CZ2003154A3 - Antigeny streptokoka - Google Patents

Description

Předkládaný vynález se týká antigenů, epitopů a protilátek směrovaných na tyto epitopy, konkrétněji polypeptidových antigenů patogenu streptococcus pneumoniae, které jsou použitelné pro profylaxi, diagnostiku nebo léčení streptokokové infekce.

Dosavadní stav techniky

S. pneumoniae je důležitý činitel nemocnosti u lidí, zejména u dětí, starších osob a imunokompromitovaných osob. Jedná se o baktérii často izolovanou z pacientů s invazivními nemocemi, jako je bakteriemie/septikemie, pneumonie, meningitida s vysokou nemocností a úmrtností po celém světě. Dokonce i v případě vhodné léčby antibiotiky vedou pnemokokové infekce k mnoha úmrtím. Ačkoliv objev antimikrobiálních léků snížil celkovou úmrtnost způsobenou pneumokokovými nemocemi, existence odolných pneumokokových organismů se stala hlavním problémem dnešního světa. Účinné vakcíny proti pneumokokům by měly velký vliv na nemocnost a úmrtnost související s nemocemi způsobenými S. pneumoniae. Takové vakcíny by také byly případně použitelné pro prevenci zánětu středního ucha u kojenců a mladších dětí.

Pokusy o vyvinutí pneumokokové vakcíny byly obecně zaměřeny na vyvolání imunitních reakcí na pneumokokový kapsulární polysacharid. Na základě antigenních rozdílů bylo identifikováno více než 80 pneumokokových kapsulárních serotypů. V současnosti dostupné pneumokokové vakcíny 23 kapsulárních polysacharidů, které nej častěji nemoc, mají podstatný nedostatek týkající se slabé imunogenicity některých kapsulárních obsahuj ící způsobuj í primárně • · · · • ·

polysacharidů, rozdílnosti serotypů a rozdílů v istribuci serotypů v čase, geografických oblastech a věkových skupinách. Konkrétně v současnosti existující vakcíny a kapsulární konjugátové vakcíny selhávající v rozvoji ochrany mladých dětí proti všem serotypům vedou k hodnocení i dalších složek S. pneumoniae. Ačkoliv lze imunogenicitu kapsulárních polysacharidů zlepšit, serotypová specifita bude vždy představovat hlavní omezení vakcín na bázi polysacharidů. Použití antigenicky konzervativního imunogenního pneumokokového proteinového antigenu, buď samostatně nebo v kombinaci s dalšími složkami, nabízí možnost vytvoření pneumokokové vakcíny na bázi proteinu.

PCT WO 98/18930 vydaný 7. května 1998 s titulem „Střeptococcus Pneumoniae antigens and vaccines popisuje určité polypeptidy, které jsou patentově nárokovány jako antigenní. Nicméně nebyla uvedena žádná biologická aktivita těchto polypeptidů. Podobně nebylo uvedeno žádná konzervativnost sekvence, což je nezbytné pro obecně účinnou vakcínu.

PCT WO 00/39299 popisuje polypeptidy a polynukleotidy kódující tyto polypeptidy. PCT WO 00/39299 prokazuje, že polypeptidy označené jako BVH-3 a BVH-11 poskytují ochranu proti smrtelné infekci pneumokokem.

Proto existuje nenaplněná potřeba antigenů streptokoku, které lze použít jako složky pro profylaxi, diagnostiku a/nebo terapii infekce streptokokem.

