0 °C bylo přidáno 1,1 ml (21,3 mmol) ethylenoxidu a reakční směs byla ohřátá na 25 °C a míchána přes noc. Reakční směs byla vlita do H2O a extrahována Et2O. Spojené organické fáze byly sušeny (Na2SO4), filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografií na koloně silikagelu s použitím směsi EtOAc/MeOH (95:5), a shromážděný produkt byl rekrystalizován z CH2Cl2/EtOAc za poskytnutí 178 mg (21 %) v názvu uvedené sloučeniny jako bílé látky: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 225 (MNa+), 203 (MH+).
Meziprodukt 95
Methylester kyseliny 2S-(2-benzoylfenylamino)-3- {4—[2—(1-methylů-fenyl-1 H-imidazol-2yl)ethoxy] fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina (90 mg) byla připravena z 93 mg (0,25 mmol) meziproduktu 23 a 50 mg (0,25 mmol) meziproduktu 94 podle postupu z meziproduktu 91 následovaným čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexanů/EtOAc (1:3) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 582 (MNa+), 560 (MH+).
-40CZ 295383 B6
Meziprodukt 96
3-furan-2-yl-5-methylpyrazol
K roztoku 1,07 g (7,03 mmol) l-(2-furyl)-l,3-butandionu v 26 ml MeOH při 25 °C bylo přidáno 0,442 ml (14,07 mmol) hydrazinu. Reakční směs byla míchána 24 h a potom koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexanů/EtOAc (1:1) jako eluentu za poskytnutí 1,02 g (98 %) v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 149 (MH+).
Meziprodukt 97
2-(3-furan-2-yl-5-methyl-pyrazol-l-yl)ethanol
V názvu uvedená sloučenina (189 mg) byla připravena z 1,01 g (6,82 mmol) meziproduktu 96 podle postupu z meziproduktu 90 s následným čištěním mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexanů/EtOAc (1:3) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 215 (MNa+), 193 (MH+).
Meziprodukt 98
2- (5-methyl-3-fenyl[l ,2,4]triazol-l-yl)ethanol
V názvu uvedená sloučenina (140 mg) byla připravena z 550 mg (3,45 mmol) 3-fenyl-5-methyl[l,2,4]triazolu (Francis, J. E., Gorczyca, L. A., Mazzenga, G. C., Meckler, H., Tetrahedron Letí. 1987, 28, 5133) podle postupu z meziproduktu 90 s následným čištěním mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi EtOAc/MeOH (95:5) jako eluentu a rekrystalizací z Et2O: MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 204 (MH1).
Meziprodukt 99
Methylester kyseliny 2S-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-3-fenyl[l,2,4]triazol-lyl)ethoxy]fenyl jpropionové
V názvu uvedená sloučenina (186 mg) byla připravena z 196 mg (0,52 mmol) z meziproduktu 23 a 106 mg (0,52 mmol) z meziproduktu 98 podle postupu z meziproduktu 44 s následným čištěním mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexanů/EtOAc (1:1 AE 1:2) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 583 (MNa+), 561 (MH+).
Meziprodukt 100
3- methoxymethyl-5-methyl-2-fenyl-3H-imidazol
K roztoku 1,0 g (6,32 mmol) 4-methyl-2-fenylimidazolu v 25 ml DMF při 0 °C bylo přidáno 278mg (6,95 mmol, 60 % voleji) NaH. Po míchání po dobu 5 min bylo přidáno 0,528ml (6,95 mmol) chlormethyl methyletheru a reakční směs byla ohřátá na 25 °C a míchána 4 h. Reakční směs byla vlita do H2O a produkt byl extrahován směsí hexanů/EtOAc (1:1). Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4), filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexanů/EtOAc (5:95) jako eluentu poskytlo 816 mg (64 %) v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 225 (MNa+), 203 (MH+).
-41 CZ 295383 B6
Meziprodukt 101
2-(3-methoxymethyl-5-methyl-2-fenyl-3H-imidazol-4-yl)ethanol
V názvu uvedená sloučenina (433 mg) byla připravena z 710 mg (3,51 mmol) meziproduktu 100 podle postupu z meziproduktu 94 čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím EtOAc/MeOH (93:7) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 269 (MNa+), 247 (MH+).
Meziprodukt 102
Methylester kyseliny 2S-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(3-methoxymethyl-5-methyl-2fenyl-3H-imidazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové
V názvu uvedená sloučenina (347 mg) byla připravena z 314 mg (0,84 mmol) meziproduktu 23 a 207 mg (0,84 mmol) meziproduktu 101 podle postupu z meziproduktu 44 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexany (3:1) jako eluentu za poskytnutí 347 mg (69 %) v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 604 (MNa+), 626 (MH+).
Meziprodukt 103
2-(3-trimethylsilylethoxymethyl-5-methyl-2-fenyl-3H-imidazol-4-yl)ethanol
Roztok 1,04 g (6,57 mmol) 2-fenyl-3-methylimidazolu v 25 ml DMF při 0 °C byl smísen s289mg (7,23 mmol, 60 % voleji) NaH. Po míchání po dobu 5 min bylo přidáno 1,28 ml (7,23 mmol) 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridu. Reakční směs byla míchána 10 min a potom ohřátá na 25 °C a míchána přes noc. Reakční směs byla vlita do H2O a produkt byl extrahován směsí hexanů/EtOAc (1:1). Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4), filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi EtOAc/MeOH (98:2) jako eluentu za poskytnutí 1,18 g (62 %) chráněného meziproduktu. Tato látka byla potom převedena na v názvu uvedenou sloučeninu (851 mg) podle postupu z meziproduktu 94 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi EtOAc/MeOH (95:5 a potom 9:1) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 223 (MH+).
Meziprodukt 104
Methylester kyseliny 2S-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-3H-imidazol-4— yl)ethoxy] fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina (542 mg) byla připravena z 931 mg (2,48 mmol) meziproduktu 23 a 825 mg (2,48 mmol) meziproduktu 103 podle postupu z meziproduktu 44 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexanů/EtOAc (2:1 a potom 1:1) jako eluentu za poskytnutí 867 mg nečistého meziproduktu. Roztok 830 mg (1,2 mmol) tohoto materiálu v 12 ml CH3CN při 0 °C byl smísen s 0,222 ml (1,8 mmol) BF3.OEt2. Po míchání po dobu 30 min při 0 °C a potom při 25 °C 1 h, bylo přidáno dalších 0,444 ml (3,6 mmol) BF3.OEt2. Po další 1 h míchání bylo přidáno dalších 0,444 ml (3,6 mmol) BF3.OEt2 a míchání pokračovalo ještě 35 min. Reakční směs byla vlita do nasyceného NaHCO3 a produkt byl extrahován EtOAc. Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4), filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexanů/EtOAc (1:1) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 560 (MH+).
-42CZ 295383 B6
Meziprodukt 105
Methylester kyseliny 5-methyl-2-fenyl-4-thiazoloctové
V názvu uvedená sloučenina (827 mg) byla připravena z 1,0 g (4,78 mmol) methyl 4-brom-3oxopentanoátu a 2,6 g (19,14 mmol) thiobenzamidu podle postupu z meziproduktu 42 a s následným čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexanů/EtOAc (3:1) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 270 (MNa+), 248 (MH+).
Meziprodukt 106
2-(5-methyl-2-fenyl-thiazol-4-yl)ethanol
V názvu uvedená sloučenina (538 mg) byla připravena z 817 mg (3,30 mmol) meziproduktu 105 podle postupu z meziproduktu 43 a s následným čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexanů/EtOAc (1:2) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 242 (MNa+), 219 (MH+).
Meziprodukt 107
Methylester kyseliny 2S-(2-benzoylfenylamino)-3-{4—[2-(5-methyl-2-fenylthiazoM—yl)ethoxy] fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina (378 mg) byla připravena z 348 mg (0,93 mmol) meziproduktu 23 a 203 mg (0,93 mmol) meziproduktu 106 podle postupu z meziproduktu 43 a s následným čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexanů/EtOAc (3:1) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 599 (MNa+), 577 (MH+)-
Meziprodukt 108
Methyl 3-(5-methyl-2-thienylamino)-4-oxopentanoát
Kaše 19,3 g (0,136 mol) 5-methyl-2-thiofenkarboxylové kyseliny v 200 ml toluenu byla smíšena s 10,9 ml (0,15 mol) thionylchloridu. Výsledná směs byla zahřívána na 70 °C 16 h a potom koncentrována ve vakuu. Získaný olej byl po částech přidán k roztoku 25,0 g (0,136 mol) hydrochloridu kyseliny b-methylasparagové v 80 ml pyridinu při 0 °C s takovou rychlostí, aby se teplota udržela <10 °C. Po ukončení přidávání byl roztok ponechán míchat při 25 °C 1 h, bylo přidáno 50 ml acetanhydridu a směs byla zahřívána na 90 °C 2 h. Směs byla potom ochlazena na 25 °C vlita do 700 ml IN HC1, a třikrát extrahována EtOAc. Spojené organické fáze byly třikrát promyty 3N HC1, jednou vodou, jednou 5% vodným roztokem NaHCO3, a nakonec roztokem soli. Roztok byl sušen (Na2SO4) a potom chromatografován na silikagelu s eluci směsí hexanů:EtOAc 3/2 za získání 9,1 g (25 %) v názvu uvedené sloučeniny jako čirého žlutého oleje: MS (ES+) m/e 270 (MH+).
Meziprodukt 109
Methylester kyseliny (5-methyl-2-(5-methyl-2-thienyl)oxazo-4-yl)octové
Roztok 3,97 g (14,7 mmol) meziproduktu 108 v 100 ml bezvodého acetonitrilu byl smísen s 4,1 ml (442 mmol) oxidochloridu fosforečného a zahříván 5 h pod zpětným chladičem. Roztok
-43CZ 295383 B6 byl ochlazen na 25 °C a tmavý olej byl dekantován z dehtu na dně baňky. Roztok byl koncentrován ve vakuu a zředěn vodou a EtOAc. Vodná vrstva byla nasycena KHCO3, vrstvy byly odděleny a roztok byl extrahován ještě dvakrát EtOAc. Spojené organické fáze byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány ve vakuu za poskytnutí oranžového oleje, který byl chromatografován na silikagelu s eluci směsí dichlormethan:EtOAc 20/1). Zbytek byl po koncentraci ve vakuu rechromatografován na silikagelu s eluci směsí hexan:EtOAc 2/1 za získání 2,94 g (79 %) v názvu uvedené sloučeniny jako růžovooranžového oleje: MS (API+) m/e 252 (MH+).
Meziprodukt 110
2-(5-methyl-2-(5-methyl-2-thienyl)oxazol-4-yl)ethanol
V názvu uvedená sloučenina (1,05 g) byla připravena z 2,94 g (11,7 mmol) meziproduktu 109 podle postupu z meziproduktu 43 a s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s eluci směsí hexanů/EtOAc 1/1: MS (API+) m/e 224 (MH+).
Meziprodukt 111
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-5-methyl-2-(5-methyl-2-thienyl)oxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina (440 mg) byla připravena z 700 mg (3,13 mmol) meziproduktu 110 a 1,18 g (3,13 mmol) meziproduktu 23 podle postupu z meziproduktu 44 s následným čištěním chromatografií na silikagelu s eluci směsí toluen:EtOAc 20/1: MS (ES+) m/e 581 (MH+); TLC (PhMe:EtOAc/90:10): Rf = 0,25.
Meziprodukt 112
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-(3-methylthien-2yl)oxazol-4-yl)ethoxy] fenyl }propionové
V názvu uvedená sloučenina (100 mg) byla připravena z 3,7 g methylesteru kyseliny (5-methyl2-(3-methyl-2-thienyl)oxazo-4-yl)octové (připraveného analogicky jako meziprodukt 109) podle postupu z meziproduktu 43 a s následnou reakcí s 375 mg (1,0 mmol) meziproduktu 23 podle postupu z meziproduktu 44, s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s eluci směsí 95:5/toluen:EtOAc: MS (ES+) m/e 581 (MH+); TLC (PhMe:EtOAc/90:10): Rf = 0,38.
Meziprodukt 113
Methylester kyseliny 2-(2-j odfenyl)-3- {4—[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)-ethoxy] fenyl} propionové
K roztoku 2,88 g (13,15 mmol) 2-jodanilinu míchanému v 50 ml toluenu v atmosféře dusíku při 25 °C bylo přidáno 26,3 ml 0,lM roztoku meziproduktu 10 v toluenu, a potom 58 mg (0,132 mmol) rhodium(II)acetátového dimeru. Výsledný roztok byl míchán 16 h při 25 °C, a potom koncentrován ve vakuu na tmavěhnědý olej. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu s eluci CH2C12 za získání 1,12 g (75%) v názvu uvedené sloučeniny: MS (API) m/e 573 (MH+), 572 (M+).
-44CZ 295383 B6
Meziprodukt 114 tórc-Butylester kyseliny 4(R)-hydroxymethylthiazolidin-3-karboxylové
Roztok 4,66 g (20 mmol) N-Boc-thiprolinu a 3,84 ml (22 mmol) DIEA rozpuštěného v 10 ml THF byl ochlazen na 0 °C a smí sen s 2,1 ml (22 mmol) ethylchloroformátu. Po 30 min při teplotě místnosti byla bílá sraženina odfiltrována, roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán po kapkách roztok 8,32 g (220 mmol) borohydridu sodného v 30 ml H2O. Reakční směs byla míchána 24 h, potom ochlazena na 0 °C a ukončena přidáváním kyseliny octové po kapkách. Produkt byl potom extrahován EtOAc, spojené organické fáze byly postupně promyty hydrogenuhličitanem sodným a kyselinou citrónovou, sušeny síranem sodným, filtrovány a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu za získání 2,33 g v názvu uvedené sloučeniny: MS (ES+) m/e242 (M+23), 120 (M-Boc+1).
Meziprodukt 115 terc-Butylester kyseliny 4(R)- {4-[2(S)-(2-benzoylfenylamino)~2-methoxykarbonylethyl] fenoxymethyl} thiazolidin-3-karboxylové
K roztoku 1,20 g (5,48 mmol) meziproduktu 114, 2,05 g (5,48 mmol) meziproduktu 23 a 1,58 g (6,03 mmol) trifenylfosfinu v 7 ml THF bylo po kapkách přidáno 0,95 ml (6,03 mmol) DEAD při 0 °C. Reakční směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti, rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a surová směs byla čištěna chromatografíí na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan 1/3 jako eluentu za získání 530 mg v názvu uvedené sloučeniny: MS (ES+) m/e 599 (M+23).
Meziprodukt 116
Methylester kyseliny 3-[4-(3-benzoxazol-2-yl-thiazolidin-4(R)-ylmethoxy)fenyl]-2(S)-(2benzoylfenylamino)propionové
Meziprodukt 115 (500 mg, 0,868 mmol) byl smí sen s 5 ml 4N HC1 vdioxanu a reakce byla ponechána probíhat 1,5 h. Rozpouštědla byla potom odpařena a surová hydrochloridová sůl rozpuštěna v 20 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku bylo přidáno 767 mg (5,0 mmol) chlorbenzoxazolu a 1,29 g (10,0 mmol) DIEA a získaná směs byla ponechána míchat 36 h při teplotě místnosti. Těkavé látky byly potom odstraněny ve vakuu a pevný zbytek byl čištěn chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan 1:1 jako eluentu za získání 128 mg v názvu uvedené sloučeniny: MS (ES+) m/e 594 (MH+).
Meziprodukt 117
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-(4—hydroxyfenyl)propionová
V názvu uvedená sloučenina (1,63 g) byla připravena z 1,79 g (4,66 mmol) meziproduktu 23 podle postupu v příkladu 32: MS (ES+) m/e 384 (MH+23).
-45CZ 295383 B6
Meziprodukt 118 (2-chlorfenyl)difenylmethylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové navázaný na polystyrénovou pryskyřici
Roztok 1,63 g (4,4 mmol) meziproduktu 117 v 10 ml MeOH a 5 ml vody byl smísen s 0,852 g (4,4 mmol) hydrogenuhličitanu česného. Roztok byl míchán 10 min při teplotě místnosti, potom byla odstraněna rozpouštědla a získaná pevná cesiová sůl sušena ve vakuu. Kaše 480 mg CI-Trityl-polystyrenové (PS) pryskyřice (substituce 1,5 mmol/g) v 4 ml suchého DMF byla smíšena s 60 mg (~ 1 mmol) výše popsané česné soli a reakce byla ponechána probíhat 20 h při 50 °C. Pryskyřice byla odfiltrována a postupně promyta 10 x DMF, 1 : 1 směsí DMF/ethanol, ethanolem a ethyletherem, za získání 550 mg suchého produktu. Substituce (0,49 mmol/g) derivatizované pryskyřice byla potom vypočtena na základě spalovací analýzy (Cnaiezeno 79,46 %, Hnalezeno 5,94 %, Nnalezeno 0,68 %).
Meziprodukt 119
Methylester kyseliny 2(S)-(/erc-butoxykarbonylamino)-3-{4~[2-(5-methyl-2-fenyloxazol—4yl)ethoxy] fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina (15,9 g) byla připravena z 15,0 g (73,8 mmol) 2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethanolu a 21,8 g (73,8 mmol) methylesteru kyseliny 2(S)-(/erc-butoxykarbonylamino)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové podle postupu z meziproduktu 44 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s použitím směsi diethylether/dichlormethan (1:19): MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 481 (MH+).
Meziprodukt 120
Methylester kyseliny 2(S)-amino-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové
K míchanému roztoku 15,92 g (33,1 mmol) meziproduktu 119 v 300 ml dichlormethanu při teplotě místnosti bylo přidáno 33 ml (10 % obj.) kyseliny trifluoroctové. Po míchání po dobu 5 h byla reakce ukončena 0,lN NaOH a vrstvy byly odděleny. Organické fáze byly promyty vodou, vrstvy byly odděleny, organické fáze sušeny (MgSO4), a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako monotrifluoracetátové soli: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 381 (MH+).
Meziprodukt 121
Methylester kyseliny 2-diazo-3- {4- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol—4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina (240 mg) byla připravena z 500 mg (1,01 mmol) meziproduktu 120 podle postupu z meziproduktu 9 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (3:7) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 364 (M-N2)+.
-46CZ 295383 B6
Meziprodukt 122
Methylester kyseliny 2—[2—j odfenylamino)-3- {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy)fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina (3,93 g) byla připravena z meziproduktu 121 (3,08 g, 7,87 mmol), 2-jodanilinu (2,07 g, 9,44 mmol) a Rh2OAc4 (100 mg) podle postupu z meziproduktu 3 s následným čištěním chromatografii na silikagelu směsí hexan/EtOAc (85:15): MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 584 (MH+)·
Meziprodukt 123
Methylester kyseliny 2-[2-(4-formyl-benzoyl)fenylamino]-3- {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
Suspenze K2CO3 (356 mg, 2,58 mmol) v dioxanu (13 ml) obsahující meziprodukt 122 (500 mg, 0,86 mmol), kyselina 4-formylfenylboritá (193 mg, 1,29 mmol) a Pd(Cl)2(PPh3)2 (18,0 mg, 26 mmol) byla zahřívána (100 °C) za tlaku 0,1 MPa CO 24 h. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs rozdělena mezi 50 ml vody a 50 ml EtOAc. Roztok EtOAc byl promyt 0,5M NaOH (50 ml), vodou (50 ml) a roztokem soli (25 ml). Tento roztok byl sušen nad MgSO4 a koncentrován na hnědý olej, který byl čištěn mžikovou chromatografii na silikagelu (150 g) seluentem hexan/EtOAc (85:15) za získání nezreagovaného výchozího jodidu (0,32 g, 64% výtěžek) a v názvu uvedené sloučeniny (99,1 mg, 168 mmol, 20 % výtěžek) jako žlutého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 589 (MH+)·
Meziprodukt 124
Methylester kyseliny 2-[2-(3-formylbenzoyl)fenylamino]-3- {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
Postupem pro meziprodukt 123 s použitím kyseliny 3-formyl benzenborité byla izolována v názvu uvedená sloučenina (25% výtěžek) jako žlutý olej: MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 589 (MH+)·
Meziprodukt 125
Methylester kyseliny 2(S)-(l-methoxykarbonyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4—yl)ethoxy] fenyl} ethylamino)benzoové
Roztok meziproduktu 120 (664 mg, 1,75 mmol) a methylcyklohexanon-2-karboxylátu (300 mg, 1,92 mmol) v toluenu (50 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 16 h v atmosféře N2 v Dean-Starkově přístroji (teplota olejové lázně 130°). Toluen byl potom odstraněn na rotační odparce a nahrazen anisolem (50 ml). K roztoku bylo přidáno 10 % palladium na uhlí (250 mg) a získaná suspenze byla zahřívána na 190 °C a míchána 6 h v atmosféře dusíku. Po ochlazení na teplotu místnosti byl katalyzátor odstraněn filtrací přes lože Celitu (5 g) spromytím EtOAc (200 ml). Filtrát byl zakoncentrován na hnědý olej, který byl čištěn mžikovou chromatografii na silikagelu (100 g) se směsí hexan/EtOAc (4/1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (590 mg, 66%) jako bílé látky: teplota tání 102 až 103 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 515 (MH+).
-47CZ 295383 B6
Meziprodukt 126
Kyselina 2-(S)-( 1 -methoxykarbonyl-2- {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} ethylamino)benzoová
Suspenze K2CO3 (267 mg, 1,9 mmol) vdioxanu (50 ml) a voda (0,1 ml) s obsahem meziproduktu 122 (375,2 mg, 0,64 mmol) a Pd(Cl)2(PPh3)2 (22,6 mg, 0,032 mmol) v Parrově přístroji o objemu 250 ml byla míchána při 125 °C v atmosféře CO (1,379 MPa) 16 h. Po ochlazení na teplotu místnosti a odvětrání CO byla výsledná směs zředěna EtOAc (250 ml) a promyta 2,0M HC1 a roztokem soli (vždy 50 ml). Organický roztok byl sušen nad MgSO4 a koncentrován na hnědý olej, který byl chromatografován na silikagelu (50 g) s eluentem EtOAc/hexan (1/1 s 0,1 % HOAc) za získání v názvu uvedené sloučeniny (110 mg, 34 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 173 až 174 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 501 (MH+).
Meziprodukt 127
Methylester kyseliny (2S)-2-( 1 -methoxykarbonyl-2- {4-hydroxyfenyl} ethylamino)benzoové
Roztok 20,0 g (0,10 mol) methylesteru (L)-tyrozinu a 28,8 g (0,18 mol, 1,8 ekv.) methylcyklohexanon-2-karboxylátu v 300 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem 2 h s odstraňováním H2O pomocí Dean-Starkova přístroje. Získaný žlutý roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a toluen byl odstraněn ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 250 ml anisolu a bylo přidáno 5,0 g 10 % Pd/C. Výsledná směs byla zahřívána na 200 °C 7 h, ochlazena na teplotu místnosti a bylo přidáno dalších 5,0 g 10 % Pd/C a směs byla znovu zahřívána na 200 °C dalších 7 h. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a filtrována přes lože Celitu pro odstranění Pd. Filtrát byl koncentrován ve vakuu při 60 °C a zbytek čištěn na silikagelu mžikovou chromatografíí s použitím směsi hexan/EtOAc 7/3 jako eluentu za získání světležluté pevné látky. Tato látka byla rozetřena se směsí diethylether/hexan 1/1 a filtrována za získání 15,75 g (47 %) v názvu uvedené sloučeniny jako bílé látky: MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 330 (MH+).
Meziprodukt 128
Methylester kyseliny 2-{4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]benzyl}-3-(3-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indol-2-karboxylové
V názvu uvedená sloučenina (1,45 g) byla připravena z 2,09 g (5,49 mmol) meziproduktu 9,2,0 g (6,59 mmol) (2-aminofenyl)-(4-benzyloxyfenyl)methanonu (J. Org. Chem., 1991, 56(11), 3750-3752) a 120 mg (0,27 mmol) rhodium(II)acetátového dimeru podle postupu z meziproduktu 3 následovaného čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (gradient 2:3 až 1:1) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 678 (MNa+), 656 (MH+).
Meziprodukt 129
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-[2-(3-benzyloxybenzoyl)fenylaminopropionové
K míchanému roztoku 1,45 g (2,21 mmol) meziproduktu 128 v 22 ml toluenu bylo přidáno 1,1 ml (7,52 mmol) l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Získaný roztok byl vařen pod zpětným chladičem 16 h. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografíí na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (gradient 2:3 až 1:1)
-48CZ 295383 B6 jako eluentu za poskytnutí 1,02 g (70 % výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 678 (M+Na+), 656 (MH+).