Podstata vynálezu

Shrnutí vynálezu

Izolovaný polynukleotid obsahující polynukleotid vybraný z (a) polynukleotidu kódujícího polypeptid, který je alespoň ze 70 % identický s druhým polypeptidem vybraným z tabulky A, B, D, E nebo H;

(b) polynukleotidu kódujícího polypeptid, který je alespoň z 95 % identický s druhým polypeptidem vybraným z tabulky A, B, D, E nebo H;

(c) polynukleotidu kódujícího polypeptid, který má aminokyselinovou sekvenci vybranou z tabulky A, B, D, E nebo H; nebo jeho fragmentů, analog nebo derivátů;

(d) polynukleotidu kódujícího polypeptid vybraný z tabulky A, B, D, E nebo H;

(e) polynukleotidu kódujícího polypeptid schopný vytvořit protilátky mající vazebnou specifitu k polypeptidu, který má sekvenci vybranou z tabulky A, B, D, E nebo H;

(f) polynukleotidu kódujícího epitop nesoucí část polypeptidu vybraného z tabulky A, B, D, E nebo H; a (g) polynukleotidu komplementárního s polynukleotidem z (a) , (b) , (c) , (d) , (e) nebo (f) .

V dalších aspektech jsou poskytnuty nové polypeptidy kódované polynukleotidy podle předkládaného vynálezu, léky nebo vakcínové prostředky, vektory obsahující polynukleotidy podle předkládaného vynálezu funkčně spojené s kontrolní oblastí exprese, stejně jako hostitelské buňky transfekované těmito vektory a způsoby výroby polypeptidů zahrnující kultivaci hostitelských buněk za podmínek vhodných pro expresi.

Stručný	popis	obrázků
Obrázek	1 je	DNA sekvence	genu SP64	BVH-3; sekvence	id.
Obrázek	2 je	DNA sekvence	obsahuj ící	kompletní gen	SP64

BVH-3 mezi nukleotidy 1777 až 4896; sekvence id. č. 2.

Obrázek 3 je DNA sekvence genu SP64 BVH-11; sekvence id.

č. 3.

Obrázek 4 je DNA sekvence obsahující kompletní gen SP64 BVH-11 mezi nukleotidy 45 až 2567; sekvence id. č. 4.

9

Obrázek 5 je DNA sekvence obsahující kompletní gen SP64 BVH-11-2 mezi nukleotidy 114 až 2630; sekvence id. č. 5.

Obrázek 6 je aminokyselinová sekvence polypeptidů SP64 BVH-3; sekvence id. č. 6.

Obrázek 7 je aminokyselinová sekvence polypeptidů SP64 BVH-11; sekvence id. č. 7.

Obrázek 8 je aminokyselinová sekvence polypeptidů SP64 BVH-11-2; sekvence id. č. 8.

Obrázek 9 je DNA sekvence genu SP64 BVH-3; sekvence id.

č. 9.

Obrázek 10 je aminokyselinová sekvence polypeptidů SP63

BVH-3; sekvence	id. je	č. 10.
Obrázek	11	ami nokys e1inová	sekvence	polypeptidů	4D4.9;
sekvence id.	č.	11.
Obrázek	12	je	aminokyselinová	sekvence polypeptidů	7G11.7;
sekvence id.	č.	12.
Obrázek	13	je	aminokyselinová	sekvence	polypeptidů	7G11.9;
sekvence id.	č.	13.
Obrázek	14	je	aminokyselinová	sekvence	polypeptidů	4D3.4;
sekvence id.	č.	14.
Obrázek	15	je	ami noky s e 1 i nová	sekvence	polypeptidů	8E3.1;
sekvence id.	č.	15.
Obrázek	16	je	ami nokys e1inová	sekvence	polypeptidů	1G2.2;
sekvence id.	č.	16.

Obrázek 17 je aminokyselinová sekvence polypeptidů 10C12.7; sekvence id. č. 17.

Obrázek 18 je aminokyselinová sekvence polypeptidů 14F6.3; sekvence id. č. 18.

Obrázek 19 je aminokyselinová sekvence polypeptidů B12D8.2; sekvence id. č. 19.

Obrázek	20	je	ami nokys e1inová	sekvence	polypeptidů 7F4.1;
sekvence id.	č.	20.
Obrázek	21	je	aminokyselinová	sekvence	polypeptidů 10D7.5;
sekvence id.	č.	21.

• · · · • · · · • · · · • · · * · · • ••••5 ·· ·· ” * *

Obrázek 22 je aminokyselinová sekvence polypeptidu 10G9.3, polypeptidu 10A2.2 a polypeptidu B11B8.1; sekvence id. č. 22.

Obrázek 23 je aminokyselinová sekvence polypeptidu 11B8.4; sekvence id. č. 23.

Obrázek 24 je aminokyselinová sekvence cílového epitopu Mab H11B-11B8; sekvence id. č. 163.

Obrázek 25 je schématická reprezentace genu BVH-3 stejně jako umístění sekvencí genu kódujících polypeptidy plné délky a zkrácené polypeptidy. Vztahy mezi fragmenty DNA jsou uvedeny s ohledem na každý další.

Obrázek 26 je schématická reprezentace genu BVH-11 stejně jako umístění sekvencí genu kódujících polypeptidy plné délky a zkrácené polypeptidy. Vztahy mezi fragmenty DNA jsou uvedeny s ohledem na každý další.

Obrázek 27 je schématická reprezentace genu BVH-11-2 stejně jako umístění sekvencí genu kódujících polypeptidy plné délky a zkrácené polypeptidy. Vztahy mezi fragmenty DNA jsou uvedeny s ohledem na každý další.

Obrázek 28 je schématická reprezentace proteinu BVH-3 a umístění vnitřních a povrchových epitopů rozpoznávaných některými monoklonálními protilátkami.

Obrázek 29 je schématická reprezentace proteinu BVH-11-2 a umístění vnitřních a povrchových epitopů rozpoznávaných některými monoklonálními protilátkami.

Obrázek 30 je mapa plasmidu pURV22.HIS. Kan^R, vůči kanamycinu odolný kódující oblast; cI857, bakteriofág λ cI857 teplotně citlivý represorový gen; lambda pL, bakteriofág λ promotér transkripce; His-tag, 6-histidin kódující oblast; terminátor, Tl transkripční terminátor; ori, colEl počátek erplikace.

Obrázek 31 zobrazuje porovnání aminokyselinových sekvencí proteinů BVH-3M (sp64) a BVH-3 (Sp63) pomocí programu Clustal W od MacVector sekvenčního analytického software • ·

• · · · • · • · · · · (verze 6.5.3). Pod porovnáním je řádek shody, kde znaky * a . ukazují stejné a podobné aminokyseliny.

Obrázek 32 zobrazuje porovnání aminokyselinových sekvencí proteinů BVH-3, BVH-1 a BVH-11-2 pomocí programu Clustal W od MacVector sekvenčního analytického software (verze 6.5.3). Pod porovnáním je řádek shody, kde znaky * a . ukazují stejné a podobné aminokyseliny.

Obrázek 33 je DNA sekvence genu NEW43 (sekvence id. č. 257).

Obrázek 34 je odvozená aminokyselinová sekvence polypeptidu NEW34 (sekvence id. č. 258).

Podrobný popis vynálezu

Bylo zjištěno, že části polypeptidů BVH-3 a BVH-11 byly interní. Další části nebyly přítomny v důležitých kmenech jako je zapouzdřený s. pneumonia způsobující onemocnění. Bylo by výhodné mít polypeptid, který obsahuje část, která není interní. Když jsou velké části polypeptidu interní, tyto části nejsou na baktérii odkryty. Nicméně tyto části jsou v rekombinantním polypeptidu velmi imunogenní a nebudou přispívat k ochraně proti infekcím. Také by bylo výhodné mít polypeptid, který obsahuje část, která je přítomna ve většině kmenů.

Předkládaný vynález se zabývá polypeptidy, ve kterých byly nežádoucí části odstraněny a/nebo upraveny tak, aby se získala specifická imunitní reakce.

Podle předkládaného vynálezu jsou také poskytovány polypeptidy nebo polynukleotidy kódující takové polypeptidy obsahující ochranné domény.

Překvapivě si polypeptidy udržely požadované biologické vlastnosti i potom, co byla nežádoucí část polypeptidů odstraněna nebo upravena. To je překvapivé z hlediska skutečnosti, že některé z těchto částí byly popsány jako epitop nesoucí části v patentové přihlášce PCT WO 98/18930.