Meziprodukt 130
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-[2-(3-hydroxybenzoyl)fenylamino]propionové
Roztok 600 mg (0,91 mmol) meziproduktu 129 v 9 ml EtOAc byl evakuován a promyt argonem. K roztoku bylo přidáno 300 mg (50 % hmotnostních) palladia na uhlí (10 %). Získaná kaše byla evakuována a propláchnuta argonem. Po míchání v atmosféře vodíku 0,1 MPa po dobu 16 h byla reakční směs filtrována přes Celit v proudu dusíku. Organické látky byly spojeny a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny, která byla použita přímo bez dalšího čištění: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 588 (MNa+), 566 (MH+)·
Meziprodukt 131
Methylester kyseliny 3-{4—[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-[2-(4-propylsulfamoylbenzoyl)fenylamino]propionové
V názvu uvedená sloučenina (70 mg) byla připravena z 190 mg (0,77 mmol) kyseliny 4-propylsulfamoylbenzenborité a 300 mg (0,52 mmol) meziproduktu 122 podle postupu z meziproduktu 126 s následným čištěním chromatografií na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (1:2) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 704 (MNa+), 682 (MH+).
Meziprodukt 132
Methylester kyseliny 2-[2-(3-aminobenzoyl)fenylamino]-3- {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-y l)ethoxy] fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina (640 mg) byla připravena z 400 mg (2,58 mmol) kyseliny 3-aminobenzenborité a 1,0 g (1,72 mmol) meziproduktu 122 podle postupu z meziproduktu 126 as následným čištěním chromatografií na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (2:3) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 598 (MNa+), 576 (MEÍ+).
Meziprodukt 133
Methylester kyseliny 2-[2-(3-methansulfonylaminobenzoyl)fenylamino]-3- {4-[2-(5-methyl2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
K míchanému roztoku 150 mg (0,26 mmol) meziproduktu 132 v 3 ml dichlormethanu při 0 °C bylo přidáno 0,06 ml (0,78 mmol) pyridinu a 0,02 ml (0,29 mmol) methansulfonylchloridu. Po ohřátí na pokojovou teplotu v průběhu 1,25 h byla reakční směs promyta nasyceným roztokem NaHCO3 a vodou, vrstvy byly odděleny, organická fáze sušena (Na2SO4) a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu se směsí EetOAc/hexan (1:1) jako eluentem za poskytnutí 60 mg (35 % výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 654 (MH+).
-49CZ 295383 B6
Meziprodukt 134
Methylester kyseliny 2-[2-(3-methoxykarbonylaminobenzoyl)fenylamino]-3- {4—[2—(5— methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
K míchanému roztoku 180 mg (0,31 mmol) meziproduktu 132 v 3 ml dichlormethanu bylo přidáno 65 ml (0,47 mmol) triethylaminu. Roztok byl ochlazen na 0 °C a bylo přidáno 0,27 ml (0,34 mmol) methylchlorformátu. Po zahřívání na teplotu místnosti přes noc bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografíí na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (2:3) jako eluentu za získání 50 mg (25 % výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 634 (MH+).
Meziprodukt 135
Methylester kyseliny 2-[2-(3-benzyloxybenzoyl)fenylamino]-3- {4—[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina (580 mg) byla připravena z 480 mg (2,06 mmol) kyseliny 3-benzyloxybenzenborité a 0,8 g (1,37 mmol) meziproduktu 122 podle postupu z meziproduktu 126 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (gradient 3:17 až 1:4) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 667 (MH+).
Meziprodukt 136
Methylester kyseliny 2-[2-(3-hydroxybenzoyl)fenylamino]-3- {4— [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
Roztok 100 mg (0,15 mmol) meziproduktu 135 v 1,5 ml EtOAc byl evakuován a promyt argonem. K roztoku bylo přidáno 110 mg (100 % hmotnostních) palladia na uhlí (10 %). Získaná kaše byla evakuována a promyta argonem. Po míchání v tlaku 0,1 MPa vodíku po dobu 16 h byla reakční směs filtrována přes celit v proudu dusíku. Organické podíly byly spojeny a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografíí na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (3:7) jako eluentu za poskytnutí 56 mg (37% výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 577 (MH+).
Meziprodukt 137
Methylester kyseliny 2-[2-(3-karbamoylmethoxybenzoyl)fenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové
K míchanému roztoku 100 mg (0,17 mmol) meziproduktu 136 v 2 ml bezvodého THF při 0 °C bylo přidáno 8 mg (0,19 mmol) 60 % suspenze NaH. Po míchání po dobu 5 min bylo přidáno ke kaši 24 mg (0,17 mmol) 2-bromacetamidu. Roztok byl ohřát na teplotu místnosti, zředěn vodou a extrahován EtOAc. Vrstvy byly odděleny, organická fáze sušena (Na2SO4) a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za poskytnutí žluté látky. Pevná látka byla čištěna rozetřením s hexanem za poskytnutí 73 mg (66 % výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 656,2 (MNa+), 634 (MH+).
-50CZ 295383 B6
Meziprodukt 138
Methylester kyseliny 3-azido-4-oxopentanové
K roztoku 2,23 g (10,67 mmol) methylesteru kyseliny 3~bromo-4-oxopentanové v 11 ml DMF při 0 °C bylo přidáno 690 mg (10,67 mmol) azidu sodného. Po ohřátí na pokojovou teplotu po dobu 2,5 hod byla reakční směs zředěna vodou a extrahována směsí diethylether/hexan (1:1). Vrstvy byly odděleny, organické podíly sušeny (Na2SO4) a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s použitím směsi diethylether/hexan (gradient 1:4 až 2:3) za poskytnutí 1,07 g (58 % výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 172 (MH+).
Meziprodukt 139
Methylester kyseliny 3-amino-4-oxopentanové
Roztok 1,0 g (5,8 mmol) meziproduktu 138 v 25 ml MeOH byl evakuován a promyt argonem. K roztoku bylo přidáno 290 mg (30 % hmotnostních) palladia na uhlí (10 %). Získaná kaše byla evakuována a propláchnuta argonem. Po míchání 4 h v atmosféře 0,1 MPa vodíku byla reakční směs filtrována přes celit v proudu dusíku. Organické podíly byly shromážděny a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za poskytnutí 940 mg (90 % výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny, která byla použita bez dalšího čištění: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 146 (MH+)·
Meziprodukt 140
Methylester kyseliny 4-oxo-3-[(pyridin-4-karbonyl)amino]pentanové
K míchanému roztoku 940 mg (5,18 mmol) meziproduktu 139 v 52 ml dichlormethanu při 0 °C bylo přidáno 2,9 ml (20,72 mmol) triethylaminu. Po míchání po dobu 5 min bylo přidáno 1,0 g (5,69 mmol) hydrochloridu izonikotinoylchloridu a reakční směs byla zahřívána přes noc na teplotu místnosti. Míchaný roztok byl zředěn vodou, vrstvy byly odděleny, organické podíly sušeny (MgSO4) a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s použitím směsi MeOH/EtOAc (gradient 0:1 až 1:19) za poskytnutí 360 mg (28 % výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 251 (MH+).
Meziprodukt 141
Methylester kyseliny (5-methyl-2-pyridin-4-yl-oxazol-4-yl)octové
K míchanému roztoku 250 mg (1,0 mmol) meziproduktu 140 v 7 ml bezvodého toluenu bylo přidáno 0,28 ml (3,0 mmol) POC13 (čerstvá ampule) a reakce byla 16 h vařena pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zředěna EtOAc a organické podíly promyty nasyceným roztokem NaHCO3, sušeny (MgSO4), a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s použitím směsi MeOH/EtOAc (1:19 s0,l % NH4OH) jako eluentu za poskytnutí 180 mg (78 % výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 223 (MH+).
-51 CZ 295383 B6
Meziprodukt 142
2-(5-methyl-2-pyridm^4-yl-oxazol-4-yl)ethanol
V názvu uvedená sloučenina (200 mg) byla připravena z 285 mg (1,23 mmol) meziproduktu 141 podle postupu z meziproduktu 43 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s použitím směsi MeOH/EtOAc (1:19) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 205 (MH+).
Meziprodukt 143
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3- {4—[2-(5-methyl-2-pyridin-4-yl-oxazol4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
V názvu uvedená sloučenina (210 mg) byla připravena z 0,15 g (0,73 mmol) meziproduktu 142 a 0,27 g (0,73 mmol) meziproduktu 23 podle postupu z meziproduktu 44 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (gradient 1:1 až 9:1): MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 562 (MH+).
Meziprodukt 144
Amid kyseliny 4-/erc-butoxykarbonyl-piperazin-l-karbathioové
V názvu uvedená sloučenina (1,5 g) byla připravena z 3,01 g (16,91 mmol) thiokarbonyldiimidazolu a3,0g(16,12 mmol) 1 -terc-butoxykarbony lpiperazinu podle postupu z meziproduktu 53 s následným čištěním rozetřením s diethyletherem: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 246 (MH+).
Meziprodukt 145
Methylester kyseliny [5-methyl-2-(4-terc-butoxykarbonyl-piperazin-l-yl)-thiazol-4-yl]octové
V názvu uvedená sloučenina (1,18 g) byla připravena z 1,2 g (4,89 mmol) meziproduktu 144 a 1,02 g (4,89 mmol) methyl-4-brom-3-oxopentanoátu podle postupu z meziproduktu 60 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s použitím směsi MeOH/dichlormethan (1:19) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 356 (MH+).
Meziprodukt 146
2-[5-methyl-2-(4-fórc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)thiazol^4-yl]ethanol
V názvu uvedená sloučenina (820 mg) byla připravena z 1,0 g (2,81 mmol) meziproduktu 145 podle postupu z meziproduktu 43 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s použitím směsi MeOH/dichlormethan (1:19) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 328 (MH+).
-52CZ 295383 B6
Meziprodukt 147
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-(4— {2-[5-methyl-2-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-1 -y l)th i azol-4-y 1] ethoxy} fenyl)propionové
V názvu uvedená sloučenina (490 mg) byla připravena z 300 mg (0,92 mmol) meziproduktu 146 a 330 mg (0,87, mmol) meziproduktu 23 podle postupu z meziproduktu 45 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s použitím směsi MeOH/dichlormethan (1:49) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 707 (MNa+), 685 (MH+).
Meziprodukt 148
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-piperazin-l-ylthiazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
K míchanému roztoku 650 mg (0,95 mmol) meziproduktu 147 v 10 ml dichlormethanu byl přidán 1 ml kyseliny trifluoroctové. Po míchání po dobu 1,5 h byla reakční směs promyta vodou a nasyceným roztokem NaHCO3. Vrstvy byly odděleny, organická fáze sušena (MgSO4) a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografíí na silikagelu s použitím směsi MeOH/EtOAc (1:4) jako eluentu za poskytnutí 176 mg (32 % výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 607 (MNa+), 585 (MH+).
Meziprodukt 149
Methylester kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-(4- {2-[5-methyl-2-(4-methylsulfonylpiperazin-l-yl)thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionové
K míchanému roztoku 170 mg (0,29 mmol) meziproduktu 148 v 3 ml dichlormethanu při 0 °C bylo přidáno 0,07 ml (0,87 mmol) pyridinu a 0,025 ml (0,32 mmol) methansulfonylchloridu. Po ohřátí na pokojovou teplotu byla směs pomyta nasyceným roztokem NaHCO3 a vodou. Vrstvy byly odděleny, organické podíly sušeny (MgSO4) a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografíí na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (2:1) jako eluentu za poskytnutí 140 mg (74 % výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 663 (MH+).
Meziprodukt 150
Methylester kyseliny 2(S)-(2- {4-[2-(5-methyl-2-fenylthiazol-4-yl)ethoxy] fenyl} -1 -methoxykarbonylethylamino)benzoové
Suspenze 350 mg (1,37 mmol, 1,10 ekv.) trifenylfosfmu, 395 mg (1,20 mmol) meziproduktu 127 a 290 mg (1,32 mmol) meziproduktu 106 v 10 ml suchého toluenu byla zahřívána na 80 °C min pro rozpuštění meziproduktu 127 za získání čirého bezbarvého roztoku. Ktomuto roztoku bylo přidáno 250 mg (1,26 mmol, 1,05 ekv.) diizopropylazodikarboxylátu po kapkách v průběhu 5 min. Reakční směs byla potom ponechána vychladnout na pokojovou teplotu a byla míchána
h. Toluen byl odstraněn ve vakuu a potom byl zbytek důkladně míchán 1 h v 10 ml dvojfázové směsi 1:1 diethylether/lN LiOH pro dosažení selektivního odstranění zbytkového meziproduktu 127. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva promyta H2O, sušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Látka byla čištěna mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 5/1 jako eluentu za získání 400 mg v názvu uvedené sloučeniny jako bílé látky: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 531 (MH+).
-53CZ 295383 B6
Meziprodukt 151
Methylester kyseliny 2(S)-(2-{4-[2-(4-chloro-fenylsulfanyl)ethoxy]fenyl}-l-methoxykarbonylethylamino)benzoové
V názvu uvedená sloučenina (118 mg) byla připravena z 100 mg (0,30 mmol) meziproduktu 127 a 69 mg (0,36 mmol) 2-(4-chlorfenylthio)ethanolu podle postupu z meziproduktu 150 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 5/1 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 500 (M+).
Meziprodukt 152
Methylester kyseliny 2(S)-(2-{4-[2-(5-nitro-2-pyridyloxy)ethoxy]fenyl}-l-methoxykarbonylethylamino)benzoové
V názvu uvedená sloučenina (109 mg) byla připravena z 139 mg (0,754 mmol) 2-(5-nitro-2pyridyloxy)ethanolu a 248 mg (0,754 mmol) meziproduktu 127 podle postupu z meziproduktu 150 s následným čištěním mžikovou chromatografíí (směs 2:1 hex:EtOAc): MS s nízkým rozlišením m/e 496 (MH+).
Meziprodukt 153
Methylester kyseliny 2(S)-(2-{4-[2-(5-chlor-2-pyridylsulfanyl)ethoxy]fenyl}-l-methoxykarbonylethylamino)benzoové
V názvu uvedená sloučenina (155 mg) byla připravena z 156 mg (0,824 mmol) 2-(5-chlorpyrid2-ylthio)ethanolu a 271 mg (0,824 mmol) meziproduktu 127 podle postupu z meziproduktu 150 s následným čištěním mžikovou chromatografíí (4:1 hex:EtOAc): ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,39 (d, 1H, 2,3), 8,19 (d, 1H), 7,89 (dd, H, J= 1,5, 8,0), 7,78 (d, 1H, J= 2,5), 7,45 (dd, 1H, J = 2,4, 8,5), 7,14 (d, 4H, J = 8,5), 6,86 (d, 2H, 8,5), 6,62 (t, 1H, 7,6), 6,54 (d, 1H, J = 8,4), 4,33 (q, 1H, J = 6,7), 4,19 (t, 2H, J = 6,7), 3,85 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,52 (t, 2H, J - 6,7), 3,12 (ddd, 2H,J = 5,4, 7,1,7,1).
Meziprodukt 154
Methylester kyseliny 2(S)-(2- {4-[2-(N-ethyl-2-methyltoluidin)ethoxy] fenyl }-l -methoxykarbonylethylamino)benzoové
V názvu uvedená sloučenina (90 mg) byla připravena z 123 mg (0,687 mmol) 2-(N-ethyl-wtoluidinjethanolu a 226 mg (0,687 mmol) meziproduktu 127 podle postupu z meziproduktu 150 s následným čištěním mžikovou chromatografíí (4:1 hex:EtOAc): MS s nízkým rozlišením m/e 491 (MH+).
Meziprodukt 155
Methylester kyseliny 2(S)-(2-{4-[2-(4-dimethylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-l-methoxykarbonylethylamino)benzoové
V názvu uvedená sloučenina (290 mg) byla připravena z 110 mg (0,64 mmol) 4-(dimethylamino)fenethylalkoholu a 200 mg (0,61 mmol) meziproduktu 127 podle postupu z meziproduktu
-54CZ 295383 B6
150 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s použitím směsi triethylamin/EtOAc/hexan (1:4:15) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 499 (MNa+).
Meziprodukt 156
Methylester kyseliny 2(S)—[ 1-methoxy karbony 1-2-(4- {2-[5-methyl-2-(4—methylpiperazin-1yl)thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)ethylamino]benzoové
V názvu uvedená sloučenina (360 mg) byla připravena z 187 mg (0,77 mmol) meziproduktu 71 a 240 mg (0,74 mmol) meziproduktu 127 podle postupu z meziproduktu 150 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s použitím směsi MeOH/EtOAc (1:9) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 553 (MH+).
Meziprodukt 157
Methylester kyseliny 2(S)-(2-{4-[2-(4-chlorfenyl)ethoxy]fenyl}-l-methoxykarbonylethylamino)benzoové
V názvu uvedená sloučenina (230 mg) byla připravena z 100 mg (0,64 mmol) 4-chlorfenethylalkoholu a 200 mg (0,61 mmol) meziproduktu 127 podle postupu z meziproduktu 150 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (1:3 s 1 % TEA) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 490 (MNa+), 468 (MH+).
Meziprodukt 158
2-(4-trifluormethoxyfenyl)ethanol
K míchanému roztoku 1,0 g (4,54 mmol) kyseliny 4—(trifluormethoxy)fenyloctové v 15 ml bezvodého THF při 0 °C bylo po kapkách přidáno 9 ml (9,08 mmol) 1M BH3THF a reakční směs byla v průběhu 16 h ponechána ohřát na teplotu místnosti. Směs byla znovu ochlazena na 0 °C a reakce zastavena 15 ml směsi voda/kyselina octová/THF (1:1:3). Po ohřátí na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu, zbytek zředěn vodou a roztok extrahován EtOAc. Vrstvy byly odděleny, organické podíly promyty NaHCO3, vrstvy byly opět odděleny a organické podíly sušeny (MgSO4) a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografíí na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (1:1) jako eluentu za poskytnutí 540 mg (57 % výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny: TLC (EtOAc/hexan (1:1)): Rf = 0,43.
Meziprodukt 159
Methylester kyseliny 2(S)-(l-methoxykarbonyl-2-{4-[2-(4-trifluormethoxyfenyl)ethoxyJfenyl} ethylamino)benzoové
V názvu uvedená sloučenina (280 mg) byla připravena z 130 mg (0,64 mmol) z meziproduktu 158 a 200 mg (0,61 mmol) meziproduktu 127 podle postupu z meziproduktu 150 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (1:3) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 540 (MNa+)·
-55 CZ 295383 B6
Meziprodukt 160
Methylester kyseliny 2-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]benzyl}-3-hydroxy-3fenyl-2,3-dihydro-1 H-thieno [3,4-b]pyrrol-2-karboxylové
V názvu uvedená sloučenina (100 mg) byla připravena z 198 mg (0,52 mmol) meziproduktu 9 a 160 mg (0,79 mmol) 2-amino-3-benzoylthiofenu (Hromatka, O. a další, Monatsh. Chem. 1973, 104(6), 1513-19) podle postupu z meziproduktu 3 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s eluci 20 až 40 % EtOAc v hexanech: MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 556 (MH+).
Meziprodukt 161
Methylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-(4-bifenylkarbonyl)fenylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (830 mg) byla připravena z 1,83 g (5,7 mmol) methylesteru O-benzyl-L-tyrozinu a 1,59 g (5,7 mmol) 2-(4-fenylbenzoyl)cyklohexanonu (Child, R. G. a další, J. Pharm. Sci. 1977, 66(4), 466-76) podle postupu z meziproduktu 23 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s eluci 1/9 EtOAc/hexany: MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e452(MH+).
Meziprodukt 162
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-(4-bifenylkarbonyl)fenylamino)propionové
K roztoku (5 ml) meziproduktu 161 (0,78 g, 1,73 mmol) v DMF bylo přidáno 57 mg 80 % NaH a potom 0,47 g (1,73 mmol) meziproduktu 6 v 5 ml DMF. Směs byla míchána 18 h při 80 °C, reakce přerušena vodou (5 ml) koncentrována dosucha a extrahována z 30 ml vody EtOAc (3 x 30 ml). Organické podíly byly sušeny (MgSO4), koncentrovány a čištěny chromatografíí na silikagelu s eluci směsí 1/1 EtOAc/hexany za poskytnutí 0,90 g v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 626 (MH+)·
Meziprodukt 163
Methylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-(4-methoxybenzoyl)fenylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (2,31 g) byla připravena z 4,64 (20 mmol) 2-(4-methoxybenzoyl)cyklohexanonu (Howard, A. S., a další, Tetrahedron Letí. 1979, (15), 1339-40) a 6,43 g (20 mmol) hydrochloridu methylesteru O-benzyl-L-tyrozinu jako žluté pevné látky jak bylo popsáno pro meziprodukt 161: MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 496 (MH+).
Meziprodukt 164
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-(4— methoxybenzoyl)fenylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (0,34 g) byla připravena z meziproduktu 163 (0,5 g, 1,23 mmol) a meziproduktu 6 (0,33 g, 1,23 mmol) jak bylo popsáno výše pro meziprodukt 162: MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 581 (MH+)·
-56CZ 295383 B6
Meziprodukt 165
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-(4-methylbenzoyl)fenylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (810 mg) byla připravena z 0,6 g (1,58 mmol) meziproduktu 9 a 1,0 g (4,73 mmol) 2-amino-4'-methylbenzofenonu (Frye, S. V., a další, J. Org. Chem. 1991, 56(11), 3750-52) podle postupu z meziproduktu 3 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s elucí 30 - 50 % EtOAc v hexanech: MS s nízkým rozlišením (ESP+) m/e 586 (M + Na+).
Meziprodukt 166
Methylester kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-(2-methylbenzoyl)fenylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (800 mg) byla připravena z 628 mg (1,65 mmol) meziproduktu 9 a 523 mg (2,48 mmol) 2-amino-2'-methylbenzofenonu (Frye, S. V. a další, J. Org. Chem. 1991, 56(11), 3750 - 52) podle postupu popsaného u meziproduktu 3 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu, elucí 20 až 40 % EtOAc v hexanu: MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 564 (MH+).
Příklad 1
Dicyklohexylaminová sůl kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2(S)-(l-methyl-3-oxo-3-fenylpropenylamino)propionové
Míchaná směs 5,42 g (20 mmol) o-benzyl-L-tyrozinu, 4,4 ml (22 mmol) dicyklohexylaminu a 3,24 g (20 mmol) 1-benzoylacetonu v 100 ml MeOH byla vařena pod zpětným chladičem 24 h. Potom bylo k roztoku přidáno 500 ml absolutního ethanolu a MeOH byl potom z reakční baňky oddestilován stejnou rychlostí. Roztok byl potom ochlazen na 0 °C, míchán 30 min a potom zfíltrován. Bílá pevná látka byla promyta 15 ml chladného (-20 °C) absolutního ethanolu třikrát a potom sušena za získání 7,60 g v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (FAB+) m/e 597 (MH+), 182 (DCAH+); analýza (C38H48N2O4); vypočteno C, 76,47; H, 8,10; N, 4,69; nalezeno C, 76,44; H, 8,16; N 4,63.
Příklad 2
Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2(S)-(l-methyl-3-oxo-3-fenylpropenylammo)propionové
K míchané suspenzi 2,98 g (5 mmol) z příkladu 1 a 1,50 g (10,8 mmol) bezvodého uhličitanu draselného v 30 ml bezvodého dimethylformamidu bylo přidáno najednou 0,37 ml (6 mmol) methyljodidu. Směs byla míchána lha potom bylo přidáno dalších 0,5 ml (8 mmol) methyljodidu. Suspenze byla míchána dalších 20 min, potom byla zředěna 100 ml etheru. Bylo přidáno 100 ml roztoku soli a fáze byly odděleny. Organická fáze byla extrahována šestkrát 200 ml roztoku soli, potom byla sušena bezvodým síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí (SiO2, eluent: hexan/EtOAc (5:1) potom hexan/EtOAc (1:1)) za získání 1,4 g v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ESP+) m/e 430 (MH+); analýza (C27H27NO4) vypočteno C, 75,50; H, 6,333; N, 3,26 nalezeno C, 75,41 H, 6,35; N 3,28.
-57CZ 295383 B6
Příklad 3
Dicyklohexylaminová sůl kyseliny 2(S)-(2-benzoyl-cyklohex-l-enylamino)-3-(4-benzyloxy)fenyl)propionové
Míchaná směs 1,35 g (5 mmol) o-benzyl-L-tyrozinu, 1,0 ml (5 mmol) dicyklohexylaminu a 1,01 g (5 mmol) 2-benzoylcyklohexanonu (Denny, William A.; Cain, Bruče F.; J. Med. Chem. (1978), 21(5), 430 - 7) v 25 ml MeOH byla vařena pod zpětným chladičem 24 h. Roztok byl potom ochlazen na 20 °C a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Čištění zbytku mžikovou chromatografií s použitím směsi hexan/EtOAc (1:1), potom EtOAc (čistý) a nakonec CHCl3/MeOH (10:1) jako eluentů poskytlo 1,4 g v názvu uvedené sloučeniny. ’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,00 (d, 1 H, J = 8,4), 7,3 (m, 10H), 7,13 (d, 2H, J = 8,5), 6,85 (d, 2H, J = 8,5), 5,01 (s, 2H), 4,02 (m, 1 H), 3,05 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,73 (dd, 1H, J = 8,5,13,7), 2,25 (m, 1H), 2,03 (m, 3H), 1,93 (m, 3H), 1,66 (m, 3H), 1,53 (d, 2H, J= 12,3), 1,30 (m, 2H), 1,20 (m, 12H), 1,03 m (2H); MS s nízkým rozlišením (ESP+) m/e 456 (MH+).
Příklad 4
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3-(4-benzyloxyfenyl)propanová
K roztoku 185 mg (0,62 mmol) meziproduktu 2 v 8 ml (1:1; dioxan:voda) bylo přidáno 500 mg (11,9 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Získaná suspenze byla míchána při 50 °C 1 hod a potom ochlazena na teplotu místnosti. Potom byla přidávána 1M kyselina fosforečná až do dosažení pH 5,5 a potom byla získaná směs extrahována EtOAc (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO4), filtrovány, koncentrovány a chromatografovány na silikagelu s použitím směsi CH2Cl2/MeOH (9:1) za získání 133 mg v názvu uvedené sloučeniny. 'HNMR (CDC13) δ 8,87 (bs, 1H), 7,60-7,58 (d, 2H, J= 6), 7,94 - 7,32 m (10 H), 7,23-7,21 (d, 2H, J = 3,9), 6,90-6,88 (m, 2H), 6,67 - 6,56 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,30 - 3,10 (m, 2H); MS s nízkým rozlišením (FAB+) m/e (MH+) 452,1.
Příklad 5
Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(2-benzyloxyfenylamino)propionové mg (0,0067 mmol) dimeru rhodium(II)acetátu byly přidány k míchanému roztoku 150 mg (0,50mmol) meziproduktu 1 (Kawamatsu, Y. a další, Arzneim-Forsch. 1980, 30(4), 585- 9) a 113 mg (0,50 mmol) benzylesteru kyseliny 2-aminobenzoové v 5 ml toluenu při 80 °C. Směs byla míchána při 80 °C 5 min a potom ochlazena na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn mžikovou chromatografií s použitím směsi hexan/EtOAc (5:1) jako eluentu za získání 130 mg v názvu uvedené sloučeniny. ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,19 (d, 1 H, J = 7,3), 7,95 (dd, 1H, J= 1,4, 7,9), 7,35 (m, 11H), 7,12 (d, 2H, J = 8,5), 6,87 (d, 2H, J = 8,5), 6,60 (t, 1H, J = 7,5), 6,53 (d, 1H, J = 8,6), 5,30 (s, 2H), 5,01 (s,2H), 4,32 (q, 1H, J= 6,4), 3,65 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H, J= 6,0, 13,6), 3,08 (dd, 1H, J = 7,2, 13,7); MS s nízkým rozlišením (ESP+) m/e 496 (MH+).
Příklad 6
Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(fenylkarbamoylfenylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina (54 mg) byla připravena ze 150 mg (0,50 mmol) meziproduktu 1 (Kawamatsu, Y. a další, Arzneim-Forsch. 1980, 30(4), 585-9) a 110 mg (0,51 mmol) 2-aminobenzanilidu podle způsobu popsaného v příkladu 5: *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,83 (s, 1H),
-58CZ 295383 B6
7,66 (d, 1H, J = 7,9), 7,54 (d, 2H, J = 8,0), 7,47 (d, 1H, J = 7,9), 7,35 (m, 8H), 7,13 (m, 3H), 6,85 (d, 2H, J = 8,6), 6,68 (t, 1H, J = 7,5), 6,61 (d, 1H, J = 8,4), 4,96 (s, 2H), 4,30 (q, 1H, J = 7,2), 3,64 (s, 3H), 3,10 (m, 2H); MS s nízkým rozlišením (ESP+) m/e 481 (MH+).
Příklad 7
Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(2-[piperidin-l-karbonyl)fenylamino]propionové
V názvu uvedená sloučenina (90 mg) byla připravena ze 150mg (0,50 mmol) meziproduktu 1 (Kawamatsu, Y. a další Arzneim-Forsch, 1980, 30(4), 585 - 9) a 103 mg (0,50 mmol) (2-aminofenyl)piperidin-l-yl-methanonu (Ahem, T. P., a další, Can. J. Chem., 1976, 54(2), 290-6) podle způsobu popsaného v příkladu 5 a čištěním mžikovou chromatografíi na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc (1:1) jako eluentu: ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,40 (m, 5H), 7,21 (t, 1H, J= 8,2), 7,15 (m, 3H), 6,93 (d, 2H, J- 8,7), 6,73 (t, 1H, J = 7,4), 6,59 (d, 1H, J = 8,2), 3,69 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 1,55 (m, 6H); MS s nízkým rozlišením (ESP+) m/e 473 (MH+).
Příklad 8
Kyselina 2-(3-benzoylthiofen-2-ylamino)-3-(4-benzyloxyfenyl)propionová
Roztok 100 mg (1,78 mmol) hydroxidu draselného v 1 ml vody byl přidán k míchanému roztoku 120 mg (0,25 mmol) meziproduktu 3 v 10 ml MeOH. Směs byla míchána 2 h při 20 °C, potom bylo nastaveno pH = 2 5 % vodou kyselinou chlorovodíkovou. Ke směsi bylo přidáno 50 ml vody a potom byla extrahována třikrát 20 ml methylenchloridu. Organické fáze byly spojeny, sušeny bezvodým síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíi na silikagelu s použitím EtOAc (čistý) a potom směsi EtOAc/EtOH (1:1) jako eluentů za poskytnutí 27 mg v názvu uvedené sloučeniny. rH NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 9,68 (d, 1H, J = 6,9), 7,45 (m, 10H), 7,14 (d, 2H, J = 8,0), 6,86 (d, 2H, J = 8,0), 6,80 (d, 1H, J = 5,6), 6,27 (d, 1H, J = 5,5), 5,03 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,23 (d, br, 1H, J = 9,0), 3,06 (d, 1H, J = 9,5); MS s nízkým rozlišením (ESP+) m/e 458 (MH+).
Příklad 9
Kyselina 2-(2-benzoylthiofen-3-ylamino)-3-(4—benzyloxyfenyl)propionová
Roztok 300 mg (5,35 mmol) hydroxidu draselného ve 2 ml vody byl přidán k míchanému roztoku 280 mg (0,59 mmol) meziproduktu 4 v 10 ml MeOH. Směs byla míchána 2 hod při 20 °C, potom bylo přidáno 50 ml vody, 50 ml roztoku soli a 3 ml kyseliny octové. Získaná emulze byla extrahována 20 ml methylenchloridu třikrát. Organické fáze byly spojeny, sušeny bezvodým síranem hořečnatým a potom koncentrovány za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím CH2C12 (čistý), EtOAc/EtOH (9:1) a nakonec EtOH (čistý) jako eluentů za poskytnutí 90 mg v názvu uvedené sloučeniny. ’H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 8,95 (d, 1H, J = 7,7), 7,62 (m, 3H), 7,45 (m, 3H), 7,30 (m, 5H), 7,09 (d, 2H, J = 8,4), 6,80 (d, 2H, J = 8,2), 6,60 (d, 1H, J = 5,5), 4,96 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,13 (d, br, 1H, J = 11,8), 2,90 (dd, 1H, J = 1,6, 3,4); MS s nízkým rozlišením (ESP+) m/e 458 (MH+).
-59CZ 295383 B6
Příklad 10
Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2(S)-[(4-oxo—4H-chromen-3-karbonyl)amino]propionové
K míchanému roztoku 360 mg (2 mmol) kyseliny chromen-3-karboxylové v 25 ml CH2C12 při 0 °C bylo přidáno několik kapek DMF a potom 1 ml 2M roztoku oxalylchloridu v CH2C12. Získaný roztok byl míchán 3 h při teplotě místnosti a bylo přidáno 643 mg (2 mmol) hydrochloridu methylesteru O-benzyl-L-tyrozinu a 0,2 g (2,0 mmol) triethylaminu v 15 ml CH2C12 a míchání pokračovalo přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn LCC na SiO2 (hexan:EtOAc 13:7) za získání 83 mg v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky: MS s nízkým rozlišením (ES+ (M+H), 458; RP-HPLC (Dynamax C-8 25cm x 4,1 mm; 50 - 90 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA pufrem; 15 min; 2 ml/min): tr = 10,44 min.
Příklad 11
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}propionová
Míchaný roztok 300 mg (0,57 mmol) meziproduktu 21, 300 mg (5,2 mmol) hydroxidu draselného v 10 ml ethanolu byl vařen pod zpětným chladičem 30 min. Žlutý roztok byl ochlazen na 20 °C, bylo po kapkách přidáno 0,3 ml (5,2 mmol) kyseliny octové a potom 30 ml vody. Směs byla míchána 30 min při 20 °C, pevná látka byla odfiltrována a promyta třikrát 200 ml vody za získání 180 mg v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ESP+) m/e 496 (MH+); analýza (C30H29N3O4, 1/2H2O) vypočteno C, 71,41; H, 5,99; N, 8,33 nalezeno C, 71,97; H, 5,98; N 15 8,33.
Příklad 12
Kyselina 2(S)-(2“benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}propionová
K roztoku 1,85 g (3,63 mmol) meziproduktu 26 v 30 ml THF, 10 ml vody, a 10 ml MeOH byl po kapkách přidán při 0 °C roztok 5,45 ml (5,45 mmol, 1,5 ekv.) 1M LiOH. Po ohřátí na 25 °C a míchání 2 h byly těkavé látky odstraněny za sníženého tlaku (< 25 °C). Zbylá vodná vrstva byla smísena s EtOAc, okyselena na pH 1 IN HC1 a extrahována EtOAc. Spojené organické podíly byly koncentrovány ve vakuu a rozetřeny s EtOAc. Filtrace poskytla 1,24 g v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky. Dalších 0,50 g (97 % celkového výtěžku) produktu bylo získáno po zakoncentrování filtrátu, rozetření s EtOAc a filtraci: MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 518 (MNa+), 496 (MH+); analýza (C30H29N3O4.0,8H2O) C, 70,65; H, 6,05; N, 8,24 nalezeno C, 70,74; H, 6,25; N, 7,92.
Příklad 13
Ethylester kyseliny 2-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(methylpyridin-2-yl-amino)ethoxy]fenyljpropionové
Míchaný roztok 100 mg (0,19 mmol) meziproduktu 21 a 100 mg (0,65 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 5 ml toluenu byl vařen pod zpětným chladičem 12 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc (4:1) za získání 70 mg v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ESP+) m/e 524 (MH+); TLC (hexan/EtOAc (4:1)); Rf = 0,30).
-60CZ 295383 B6
Příklad 14
Dicyklohexylaminová sůl kyseliny 2-(l-methyl-3-oxo-3-fenylpropenylamino)-3-{4—[2(methylpyridin-2-yl-amíno)ethoxy]fenyl}propionové
Míchaná suspenze 105 mg (0,33 mmol) meziproduktu 22, 58,5 mg (0,36 mmol) 1-benzoylacetonu, 0,066 ml (0,33 mmol) dicyklohexylaminu byla vařena 24 h v 7 ml MeOH. K roztoku bylo přidáno 120 ml bezvodého ethanolu a potom byla směs MeOH-ethanol oddestilována z baňky za atmosférického tlaku. Když byl objem zbylé reakční směsi přibližně 5 ml, směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Ke směsi bylo přidáno 3 ml bezvodého etheru při 0 °C a výsledná kaše byla míchána při -5 až 0 °C 30 min. Pevná látka byla odfiltrována, promyta 5 ml chladného (- 50 °C) etheru třikrát za získání 105 mg v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ESP+) m/e 460 (MH-DCA+), 182 (DCAH+); analýza (C39H52N4O4) vypočteno C, 73,09; H, 8,18; N, 8,74 nalezeno C, 73,03; H, 8,13; N, 8,72.
Enantiomery dicyklohexylaminové soli kyseliny 2-(l-methyl-3-oxo-3-fenylpropenylamino)3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}propionové byly odděleny chirální chromatografií (metoda: SFC, kolona: Semi-Prep Chiralpak AD (25x2 cm), mobilní fáze: CO2/methanol (0,1 % Et2NH) (75:25), průtok: 5,0 ml/min, tlak: 20,67 MPa, nástřik: 50 ml, teplota: 40 °C, vlnová detekce: 350 nm, nastříknuté množství: 15 mg) za získání 4,7 mg diethylaminové soli kyseliny (S)-2-(l-methyl-3-oxo-3-fenylpropenylamino)-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}propionové (RT: 61,5 min.) a 5,5 mg diethylaminové soli kyseliny (R)-(2(l-methyl-3-oxo-3-fenylpropenylamino)-3-{4-[2-(methylpyridin-2-yl-amino)ethoxy]fenyl}propionové (RT: 69,8 min.): Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 11,76 (d, 1H, J = 8,9), 9,46 (s(široký), 2H), 8,11 (d, 1H, J = 4,2), 7,77 (d, 2H, J = 7,8), 7,40 (m, 2H), 7,37 (d, 2H, J = 7,5), 7,09 (d, 2H, J = 8,3), 6,75 (d, 2H, J = 8,2), 6,50 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,08 (t, 2H, J = 5,3), 3,92 (t, 2H, J = 5,4), 3,21 (m, 1 H), 3,10 (s, 3H), 2,96 (m, 5H), 1,61 (s, 3H), 1,33 (m, 6H).
Příklad 15
Kyselina 3- {4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxyJ fenyl} -2-(2-benzoylfenylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina (24 mg) byla připravena z 0,11 g (0,2 mmol) meziproduktu 10 a 0,1 g (2,1 mmol) hydroxidu draselného způsobem popsaným v příkladu lis následným čištěním HPLC s reverzní fází s použitím směsi acetonitril/voda (15 % až 80 % gradient v průběhu 0,5 h) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 536 (MH+); MS s vysokým rozlišením (FAB) 536,283 (MH+), C32H29N3O5 má být 536,2185; HPLC s reverzní fází tr = 21,2 min, to = 1,77 min.
Příklad 16
Kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyI}-2-(2-benzoylfenylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina (209 mg) byla připravena z 0,234 g (0,43 mmol) meziproduktu 10 způsobem popsaným v příkladu 12 s následným čištěním rozetřením se směsí Et2O/hexany: MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 558 (MNa+), 536 (MH+); analýza (¢3^29^()5.1,1H2O) vypočteno C, 69,20; H, 5,66; N, 7,57 nalezeno C, 69,45; H, 5,82; N, 7,18; TLC (EtOAc/MeOH(9:l)): Rf=0,23.
-61 CZ 295383 B6
Příklad 17
Dicyklohexylaminová sůl kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}~ 2(S)-(l-methyl-3-oxo-3-fenylpropenylamino)propionové
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z 0,35 g (1,0 mmol) meziproduktu 8, 0,22 ml (1,1 mmol) dicyklohexylaminu a 0,18 g (1,11 mmol) 1-benzoylacetonu způsobem popsaným v příkladu 14: Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,47 (d, 1H, J= 8,9), 7,84 (m, 2H), 7,45 (m,4H), 7,31 (d, 1H, J= 7,5), 7,18 (m, 3H), 7,03 (t, 1H, J= 7,5), 6,86 (d, 2H, J= 8,3), 5,60 (s, 1H), 4,25 (t, 2H, J = 4,9), 4,07 (m, 1H), 3,91 (t, 2H, J= 4,8), 3,26 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H, J = 4,3, 14,2), 3,01 (m, 2H), 2,81 (dd, 1 H, J = 8,8, 13,7), 1,99 (s, 3H), 1,80 - 1,05 (m, 20 H); MS s nízkým rozlišením (FAB+) m/e 500 (MHDCA+), 182 (DCAH+).
Příklad 18
Dicyklohexylaminová sůl kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2(S)[3-(3-jodfenyl)-l-methyl-3-oxopropenylamino]propionové
V názvu uvedená sloučenina (370 mg) byla připravena z 0,35 g (1,0 mmol) meziproduktu 8, 0,22 ml (1,1 mmol) dicyklohexylaminu a 0,29 g (1,0 mmol) l-(3-jodfenyl)butan-l,3-dionu podle způsobu popsaného v příkladu 14: ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,48 (d, 1H, J = 8,9), 7,84 (m, 2H), 7,42 (d, 1 H, J = 7,8), 7,20 (m, 4H), 7,03 (t, 1H, J = 7,5), 6,86 (m, 3H), 5,59 (s, 1H), 4,25 (t, 2H, J = 5,1), 4,08 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J = 5,4), 3,27 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H, J= 3,8, 13,4), 3,02 (m, 2H), 2,82 (dd, 1H, J = 8,8, 13,7), 2,00 (s, 3H), 1,80 - 1,10 (m, 20H); MS s nízkým rozlišením (FAB+) m/e 626 (MH-DCA+), 182 (DCAH+).
Příklad 19
Kyselina 3- {4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy] fenyl} -2-(2-benzoyl-4-methylfenylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina (5 mg) byla připravena z 0,10 g (0,2 mmol) meziproduktu 11 podle způsobu popsaného v příkladu 11 s následným čištěním HPLC s reverzní fází s použitím směsi acetonitril/voda (15% až 80% gradient v průběhu 0,5 h) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 550 (MH+); MS s vysokým rozlišením (FAB) m/e 550,2349 (MH+), C33H31N3O5 má být 550,2342.
Příklad 20
Kyselina 3-{4~[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-benzoyl-4-chlorfenylamino)propionová
Reakce byla provedena za odsávání. K míchanému roztoku 0,20 g (0,5 mmol) meziproduktu 9 a 0,15 g (0,6 mmol) 2-amino-5-chlorbenzofenonu v 10 ml toluenu při 80 °C bylo přidáno 2,4 mg (5,3 mmol) dimeru rhodium(II)acetátu. Z reakční směsi se začal okamžitě uvolňovat dusík. Roztok byl zahříván 2 h a potom byl ochlazen na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografíí na silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (gradient 3:7 až 5:4). Vyčištěný zbytek byl potom převeden do 10 ml ethanolu a bylo přidáno 0,10 g (2,0 mmol) hydroxidu draselného. Získaná směs byla zahřívána na 80 °C 2 h. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a zředěn 20 ml vody. Potom byla po kapkách přidávána ledová kyselina octová až do pH 5 - 6. Žlutý precipitát byl oddělen a promyt vodou a potom hexanem.
-62CZ 295383 B6
Pevná látka byla sušena ve vakuu při 40 °C 0,5 h a dále čištěna chromatografíí na silikagelu s použitím směsi MeOH/methylenchlorid (1:9) jako eluentu. Byla oddělena pevná látka, která byla potom rekrystalizována z methylenchloridu (s obsahem 1 % MeOH) za získání 29,7 mg v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 570 (MH+); Analýza vypočteno C32H28N3O5C1, C, 67,43 %, H, 4,95 %, N, 7,37 %. Nalezeno C, 67,36 %, H, 4,95 %, N 7,35 %.
Příklad 21
Kyselina 3-[4-( 1 -benzoxazol-2-yl-pyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-2-(2-benzoylfenylamino)propionová
K míchanému roztoku 130 mg (0,23 mmol) meziproduktu 34 v 3 ml dioxanu a 3 ml H2O bylo přidáno 10 mg (0,23 mmol, 1,0 ekv.) hydroxidu lithného. Získaný roztok byl míchán 12 h při teplotě místnosti a potom byl okyselen na pH 2. Reakční směs byla vlita do 50 ml EtOAc apromyta roztokem soli (1x10 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO4) a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi DCM/MeOH/HOAc 9/1/0,1 jako eluentu poskytlo 127 mg v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ESP) m/e 548,0 (MH+) RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; pufř 10 - 90 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA; 25 min; 1 ml/min); tr = 13,46 min (tO = 3 min).
Příklad 22
Kyselina 3-[4-( 1 -benzoxazol-2-yl)pyrrolidin-2R-ylmethoxy)fenyl]-2-(2-benzoylfenylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina (150 mg) byla připravena z 0,17 g (0,30 mmol) meziproduktu 31 způsobem popsaným v příkladu 12: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 562 (M+); TLC (EtOAc/MeOH (9:1)): Rf= 0,34.
Příklad 23
Kyselina 3-[4-(l-benzoxazol-2-yl)pyrrolidin-2S-yl-methoxy)fenyl]-2-(2-benzoylfenylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina (2,14 g) byla vyrobena z 2,26 g (3,93 mmol) meziproduktu 30 podle způsobu popsaného v příkladu 12 s následným čištěním rozetřením se směsí hexany/Et2O: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 562 (M+); Analýza (C34H3iN3O5.0,9 H2O); Vypočteno C, 70,67; H, 5,72; N, 7,27 Nalezeno C, 70,65; H, 6,01; Ν, 7,28.
Příklad 24
Kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-cyklohexankarbonylfenylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina (44 mg) byla vyrobena z 61 mg (0,11 mmol) meziproduktu 12 způsobem podle příkladu 21 s následným čištěním chromatografíí na silikagelu s použitím směsi DCM/MeOH 9/1 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (API) m/e směsi DCM/MeOH 9/1 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (API) m/e 542,3 (MH+); RP-HPLC (Vydac C-18,
-63 CZ 295383 B6 cm x 4,6 mm; pufr 10 - 90 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA; 25 min; 1 ml/min; tr = 14,51 min (tO - 3 min).
Příklad 25
Kyselina 3-{4-[2-benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-benzoyl-thiofen-3-ylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina (44 mg) byla připravena z 113 mg (0,20 mmol) meziproduktu 13 způsobem z příkladu 21 s následným čištěním mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi DCM/MeOH 19/1 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (API) m/e 542,2 (MH+). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; pufr 10 - 90 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA; 25 min; 1 ml/min; tr = 12,60 min (tO = 3 min).
Příklad 26
Trifluoracetát kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-benzylpropionové
K míchanému roztoku 90,8 mg (0,2042 mmol) meziproduktu 15 v 2,0 ml 2:1 směsi THF:H2O při teplotě místnosti bylo přidáno 9,8 mg (0,4085 mmol, 2,0 ekv.) LiOH. Získaný roztok byl míchán při 60 °C 19 h, ochlazen a potom extrahován EtOAc. Vodná vrstva byla okyselena l,0N HC1 a extrahována EtOAc. Organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) a rozpouštědla odstraněna ve vakuu. Čištěním preparativní HPLC s reverzní fází s použitím směsi pufru 15 až 80% CH3CN/H2O s 1% TFA jako eluentu bylo získáno 87,3 mg v názvu uvedené sloučeniny jako bílé amorfní pevné látky: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 429 (M-H); MS s vysokým rozlišením (FAB) m/e C26H27N2O4: vypočteno 431,1938; nalezeno 431,1965 (MH+).
Příklad 27
Trifluoracetát kyseliny 3-{4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-brombenzyl)propionové
V názvu uvedená sloučenina (31 mg) byla vyrobena z 51,9 mg (0,0991 mmol) meziproduktu 16 způsobem popsaným v příkladu 26 s následným čištěním HPLC s reverzní fází s použitím pufru 15 až 80 % CH3CN/H2O s 1 % TFA jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 507 (M-H); MS s vysokým rozlišením (FAB) m/e C26H26BrN2O4: vypočteno 509,1075; nalezeno 509,1085 (MH+).
Příklad 28
Kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2(S)-[(4-oxo-4H-chromen-3karbonyl)amino]propionová
K míchanému roztoku 120 mg 60% NaH v 10 ml DMF při 0 °C bylo přidáno 990 mg (3,0 mmol) methylesteru N-karbobenzoxy-L-tyrozinu v 10 ml DMF. Získaná směs byla míchána až do získání čirého roztoku. Potom byl přidán N-2-[(N-methylaminoethyl-l-methylsulfonát)-l,3-benzoxazol 810 mg (3,0 mmol) v 10 ml DMF a směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v EtOAc a promyt IN HC1, nasyceným vodným roztokem NaHCO3 s vodou. EtOAc byl odpařen za získání 300 mg žlutého oleje (MS (ES+)(M+H = 504)). Olej byl znovu rozpuštěn v EtOAc,
-64CZ 295383 B6 bylo přidáno 50 mg 10 % Pd/C a reakční směs byla hydrogenována přes noc za atmosférického tlaku. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 190 mg aminoesteru jako žlutého oleje, který byl použit bez dalšího čištění. K míchanému roztoku 90 mg (0,5 mmol) kyseliny chromen-3-karboxylové v 15 ml CH2C12 při 0 °C bylo přidáno několik kapek DMF a potom 0,25 ml 2M roztoku oxalylchloridu v CH2C12. Získaný roztok byl míchán 3 h při teplotě místnosti a bylo přidáno 190 mg (0,5 mmol) předem připraveného aminoesteru a 50 mg (0,5 mmol) triethylaminu v 15 ml CH2C12 a směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve směsi THF a vody a bylo přidáno 0,5 ml IN NaOH a směs byla míchána 3 h. Bylo přidáno 30 mg (0,5 mmol) kyseliny octové a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surový materiál byl čištěn preparativní HPLC s reverzní fází za získání 11 mg v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES+)(M+H+), 528; RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; pufr 50 - 90 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA; 15 min; 2 ml/min): tr - 3,20 min.