V dalších publikacích, jako je PCT WO 00/37105, byly části identifikované jako histidinová triádová oblast a oblast svinuté šroubovice označeny jako důležité oblasti. Autoři předkládaného vynálezu zjistili, že varianty polypeptidu BVH-3 a BVH-11, ve kterých byly odstraněny a/nebo upraveny určité části a chiméry těchto polypeptidu mají biologické vlastnosti a vyvolávají specifickou imunitní reakci.

Podle jednoho aspektu poskytuje předkládaný vynález izolovaný polynukleotid kódující polypeptid, který je alespoň ze 70 % identický s druhým polypeptidem obsahujícím sekvenci, která je popsána v předkládané přihlášce, tabulkách a obrázcích.

Podle jednoho aspektu předkládaného vynálezu je poskytován izolovaný polynukleotid obsahující polynukleotid vybraný z (a) polynukleotidu kódujícího polypeptid, který je alespoň ze 70 % identický s druhým polypeptidem vybraným z tabulky B, E nebo H;

(b) polynukleotidu kódujícího polypeptid, který je alespoň z 95 % identický s druhým polypeptidem vybraným z tabulky B, E nebo H;

(c) polynukleotidu kódujícího polypeptid, který má aminokyselinovou sekvenci vybranou z tabulky B, E nebo H; nebo jeho fragmentů, analog nebo derivátů;

(d) polynukleotidu kódujícího polypeptid vybraný z tabulky B, E nebo H;

(e) polynukleotidu kódujícího polypeptid schopný vytvořit protilátky mající vazebnou specifitu k polypeptidu, který má sekvenci vybranou z tabulky B, E nebo H;

(f) polynukleotidu kódujícího epitop nesoucí část polypeptidu vybraného z tabulky B, E nebo H; a (g) polynukleotidu komplementárního s polynukleotidem z (a) , (b) , (c) , (d) , (e) nebo (f) .

Podle jednoho aspektu poskytuje předkládaný vynález izolovaný polynukleotid kódující polypeptid, který je alespoň • · · ·

ze 70 % identický s druhým polypeptidem obsahujícím sekvenci vybranou z tabulky A, B, D, E, G nebo H nebo jeho fragmenty, analogy nebo deriváty.

Podle jednoho aspektu poskytuje předkládaný vynález izolovaný polynukleotid kódující polypeptid, který je alespoň z 95 % identický s druhým polypeptidem obsahujícím sekvenci vybranou z tabulky A, B, D, E, G nebo H nebo jeho fragmenty, analogy nebo deriváty.

Podle jednoho aspektu se předkládaný vynález týká polypeptidů vyznačujících se aminokyselinovou sekvencí vybranou z tabulky A, B, D, E, G nebo H nebo jejími fragmenty, analogy nebo deriváty.

Podle jednoho aspektu poskytuje předkládaný vynález izolovaný polynukleotid kódující polypeptid, který je alespoň ze 70 % identický s druhým polypeptidem obsahujícím sekvenci vybranou z tabulky A, B, D, E, G nebo H.

Podle jednoho aspektu poskytuje předkládaný vynález izolovaný polynukleotid kódující polypeptid, který je alespoň z 95 % identický s druhým polypeptidem obsahujícím sekvenci vybranou z tabulky A, B, D, E, G nebo H.

Podle jednoho aspektu se předkládaný vynález týká polypeptidů vyznačujících se aminokyselinovou sekvencí vybranou z tabulky A, B, D, E, G nebo H.

Podle jednoho aspektu poskytuje předkládaný vynález izolovaný polynukleotid kódující polypeptid, který je alespoň ze 70 % identický s druhým polypeptidem obsahujícím sekvenci vybranou z tabulky B, E nebo H nebo jeho fragmenty, analogy nebo deriváty.

Podle jednoho aspektu poskytuje předkládaný vynález izolovaný polynukleotid kódující polypeptid, který je alespoň z 95 % identický s druhým polypeptidem obsahujícím sekvenci vybranou z tabulky B, E nebo H nebo jeho fragmenty, analogy nebo deriváty.