Příklad 29
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4—[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová
Roztok 0,21 g (0,37 mmol) meziproduktu 35 v 20 ml směsí 6:4 THF:voda byl smísen s 13 mg (0,56 mmol, 1,5 ekv.) LiOH. Po míchání po dobu 3 h při teplotě místnosti ukázala TLC (SiO2, 7:3 hexan:EtOAc) významné množství výchozího materiálu při Rf= 0,51 a hlavní nové složky na počátku. K roztoku bylo přidáno dalších 6 mg LiOH a byl míchán další 2 h, kdy už neukázala TLC žádný zbývající výchozí materiál. Roztok byl neutralizován přidáním 1 ml IN vodné HC1 a vložen do rotační odparky pro odstranění THF. Získaná žlutá směs byla extrahována CHC13 (3 x 20 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou (3 x 50 ml), sušeny nad bezvodým MgSO4 a koncentrovány ve vakuu za získání 0,20 g (99 %) v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pěny: teplota tání 85 až 90 °C; Ή-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 8,66 (d, 1H, J = 7,8), 7,91 (m, 2H), 7,64 - 7,33 (m, 10H), 7,13 (d, 2H, J = 8,3), 6,82 (m, 3H), 6,62 (t, 1H, J = 7,5), 4,54 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 6,5), 3,10 (m, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 6,5); 2,34 (s, 3H); MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 547 (MH+); Analýza (C34H30N2O5 -0,3 H2O) Vypočteno C, 73,98; H, 5,59; N, 5,07 Nalezeno C, 73,91; H, 5,62; N, 5,00; TLC (CH2Cl2/MeOH (95:5)): Rf = 0,49.
Příklad 30
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3- [4-[2-(4-chlorfenyl)thiazol-4-ylmethoxy] fenyl} propionová
V názvu uvedená sloučenina (154 mg) byla připravena z 200 ml (0,34 mmol) meziproduktu 36 způsobem podle příkladu 12 s následným čištěním rozetřením ve směsi acetonitril/chloroform 1/1: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 572 (MH++2), 571 (MH++1), 570 (MH+), 569 (M+); Analýza (C32H25C1N2O4S) Vypočteno C, 67,54; H,4,43; N, 4,92, Nalezeno C, 67,36; H, 4,51;N, 4,90.
Příklad 31
Kyselina 3-[4—(2-benzimidazol-l-ylethoxy)fenyl]-2-(2-benzoylfenylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina (58 mg) byla vyrobena z 90 mg (0,17 mmol) meziproduktu 40 způsobem popsaným v příkladu 12 s následným čištěním rozetřením EtOAc a čištěním MPLC s reverzní fází s použitím kolony C-18 a směsi acetonitril/H2O 3/2 jako eluentu: MS s nízkým
-65CZ 295383 B6 rozlišením (CI) m/e 506 (MH+), 460, 281, 145; MS s vysokým rozlišením (C3)H27N3O4) vypočteno 506,2080, nalezeno 506,2091.
Příklad 32
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4—[2-(5-methyl-2-(4-methoxy)fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy ] fenyl} propionová
K míchanému roztoku 190 mg (0,32 mmol) meziproduktu 44 v 7 ml THF/MeOH/H2O (6:0,1:1) při teplotě místnosti bylo přidáno 0,50 ml (0,50 mmol, 1,6 ekv.) 1,0 M roztoku LiOH vH2O. Získaný roztok byl míchán 18 h při teplotě místnosti a potom vlit do 50 ml EtOAc a extrahován IN HC1 (2 x 50 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO4) a rozpouštědla odstraněna ve vakuu. Čištění žluté pevné látky rozetřením ve směsi EtOAc/diethylether 1:1 s následnou vakuovou filtrací poskytlo 96 mg v názvu uvedené sloučeniny jako žluté amorfní pevné látky: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 578 (MH+), 577 (M+); RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; pufr 30 až 80 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA; 30 min; 1 ml/min): tr = 25,59 min.
Příklad 33
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-(4-fluor)fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionová
V názvu uvedená sloučenina (205 mg) byla připravena z 280 mg (0,48 mmol) meziproduktu 47 a 0,73 ml (0,73 mmol, 1,5 ekv.) l,0M roztoku LiOH vH2O způsobem podle příkladu 32: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 566 (MH+), 565 (M+); Analýza (C34H29FN2O5) Vypočteno C, 72,33; H, 5,18; N, 4,96, Nalezeno C, 72,24; H, 5,23; N, 4,89.
Příklad 34
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3- {4-[2-(5-methyl-2- { 5-methylthien-2-yl)oxazol-4— yljethoxy] fenyl} propionová
V názvu uvedená sloučenina (297 mg) byla připravena z 440 mg (0,76 mmol) meziproduktu 111 a 1,10 ml (1,10 mmol, 1,5 ekv.) l,0M roztoku LiOH vH2O způsobem podle příkladu 32: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 568 25 (MH+), 567 (M+); Analýz (C33H30N2O5S) Vypočteno C, 69,95; H, 5,34; N, 4,94, Nalezeno C, 69,31; H, 5,37; N, 4,91.
Příklad 35
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4—[2-(5-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)ethoxy]fenyl} propionová
V názvu uvedená sloučenina (74 mg) byla vyrobena z 100 mg (0,18 mmol) meziproduktu 49 a 0,27 ml (0,27 mmol, 1,5 ekv.) l,0M roztoku LiOH vH2O způsobem popsaným v příkladu 32: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 547 (MH+), 546 (M+); tr = 14,73 min.; Analýza (C34H3|N3O4) Vypočteno C, 74,84; H, 5,73; N, 7,70, Nalezeno C, 74,89; H, 35 5,79; N, 7,62.
-66CZ 295383 B6
Příklad 36
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-piperidin-l-yloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionová
V názvu uvedená sloučenina (47 mg) byla připravena z 270 mg (0,48 mmol) meziproduktu 52 a 0,70 ml (0,70 mmol, 1,5 ekv.) l,0M roztoku LiOH vH2O způsobem podle příkladu 32: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 555 (MH+), 554 (M+); RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; pufr 30 - 80 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA; 30 min; 1 ml/min): tr = 18,54 min.
Příklad 37
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová
V názvu uvedená sloučenina (456 mg) byla připravena z 810 mg (1,38 mmol) meziproduktu 56 a 2,00 ml (2,00 mmol, 1,5 ekv.) l,0M roztoku LiOH in H2O způsobem podle příkladu 32. Čištění žlutého oleje mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi chloroform/MeOH 12/1 jako eluentu s následným rozetřením ve směsi EtOAc/diethylether 1:1 poskytlo žlutou amorfní pevnou látku: teplota tání 148 až 151 °C; MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 573 (MH+), 572 (M+); Analýza (C32H33N3O5S.HC1) Vypočteno C, 63,20; H, 5,64; N, 6,91, Nalezeno C,63,68; H, 5,70; N, 6,73.
Příklad 38
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3- {4-[2-(5-methyl-2-(4-pyridyl)thiazol—4-yl)ethoxy] fenyl} propionová
V názvu uvedená sloučenina (102 mg) byla připravena z 165 mg (0,29 mmol) meziproduktu 59 a 0,43 ml (0,43 mmol, 1,5 ekv.) l,0M roztoku LiOH vH2O způsobem podle příkladu 32. Čištění mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi chloroform/MeOH 9/1 jako eluentu s následným rozetřením ve směsi EtOAc/diethylether 1:1 poskytlo žlutou amorfní pevnou látku: teplota tání 155 až 158 °C; MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 564 (M+); Analýza (C33H29N3O4S.2HC1) vypočteno C, 62,16; H, 5,06; N, 6,59, Nalezeno C, 62,41; H, 4,82; N, 6,83.
Příklad 39
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3—benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(2-dimethylamino-5methylthiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová
K míchanému roztoku 150 mg (0,27 mmol) meziproduktu 62 v 7 ml THF/MeOH/H2O (6:0,1:1) při teplotě místnosti bylo přidáno 0,42 ml (0,42 mmol, 1,5 ekv.) l,0M roztoku LiOH v H2O. Získaný roztok byl míchán 5 h při teplotě místnosti a potom bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl znovu rozpuštěn v THF a okyselen 0,022 ml (0,42 mmol, 1,5 ekv.) koncentrované kyseliny sírové. Čištění žlutého oleje mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi EtOAc/MeOH 1/1 s 1% hydroxidem amonným jako eluentu poskytlo 39 mg v názvu uvedenou sloučeninu jako žlutou amorfní pevnou látku: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 531 (MH+), 530 (M+); Analýza (C30H31N3O4S.2HCl) vypočteno C, 65, 79; H, 6,07; N, 7,67, Nalezeno C, 65,74; H, 5,87; N, 7,54.
-67CZ 295383 B6
Příklad 40
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-(5-methylizoxazol-3-yl)thiazol4-yl)ethoxy] fenyl} propionová
V názvu uvedená sloučenina (220 mg) byla připravena z 450 mg (0,77 mmol) meziproduktu 66 a 1,20 ml (1,2 mmol, 1,5 ekv.) l,0M roztoku LiOH vH2O způsobem podle příkladu 32. Čištění mžikovou chromatografii na koloně silikagelu s použitím směsi chloroform/MeOH 9/1 jako eluentu s následným rozetřením s diethyletherem poskytlo žlutou amorfní pevnou látku: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 568 (MH+); Analýza (C32H29N3O5S.HC1) vypočteno C, 65,62; H, 5,34; N, 7,17, Nalezeno C, 65,64; H, 5,13; N, 7,13.
Příklad 41
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-methyl[l,2,3]thiadiazol-5-yl)thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionová
V názvu uvedená sloučenina (120 mg) byla připravena z 230 mg (0,38 mmol) meziproduktu (69 a 0,575 ml (0,58 mmol, 1,5 ekv.) l,0M roztoku LiOH vH2O způsobem podle příkladu 32. Čištění mžikovou chromatografii na koloně silikagelu s použitím směsi chloroform/MeOH 9/1 jako eluentu poskytlo žlutou amorfní pevnou látku: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 585 (MH+); RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; pufř 50- 100 % CH3CN vH2O s 0,1 % TFA; 30 min; 1 ml/min): tr = 16,52 min.
Příklad 42
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol4-yl]ethoxy} fenyl)propionová
Suspenze 1,93 g (7,40 mmol, 1,10 ekv.) trifenylfosfinu, 2,51 g (6,70 mmol) meziproduktu 23, a 2,20 g (6,70 mmol) meziproduktu 71 v 40 ml suchého toluenu byla zahřívána na 95 °C 15 min pro dosažení rozpuštění meziproduktu 23 za získání čirého žlutého roztoku. K tomuto roztoku bylo přidáno 1,23 g (7,04 mmol, 1,05 ekv.) diethylazodikarboxylátu po kapkách v průběhu 10 min. Reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti a byla míchána 16 h. Toluen byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl čištěn mžikovou chromatografii na koloně silikagelu s použitím směsi EtOAc/MeOH 10/1 s 1 % hydroxidem amonným jako eluentu za získání 3,06 g v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje. Přibližně 130 mg této látky bylo rozpuštěno v diethyletheru a pH bylo nastaveno na 1,0 přídavkem l,0M roztoku HC1 v diethyletheru. Získaná žlutá sraženina byla filtrována a sušena ve vakuu za získání 100 mg soli sHCl: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 599 (MH+); RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cmx 4,1 mm; pufr 30 - 80 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA; 30 min; 1 ml/min): L = 17,79 min.
Příklad 43
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-(4-{2-[2-(3-dimethylaminopropylamino)-5-methylthiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionová
V názvu uvedená sloučenina (522 mg) byla připravena z 695 mg (1,15 mmol) meziproduktu 74 a 1,75 ml (1,75 mmol, 1,5 ekv.) l,0M roztoku LiOH vH2O způsobem podle příkladu 32. Čištění mžikovou chromatografii na silikagelu s použitím MeOH jako eluentu s následným rozetřením s EtOAc poskytlo žlutou amorfní pevnou látku: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 587 (MH+);
-68CZ 295383 B6
Analýza (C33H38N4O4S.HC1H2O) Vypočteno C, 61,81; H, 6,44; N, 8,73, Nalezeno C, 61,93; H, 6,20; N, 8,77.
Příklad 44
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-(4-{2-[2-(2-methoxyethylamino)-5-methylthiazol4-yl]ethoxy} fenyl)propionová ίο V názvu uvedená sloučenina (473 mg) byla připravena z 907 mg (1,58 mmol) meziproduktu 76 a 12,40 ml (2,40 mmol, 1,5 ekv.) l,0M roztoku LiOH vH2O způsobem podle příkladu 32. Čištění mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi chloroform/MeOH 9/1 jako eluentu poskytlo žlutou amorfní pevnou látku: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 560 (M+); Analýza (C31H33N3O4S5.HCl.H2O) vypočteno C, 60,63; H,5,91; N, 6,84, Nalezeno C, 60,61; H, 5,55;
N, 6,83.
Příklad 45
Methylester kyseliny 2-(l-karboxy-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenylthiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}ethylamino)benzoové
V názvu uvedená sloučenina (290 mg) byla připravena z 400 mg (0,75 mmol) meziproduktu 150 a 1,50 ml (1,50 mmol, 2,0 ekv.) l,0M roztoku LiOH vH2O způsobem podle příkladu 32. Čištění 25 mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi chloroform/MeOH 9/1 jako eluentu poskytlo bílou pevnou látku: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 517 (M+); Analýza (C29H28N2O5S.H2O) vypočteno C, 65,15; H, 5,65; N, 5,24, Nalezeno C, 65,60; H, 5,35; N, 5,23.
Příklad 46
Methylester kyseliny 2-( l-karboxy-2- {4-[2-(4-chlorfenylsulfanyl)ethoxy] fenyl} ethylamino)benzoové
V názvu uvedené sloučenina (40 mg) byla připravena z 118 mg (0,24 mmol) meziproduktu 151 a 0,47 ml (0,47 mmol, 2,0 ekv.) l,0M roztoku LiOH v H2O způsobem podle příkladu 32. Čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi chloroform/MeOH 9/1 jako eluentu byla získána světle žlutohnědá pevná látka: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 486 (M+); RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; pufř 50 - 100 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA;
30 min; 1 ml/min): f = 16,81 min.
Příklad 47
Methylester kyseliny 2-{ l-karboxy-2-[4-(l-fenylpyrrolidin-2-ylmethoxy)fenyl]ethylamino}benzoové
Roztok 95 mg (0,36 mmol, 1,10 ekv.) trifenylfosfínu, 100 mg (0,30 mmol) meziproduktu 127, a 80 mg (0,36 mmol) (S)-(-)-l-(4-nitrofenyl)-2-pyrrolidin MeOH v 5 ml suchého toluenu byl 50 zahříván na 80 °C 15 min pro rozpuštění meziproduktu 127 pro získání čirého žlutého roztoku.
K tomuto roztoku bylo přidáno 68 mg (0,33 mmol, 1,2 ekv.) diizopropylazodikarboxylátu po kapkách v průběhu 5 min. Reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a byla míchána 16 h. Toluen byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl důkladně míchán 1 h v 10 ml dvojfázové směsi 1:1 diethylether/lN LiOH pro dosažení selektivního odstranění zbytkového mezi55 produktu 127. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta H2O, sušena (MgSO4), a
-69CZ 295383 B6 rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Látka byla čištěna mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi hexan/EtOAc 3/1 jako eluentu za získání 94 mg v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky. Tento materiál byl rozpuštěn v 5 ml THF/MeOH/H2O (4:0, 1:1) při teplotě místnosti a bylo přidáno 0,35 ml (0,35 mmol, 2,0 ekv.) l,0M roztoku LiOH v H2O. Získaný roztok byl míchán 4 h při teplotě místnosti a potom byl vlit do 20 ml EtOAc a extrahován IN HC1 (2x10 ml). Organická vrstva byla oddělena sušena (MgSO4), a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištěním materiálu mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi chloroform/MeOH 9/1 jako eluentu bylo získáno 30 mg v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky: MS s nízkým rozlišením (FAB) m/e 520 (MH+); Analýza (C28H29N3O7.H2O) Vypočteno C, 62,56; H, 5,81; N, 7,82, Nalezeno C, 62,18; H, 5,50; N, 7,86.
Příklad 48
Kyselina 3-{4-(2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-cyklopentankarbonylfenylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina (66 mg) byla připravena z 0,55 g (1,07 mmol) meziproduktu 77 a 67,5 mg (1,61 mmol, 1,5 ekv.) hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi DCM/MeOH 98/2 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 526,2 (MET); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; pufř 30 - 80 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA; 25 min; 1 ml/min); tr =21,29 min (t0 = 3 min).
Příklad 49
Kyselina 3-{4—[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy)fenyl}-2-(2-cykloheptankarbonylfenylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina (39 mg) byla připravena z 0,13 g (0,23 mmol) meziproduktu 78 a 14,5 mg (0,35 mmol, 1,5 ekv.) hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi DCM/MeOH 98/2 až 90/10 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 554,1 (MH~); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; pufř 30 - 80 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA; 25 min; 1 ml/min); tr = 24,86 min (L = 3 min).
Příklad 50
Kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy)fenyl}-2-(2-cyklohexankarbonyl-5fluorfenylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina (139 mg) byla připravena z 0,39 g (0,68 mmol) meziproduktu 79 a 34,4 mg (0,82 mmol, 1,2 ekv.) hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi DCM/MeOH 98/2 až 95/5 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 558,0 (MH_); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; pufr 30 - 80 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA; 25 min; 1 ml/min); tr = 22,62 min (t0 = 3 min).
-70CZ 295383 B6
Příklad 51
Kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy)fenyl}-2-(4-cyklohexankarbonyl-2methyl-2H-pyrazol-3-ylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina (68 mg) byla připravena z 0,175 g (0,31 mmol) meziproduktu 80 a 16 mg (0,37 mmol, 1,2 ekv.) hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím DCM/MeOH 98/2 až 90/10/0,1 DCM / MeOH/ HOAc jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 544,1 (MET); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; pufr 30 - 80 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA; 25 min; 1 ml/min); tr = 14,66 min (t0 = 3 min).
Příklad 52
Kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy)fenyl}-2-(3-benzoylthiofen-2-ylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina (77 mg) byla připravena z 0,145 g (0,26 mmol) meziproduktu 81 a 14 mg (0,34 mmol, 1,3 ekv.) hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 následovaným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím DCM/MeOH 95/5 až 90/10 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 539,9 (MH~); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; pufr 30 - 80 % CH3CN vH2O s 0,1 % TFA; 25 min; 1 ml/min); 18,16 min (t0 = 3 min).
Příklad 53
Kyselina 2-(2-cyklohexankarbonylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propiono vá
V názvu uvedená sloučenina (750 mg) byla připravena z 1,08 g (1,90 mmol) enantiomeru 1 meziproduktu 83 a 120 mg (2,86 mmol, 1,5 ekv.) hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi DCM/MeOH 95/5 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 551,2 (MH~); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; pufr 30 - 80 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA; 25 min; 1 ml/min); tr = 18,22 min; (t0 = 3 min). Daicel Chiral OD-H (4,6 x 250 mm, 5 m; 0,7 ml/min; objem nástřiku 3 ml, UV 230 nM; 60/40/IPA/hexan; 30 min); (to = 3 min); tr = 7,44 min, 99,99 % ee.
Příklad 54
Kyselina 2-(2-cyklohexankarbonylfenylamino)-3-{4—[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propiono vá
V názvu uvedená sloučenina (78 mg) byla připravena z 220 mg (0,39 mmol) enantiomeru 2 meziproduktu 83 a 24 mg (0,58 mmol, 1,5 ekv.) hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi DCM/MeOH 95/5 jako eluentu: MS, HPLC identická jako příklad 53. Daicel Chiral OD-H (4,6 x 250 mm, 5 m; 0,7 ml/min; objem nástřiku 3 ml, UV 230 nM; 60/40 IPA/hexan; 30 min); tr= 11,67 min, 99,3 % ee.
-71 CZ 295383 B6
Příklad 55
Kyselina 3-[4-( 1 -benzoxazol-2-yl-pyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-2-(2-benzoylfenylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina (115 mg) byla připravena z 200 mg (0,36 mmol) methylesteru kyseliny 3—[4—(1 -benzoxazol-2-ylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]-2-(2-benzoylfenylamino)propionové a 18 mg (0,43 mmol, 1,2 ekv.) hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 snásledným čištěním chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi DCM/MeOH 90/10 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 546,0 (MH_); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; pufř 30 - 80 % CH3CN vH2O s 0,1 % TFA; 25 min; 1 ml/min); tr= 17,92 min; (t0 = 3 min). Daicel Chiral OD-H (4,6 x 250 mm, 5 m; 0,7 ml/min; objem nástřiku 3 ml, UV 230 nM; 40/60/0,1IPA/hexan/TEA; 30 min); tr = 6,8 min a 10,0 min.
Příklad 56
Kyselina 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2(S)-[2-(pyridin-4-karbonyl)fenylaminojpropionová
V názvu uvedená sloučenina (815 mg) byla připravena z 1,71 g (3,05 mmol) meziproduktu 87 a 192 mg (4,57 mmol, 1,5 ekv.) hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným rozetřením v DCM: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 546 (MH_); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; pufř 30 - 80 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA; 25 min; 1 ml/min); tr = 16,35 min (t0 = 3 min). Daicel Chiral OD-H (4,6 x 250 mm, 5 m; 0,7 ml/min; objem nástřiku 3 ml, UV 230 nM; 40/60/0,1 IPA/hexan/TEA; 30 min); tr = 9,21 min, 96 % ee.
Příklad 57
Kyselina 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2(S)-[2-(pyridm-N-oxid-4karbonyl)fenylamino]propionová
V názvu uvedená sloučenina (52 mg) byla připravena z 70 mg (0,12 mmol) meziproduktu 88 a 10 mg (0,24 mmol, 2 ekv.) hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi DCM/MeOH 90/10 jako eluentu: Ή NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 8,69 (d, 1H, J = 7,2), 8,26 (d, 2H, J = 7,1), 7,85 (m, 3H), 7,46 (m, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,05 (d, 2H, J = 8,4), 6,74 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,49 (s, 3H); MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 562 (MH~); RP-HPLC (Vydac C-18, 25cmx 4,6 mm; pufř 30-80% CH3CN vH2O s 0,1 % TFA; 25 min; 1 ml/min); tr = 15,92 min (t0 = 3 min).
Příklad 58
Kyselina 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2(S)-[2-(pyridin-3-karbonyl)fenylaminojpropionová
V názvu uvedená sloučenina (506 mg) byla připravena z 0,54 g (0,96 mmol) meziproduktu 89 a 122 mg (2,88 mmol, 3,0 ekv.) hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi DCM/MeOH 90/10 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 546 (MH_); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cmx 4,6 mm; pufř 30 - 80 % CH3CN vH2O s 0,1 % TFA; 25 min; 1 ml/min); tr= 17,31 min (t0 = 3 min). Daicel Chiral OD-H (4,6 x 250 mm, 5 m; 0,7 ml/min; objem nástřiku 3 ml, UV 230 nM; 40/60/0,1 IPA/hexan/TEA; 30 min); tr = 8,98 min, 78 % ee.
-72CZ 295383 B6
Příklad 59
Kyselina 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazoM—yl)ethoxy)fenyl}-2(S)-[2-(pyridin-N-oxid-3karbonyl)fenylamino]propionová
K meziproduktu 89 (100 mg, 0,18 mmol) vDCM (5 ml) při teplotě místnosti byla přidána mCPBA (57 mg, 0,33 mmol, 1,5 ekv.) Po 24 h bylo přidáno druhých 1,5 ekv. mCPBA. Reakční směs byla míchána 2 h, zakoncentrována dosucha a čištěna mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím směsi DCM/MeOH 95/5 jako eluentu za získání 50 mg meziproduktu N-oxidu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 578,3 (MH+). Hydrolýzou způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi DCM/MeOH 90/10 jako eluentu bylo získáno 20 mg v názvu uvedené sloučeniny: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 562 (MH“); RP-HPLC (Vydac C-18, 25cmx 4,6 mm; pufr 30-80 % CH3CN v H2O s 0,1 % TFA; 25 min; 1 ml/min); tr = 15,70 min (t0 = 3 min).
Příklad 60
Kyselina 2S-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-3-fenylpyrazol-l-yl)ethoxy]fenyl}propionová
V názvu uvedená sloučenina (77 mg) byla připravena z 110 mg (0,20 mmol) meziproduktu 91 a 0,295 ml (0,295 mmol) 1M LiOH způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi chloroform/MeOH (9:1) a rozetřením se směsí Et2O/hexan: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 546 (MH-); Analýza (C34H3iN3O4.l,2 H2O) Vypočteno C, 71,99; H, 5,94; N, 7,41 Nalezeno C, 71,96; H, 5,85; N, 7,33; RP-HPLC (Vydac C-18, 4,6mmx 25 cm; pufr 50-100% CH3CN vH2O s 0,1 % TFA; 30min; 1 ml/min); tr = 14,5 min (t0 = 3 min).
Příklad 61
Kyselina 2S-(2-benzoylfenylamino)-3-[4-(l-pyridin-2-yl-pynOlidin-2S-ylmethoxy)fenyl]propionová
V názvu uvedená sloučenina (1,17 g) byla připravena z 1,2 g (2,24 mmol) meziproduktu 93 a 3,4 ml (3,4 mmol) IN LiOH způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním rozetřením s CHCl3/Et2O: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 522 (M+); Analýza (C32H31N3O4.HC1.0,6 H2O) Vypočteno C, 67,56; H, 5,88; N, 7,39; Cl, 6,23 Nalezeno C, 67,57; H, 5,87; N, 7,31; Cl, 6,46.
Příklad 62
Kyselina 2S-(2-benzoylfenylamino)-3- {4-[2-( l-methyl-4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)ethoxy] fenyl} propionová
V názvu uvedená sloučenina (70 mg) byla připravena z 83 mg (0,15 mmol) meziproduktu 95 a 0,223 ml (0,223 mmol) IN LiOH způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním rozetřením s EtOAc: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 546 (MH+); Analýza (C34H3iN3O4.HC1.0,5 H2O) Vypočteno C, 69,09; H, 5,63; N, 7,11; Cl, 6,00 Nalezeno C, 69,08; H, 5,63; N, 7,04; Cl, 6,04.
-73CZ 295383 B6
Příklad 63
Kyselina 2S-(2-benzoylfenylamino)-3- {4-[2-(3-furan-2-yl-5-methylpyrazol-1 -yl)ethoxy] fenyl}propionová
Roztok 239 mg (0,911 mmol) trifenylfosfínu v 1,8 ml bezvodého THF byl při teplotě 0 °C smíšen s 0,143 ml (0,911 mmol) DEAD přidávaným po kapkách. Po míchání po dobu 10 min byla směs přidána k roztoku 342 mg (0,911 mmol) meziproduktu 23 a 175 mg (0,911 mmol) meziproduktu 97 v 1,8 ml bezvodého THF při 25 °C. Reakční směs byla míchána při 25 °C 15 h a potom koncentrována ve vakuu (při teplotě < 25 °C). Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíi na koloně silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (1:1) jako eluentu za získání nečistého esteru jako meziproduktu. Surový ester byl hydrolyzován způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním mžikovou chromatografíi na koloně silikagelu s použitím směsi CHCl3/MeOH (9:1) jako eluentu s následným rozetřením s Et2O za získání 180 mg (37 %) v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 558 (MNa), 536 (MH+); Analýza (C32H29N3O5.1,2 H2O) Vypočteno C, 68,98; H, 5,68; N, 7,54. Nalezeno C, 68,65; H, 5,29; N, 7,76; TLC (CHCl3/MeOH (9:1)): Rf= 0,24.
Příklad 64
Kyselina 2S-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-3-fenyl[l,2,4]triazol-l-yl)ethoxy]fenyljpropionová
V názvu uvedená sloučenina (141 mg) byla připravena z 180 mg (0,32 mmol) meziproduktu 99 a 0,482 ml (0,482 mmol) IN LiOH způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním rozetřením s Et2O: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 569 (MNa), 547 (MH+); Analýza (C33H30N4O4.l,0H2O) Vypočteno C, 70,20; H,5,71; N, 9,92. Nalezeno C, 70,35; H, 5,70; N, 9,98; TLC (CHCl3/MeOH (9:1)): Rf = 0,25.
Příklad 65
Kyselina 2S-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(3-methoxymethyl-5-methyl-2-fenyl-3H-imidazol-4—y l)ethoxy] fenyl} propiono vá
V názvu uvedená sloučenina (324 mg) byla připravena z 340 mg (0,56 mmol) meziproduktu 102 a 0,845 ml (0,845 mmol) IN LiOH způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním rozetřením s Et2O: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 612 (MNa+), 590 (MH+); Analýza (C36H35N3O5.0,3 H2O) Vypočteno C, 68,47; H, 5,84; N, 6,65 Nalezeno C, 68,46; H, 6,14; N, 6,41; TLC (CHCl3/MeOH (9:1)): Rf = 0,20.
Příklad 66
Hydrochlorid kyseliny 2S-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-3H-imidazol4-yl)ethoxy] fenyl} propiono vé
V názvu uvedená sloučenina (162 mg) byla připravena z 200 mg (0,36 mmol) meziproduktu 104 a 0,536 ml (0,536 mmol) IN LiOH způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním rozetřením sEtOAc/Et2O: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 546 (MH+); Analýza (C34H31N3O4.l,0 H2O) Vypočteno C, 68,05; H, 5,71; N, 7,00; Cl, 5,91 Nalezeno C, 68,03; H, 5,74; N, 6,94; Cl, 5,98.
-74CZ 295383 B6
Příklad 67
Kyselina 2S-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenylthiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová
V názvu uvedená sloučenina (283 mg) byla připravena z 350 mg (0,61 mmol) meziproduktu 107 a 0,91 ml (0,91 mmol) l,0N LiOH způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním rozetřením se směsí Et2O/hexan: MS s nízkým rozlišením MS (ES) m/e 586 (MNa+), 563 (M+); Analýza (C34H30N2O4S.0,3 H2O) Vypočteno C, 71,89; H, 5,43; N,4,93; S, 5,64 Nalezeno C, 71,91; H, 5,44; N, 4,93; S, 5,62.
Příklad 68
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-(3-methylthien-2-yl)oxazol-4yl)ethoxy]fenylpropionová
V názvu uvedená sloučenina (90 mg) byla připravena z 100 mg (0,17 mmol) meziproduktu 112 a 10,8 mg (0,258 mmol, 1,5 ekv.) LiOH způsobem podle příkladu 32: MS (ES-) m/e 565,0 (MH-); Analýza (C33H3oN205S 0,4 EtOAc) Vypočteno C, 69,04; H, 5,56; N, 4,65; Nalezeno C, 69,45; H, 5,95; N, 4,33.
Příklad 69
Kyselina 2(S)-(2-{4-[2-(5-nitro-2-pyridyloxy)ethoxy)fenyl}-l-methoxykarbonylethylammo)benzoová
Roztok 109 mg (0,220 mmol) meziproduktu 152 v THF (2 ml) a EtOH (2 ml) byl smísen s 1MLÍOH (1 ml). Reakční směs byla míchána 45 min. Byla přidána voda (10 ml) a 1NHC1 (1 ml). Reakční směs byla extrahována EtOAc (2 x 30 ml). Spojené organické fáze byly promyty roztokem soli (1 x 30 ml), sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi EtOAc + 0,1 % AcOH jako eluentu za získání 25 mg (24 %) v názvu uvedené sloučeniny: ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9,07 (d, 1H, J = 2,7), 8,36 (dd, 1H, J = 2,8, 6,3), 7,91 (dd, 1H, J = 1,6, 6,3), 7,35 (t, 1H, J = 7,4), 7,20 (d, 2H, J = 8,7), 6,88 (dd, 3H, J = 2,7, 7,7), 6,68 (t, 1H, J = 7,4), 6,58 (d, 1H, J = 8,3), 4,77 (t, 2H, J = 4,6), 4,32 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,20 (ddd, 2H, J = 5,1, 7,7, 7,7); MS s nízkým rozlišením m/e 480 (MH-).
Příklad 70
Kyselina 2(S)-(2-{4-[2-(5-chlor-2-pyridylsulfanyl)ethoxy]fenyl}-l-methoxykarbonylethylamino)benzoová
V názvu uvedená sloučenina (90 mg) byla připravena z 155 mg (0,310 mmol) meziproduktu 153 způsobem podle příkladu 69: Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,38 (d, 1H, J= 2,4), 8,19 (d, 1H, J = 5,9), 7,91 (d, 1H, J = 8,1), 7,46 (dd, 1H, J = 2,5, 7), 7,34 (t, 1H, J = 7,1), 7,19 (d, 2H, J = 8,5), 7,13 (d, 1H, J= 8,6), 6,87 (d, 2H, J= 7,5), 6,67 (t, 1H, J= 7,5), 6,57 (d, 1H, J = 8,4), 4,30 (m, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 6,8), 3,85 (s, 3H), 3,52 (t, 2H, J = 6,8), 3,18 (ddd, 2H, J = 5,1, 7,5, 7,5); MS s nízkým rozlišením m/e 485 (MH-), 486 (M).
-75 CZ 295383 B6
Příklad 71
Kyselina 2(S)-(2-{4-[2-(N-ethyl-2-methyltoluidino)ethoxy]fenyl}-l-methoxykarbonylethylamino)benzoová
V názvu uvedená sloučenina (16 mg) byla připravena z 90 mg (0,184 mmol) meziproduktu 154 způsobem podle příkladu 69: *HNMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,19 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J= 6,7), 7,33 (t, 1H, J = 8,4), 7,18 (d, 2H, J = 7,9), 7,11 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,67 (t, 2H, J = 8,5), 6,56 (d, 2H, J = 8,4), 6,53 (m, 1H), 4,30 (q, 1H, J = 6,9), 4,07 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,21 (ddd, 2H, J = 5,3, 7,7, 7,7), 1,2 (m, 3H); MS s nízkým rozlišením m/e 475 (MH-), 476 (M).
Příklad 72
Kyselina 3-[4-(3-benzoxazol-2-yl-thiazolidin-4(R)-ylmethoxy)fenyl]-2(S)-(2-benzoylfenylamino)propionová
Roztok 0,100 mg (0,168 mmol) meziproduktu 116 rozpuštěného v 5 ml 2/2/1 (obj.) směsi acetonitril/MeOH/voda byl smísen s 17,5 mg (0,337 mmol) LiOH.H2O 2 h při pokojové teplotě. Reakce byla zastavena nadbytkem kyseliny citrónové, těkavé složky byly odpařeny a produkt byl rozdělen mezi EtOAc a vodu. Organické podíly byly potom spojeny, sušeny a pevný zbytek byl dále čištěn po odpaření na rotační odparce preparativní Cl 8 HPLC za získání 50 mg v názvu uvedené sloučeniny: TLC: Rf= 0,41 (chloroform/MeOH 9/1); MS (ES+) m/e 580 (M+l); Analýza (C33H29N3O5S.2TFA) Vypočteno C, 55,02; H, 3,87; N, 5,20; S, 3,97. Nalezeno C, 54,38; H, 3,90; N, 5,19; S, 3,91.
Příklad 73
Kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-ylmethyl)amino)ethoxy]fenyl}-2-[2-(4-trifluormethylbenzoyl)fenylaminopropionová
Roztok meziproduktu 113 (250 mg, 0,44 mmol), K2CO3, (182 mg, 1,3 mmol), Pd(Cl)2(PPh3)2 (9,2 mg, 0,013 mmol) a kyseliny 4-trifluormethylbenzenborité (91,4 mg, 0,48 mmol) v dioxanu (4,4 ml) byl míchán v atmosféře CO (0,1 MPa, balónek) při 100 °C 20 h. Získaná hnědá heterogenní směs byla rozdělena mezi vodu (50 ml) a EtOAc (50 ml). Roztok EtOAc byl promyt 2,0M NaOH a roztokem soli (25 ml vždy), sušen MgSO4 a koncentrován na hnědý olej. Tato látka byla čištěna chromatografií na silikagelu (75 mg) se směsí EtOAc/hexan 1/2 jako eluentem za získání methylesteru kyseliny 3- {4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy)fenyl}-2-[2-(4—trifluormethylbenzoyl)fenylaminopropionové (206,9 mg, 76 %) jako žlutého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 618 (MH+); TLC (EtOAc/hexan, (1/1)): Rf =0,51. Roztok methylesteru (206,9 mg, 0,335 mmol) v THF/EtOH/l,0M LiOH (3/1/1,5 ml) byl hydrolyzován za použití podmínek uvedených v příkladu 32 za získání v názvu uvedené sloučeniny (175 mg, 86 %) jako žluté pevné látky: teplota tání 177 až 178 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 604(MH+); Analýza vypočt. pro C33H28F3N3O5.l,0 H2O: C, 63,76; H, 4,86; N, 6,76; Nalezeno: C, 63,44; H, 4,71; N, 6,52.
-76CZ 295383 B6
Příklad 74
Kyselina 3- {4—[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy] fenyl} -2-[2-(2-thiofenkarbonyl)fenylaminopropionová
S použitím protokolu uvedeného pro příklad 73 byla syntetizována z meziproduktu 113 a kyseliny 2-thiofenborité v názvu uvedená sloučenina v celkovém výtěžku 27 % a byla izolována jako žlutá pevná látka: teplota tání 76 až 80 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 542 (MH+); MS s vysokým rozlišením (FAB+) Vypočteno pro CsoILvNaOsS! (MH+): 542,1750; Nalezeno: 542,1750.
Příklad 75
Kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-[2-(3-thiofenkarbonyl)fenylaminopropionová
S použitím protokolu uvedeného pro příklad 73 byla syntetizována v názvu uvedená sloučenina z meziproduktu 113 a kyseliny 3-thiofenenborité v celkovém výtěžku 28 % a byla izolována jako žlutá pevná látka: teplota tání 85 až 95 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 542 (MH+); Analýza vypočteno pro C30H27N3O5Si.l,5 H2O: C, 63,37; H, 5,32; N, 7,39; Nalezeno: C, 63,48; H, 4,97; N, 7,08.
Příklad 76
Kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-[2-(3-trifluormethylbenzoyl)fenylaminopropionová
S použitím protokolu uvedeného pro příkladu 73 byla syntetizována v názvu uvedená sloučenina z meziproduktu 113 a kyseliny 3-trifluorbenzenborité v celkovém výtěžku 63 % a byla izolována jako žlutá pevná látka: teplota tání 159 až 160 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 604 (ES+) m/e 604 (MH+); Analýza vypočteno pro C33H28F3N3O5.0,5 H2O: C, 64,70; H, 4,77; N, 6,86; Nalezeno: C, 64,77; H, 4,75; N, 6,83.
Příklad 77
Kyselina 3- {4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl }-2-[2-(2-trifluormethylbenzoyljfenylaminopropionová
S použitím protokolu uvedeného pro příkladu 73 byla v názvu uvedená sloučenina syntetizována z meziproduktu 113 a kyseliny 2-trifluormethylbenzenborité v celkovém výtěžku 70 % a byla izolována jako žlutá pevná látka: teplota tání 102 až 106 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 604 (MH+); Analýza vypočteno pro C33H28F3N3O5.l,0 H2O: C, 63,76; H, 4,86; N, 6,76; Nalezeno: C, 63,82; H, 4,72; N, 6,58.
Příklad 78
Kyselina 3- {4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxyJ fenyl} -2-[2-(3-methoxybenzoyl)fenylamino)propionová
S použitím protokolu uvedeného pro příklad 73 byla v názvu uvedená sloučenina syntetizována z meziproduktu 113 a kyseliny 3-methoxybenzenborité v celkovém výtěžku 61 % a izolována
-77CZ 295383 B6 jako žlutá pevná látka: teplota tání 76 až 80 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 566 (MH+); Analýza vypočteno pro C33H3iF3N3O6.1,5 H2O: C, 66,88; H, 5,78; N, 7,09; Nalezeno: C, 66,53; H, 5,45; N, 6,78.
Příklad 79
Kyselina 3-{4-(2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-[2-(2-methoxybenzoyl)fenyl-aminopropionová
S použitím protokolu uvedeného pro příklad 73 byla v názvu uvedená sloučenina syntetizována z meziproduktu 113 a kyseliny 2-methoxybenzenborité v celkovém výtěžku 49 % a byla izolována jako žlutá pevná látka: teplota tání 98 až 102 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 566 (MH+); Analýza vypočteno pro C33H3iN3O6.2,0 H2O: C, 65,88; H, 5,86; N, 6,98; Nalezeno: C, 65,98; H, 5,50; N, 6,64.
Příklad 80
Kyselina 3- {4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy] fenyl} -2-[2-(3-methylbenzoyl)fenylaminopropionová
S použitím protokolu uvedeného pro příklad 73 byla v názvu uvedená sloučenina syntetizována z meziproduktu 113 a kyseliny 3-methylbenzenborité v celkovém výtěžku 52 % a izolována jako žlutá pevná látka: teplota tání 80 až 85 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 550 (MH+); Analýza vypočteno pro C33H3iN3O5.1,5 H2O: C, 68,74; H, 5,94; N, 7,29; Nalezeno: C, 68,49; H, 5,66; N, 7,00.
Příklad 81
Hydrochlorid kyseliny 2-[2-(4-dimethylaminomethylbenzoyl)fenylamino]-3- {4-[2-(5-methyl-
2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
K roztoku meziproduktu 123 (96 mg, 1,63 mmol), dimethylaminu (0,85 ml, 0,17 mmol), a HOAc (3,7 ml, 0,065 mmol) vMeOH/THF ((3/1), 4 ml) byl přidán kyanoborohydrid sodný (20 mg, 0,33 mmol). Získaný roztok byl míchán v atmosféře N2 6 h. Roztok byl zředěn EtOAc (50 ml) apromyt l,0M NaHCO3 (20 ml) a roztokem soli (20 ml). Tento roztok byl sušen nad MgSO4 a zakoncentrován na žlutou polotuhou látku, která byla čištěna mžikovou chromatografíí na silikagelu s EtOAc za eluce méně polárních produktů a potom s EtOAc/MeOH 98/2 za eluce produktu methylesteru dimethylbenzylaminu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 618 (MH+); TLC (EtOAc); Rf 0,13. Tato látka byla hydrolyzována postupem uvedeným v příkladu 32 za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (28,0 mg, 27 % pro 2 kroky) jako žluté pevné látky: teplota tání 103 až 105 °C; MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 604 (MH+); MS s vysokým rozlišením (FAB+) m/e (MH+) Vypočteno pro C37H37N3O5: 604,2811, Nalezeno: 604,2816.
Příklad 82
Hydrochlorid kyseliny 2-[2-(4-aminomethylbenzoyl)fenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionové
K roztoku meziproduktu 123 (167 mg, 0,284 mmol) v THF (20 ml) byl přidán borohydrid sodný (11 mg, 284 mmol). Získaný roztok byl míchán v atmosféře N2 30 min a reakce byla zastavena přídavkem acetonu (1 ml). Po míchání dalších 30 mini byla směs zředěna EtOAc (50 ml)
-78 CZ 295383 B6 a promyta 2,0M NaOH, l,0M NaHCO3 a roztokem soli (vždy 20 ml). Tento roztok byl sušen nad MgSO4 a koncentrován na tmavěhnědý olej, který byl čištěn mžikovou chromatografíí na silikagelu směsí EtOAc/hexan 2/3 jako eluentem za poskytnutí benzylalkoholu (129 mg, 77% výtěžek) jako žlutého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 591 (MH+); TLC (EtOAc/hexan (1/1)); Rf =0,33. K roztoku uvedeného benzylalkoholu (97 mg, 0,165 mmol) a triethylaminu (27,5 ml, 0,20 mmol) vCH2C12 (3 ml) byl přidán methansulfonylchlorid (14,0 ml, 0,18 mmol). Získaný roztok byl míchán v atmosféře N2 3 h. Roztok byl zředěn EtOAc (50 ml) a promyt 2,0M HC1, vodou, l,0M NaHCO3 a roztokem soli (vždy 20 ml). Roztok byl sušen nad MgSO4 a koncentrován za poskytnutí odpovídajícího mesylátu (105 mg) jako žlutého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 669 (MH+); TLC (EtOAc/toluen (1/3)); Rf = 0,74. K roztoku uvedeného mesylátu (105 mg, 0,156 mmol) vDMF (2,5 ml) byl přidán NaN3 (31 mg, 0,18 mmol). Získaný roztok byl míchán v atmosféře N2 16 h. Po přidání l,0M NaHCO3 (1 ml) byla rozpouštědla odstraněna na rotační odparce a zbytek byl rozdělen mezi vodu (20 ml) a EtOAc (50 ml). Roztok EtOAc byl promyt vodou a roztokem soli (vždy 20 ml), sušen nad MgSO4 a koncentrován a poskytnutí benzylazidu (96,3 mg) jako žlutého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 616 (MH+); TLC (EtOAc/hexan (1/2)); Rf = 0,45. K roztoku uvedeného azidu (96 mg, 0,156 mmol) v THF (5 ml) a vodě (0,2 ml) byl přidán trifenylfosfín (45 mg, 0,172 mmol). Získaný roztok byl míchán v atmosféře N2 24 h. Roztok byl potom zředěn EtOAc (50 ml) a promyt 2,0M NaOH (10 ml) a roztokem soli (25 ml). Organický roztok byl sušen nad MgSO4 a koncentrován na žlutý olej s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi CHCl3/MeOH 95/5 jako eluentu za poskytnutí methylesteru benzylaminu (73 mg, 75 % výtěžek z benzylalkoholu) jako žlutého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 590 (MH+); TLC (CHCl3/MeOH (9/1)); Rf=0,23. Roztok uvedeného methylesteru benzylaminu v
THF/EtOH/l,0M LiOH (3/1/1, 5 ml) byl míchán 16 h pod N2. Rozpouštědla byla odstraněna na rotační odparce a zbytek byl rozpuštěn ve vodě (15 ml) a promyt etherem (25 ml). Vodná vrstva byla okyselena na pH 2 2,0M HC1 za získání vločkovité suspenze. Tato směs byla koncentrována na 5 ml a centrifugována (7100 od/min, 5 min). Vodný roztok byl dekantován a získaná žlutá usazenina resuspendována ve vodě (10 ml) a centrifugována jako výše (3 x). Takto získaná pevná látka byla suspendována ve vodě (2 ml) a lyofilizována. Získaná žlutá látka byla suspendována v EtOAc a centrifugována (3 x). Získaná usazenina byla sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (56,8 mg, 82 % výtěžek) jako žlutého prášku: teplota tání 134 až 136 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 576 (MH+); MS s vysokým rozlišením (FAB+) m/e (MH+) Vypočteno pro C35H33N3O5.576,2498; Nalezeno: 576,2495. TLC (CHCl3/MeOH (4/1 + 1 kapka HOAc); Rf= 0,30.
Příklad 83
Kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-[2-(2,6-dimethylbenzoyl)fenylaminopropionová
S použitím protokolu uvedeného pro příkladu 73 byla syntetizována v názvu uvedená sloučenina z meziproduktu 113 a kyseliny 2,6-dimethylbenzenborité v celkovém výtěžku 13 % a byla izolována jako žlutá pevná látka: teplota tání 85 až 90 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 564 (MH+); MS s vysokým rozlišením (FAB+) Vypočteno pro C34H33N3O5 (MH+); 564,2498; Nalezeno: 564,2484.
Příklad 84
Kyselina 3-(2-{ l-karboxy-2-[4-(2-{5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl} ethoxy) fenyl] ethy lamino} benzoylbenzoová
K roztoku meziproduktu 124 (75 mg, 128 mmol) v acetonu (5 ml) bylo po kapkách přidáno 2,67M Jonesovo činidlo (48 ml, 128 mmol). Získaný tmavězelený roztok byl míchán 2 h. Reakce
-79CZ 295383 B6 byla zastavena přídavkem iPrOH (1 ml). Po míchání dalších 15 min byla směs zředěna EtOAc (50 ml) a promyta l,0M HC1 (20 ml), vodou (20 ml) a roztokem soli (10 ml). Tento roztok byl sušen nad MgSO4 a koncentrován na hnědý olej, který byl čištěn chromatografií na silikagelu s eluci směsí CHCl3/MeOH (98/2 obsahující 0,1 % HOAc) za získání methylesteru kyseliny
3-(2- {1 -karboxy-2-[4-(2- {5-methyl-2-fenyloxazol—4-yl} ethoxy)fenyl] ethylamino} benzoylbenzoové (25 mg, 33 %) jako žlutého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 605 (MH+); TLC (CHCl3/MeOH (95/5)); Rf = 0,20. Získaný methylester byl hydrolyzován postupem uvedeným v příkladu 32 za získání v názvu uvedené sloučeniny (24 mg, 98 %) jako žluté pevné látky: teplota tání 107 až 110 °C; MS s nízkým rozlišením (ES“) m/e 589 (M-H~); Analýza vypočteno pro C35H30N2O7.0,5 H2O: C, 70,11; H, 5,21; N, 4,67; Nalezeno C, 69,99; H, 5,28; N, 4,51.