• · · · • · · ·

Podle jednoho aspektu se předkládaný vynález týká polypeptidů vyznačujících se aminokyselinovou sekvencí vybranou z tabulky B, E nebo H nebo jejími fragmenty, analogy nebo deriváty.

Podle jednoho aspektu poskytuje předkládaný vynález izolovaný polynukleotid kódující polypeptid, který je alespoň ze 70 % identický s druhým polypeptidem obsahujícím sekvenci vybranou z tabulky B, E nebo H.

Podle jednoho aspektu poskytuje předkládaný vynález izolovaný polynukleotid kódující polypeptid, který je alespoň z 95 % identický s druhým polypeptidem obsahujícím sekvenci vybranou z tabulky B, E nebo H.

Podle jednoho aspektu se předkládaný vynález týká polypeptidů vyznačujících se aminokyselinovou sekvencí vybranou z tabulky B, E nebo H.

Podle předkládaného vynálezu všechny nukleotidy kódující polypeptidy a chimérní polypeptidy spadají do rámce předkládaného vynálezu.

V dalším provedení jsou polypeptidy nebo chimérní polypeptidy podle předkládaného vynálezu antigenní.

V dalším provedení jsou polypeptidy nebo chimérní polypeptidy podle předkládaného vynálezu imunogenní.

V dalším provedení dokáží polypeptidy nebo chimérní polypeptidy podle předkládaného vynálezu vyvolat imunitní reakci u daného jedince.

V dalším provedení se předkládaný vynález také týká polypeptidů, které jsou schopné vyvolat vznik protilátek, které mají vazebnou specifitu k polypeptidům nebo chimérním polypeptidům podle předkládaného vynálezu, které již byly definovány výše.

V jednom provedení polypeptidy z tabulky A (BVH-3) nebo tabulky D (BVH-11) obsahují alespoň jednu epitop nesoucí část.

V dalším provedení budou fragmenty polypeptidů podle předkládaného vynálezu obsahovat jednu nebo více epitop • · · · • · · · · • ·· 10 nesoucích částí identifikovaných v tabulce C a F. Fragment bude obsahovat alespoň 15 po sobě jdoucích aminokyselin z polypeptidu z tabulky C a F. Fragment bude obsahovat alespoň 20 po sobě jdoucích aminokyselin z polypeptidu z tabulky C a F.

V dalším provedení epitop nesoucí část polypeptidu z tabulky A (BVH-3) obsahuje alespoň jeden polypeptid vypsaný v tabulce C.

V dalším provedení epitop nesoucí část polypeptidu z tabulky B (BVH-11) obsahuje alespoň jeden polypeptid vypsaný v tabulce F.

Protilátka, která „má vazebnou specifitu, je protilátka, která rozpoznává a váže vybraný polypeptid, ale která v podstatě nerozpoznává a neváže ostatní molekuly ve vzorku jako je biologický vzorek. Specifickou vazbu lze měřit za použití ELISA testu, ve kterém se vybraný polypeptid používá jako antigen.

Pokud není definováno jinak, všechny technické a vědecké termíny použité v předkládaném vynálezu mají stejný význam jaký se běžně rozumí odborníkem v dané problematice, kterému je předkládaný vynález určen. Všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a další odkazy uvedené v předkládaném vynálezu jsou zde uvedeny v celku jako reference. V případě rozporu bude předkládaná přihláška, včetně definicí, použita jako reference. Navíc materiály, způsoby a příklady jsou pouze ilustrativní a nelze je pokládat za nějaké omezení.

Podle předkládaného vynálezu je „ochrana v biologických studiích definována podstatným zvýšením křivky přežití, úrovně nebo doby. Statistická analýza za použití logaritmického testu pořadí při porovnání křivek přežití a Fisherův přesný test pro porovnání úrovní přežití a počtů dnů do úmrtí lze použít pro výpočet P hodnot a stanovit, zda je rozdíl mezi dvěma skupinami statisticky významný. P hodnoty 0,05 jsou pokládány za nevýznamné.