Příklad 85
Kyselina 2-[2-(3-hydroxymethylbenzoyl)fenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy] fenyl }propionová
K roztoku meziproduktu 124 (257 mg, 0,43 mmol) v THF (10 ml) byl přidán borohydrid sodný (16,5 mg, 0,43 mmol). Získaný roztok byl míchán v atmosféře N2 45 min a reakce byla ukončena acetonem (1 ml) a míchána dalších 15 min. Po přídavku l,0M NaHCO3 (1 ml) byla rozpouštědla odstraněna na rotační odparce a zbytek byl rozdělen mezi EtOAc (50 ml) a vodu (20 ml). Vrstva EtOAc byla promyta vodou (20 ml) a roztokem soli (10 ml) a sušena nad MgSO4. Tento roztok byl koncentrován za získání žlutého oleje, který byl čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (30 g) s eluentem EtOAc/hexan (2/3) za získání methylesteru kyseliny 2-[2-(3-hydroxymethylbenzoyl)fenylamino]-3- {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyJ fenyl} propionové (211 mg, 82 %) jako žlutého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 591 (MH+); TLC (EtOAc/hexan (1/1)); Rf = 0,39. Roztok methylesteru (45 mg) byl hydrolyzován podle postupu uvedeného v příkladu 32 za získání v názvu uvedené sloučeniny (43 mg, 97 %) jako žluté pevné látky: teplota tání 87 až 90 °C; MS s nízkým rozlišením (ES“) m/e 575 (M-H“); Analýza vypočteno pro C35H32N2O6.0,5 H2O) C, 71,78; H, 8,68; N, 4,78; Nalezeno C, 71,70; H, 6,06; N, 4,45.
Příklad 86
Hydrochlorid kyseliny 2-[2-(3-aminomethylbenzoyl)fenylamino]-3- {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4—yl)ethoxy] fenyl} propionové
Použitím stejné syntetické cesty jako byla použita pro příklad 82 byl meziprodukt 124 přeměněn na v názvu uvedenou sloučeninu: teplota tání 138 až 140 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 576 (MH+); Anal. vypočt. pro C35H33N3O5.HC1.0,75 H2O) C, 67,19; H, 5,72; N, 6,72; Nalezeno C, 67,25; H, 5,92; N, 6,35.
Příklad 87
Hydrochlorid kyseliny 2-[2-(3-dimethylaminomethylbenzoyl)fenylamino]-3- {4-[2-(5-methyl2~fenyloxazol-4~yl)ethoxy] fenyl} propionové
S použitím analogického způsobu použitého pro příklad 81, byl meziprodukt 124 přeměněn na v názvu uvedenou sloučeninu: teplota tání 120 až 124 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 604 (MH+); Analýza vypočt. pro C37H37N3O5.HC1.3 H2O): C, 64,01; H, 6,39; N, 6,05; Nalezeno C, 63,63; H, 6,03; N, 5,78.
-80CZ 295383 B6
Příklad 88
Methylester kyseliny 2-(S)-(l-karboxy-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyJfenyl} ethylamino)benzoové
Roztok meziproduktu 125 (582 mg, 1,13 mmol) vTHF/EtOH/l,OM LiOH (3/1/1, 15 ml) byl míchán v atmosféře N2 2 h. Byl přidán roztok 0,4M HC1 (25 ml) a směs byla extrahována EtOAc (150 ml). Tento extrakt byl promyt roztokem soli (25 ml), sušen nad Na2SO4 a koncentrován na bílou pevnou látku. Tato látka byla čištěna mžikovou chromatografií na silikagelu s eluci EtOAc (obsahující 0,1 % HOAc) za získání v názvu uvedené sloučeniny (450 mg, 80 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 140 až 141 °C; ’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,95 (br s, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 3H), 7,77 (d, 1H, J = 8,0), 7,49 - 7,45 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, J = 7,9), 7,08 (d, 2H, J = 8,5), 6,82 (d, 1H, J = 8,6), 6,69 (d, 1H, J = 8,6), 6,59 (t, 1H, J = 7,5), 4,42 - 4,38 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J= 6,7), 3,75 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J= 5,3, 13,9), 2,96 (dd, 1H, J= 6,1, 14,0), 2,89 (t, 2H, J - 6,6), 2,32 (s, 3H); MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 501 (MH+); TLC (EtOAc): Rf = 0,51; chirální chromatografie (Chiralcel OD-H, 4,6 x 250 mm, EtOHThexan (3/7) a 0,1 % TFA, 0,7 ml/min): ύ = 7,8 min (hlavní enantiomer), 7,2 min (vedlejší enantiomer): 88% ee; [a]D = -0,109°, c= 1,11 (CH2C12) (nebyla opravena oprava na ee); Analýza vypočt. pro C29H28N2O6: C, 69,51; H, 5,68; N, 5,54; Nalezeno: C, 69,40; H, 5,74; N, 5,42.
Příklad 89
Hydrochlorid 2-aminoethylamidu kyseliny 2-(S)-(l-karboxy-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} ethylamino)benzoové
K roztoku meziproduktu 126 (48,9 mg, 0,98 mmol), HOBt (5 mg, 37 mmol), triethylaminu (20,4 ml, 146 mmol) a íerc-butyl N-(2-aminoethyl)karbamátu (16,9 ml, 107 mmol) vCH2C12 (5 ml) byl přidán l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (22,4 mg, 117 mmol). Získaný roztok byl míchán 16 h pod N2 a potom zředěn EtOAc (50 ml) a promyt vždy 25 ml 0,5M HC1 (2 x), nasycený NH4C1, voda a 2,0M NaHCO3 (2 x) a roztok soli (10 ml). Tento roztok byl sušen nad MgSO4 a koncentrován na hnědý olej s následným čištěním mžikovou chromatografií na koloně silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan 1/1 jako eluentu za získání (37 mg, 59 %) bezbarvého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 643 (MH+); TLC hexan/EtOAc 1/1 jako eluentu za získání (37 mg, 59 %) bezbarvého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 643 (MH+); TLC (hexan/EtOAc (1/1)): Rf= 0,35. Roztok této látky vTHF/EtOH/l,0M LiOH (3/1/1, 5 ml) byl míchán pod N2 16 h. Rozpouštědla byla odpařena na rotační odparce a zbytek byl převeden do vody (10 ml) a okyselen 2,0M HC1 (2 ml). Získaná směs byla extrahována EtOAc (50 ml). Tento extrakt byl promyt roztokem soli (10 ml), sušen nad MgSO4 a koncentrován na bezbarvou pevnou látku. Tato látka byla rozpuštěna v 4,0M HC1 v dioxanu (2 ml) a míchána v atmosféře N2 1 h. Dioxan byl odstraněn ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny (42 mg, 100 %) jako hygroskopické bílé pevné látky: teplota tání 110 až 115 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 529 (MH+); MS s vysokým rozlišením (FAB+) Vypočteno pro C30H32N4O5 (MH+): 529,2451; Nalezeno: 529,2454; TLC (CHCl3/MeOH (9/1)): Rf= 0,04.
Příklad 90
Hydrochlorid 3-aminopropylamidu kyseliny 2-(S)-(l-karboxy-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4—yl)ethoxy] fenyl} ethylamino)benzoové
Použitím analogického způsobu jako v příkladu 89 byla získána v názvu uvedená sloučenina s výtěžkem 95 % z meziproduktu 126 a terc-butyl N-(3-aminopropyl)karbamátu jako hygroskopická bílá látka: teplota tání 95 až 98 °C; MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 543 (MH+); MS
-81 CZ 295383 B6 s vysokým rozlišením (FAB+) Vypočteno pro C31H34N4O5 (MH+): 543,2607; Nalezeno: 543,2609; TLC (CHCl3/MeOH (9/1)): Rf = 0,04.
Příklad 91
Methylamid kyseliny 2-(S)-(l-karboxy-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} ethylamino)benzoové
K roztoku meziproduktu 126 (49,5 mg, 0,10 mmol), HOBt (6,7 mg, 49 mmol), triethylaminu (41,3 ml, 0,30 mmol) a methylaminu (12,8 ml (40 % roztok ve vodě), 0,15 mmol) v CH2C12 byl přidán l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (22,7 mg, 0,12 mmol). Získaný roztok byl míchán 16 h pod N2 a potom byl zředěn EtOAc (50 ml) a promyt vždy 20 ml 0,5M HC1 (2 x), nasycený NH4C1, voda a 2,0M NaHCO3 (2 x). Tento roztok byl sušen nad MgSO4 a koncentrován na žlutý olej s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu (10 g) s použitím směsi EtOAc/hexan (1/1) za získání 33,8 mg (67 %) bezbarvého oleje: MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 514 (MH+); TLC (hexan/EtOAc (1/1)): Rf = 0,31. Tato látka byla hydrolyzována postupem uvedeným v příkladu 32 za získání v názvu uvedené sloučeniny (33,4 mg, 100 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 85 až 90 °C; !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,71 (s, 1H), 8,24 - 8,20 (m, 2H), 7,90 - 7,88 (m, 2H), 7,49 - 7,45 (m, 4H), 7,21 (t, 1H, J = 7,2), 7,10 (d, 2H, J = 8,5), 6,82 (d, 2H, J = 8,6), 6,60 - 6,53 (m, 2H), 4,23 - 4,22 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 6,5), 3,02 (dd, 1H, J= 5,6, 13,8), 2,92-2,87 (m, 3H), 2,69 (d, 3H, J= 4,5), 2,33 (s, 3H); MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 500 (MH+); TLC (hexan/EtOAc (2/1)); Rf = 0,06.
Příklad 92
Kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-[2-(3-hydroxybenzoyl)fenylaminojpropionové
V názvu uvedená sloučenina (140 mg) byla připravena z 500 mg (0,88 mmol) meziproduktu 130 a 111 mg (2,65 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi MeOH/dichlormethan 1:19 jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES+) m/e 552 (MH+); RP-HPLC (50 - 100 % CH3CN ve vodě s 0,1 % TFA, 25 min): f = 7,46.
Příklad 93
Kyselina 3- {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} -2-[2-(4~propylsulfamoylbenzoyl)fenylamino]propionová
V názvu uvedená sloučenina (31 mg) byla připravena z 70 mg (0,102 mmol) meziproduktu 131 a 21 mg (0,31 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním rozetřením se směsí MeOH/hexan (1:19) a potom EtOAc/hexan (1:19): MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 668,3 (MH+); RP-HPLC (50 - 100 % CH3CN ve vodě s 0,1 % TFA, 25 min): tj.= 14,52 min; Analýza (C37H37N3O7S.0,5 H2O) C, 65,66; H, 5,66; N, 6,21 Nalezeno C, 65,82; H,5,61;N, 6,18.
Příklad 94
Kyselina 2-[2-(3-aminobenzoyl)fenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} propionová
-82CZ 295383 B6
V názvu uvedená sloučenina (35 mg) byla připravena z 73 mg (0,13 mmol) meziproduktu 132 a 19 mg (0,39 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi MeOH/dichlormethan (gradient 1:19 až 1:4) jako eluentu s následným rozetřením se směsí MeOH/hexan (1:19) a potom EtOAc/hexan (1:9): MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 562 (MH+); RP-HPLC (50 - 100% CH3CN ve vodě s 0,1 % TFA, 25 min): tr= 16,51 min; MS s vysokým rozlišením (FAB) m/e 562,2348 (MH+), C34H31N3O5 teoreticky 562,2342.
Příklad 95
Kyselina 2-[2-(3-methansulfonylamino)benzoyl)fenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová
V názvu uvedená sloučenina (23 mg) byla připravena z 60 mg (0,10 mmol) meziproduktu 133 a 1 mg (0,28 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi MeOH/dichlormethan (1:9 s 1 % kyseliny octové) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 640,2 (MH+); RP-HPLC (50 až 100 % CH3CN ve vodě s 0,1 % TFA, 25 min): tr = 12,02 min; MS s vysokým rozlišením (FAB) 640,2116 (MH+), C35H33N3O7S má být 640,2117.
Příklad 96
Kyselina 2-[2-(3-methoxykarbonylaminobenzoyl)fenylamino]-3-{4—[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová
V názvu uvedená sloučenina (28 mg) byla připravena z 50 mg (0,79 mmol) meziproduktu 134 a 12 mg (0,28 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi MeOH/dichlormethan (1:9 s 0,1 % kyseliny octové) jako eluentem a následným rozetřením se směsí EtOAc/hexan (1:9): MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 642 (MNa+), 620 (MH+); RP-HPLC (50 až 100 % CH3CN ve vodě s 0,1 % TFA, 25 min): tr= 13,73 min); MS s vysokým rozlišením (FAB) 620,2384 (MH+), C36H33N3O7 má být 620,2397.
Příklad 97
Kyselina 2-[2-(3-hydroxybenzoyl)fenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionová
V názvu uvedená sloučenina (13 mg) byla připravena z 50 mg (0,087 mmol) meziproduktu 136 a 13,6 mg (0,32 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi MeOH/dichlormethan (gradient 1:9 až 1:9 + 0,1 % kyseliny octové) jako eluentu a rozetřením se směsí MeOH/hexan (1:19): MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 561 (M-H)+; RP-HPLC (50 až 100 % CH3CN ve vodě s 0,1 % TFA, 25 min): tr = 12,121 min; MS s vysokým rozlišením (FAB) m/e 563,2186 (MH+), C34H30N2O6 má být 563,2182.
Příklad 98
Kyselina 2-[2-(3-karbamoylmethoxybenzoyl)fenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-
4-yl)ethoxy] fenyl} propionová
-83CZ 295383 B6
V názvu uvedená sloučenina (16 mg) byla připravena z 73 mg (0,12 mmol) meziproduktu 137 a 16,0 mg (0,38 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi EtOAc/hexan (1:9) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 618 (M-H)+; RP-HPLC (50 až 100 % CH3CN ve vodě s 0,1 % TFA, 25 min): tr= 10,06 min; MS s vysokým rozlišením (FAB) m/e 620,2384 (MH+), C36H33N3O7 má být 620,2397.
Příklad 99
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4—[2-(5-methyl-2-pyridin-4—yloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} propionová
V názvu uvedená sloučenina (191 mg) byla připravena z 210 mg (0,37 mmol) meziproduktu 143 a 49,0 mg (1,12 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného postupem podle příkladu 32 s následným čištěním chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi MeOH/dichlormethan (1:9) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 548 (M-H)+; MS s vysokým rozlišením (El) m/e 548,2194 (MH+), C33H29N3O5 má být 548,2185.
Příklad 100
Hydrochlorid kyseliny 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-(4- {2-[5-methyl-2-(4-methylpiperazinl-yl)thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionové
V názvu uvedená sloučenina (429 mg) byla připravena z 500 mg (0,84 mmol) látky z příkladu 42 a 110 mg (2,52 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi MeOH/EtOAc (gradient 2:3 až 3:2 až 4:1) a okyselením 0,75 ml (0,74 mmol) 1M HC1 v diethyletheru. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny hydrochloridové soli: TLC (MeOH/EtOAc (2:3)); Rf= 0,17; MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 585 (MH+); MS s vysokým rozlišením (El) m/e 585,2541 (MlT), C33H36N4S má být 585,2536.
Příklad 101
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionová
V názvu uvedená sloučenina (80 mg) byla připravena z 140 mg (0,20 mmol) meziproduktu 147 a 26 mg (0,60 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi MeOH/EtOAc (gradient 3:7 až 1:1): MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 669 (M-H)+; MS s vysokým rozlišením (FAB) m/e 671,2915 (MH+), C37H42N4O6S má být 671,2903.
Příklad 102
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-piperazin-l-ylthiazol-4-yl)ethoxy] fenyl} propionová
K míchanému roztoku 65 mg (0,10 mmol) látky z příkladu 101 v 1 ml 1,4-dioxanu bylo přidáno 1,5 ml 4M HC1 v 1,4-dioxanu. Po míchání 3 h při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn HPLC s reverzní fází s použitím směsi acetonitril/voda s 0,1 % TFA (gradient 30 až 50 % v průběhu 30 min) jako eluentu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny
-84CZ 295383 B6 jako monotrifluoracetátové soli: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 571,2 (MH+); MS s vysokým rozlišením (FAB) m/e 571,2382 (MH+), C32H34N4O4S má být 571,2379.
Příklad 103
Kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4—methylsulfonylpiperazin-1yl)thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propionová
V názvu uvedená sloučenina (123 mg) byla připravena z 140 mg (0,21 mmol) meziproduktu 149 a 26 mg (0,60 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním rozetřením sEtOAc/hexan (1:19): MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 647 (M-H)+; MS s vysokým rozlišením (FAB) m/e 649,2151 (MH+), C33H36N4O6S2 má být 649,2155.
Příklad 104
Methylester kyseliny 2(S)-(l-karboxy-2-{4-[2-(4-dimethylaminofenyl)ethoxy]fenyl}ethylamino)benzoové
V názvu uvedená sloučenina (30 mg) byla připravena z 290 mg (0,61 mmol) meziproduktu 155 a 71 mg (1,83 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním chromatografii na silikagelu s použitím směsí MeOH/EtOAc (gradient 0:1 až 1:9) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 461 (M-H)+; MS s vysokým rozlišením (FAB) m/e 463,2228 (MH+), C27H3oN205 má být 463,2233.
Příklad 105
Kyselina 2(S)-[l-methoxykarbonyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4yl)ethoxy}fenyl)ethylamino]benzoová
V názvu uvedená sloučenina (150 mg) byla připravena z 360 mg (0,65 mmol) meziproduktu 156 a 92 mg (2,19 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním chromatografii na koloně silikagelu s použitím směsi MeOH/EtOAc (gradient 3:2 až 3:2 s 1 % NH4OH až 4:1 s 1 % NH4OH a 1 % vody) jako eluentu: ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,04 (d, 1H, J = 6,8), 7,72 (d, 1H, J = 8,0), 7,26 (t, 1H, J = 7,2), 7,04 (d, 2H, J = 8,4), 6,72 (d, 2H, J = 8,5), 6,59 (d, 1H, J = 8,7), 6,47 (t, 1H, J = 7,2), 4,06 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 3,03 (dd, 1H, J = 5,1, 13,8), 2,87 (dd, 1H; J = 6,5, 13,7), 2,79 (t, 2H, J = 6,8), 2,34 (m, 4H), 2,19 (s,3H), 2,17 (s, 3H); TLC (MeOH/EtOAc MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 537 (M-H)+; MS s vysokým rozlišením (FAB) m/e 539,2328 (MH+), C28H34N4O5S má být 539,2328.
Příklad 106
Methylester kyseliny 2(S)-( 1 -karboxy-2- {4-[2-(4—chlorfenyl)ethoxy] fenyl} ethylamino)benzoové
V názvu uvedená sloučenina (142 mg) byla připravena z 230 mg (0,49 mmol) meziproduktu 157 a 70 mg (1,67 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním chromatografii na koloně silikagelu s použitím směsi TLC MeOH/EtOAc (gradient 0:1 až 1:19 až 1:9 s 1 % NH4OH) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 452 (MH)+; MS s vysokým rozlišením (FAB) m/e 454,1421 (MH+), C25H24NO5C1 má být 454,1421.
-85CZ 295383 B6
Příklad 107
Methylester kyseliny 2(S)-( 1 -karboxy-2- {4-[2-(4-trifluormethoxy fenyl)ethoxy] fenyl} ethylamino)benzoové
V názvu uvedená sloučenina (128 mg) byla připravena z 280 mg (0,54 mmol) meziproduktu 159 a 72 mg (1,72 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného způsobem podle příkladu 32 s následným čištěním chromatografíí na koloně silikagelu s použitím směsi TLC MeOHZEtOAc (gradient 0:1 až 1:19 s 1 % NH4OH) jako eluentu: MS s nízkým rozlišením (ES) m/e 502 (MH)+; MS s vysokým rozlišením (FAB) m/e 504,1647 (MH+), C26H24NO6F3 má být 504,1634; TLC (MeOH/EtOAc (1:19)): Rf= 0,63.
Příklad 108
Kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-3-(4-benzoylthienylamino)propionová
Roztok 100 mg (0,18 mmol) meziproduktu 160 v 5 ml ethanolu a 1 ml vody byl vařen pod zpětným chladičem s 30 mg KOH 45 min. Roztok byl zakoncentrován na olej, okyselen 0,lN HC1 na pH = 5 a extrahován chloroformem (2 x 20 ml). Koncentrace a purifíkace chromatografíí na silikagelu s eluci EtOAc, a potom 1 % kyselinou octovou v EtOAc poskytla v názvu uvedenou sloučeninu (45 mg) jako žlutou pevnou látku: MS s nízkým rozlišením (ESP+) m/e 542 (MH)+; TLC (EtOAc s 1 % AcOH): Rf = 0,38.
Příklad 109
Kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-(4-bifenylkarbonyl)fenylamino)propionová
K roztoku 0,9 g (1,44 mmol) meziproduktu 162 v 5 ml vody a 50 ml MeOH bylo přidáno 0,6 g (14,4 mmol) LiOH. Směs byla vařena pod zpětným chladičem 0,5 h, koncentrována a rozdělena mezi roztok fosfátového pufřu pH 7 a EtOAc. Koncentrované organické podíly byly čištěny chromatografíí na silikagelu s eluci 0 až 5 % MeOH v CH2C12 za získání v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky: *H NMR (CDC13, 200 MHz) δ 9,00 (br s, 1H), 7,7 - 7,6 (m, 7H), 7,5 - 7,35 (m, 5H), 7,2 - 6,95 (m, 5H), 6,75 (m, 3H), 6,63 (t, 1H, J = 7,5), 4,45 (br s, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,2 (d, 2H, J = 5,7; MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 612 (MH)+.
Příklad 110
Kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-(4-methoxybenzoyl)fenylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z 0,29 g (0,5 mmol) meziproduktu 164 a 31 mg LiOH (0,75 mmol) podle způsobu popsaného v příkladu 32 s následným čištěním rozetřením s hexany: Ή NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 8,35 (d, 2H, J = 7,3), 7,55 (d, 2H, J = 8,6), 7,39 - 7,25 (m, 5H), 7,15 - 6,9 (m, 5H), 6,8 (m, 3H), 6,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,8 (m, 5H), 3,2 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 566 (MH).
-86CZ 295383 B6
Příklad 111
Kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy] fenyl}-2-(2-(4-methylbenzoyl)fenylamino)propionová
K roztoku 760 mg (1,35 mmol) meziproduktu 165 v 70 ml MeOH a 15 ml vody bylo přidáno 0,67 g (13,5 mmol) LiOH. Míchaný roztok byl vařen pod zpětným chladičem 4 h, koncentrován, převeden do vody (15 ml a CHCfi (15 ml) a pH vodné fáze bylo nastaveno na 6 až 7 pomocí l,0N HC1. Extrakcí CHC13 následovanou čištěním chromatografíí na silikagelu s eluci nejprve EtOAc, potom EtOAc s 0,5 % AcOH bylo získáno 90 mg v názvu uvedené sloučeniny: TLC (EtOAc s 0,5 % AcOH): Rf = 0,44; MS s nízkým rozlišením (ESP+) m/e 550 (MH+).
Příklad 112
Kyselina 3- {4-[2-(benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy] fenyl} -2-(2-(2-methylbenzoyl)fenylamino)propionová
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z meziproduktu 166 (687 mg, 1,22 mmol) jak bylo popsáno pro přípravu u příkladu 111 za získání 500 mg surového produktu. Čištění chromatografíí na silikagelu s eluci nejprve 40 až 50 % EtOAc v hexanu a potom 10 % MeOH v CH2C12 poskytlo 200 mg v názvu uvedené sloučeniny. Čistá frakce (21 mg) byla získána preparativní TLC (2000 mikronů, eluce EtOAc s obsahem 0,5 % AcOH): TLC (MeOH/CH2Cl2, 1/9): Rf = 0,35; MS s nízkým rozlišením (Cl) m/e 550 (MH+).
Obecný postup pro přípravu sloučenin z příkladů 113 až 128
Filtrační zařízení s bezpístovým způsobem filtrace Whatman syringeless fílter device PTFE „Autovial“ s kapacitou 12 ml s 0,45 mm PTFE membránou se skleněnými mikrovlákny bylo naplněno 100 mg (1,1 mmol) meziproduktu 118, potom 4 ml THF, vhodným alkoholem (5 mmol), DEAD (5 mmol), a buď Ph3P nebo TBP (5 mmol). Jiné podmínky používaly TMAD (l,l'-azobis(N,N-dimethylformamid) (5 mmol) a 1:1 CH2C12:THF jako rozpouštědla. Po třepání zkumavkami na orbitální třepačce po dobu ~1,5 h byla pryskyřice několikrát vypírána rozpouštědly v následujícím pořadí: THF, MeOH, THF, DMF, CH2C12, potom sušení 30 min. Pryskyřice byla štěpena působením 10 % kyseliny trifluoroctové v CH2C12 1 hod. Filtráty byly pod vakuem shromážděny v jednotce Baker spe-24G Glass Column Processor unit, odpařeny pod dusíkem a sušeny za vysokého vakua 24 h za získání surového produktu. Sloučeniny potom byly dále čištěny HPLC Cis Waters Delta Prep 3000, kolona: YMC-Pack ODS AA12S05-2520WT 250 x 20 mm I.D.S-5 mm, 120A, 0 - 100 % B v průběhu 1/2 h, průtok 18 ml/min, monitorování při 220, B= 0,1 % kyselina trifluoroctová v acetonitrilu, A = 0,1 % kyselina trifluoroctová ve vodě. Analytická kolona: YMC-Pack ODS AA1 2S05-2520WT 250 x 4,6 mm I.D. S-5 mm, 120A, 0 100% B 1,5 ml/min v průběhu 30 min, monitorování 220, B = 0,l % kyselina trifluoroctová v acetonitrilu, A = 0,1 % kyselina trifluoroctová ve vodě.
Příklad 113
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3- {4—[2- {4—chlorfenyl)ethoxy] fenyl} propionová
Reakce meziproduktu 118 s 2-(4-chlorfenyl)ethanolem s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS (ESP+) m/e 538 (MH+); Analýza (C30H26NO4Cl.TFA);
HPLC: L = 22,43 min.
-87CZ 295383 B6
Příklad 114
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(4-methylthiazol-5-yl)ethoxy]fenyl}propionová
Reakce meziproduktu 118 s 2-(4-methylthiazol-5-yl)ethanolem s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS (ESP+) m/e 487 (MH+); Analýza (C28H26N2O4S.TFA); HPLC: tr= 17:43 min.
Příklad 115
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3- {4-[2-(4-chlorfenylsulfanyl)ethoxy] fenyl} propionová
Reakce meziproduktu 118 s 2-(4-chlorfenylsulfanyl)ethanolem s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS (ESP+) m/e 532 (MH+); Analýza (C30H26ClNO4S.TFA); HPLC: L = 22,65 min.
Příklad 116
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3-[4-(4-izopropylbenzyloxy)fenyl]propionová
Reakce meziproduktu 118 s 4-izopropylbenzylalkoholem s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS (ESP+) m/e 516 (M+Na+), 494 (MH+); Analýza (C32H3iNO4.TFA); HPLC: L = 23,36 min.
Příklad 117
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3-[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]propionová
Reakce meziproduktu 118 s 4-chlorbenzylalkoholem s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS (ESP+) m/e 486 (MH+); Analýza (C29H24C1NO4.TFA); HPLC: tr = 21,95 min.
Příklad 118
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[3-(4-methoxyfenyl)propoxy]fenyl}propionová
Reakce meziproduktu 118 s 3-(4-methoxyfenyl)propanolem s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS(ESP+) m/e 510 (MH+); Analýza (C32H31NO5.TFA); HPLC: f = 23,48 min.
Příklad 119
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(4-dimethylaminofenyl)ethoxy]fenyl}propionová
Reakce meziproduktu 118 s 2-(4-N,N-dimethylaminofenyl)ethanolem s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS(ESP+) m/e 509 (MH+); Analýza (C32H32N2O4.TFA); HPLC: tr= 16,81 min.
-88CZ 295383 B6
Příklad 120
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(4-bromfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová
Reakce meziproduktu 118 s 2-(4-bromfenoxy)ethanolem s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS (ESP+) m/e 560 (MH+); Analýza (C30H26BrNO5.TFA); HPLC: ύ = 21,28 min.
Příklad 121
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-nitropyridin-2-yloxy)ethoxy]fenyl}propionová
Reakce meziproduktu 118 s 2-(5-nitropyridin-2-yloxy)ethanolem s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS(ESP+) m/e 528 (MH+); Analýza (C29H29N3O7.TFA); HPLC: L = 20,02 min.
Příklad 122
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3-(-4—{2-[3-(6-methylpyridin-2-yl)propoxy]ethoxy}fenyl)propionová
Reakce meziproduktu 118 s 2-[3-(6-methylpyridin-2-yl)propoxy]ethanolem s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS (ESP+) m/e 539 (MH+); Analýza (C33H34N2O5.TFA); HPLC: tr= 16,35 min.
Příklad 123
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3-[4-(2-pyridin-3-yl-ethoxy]fenyl)propionová
Reakce meziproduktu 118 s 2-(2-pyridinyl)ethanolem s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS(ESP+) m/e 467 (MH+); Analýza (C29H26N2O4.TFA); HPLC:tr= 15,84 min.
Příklad 124
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(3-methyl-6-oxo-6H-pyridazin-l-yl)ethoxy]fenyl}propionová
Reakce meziproduktu 118 s 2-{3-methyl-6-oxo-6H-pyridazin-l-yl)ethanolem s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS(ESP+) m/e 498 (MH+); Analýza (C29H27N3O5.TFA); HPLC: t, = 18,64 min.
Příklad 125
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(4-trifluormethoxyfenyl)ethoxy]fenyl}propionová
Reakce meziproduktu 118 s 2-(4-trifluormethoxyfenyl)ethanolem s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS(ESP+) m/e 550 (MH+); Analýza (C31H26NO5F3.TFA).
-89CZ 295383 B6
Příklad 126
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(3-kyanofenoxy)ethoxy] fenyl {propionová
Reakce meziproduktu 118 s 2-(3-kyanofenoxy)ethanolem s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS(ESP+) m/e 507 (MH+); Analýza (C3iH26N2O5.TFA).
Příklad 127
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3- {4-[2-(6-methoxypyridin-2-ylsulfanyl)ethoxy] fenyl} propionová
Reakce meziproduktu 118 s 2-(6-methoxypyridin-2-ylsulfanyl)ethanolem s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS(ESP+) m/e 534 (MH+); Analýza (C30H28N2O5S.TFA); HPLC: L = 21,88 min.
Příklad 128
Kyselina 2-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[l-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-2-ylmethoxy)fenyl}propionová
Reakce meziproduktu 118 s (S)-(-)-l-(4-nitrofenyl)-2-pyrrolidin MeOH s použitím výše popsaného obecného postupu poskytla žlutou pevnou látku: MS(ESP+) m/e 566 (MH+); Analýza (C33H31N3O6.TFA); HPLC: tr = 22,07 min.
Alternativní meziprodukt 23
Meziprodukt 23 byl připraven s použitím následujícího alternativního postupu: methylester L-tyrozinu (1,00 ekv., 0,96 hmot.), 2-benzoylcyklohexan (W. A. Denny a další, J. Med. Chem., 21(5), str. 430- 37 (1978)) (1,00 ekv., 1,00 hmot.) a dimethoxyethan (5 objemů) byly spojeny a zahřívány pod zpětným chladičem přes noc 2 až 2,5 objemu rozpouštědla bylo odstraněno destilací a suspenze byla ponechána ochladit na teplotu místnosti. Produkt byl spojen vakuovou filtrací, promyt 0,5 objemy chladného dimethoxyethanu a sušen na centrálním vakuovém systému přes noc. Tento produkt (1,00 hmot., 1,00 ekv.) byl smísen s 10 % palladiem na uhlí (0,10 hmot.), para-nitrotoluenem (0,75 ekv., 0,27 hmot.) a 1-butanolem (8,0 - 12,0 objemů) a zahříván silným varem pod zpětným chladičem 18 h v atmosféře dusíku. Suspenze byla horká zfíltrována pod dusíkem přes lože celitu, toto lože bylo promyto horkým 1-butanolem (2 až 5 objemů) a filtrát byl ochlazen na teplotu okolí. Po ochlazení byly krystaly odděleny vakuovou filtrací, jednou promyty chladným absolutním ethanolem a sušeny na vzduchu.
Alternativní meziprodukt 117
Meziprodukt 117, kyselinový analog methylesterového meziproduktu 23 byl připraven následujícím alternativním postupem. K suspenzi meziproduktu 23 (1,00 ekv., 1,0 hmot.) v tetrahydrofuranu (1,2 až 2,5 obj.) při 15 až 25 °C byl přidán roztok hydroxidu sodného (2,2 ekv., 0,24 hmot.) ve vodě (1,2 až 1,4 obj.) takovou rychlostí, aby se teplota udržela nižší než 25 °C. Po ukončení přidávání byl roztok zahřát na 15 až 25 °C a míchán, dokud nezůstal žádný výchozí materiál při analýza TLC. Byla přidána 2 - 3M kyselina chlorovodíková (2,2 až 2,6 ekv., 2,7 až 3,3 obj.) až do dosažení pH <3 při udržování teploty nižší než 25 °C. Byl přidán ethylacetát (6,0 až 7,0 obj.) směs byla důkladně míchána 0,3 až 1,0 h, potom byly vrstvy odděleny a vodná
-90CZ 295383 B6 vrstva odlita. Organická vrstva byla extrahována roztokem soli (2,0 až 3,0 obj.) a roztok soli byl odlit. Organická vrstva byla koncentrována na 1,5 až 2,5 objemů a byla ponechána krystalizovat. Byl přidán heptan (4,0 až 5,0 obj.) pro ukončení krystalizace. Krystaly byly odděleny filtrací, promyty heptanem (4,0 až 5,0 obj.) a sušeny.
Meziprodukt 167
Mesylátový analog oxazolalkoholu Maybridge, byl připraven s použitím následujícího postupu. K suspenzi 2-(5-methyl-2-fenyloxazol^4-yl)ethanolu, (komerčně dostupné od firmy Maybridge), (1,0 ekv., 1,0 hmot.) v toluenu (10 vol) a triethylaminu (1,1 ekv., 0,75 obj.) při 20 až 25 °C byl přidán methansulfonylchlorid (1,1 ekv., 0,42 obj.) takovou rychlostí, která dovolila vzestup teploty na 40 °C. Po ukončení přidávání byla reakční směs ponechána ochladit na 20 až 25 °C v průběhu 1 h. Organická fáze byla promyta vodou (3,5 obj.) a roztokem soli (1,2 obj.). Získaný roztok byl zakoncentrován do 5 objemů a míchán při 25 °C až do dosažení krystalizace. Byl přidán heptan (5 obj.) pro ukončení krystalizace a směs byla míchána při 25 °C 1 h. Pevné látky byly odděleny filtrací, promyty heptanem (4,0 obj.) a sušeny ve vakuové sušárně při 50°C.
Alternativní příklad 29
Sloučenina z příkladu 29 byla připravena následujícím alternativním způsobem. Ke kaši fenolu, meziproduktu 117, (1,0 ekv., 1,0 hmot.), v dimethylsulfoxidu (1,0 obj./voda (2,0 obj.) byl přidán pevný NaOH (2,4 ekv., 0,26 hmot.). Získaný roztok byl míchán při 50 °C a po kapkách byl přidáván roztok mesylátu, meziprodukt 167 (1,28 ekv., 1,0 hmot.), v dimethylsulfoxidu (3,0 obj.) takovou rychlostí, aby byla zachována teplota 48 až 52 °C. Směs byla míchána při 48 až 52 °C 22 h, ochlazena na 25 °C, a třikrát promyta methyl-terc-butyletherem (6,0 obj.). Vodná fáze byla nejprve zředěna ethanolem (2,0 obj.) a potom ledovou kyselinou octovou (2,0 obj.) a potom byla k roztoku za důkladného míchání přidána voda (6,0 obj.). Když se roztok zakalil, byly přidány očkovací krystaly. Získaná sraženina byla zfiltrována, promyta vodou (6,0 obj.), potom směsí ethanol:voda/50:50 (12,0 obj.) a sušena ve vakuu při 50 °C. Získaná žlutá pevná látka byla rekrystalizována ze směsi ethanol:voda/95:5 (18,0 obj.) a sušena ve vakuu při 50 °C do konstantní hmotnosti.
Druhý alternativní příklad 29
Sloučenina z příkladu 29 byla připravena následujícím druhým alternativním způsobem. Ke směsi fenolesteru, meziproduktu 23, (1 hmot.) 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolu, (komerčně dostupný u firmy Maybridge) (0,65 hmot.) a trifenylfosfinu (0,88 hmot.) v toluenu (3,5 obj.) při 40 °C byl přidán roztok diizopropylazodikarboxylátu (0,66 obj.) v toluenu (0,5 obj.) po kapkách takovou rychlostí, aby se teplota udržela mezi 40 a 50 °C. Po ukončení reakce (HPLC) byl získaný roztok koncentrován při 50 °C ve vakuu s odstraněním toluenu (2 obj.), ponechán ochladit na teplotu místnosti, zředěn methyl-terc-butyletherem (4 obj.) a vychlazen na 0 °C. Po 1 hod při 0 °C byla směs filtrována pro odstranění trifenylfosfinoxidu a filtrační lože bylo propláchnuto chladným (0 °C methyl-Zerc-butyletherem (2 obj.). Získaný roztok byl promyt 2,5N NaOH (2,5 obj., 0 °C). Byl přidán 2,5N NaOH (2,5 obj.) a směs byla míchána při teplotě místnosti až do ukončení hydrolýzy (HPLC). Byl přidán dimethylsulfoxid (5 obj.) a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla promyta methyl-terc-butyletherem (3 obj.), zředěna nejprve ethanolem (2,0 obj.), potom ledovou kyselinou octovou (2,0 obj.), a potom byla k roztoku za důkladného míchání po kapkách přidána voda (6,0 obj.). Když se roztok zakalil, byly přidány očkovací krystaly. Získaná sraženina byla zfiltrována a potom promyta směsí ethanol:voda/50:50 (6 obj.). Získané pevné podíly byly rozmíchány v horké směsi ethanol:voda/50:50 (6 obj.) a filtrovány při 70 °C. Získaná žlutá látka byla rekrystalizována ze směsí ethanol:voda/95:5 (13,0 obj.) a sušena ve vakuu do konstantní hmotnosti při 50 °C.
-91 CZ 295383 B6
Testy účinnosti sloučenin
Protokoly
1. Test přechodové kotransfekce PPARgama (PPARgamma Transient Cotransfection Assay): Expresní plazmidy chimémího receptoru pSG5-mPPARg a pSG5hPPARg a reportérovy plazmid (UAS)5-tk-CAT byly již dříve popsány (Kliewer, S. A, a další, Cell 83, 813-819 (1995); J. M. Lehmann a další, J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)). Testy přechodové kotransfekce s použitím těchto plazmidů byly prováděny jak bylo popsáno dříve (Kliewer, S. A, a další, Cell 83, 813-819 (1995); J. M. Lehmann a další. J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)).
2. Test vazby ligandu hPPARgama (hPPARgamma Ligand Binding Assay): Vazebná doména ligandu PPAR-gama (aminokyseliny 195-475) byla exprimována sN-koncovou značkou 10x-histidin v buňkách E. coli. Buňky byly lyžovány a receptor byl čištěn pomocí epitopové značky. Zásobní roztok proteinu byl naředěn na koncentraci 200 nM v testovacím pufru (50 mM Tris, 50 mM KC1, pH 8, 20 mM CHAPS, 2 mM EDTA a 10 mM DTT (Fresh)) těsně před použitím.
Testované sloučeniny byly připraveny jako 6 mM zásobní roztoky v DMSO. Byla připravena dvě postupná desetinásobná ředění do testovacího pufru pro získání koncentrace sloučeniny a DMSO 60 μΜ, popřípadě 1 %. 12,5 μΐ zředěné sloučeniny bylo přidáno do jamky v levém krajním sloupci mikrotitrační destičky obsahující 67,5 μΐ testovacího pufru, obsah jamek byl zamíchán a 25 μΐ tohoto roztoku bylo převedeno do další jamky, kde bylo smíseno s 50 μΐ testovacího pufru (ředění 3 x). Tento postup byl opakován pro získání celkem 11 koncentrací orientovaných ve směru řádek v 96-jamkové destičce pro každou testovanou sloučeninu. Pro kontroly byl použit sloupec nejvíce vpravo na destičce. Pro každý experiment bylo ve skleněné zkumavce vysušeno pomocí proudu plynu vhodné množství 3H-BRL 49,653, resuspendováno v testovacím pufru (50 mM Tris, 50 mM KC1, pH 8, 20 mM CHAPS, 2 mM EDTA, 10 mM DDT (Fresh)) za poskytnutí koncentrace 400 nM, roztok byl zamíchán a sonikován 10 s. Do každé jamky na destičce obsahující testovanou sloučeninu byl přidán radioligand ([3H]-BRL 49,653) a receptor. Destičky byly inkubovány 2 h při pokojové teplotě a potom 30 min chlazeny na ledu. 50 μΐ vzorky z každé jamky jednotlivé testovací destičky byly současně naneseny na ekvilibrovaný blok pro gelovou filtraci AGTC 96 (Advanced Genetics Technology Corp.) s použitím automatického pipetovacího zařízení Zymak Rapidplate automated pipettor. Blok byl umístěn na čistou mikrotitrační destičku a centrifugován při 1100 x g 4 min. Do každé jamky bylo přidáno 200 μΐ scintilační kapaliny, destičky byly uzavřeny a ponechány ekvilibrovat alespoň 4 h před počítáním na přístroji Wallac 1250 Microbeta counter.
Nespecifická vazba byla testována pomocí kontrolních jamek obsahujících nadbytek [3H]— BRL 49,653 a byla odečtena od všech jamek a grafů koncentrace sloučeniny proti navázanému CPM. Z dat byly určeny hodnoty Ki pomocí nelineární metody nejmenších čtverců pro jednoduchý model kompetitivní vazby. Pro účely analýzy dat byla použita hodnota Kd pro [3H]BRL 49,653 200 nM.
3. Vyhodnocení in vivo. Experimenty byly prováděny na myších db/db (n=40-48), stáří přibližně 60 dnů, rozdělených do skupin, kterým bylo podáváno vehikulum nebo testovaná sloučenina. 8 až 12 zvířat z každé skupiny bylo umístěno do metabolických klecí Nalgene po dvou zvířatech. Sloučeniny byly rozpuštěny ve vhodném vehikulu. Zvířatům bylo podáváno buď vehikulum nebo sloučenina (dávka = 5 mg/kg) v množství 5 ml/kg dvakrát za den ústní sondou po 14 dnů. Denně byla prováděna měření u myší umístěných v metabolických klecích pro stanovení spotřeby potravy a vody, vylučování moči a vylučování glukózy močí a změny tělesné hmotnosti. Zvířata umístěná v klecích byla vážena přibližně každé 4 dny pro monitorování změn tělesné hmotnosti. Stejné množství zvířat z každé skupiny bylo použito pro získání vzorků krve ve dnech 0, 4, 7 a 14. Myši byly anestetizovány izofluranem a srdeční punkcí byly získány vzorky krve,
-92CZ 295383 B6 které byly analyzovány pro určení hladiny glukózy, inzulínu, celkového cholesterolu, triglyceridů a neesterifikovaných volných mastných kyselin (NEFA) v plazmě.
Biologická data pro příklady 1 až 128
Příklad PPARg Fold. Act. PPARg EC50 (nM) PPARg Kj (nM)
Příklad 1 26 60 55
Příklad 2 23 100 1000
Příklad 3 3
Příklad 4 20 3000 1000
Příklad 5 10 9000 >3000
Příklad 6 4
Příklad 7 5
Příklad 8 720 21
Příklad 9 9 630 700
Příklad 10 170 300
Příklad 11 23 10 110
Příklad 12 5 20
Příklad 13 60 1300
Příklad 14 18 1 80
Příklad 15 1 40
Příklad 16 1 20
Příklad 17 1 80
Příklad 18 5 10
Příklad 19 65 185
Příklad 20 120 180
Příklad 21 150 530
Příklad 22 20 65
Příklad 23 1 50
Příklad 24 1 30
Příklad 25 1 70
Příklad 26 670 1900
Příklad 27 400 300
Příklad 28 25
Příklad 29 0,2 20
Příklad 30 50 300
Příklad 31 450 145
Příklad 32 1 25
Příklad 33 0,1 30
Příklad 34 0,5 10
Příklad 35 5 1
Příklad 36 40 380
Příklad 37 1 50
Příklad 38 1 160
Příklad 39 865 3000
Příklad 40 5 70
Příklad 41 5 70
Příklad 42 5
Příklad 43 1000 1000
Příklad 44 185 15
Příklad 45 1 30
Příklad 46 900 750
Příklad 47 50 240
Příklad 48 20 115
% snížení glukózy v plazmě
58%
63%
70%
-93CZ 295383 B6 % snížení glukózy v plazmě
pokračování
Příklad PPARg PPARg PPARg
Fold. Act. EC50(nM) Kj (nM)
Příklad 49 10 80
Příklad 50 50 390
Příklad 51 350 140
Příklad 52 80 100
Příklad 53 25 70
Příklad 54 250 3000
Příklad 55 460 1400
Příklad 56 1 10
Příklad 57 150 1245
Příklad 58 1 30
Příklad 59 95 100
Příklad 60 1 15
Příklad 61 15 10
Příklad 62 20 20
Příklad 63 20 30
Příklad 64 10 50
Příklad 65 140 40
Příklad 66 230 20
Příklad 67 0,2 10
Příklad 68 1 10
Příklad 69 100 290
Příklad 70 200 250
Příklad 71 150
Příklad 72 5 30
Příklad 73 25 115
Příklad 74 55 800
Příklad 75 100 75
Příklad 76 10 110
Příklad 77 65 155
Příklad 78 200 40
Příklad 79 30 50
Příklad 80 10 10
Příklad 81 400 130
Příklad 82 25 65
Příklad 83 165 350
Příklad 84 55
Příklad 85 20
Příklad 86 30 650
Příklad 87 465 1160
Příklad 88 0,5 50
Příklad 89 60 3000
Příklad 90 3000
Příklad 91 20
Příklad 92 400 20
Příklad 93 55 100
Příklad 94 10 40
Příklad 95 700 380
Příklad 96 300 280
Příklad 97 20 5
Příklad 98 375 10
Příklad 99 1 70
-94CZ 295383 B6 pokračování
Příklad PPARg Fold. Act. PPARg EC50 (nM) PPARg K; (nM) % snížení glukózy v plazmě
Příklad 100 1 40
Příklad 101 1 70
Příklad 102 80 20
Příklad 103 180
Příklad 104 900 3000
Příklad 105 35 140
Příklad 106 300 140
Příklad 107 190 40
Příklad 108 20 80
Příklad 109 200 700
Příklad 110 65 50
Příklad 111 10 70
Příklad 112 10 130
Příklad 113 80 150
Příklad 114 250 140
Příklad 115 165 200
Příklad 116 165 470
Příklad 117 1000 655
Příklad 118 500 730
Příklad 119 470 3000
Příklad 120 350 65
Příklad 121 320 100
Příklad 122 500 625
Příklad 123 620 280
Příklad 124 810 130
Příklad 125 200 160
Příklad 126 800 370
Příklad 127 460 160
Příklad 128 20 70
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (23)

1. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny vzorce I kde
15 A je zvoleno ze skupiny:
(i) fenyl, kde uvedený fenyl je popřípadě substituován jednou nebo více z následujících skupin: atomy halogenu, Ci_6alkyl, Ci_3alkoxy, Ci_3fluoralkoxy, kyano, nebo -NR7R8, kde R7 a R8 jsou nezávisle atom vodíku nebo Ci_3alkyl;
-95 CZ 295383 B6 (ii) 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z kyslíku, dusíku a síry;
a (iii) fúzovaný bicyklický kruh kde kruh
C znamená heterocyklickou skupinu jak je definována v bodu (ii) výše, přičemž tento bicyklický kruh je připojen ke skupině B přes některý atom kruhu C;
B je zvoleno ze skupiny:
-MC]_6alkylen nebo Ci_6alkylenMCi_6alkylen, kde M je O, S, nebo -NR2, kde R2 znamená atom vodíku nebo C]_3alkyl;
-Het Ci_6alkylen, kde Het je 5- nebo 6- členná heterocyklická skupina obsahující alespoň jeden dusíkový heteroatom a popřípadě alespoň jeden další heteroatom zvolený ze skupiny kyslík, dusík a síra, a která je popřípadě substituována skupinou Ci_3 alkyl;
Alk znamená C^alkylen;
R1 znamená atom vodíku nebo Cj_3 alkyl;
Z je:
-NR3R4, kde R3 znamená atom vodíku nebo Ci_3alkyl, a R4 znamená -Y-(C=O)-T-R5, nebo -Y-(CH(OH))-T-R5, kde:
(a) Y znamená fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo více C]_3alkylovými skupinami a/nebo jedním nebo více atomy halogenu;
(b) T znamená vazbu Ci_3alkylenoxy, -O- nebo -N(R6)-, kde R6 znamená atom vodíku nebo Ci_3alkyl;
(c) R5 znamená Ci_6alkyl, C4_6cykloalkyl nebo cykloalkenyl; fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo více z následujících skupin: atomy halogenu, skupiny Cj_3alkyl, Cj_ 3alkoxy, Co_3alkylenNR9R10, kde každá R9 a R10 je nezávisle atom vodíku, Ci_3alkyl, -SO2Ci_3alkyl, nebo -CO2Ci_3alkyl, -SO2NHCi_3alkyl, Co_3alkylenC02H, Co_3alkylenC02C]_3alkyl, nebo -OCH2C(O)NH2; 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, jak je definována v bodu (ii) výše, nebo fúzovaný bicyklický kruh
-96CZ 295383 B6 kde kruh D znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z kyslíku, dusíku a síry, a popřípadě substituovanou skupinou (=0), kde bicyklický kruh je na T připojen přes některý atom kruhu D, nebo-Cj^alkylenMR, kde M je O, S, nebo -NR2, kde R2 a R11 jsou nezávisle atom vodíku nebo Ci_3alkyl;
nebo jeho tautomerní forma a/nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
2. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde každá z uvedených 5- nebo 6-členných heterocyklických skupin je nezávisle zvolena ze skupiny substituovaný nebo nesubstituovaný imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyranyl, furyl, thienyl, oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl nebo tetrazolyl.
3. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde A znamená fenyl, pyridyl, piperazinyl nebo benzoxazolyl, kde každá z těchto skupin může být popřípadě substituována jednou nebo více skupinami Ci_3alkyl.
4. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde A znamená fenyl, piperazinyl nebo pyridyl.
5. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde B znamená Ci_3alkylen, -N(CH3)Ci_3alkylen nebo Het-Ci_6alkylen, kde Het znamená 5-člennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden dusíkový heteroatom a popřípadě alespoň jeden další heteroatom zvolený z kyslíku a síry, substituovanou nebo nesubstituovanou skupinou Cj_3alkyl.
6. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde B znamená N(CH3)(CH2)2, oxazolyl-Ci_6~alkylen, kde uvedený oxazolyl je popřípadě substituovaný skupinou Ci_3alkyl.
7. Derivát substituované 4—hydroxyfenylalkanové kyseliny podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I, kde Alk znamená methylen.
8. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle některého z nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl.
9. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku.
10. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku.
11. Derivát substituované 4—hydroxyfenylalkanové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R4 znamená -Y(C=O)-T-R5, kde Y, T a R5 je jak definováno v nároku 1.
12. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle nároku 11 obecného vzorce I, kde T je vazba nebo -O-.
13. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle nároku 11 nebo 12 obecného vzorce I, kde R5 znamená Ci_3alkyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více skupinami Ci_3alkyl.
-97CZ 295383 B6
14. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z je
T je vazba nebo -0-, R5 je Ci_6alkyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, skupinami Ci_3alkyl, Ci_3alkoxy, Co_3alkylenNR9R10, kde každá ze skupin R9 a R10 znamená nezávisle atom vodíku, C]_3alkyl, -SO2Ci_3alkyl, nebo -CO2Ci_3alkyl, -SO2NHC1_3alkyl, Co_3alkylenC02H, Co_3alkylenCO2C1_3alkyl, nebo -OCH2C(O)NH2.
15. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle nároku 11 obecného vzorce I, kde R4 znamená kde R13 je fenyl nebo OCH3.
16. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle nároku 1 vzorce 1 (a) (1a), kde A a B jsou jak definovány v nároku 1 a Ar znamená fenyl, a jeho solváty.
17. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle nároku 1, který je zvolen ze skupiny:
methylester kyseliny 2-( l-karboxy-2- {4- {2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl} ethylamino)benzoové;
kyselina 3-{4—[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2(S)-(2-benzoylfenylamino)propionová;
kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-cyklohexankarbonylfenylamino)propionová;
kyselina 3-{4-[2-(benzoxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(2-benzoylthiofen-3-ylamino)propionová;
kyselina 2(S)-[l-methoxykarbonyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4yl]ethoxy}fenyl)ethylamino]benzoová;
kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(methylpyridin-2-yl-amino) ethoxy]fenyl}propionová;
-98CZ 295383 B6 kyselina 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
18. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle některého z nároků 1 až 17 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
19. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle některého z nároků 1 až 17 pro použití v lékařství.
20. Použití derivátu substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle některého z nároků 1 až 17 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení onemocnění podmíněného PPAR-gama.
21. Použití derivátu substituované 4—hydroxyfenylalkanové kyseliny podle některého z nároků 1 až 17 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení pacientů, u kterých je potřeba snížit hladinu glukózy v krvi.
22. Použití derivátu substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle některého z nároků 1 až 17 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení hyperglykemie, dyslipidemie, diabetů typu Π, diabetů typu I, hypertriglyceridemie, syndromu X, inzulínové rezistence, srdečního selhání, diabetické dyslipidemie, hyperlipidemie, hyperchlolesteremie, hypertenze, obezity, anorexia bulimia a anorexia nervosa a kardiovaskulárních onemocnění, zvláště aterosklerózy.
23. Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny podle nároku 14 obecného vzorce I, kde A znamená fenyl, pyridyl, piperazinyl nebo benzoxazolyl, kde každá z těchto skupin může být popřípadě substituována jednou nebo více skupinami Ci_3alkyl, a B znamená N(CH3)(CH2)2, oxazolyl-Ci_6-alkylen, kde uvedený oxazolyl je popřípadě substituovaný skupinou Ci_3alkyl.
CZ19982750A 1996-02-28 1997-02-26 Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny a farmaceutický prostředek CZ295383B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9604242.9A GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-02-28 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ275098A3 CZ275098A3 (cs) 1999-01-13
CZ295383B6 true CZ295383B6 (cs) 2005-07-13

Family

ID=10789571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982750A CZ295383B6 (cs) 1996-02-28 1997-02-26 Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny a farmaceutický prostředek

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6294580B1 (cs)
EP (1) EP0888317B1 (cs)
JP (1) JP3255930B2 (cs)
KR (1) KR100462730B1 (cs)
CN (1) CN1093124C (cs)
AP (1) AP780A (cs)
AR (1) AR011502A1 (cs)
AT (1) ATE205485T1 (cs)
AU (1) AU717699B2 (cs)
BG (1) BG102792A (cs)
BR (1) BR9707786B1 (cs)
CA (1) CA2247443C (cs)
CY (1) CY2319B1 (cs)
CZ (1) CZ295383B6 (cs)
DE (1) DE69706658T2 (cs)
DK (1) DK0888317T3 (cs)
EA (1) EA001403B1 (cs)
EE (1) EE9800288A (cs)
ES (1) ES2163125T3 (cs)
GB (1) GB9604242D0 (cs)
GE (1) GEP20012580B (cs)
HK (1) HK1015369A1 (cs)
HR (1) HRP970110B1 (cs)
HU (1) HUP0004845A3 (cs)
ID (1) ID15985A (cs)
IL (1) IL125796A (cs)
IS (1) IS1869B (cs)
MY (1) MY119425A (cs)
NO (1) NO311516B1 (cs)
NZ (1) NZ331381A (cs)
OA (1) OA10843A (cs)
PE (1) PE43098A1 (cs)
PL (1) PL191118B1 (cs)
PT (1) PT888317E (cs)
RS (1) RS49586B (cs)
SI (1) SI0888317T1 (cs)
SK (1) SK282753B6 (cs)
TR (1) TR199801707T2 (cs)
UA (1) UA58502C2 (cs)
WO (1) WO1997031907A1 (cs)
ZA (1) ZA971645B (cs)

Families Citing this family (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000515133A (ja) 1996-07-01 2000-11-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 血糖降下性および脂質低下性の化合物
CA2263721A1 (en) * 1996-08-19 1998-02-26 Satoshi Ohrui Propionic acid derivatives and applications thereof
DE69838789T2 (de) 1997-03-12 2008-10-30 Suzanne Cambridge de la Monte Verfahren zur behandlung oder prävention der alzheimerischen krankheit
DE69815008T2 (de) * 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
PL339660A1 (en) * 1997-10-02 2001-01-02 Sankyo Co Derivatives of amidocarboxylic acids
US6444816B1 (en) * 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
EP1053227B1 (en) 1998-01-29 2008-11-05 Amgen Inc. Ppar-gamma modulators
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US6555562B1 (en) 1998-02-26 2003-04-29 Celltech R&D Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
EP1077957B1 (en) 1998-05-11 2004-08-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxyiminoalkanoic acid derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
KR100581199B1 (ko) * 1998-06-19 2006-05-17 카이론 코포레이션 글리코겐 신타제 키나제 3의 억제제
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9817118D0 (en) * 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
GB9821061D0 (en) * 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6589969B1 (en) * 1998-10-16 2003-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1140081B1 (en) * 1998-12-17 2010-08-11 Mindset Biopharmaceuticals (USA), Inc. Improving mental performance by increasing brain insulin sensitivity
US6127394A (en) * 1999-03-08 2000-10-03 The University Of Mississippi 1,2-Dithiolane derivatives
US6204288B1 (en) 1999-03-08 2001-03-20 The University Of Mississippi 1,2-dithiolane derivatives
BR0009593A (pt) * 1999-04-06 2002-06-18 Sankyo Co Agente melhorador de resistência à insulina, agente hipoglicêmico, agente imunorregulador, inibidor de aldose redutase, inibidor de 5-lipoxigenase, supressor de produção de lipìdios peroxidados, ativador de ppar, antagonista de leucotrienos, promotor de formação hidroxiadipocelular ou antagonista de cálcio, agente preventivo e/ou terapêutico, derivados de ácido carboxìlico, medicamento, composição farmacêutica, e, uso de um composto
AU3957800A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Dr. Reddy's Research Foundation Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2(s)) -2- ethoxy -3-(4- (2-(10(h) -phenoxazin -10-yl)ethoxy}phenyl)propanoate
US6528507B1 (en) 1999-04-16 2003-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
TR200103851T2 (tr) * 1999-04-16 2002-04-22 Dr. Reddy' S Research Foundation Bir antidiyabetik maddenin yeni polimorfik formları, bunların hazırlanması için işlem ve bunları farmasötik bileşimler
WO2000063161A1 (en) * 1999-04-19 2000-10-26 Coelacanth Corporation Ppar-(gamma) agonists as agents for the treatment of type ii diabetes
US7414128B2 (en) 1999-04-20 2008-08-19 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Crystalline R-guanidines, Arginine or (L)-Arginine (2S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(10H -phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
US6972294B1 (en) 1999-04-20 2005-12-06 Novo Nordisk, A/S Compounds, their preparation and use
EP1171431A1 (en) * 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US6369055B1 (en) 1999-04-20 2002-04-09 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
PL351312A1 (en) * 1999-04-20 2003-04-07 Novo Nordisk As New compounds, their preparation and use
EP1171438A1 (en) * 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US6274608B1 (en) 1999-04-20 2001-08-14 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
CA2371308A1 (en) * 1999-04-28 2000-11-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
CZ20013832A3 (cs) 1999-04-28 2002-04-17 Dr. Reddy's Research Foundation Substituované bicyklické heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako antiobezitních a hypocholesterolemických činidel
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
JP4618845B2 (ja) * 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
GB9913782D0 (en) * 1999-06-14 1999-08-11 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ516455A (en) * 1999-06-30 2004-03-26 Tularik Inc Compounds for the modulation of PPARgamma activity
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
JP2003508389A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 エリ リリー アンド カンパニー ビアリール−オキサ（チア）ゾール誘導体およびそのｐｐａｒモジュレーターとしての使用
US6706763B1 (en) 1999-09-17 2004-03-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. O-anisamide derivatives
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1589006A1 (en) * 1999-09-22 2005-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Oxa- and thiazole derivatives useful as antidiabetics and antidiobesity agents
TWI260321B (en) * 1999-09-22 2006-08-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
EP1236719A4 (en) * 1999-12-03 2003-06-25 Kyoto Pharma Ind NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND SALTS THEREOF, USE OF THESE COMPOUNDS IN MEDICINE
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
JP4316787B2 (ja) * 2000-01-11 2009-08-19 壽製薬株式会社 エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
WO2001082916A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
FR2808798A1 (fr) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
CA2417059A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
AU2001278738A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-25 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing and treating cancer
ATE361283T1 (de) 2000-08-23 2007-05-15 Lilly Co Eli Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
US7176224B2 (en) 2000-08-23 2007-02-13 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as PPAR agonists
US6982278B2 (en) 2000-08-23 2006-01-03 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as ppar agonists
GB0030845D0 (en) * 2000-12-18 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
CN100357280C (zh) * 2000-12-25 2007-12-26 小野药品工业株式会社 二氢化萘衍生物及包含该衍生物作为活性成分的药物
EP1354602B1 (en) 2000-12-26 2006-10-04 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretic and insulin resistance-improving agent
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
DK1392714T3 (da) 2001-03-12 2006-01-09 Intercept Pharmaceuticals Inc Steroider som agonister for FXR
EP1382336B1 (en) * 2001-04-25 2010-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of the abc expression promotor pioglitazone for the treatment of arteriosclerosis obliterans
HU230224B1 (hu) * 2001-05-15 2015-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Karbonsavval helyettesített oxazol-származékok, PPAR-alfa- és -gamma-aktivátorként diabétesz kezelésére történő felhasználásra
KR20040030647A (ko) 2001-05-29 2004-04-09 교토 야쿠힝 고교 가부시키가이샤 신규 복소환 화합물 및 그 의약 용도
KR100874677B1 (ko) 2001-05-29 2008-12-18 교토 야쿠힝 고교 가부시키가이샤 신규 복소환 유도체 및 그 의약 용도
DE10127126A1 (de) * 2001-06-05 2002-12-19 Forschungszentrum Juelich Gmbh Geschützte Tyrosinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von O-(2-[·18·F]-Fluorethyl)-L-tyrosin
IL159002A0 (en) 2001-06-07 2004-05-12 Lilly Co Eli Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar)
EA200400010A1 (ru) * 2001-06-07 2004-06-24 Эли Лилли Энд Компани Модуляторы рецепторов активаторов пролиферации пероксисом
JP2004536152A (ja) * 2001-07-30 2004-12-02 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規ビニルｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｌ−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用
JP2005503377A (ja) * 2001-07-30 2005-02-03 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規ビニルｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｌ−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用
US7067530B2 (en) 2001-07-30 2006-06-27 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US20030171377A1 (en) * 2001-08-29 2003-09-11 Bigge Christopher Franklin Antidiabetic agents
TW200300681A (en) * 2001-11-12 2003-06-16 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compound and medicament containing same as active ingredient
NZ532909A (en) * 2001-11-30 2006-08-31 Lilly Co Eli Peroxisome proliferator activated receptor agonists
WO2003053440A1 (fr) * 2001-12-11 2003-07-03 Sankyo Company, Limited Composition medicinale
ATE319449T1 (de) * 2001-12-21 2006-03-15 Smithkline Beecham Corp Dosierschema für ppar-gamma-aktivatoren
EP1466909A4 (en) 2002-01-17 2005-12-07 Toaeiyo Ltd HALOGENBENZYLAMINOPROPIONSÄUREDERIVATE
US20050084840A1 (en) * 2002-01-23 2005-04-21 Hideki Endoh Method for screening drug for improving insulin resistance
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
WO2003099793A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2003248861B2 (en) * 2002-07-09 2009-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2004004665A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AU2003287965A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-13 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
AU2003277576A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
US7268157B2 (en) * 2002-11-26 2007-09-11 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as PPAR pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
US6653334B1 (en) 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
ES2297382T3 (es) 2003-02-14 2008-05-01 Eli Lilly And Company Derivados de sulfonamida como moduladores de ppar.
US20060142356A1 (en) * 2003-02-17 2006-06-29 Davis Adrian F Novel therapeutic method and compositions for topical administration
GB0303600D0 (en) * 2003-02-17 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method and compositions
CN1812988A (zh) * 2003-05-13 2006-08-02 斯索恩有限公司 制备噻唑烷二酮衍生物的方法及其化合物
ATE406369T1 (de) 2003-07-02 2008-09-15 Hoffmann La Roche Indol-derivate, die durch einen thiazol ring substituiert sind und deren verwendung als ppar modulatoren
US20070293423A1 (en) * 2003-08-20 2007-12-20 Eli Lilly And Company Compounds, Methods and Formulations for the Oral Delivery of a Glucagon-Like Peptide (Glp)-1 Compound or a Melanocortin-4 Receptor (Mc4) Agonist Peptide
US7662771B2 (en) * 2003-08-20 2010-02-16 Emisphere Technologies, Inc. Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon-like peptide (GLP)-1 compound or a melanocortin-4 receptor (MC4) agonist peptide
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2005051373A1 (ja) 2003-11-26 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
US7321056B2 (en) 2003-12-15 2008-01-22 Eli Lilly And Company Selective peroxisome proliferator activated receptor modulators
EP1697339A1 (en) 2003-12-25 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
EP1698624B1 (en) 2003-12-26 2012-06-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
BRPI0509440A (pt) * 2004-03-09 2007-09-04 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas de ppar(delta) e/ou ppar(alfa) e sua utilização
US9498484B2 (en) 2004-03-12 2016-11-22 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fibrosis using FXR ligands
US10987362B2 (en) 2004-03-12 2021-04-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fibrosis using FXR ligands
NZ552878A (en) 2004-07-30 2010-01-29 Salvat Lab Sa Tyrosine derivatives as PPAR-gamma-modulators
KR20070050475A (ko) * 2004-08-11 2007-05-15 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 환상 아미노 안식향산 유도체
US7622491B2 (en) * 2004-08-13 2009-11-24 Metabolex Inc. Modulators of PPAR and methods of their preparation
PL371841A1 (pl) 2004-12-20 2006-06-26 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372332A1 (pl) 2005-01-19 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372356A1 (pl) 2005-01-20 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
WO2006082495A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Ranbaxy Laboratories Limited Peroxisome proliferator activated receptor modulators
ITMI20050912A1 (it) 2005-05-19 2006-11-20 Erregierre Spa Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici
AU2006282403B2 (en) 2005-08-26 2011-07-07 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Derivative having PPAR agonistic activity
JP4999923B2 (ja) * 2006-06-13 2012-08-15 中国科学院上海薬物研究所 複素環非ヌクレオシド系化合物、抗ウィルス医薬組成物、及びウィルス性疾病治療薬物
CA2662084A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
EP2061442B1 (en) 2006-09-08 2016-08-31 Rhode Island Hospital Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced brain disease
CA2928178C (en) 2007-01-19 2019-09-10 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Tgr5 modulators and methods of use thereof
JP2008239616A (ja) * 2007-02-28 2008-10-09 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk Ｈｄｌ上昇剤
WO2008117982A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Crystal Genomics, Inc. Heterocyclic carboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition for inhibiting lipid accumulation containing same
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
AU2008240158B2 (en) * 2007-04-11 2014-07-10 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
WO2008139879A1 (ja) * 2007-04-26 2008-11-20 Pharmafrontier, Co., Ltd. Ｇ蛋白質共役型レセプター抑制剤および医薬
CA2963857A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
CN105037476B (zh) 2008-07-30 2018-06-12 英特塞普特医药品公司 Tgr5调节剂及其使用方法
EA020140B1 (ru) 2008-11-19 2014-08-29 Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. Модуляторы tgr5 и способы их применения
EP2405914A1 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US8581001B2 (en) 2010-04-16 2013-11-12 Codman & Shurtleff Metformin-cysteine prodrug
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
NZ703072A (en) 2012-06-19 2016-06-24 Intercept Pharmaceuticals Inc Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
US9982008B2 (en) 2012-06-19 2018-05-29 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation and uses of obeticholic acid
US10526290B2 (en) * 2012-06-19 2020-01-07 Synbias Pharma Ag Bendamustine derivatives and related compounds, and medical use thereof in cancer therapy
WO2014184104A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
US10034868B2 (en) 2014-11-04 2018-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
US9987255B2 (en) 2014-12-19 2018-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 5,5-bicyclic oxazole orexin receptor antagonists
CN104744282A (zh) * 2015-02-17 2015-07-01 南通恒盛精细化工有限公司 一种胰岛素增敏剂的制备工艺
WO2019224393A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 University Of Copenhagen Fenofibrate for reducing hypoglycemia in type 1 diabetes/lada

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4342771A (en) 1981-01-02 1982-08-03 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4367234A (en) 1980-07-28 1983-01-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
RU1473300C (ru) 1987-06-01 1995-02-09 Научно-производственное объединение "Витамины" Способ получения 4-бензоиламино-3-оксотетрагидротиофена
US5220023A (en) 1989-07-18 1993-06-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine derivatives
DE3941438A1 (de) 1989-12-15 1991-06-20 Hoechst Ag Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
JPH07505647A (ja) 1992-04-10 1995-06-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 複素環化合物および２型糖尿病の治療におけるそれらの使用
DE69331010D1 (de) 1992-07-03 2001-11-29 Smithkline Beecham Plc Benzoxazol- und benzothiazol-derivate als arzneimittel
US5232945A (en) * 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9311644D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9311661D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE9302332D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
GB9315148D0 (en) 1993-07-22 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH08325264A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−芳香環置換−３−フェニルプロピオン酸またはアクリル酸誘導体
JPH08325263A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
JPH08325564A (ja) 1995-06-05 1996-12-10 Nec Corp 有機薄膜ｅｌ素子
JP2000515133A (ja) * 1996-07-01 2000-11-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 血糖降下性および脂質低下性の化合物

Also Published As

Publication number Publication date
PL328871A1 (en) 1999-03-01
CY2319B1 (en) 2003-11-14
ID15985A (id) 1997-08-21
EP0888317A1 (en) 1999-01-07
GEP20012580B (en) 2001-11-26
SK116398A3 (en) 1999-04-13
NO983940L (no) 1998-10-27
MY119425A (en) 2005-05-31
BG102792A (en) 1999-08-31
SI0888317T1 (en) 2002-04-30
AP780A (en) 1999-11-22
JP2000507216A (ja) 2000-06-13
PT888317E (pt) 2002-03-28
JP3255930B2 (ja) 2002-02-12
EA199800664A1 (ru) 1999-04-29
SK282753B6 (sk) 2002-12-03
DK0888317T3 (da) 2002-01-21
UA58502C2 (uk) 2003-08-15
KR100462730B1 (ko) 2005-02-28
DE69706658D1 (de) 2001-10-18
ES2163125T3 (es) 2002-01-16
AU717699B2 (en) 2000-03-30
DE69706658T2 (de) 2002-06-20
IS1869B (is) 2003-05-09
BR9707786B1 (pt) 2009-12-01
NZ331381A (en) 2000-06-23
EP0888317B1 (en) 2001-09-12
PE43098A1 (es) 1998-08-30
OA10843A (en) 2001-08-14
HK1015369A1 (en) 1999-10-15
PL191118B1 (pl) 2006-03-31
HRP970110A2 (en) 1998-04-30
HUP0004845A3 (en) 2001-07-30
AP9700935A0 (en) 1997-04-30
KR19990087321A (ko) 1999-12-27
IS4822A (is) 1998-08-12
CA2247443A1 (en) 1997-09-04
ATE205485T1 (de) 2001-09-15
GB9604242D0 (en) 1996-05-01
WO1997031907A1 (en) 1997-09-04
YU36998A (sh) 1999-09-27
TR199801707T2 (xx) 1998-12-21
NO983940D0 (no) 1998-08-27
AR011502A1 (es) 2000-08-30
EA001403B1 (ru) 2001-02-26
IL125796A (en) 2001-06-14
CN1093124C (zh) 2002-10-23
CA2247443C (en) 2009-01-27
RS49586B (sr) 2007-04-10
US6294580B1 (en) 2001-09-25
CZ275098A3 (cs) 1999-01-13
EE9800288A (et) 1999-02-15
BR9707786A (pt) 1999-07-27
ZA971645B (en) 1997-12-10
CN1218460A (zh) 1999-06-02
HUP0004845A2 (hu) 2001-05-28
HRP970110B1 (en) 2003-06-30
AU2093597A (en) 1997-09-16
NO311516B1 (no) 2001-12-03
IL125796A0 (en) 1999-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295383B6 (cs) Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny a farmaceutický prostředek
US6506781B1 (en) Oxazole PPAR antagonist
US6498174B1 (en) Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as hPPARγ and hPPARα activators
US7241785B2 (en) Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
JP2005502600A (ja) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｐａｒ）のモジュレーター
JP2010539152A (ja) 代謝障害の治療のための化合物
JPWO2007013694A1 (ja) フェノキシアルカン酸化合物
WO2009083526A1 (en) Novel compounds
KR20070106794A (ko) 피리딜 아세트산 화합물
JP2006131559A (ja) 含窒素複素環化合物
BG108597A (bg) Антидиабетични средства за орално приложение
CA3129533A1 (en) Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
RU2296759C2 (ru) N-замещенные 1н-индол-5-пропионовые кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, и их применение (варианты)
JPWO2017170826A1 (ja) グルカゴン様ペプチド−１受容体作用増強活性を有する化合物
JP2000344748A (ja) ３−芳香族置換プロピオン酸またはアクリル酸化合物
JP2003081832A (ja) レチノイド関連受容体機能調節剤
JP2010265216A (ja) 複素環化合物
JP7465883B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110226