• · • · · · • · • · · ·

Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, „fragmenty, „deriváty nebo „analogy polypeptidu podle předkládaného vynálezu zahrnují ty polypeptidy, ve kterých jedna nebo více aminokyselin je nahrazeno konzervativní nebo nekonzervativní aminokyselinou (s výhodou konzervativní), která je přirozená nebo nepřirozená. V jednom provedení budou deriváty a analogy polypeptidu podle předkládaného vynálezu mít 70 % shody se sekvencemi ilustrovanými v obrázcích nebo jeho fragmentech. To znamená, že 70 % zbytků je stejných. V dalším provedení budou mít polypeptidy z více než 75 % homologické. V dalším provedení budou polypeptidy z více než 80 % homologické. V dalším provedení budou polypeptidy z více než 85 % homologické. V dalším provedení budou polypeptidy z více než 90 % homologické. V dalším provedení budou polypeptidy z více než 95 % homologické. V dalším provedení budou polypeptidy z více než 99 % homologické. V dalším provedení budou deriváty a analogy polypeptidů podle předkládaného vynálezu mít nahrazeno, upraveno nebo vynecháno méně než 20 aminokyselin a výhodněji méně než 10. Preferované náhrady jsou takové, které jsou v dané problematice známé jako konzervativní, tj . nahrazované aminokyseliny mají stejné fyzikální nebo chemické vlastnosti, jako je hydrofobicita, velikost, náboj nebo funkční skupiny.

Odborník ocení, že analogy nebo deriváty proteinů nebo polypeptidů podle předkládaného vynálezu budou také použitelné v kontextu předkládaného vynálezu, tj. jako antigenní / imunogenní materiál. Proto do předkládaného vynálezu spadají například proteiny nebo polypeptidy, které obsahují jedno nebo více doplnění, vynechání, náhrad a podobně. Navíc je možno nahradit jednu aminokyselinu jinou podobného „typu. Například nahrazení jedné hydrofobní aminokyseliny jinou hydrofobní aminokyselinou.

Pro porovnání aminokyselinových sekvencí lze použít program j ako j e

CLUSTAL.

Tento program porovnává • · · ·

12·’ aminokyselinové sekvence a hledá optimální srovnání vložením míst do jakékoliv sekvence podle potřeby. Je možné vypočítat aminokyselinovou identitu nebo podobnost (identita plus aminokyseliny konzervativního typu) pro optimální srovnání. Program jako BLASTx bude porovnávat nejdelší dosah podobných sekvencí a stanoví odpovídající hodnotu. Tak je možné získat porovnání v případě, že existuje několik oblastí podobnosti tím, že každá má jiné hodnocení. Oba typy analýzy identity spadají do předkládaného vynálezu.

V alternativním přístupu jsou analogy nebo deriváty případně fúzní proteiny obsahující skupiny, které vedou k tomu, že čištění je snazší, například účinným značením požadovaného proteinu nebo polypeptidu. Někdy je potřeba odstranit „značku nebo se případně jedná o případ, kdy samotný fúzní protein má dostatečnou antigenicitu tak, aby byl použitelný.

V dalším aspektu předkládaného vynálezu jsou poskytovány antigenní / imunogenní fragmenty proteinů nebo polypeptidů podle předkládaného vynálezu nebo jejich analogů nebo derivátů.

Fragmenty podle předkládaného vynálezu by měly zahrnovat jeden nebo více takových epitopových oblastí nebo by měly být takovým oblastem dostatečně podobné tak, aby si udržely jejich antigenní / imunogenní vlastnosti. Proto je pro fragmenty podle předkládaného vynálezu stupeň irelevantní, protože jsou případně ze s konkrétní částí proteinu nebo polypeptidu, analogu nebo derivátu, které jsou popsány v předkládaném vynálezu. Klíčový bod je, aby si fragment udržel antigenní / imunogenní vlastnosti.

Pro analogy, deriváty a fragmenty je tak důležité, že mají alespoň takový stupeň antigenicity / imunogenicity jako měl protein nebo polypeptid, od kterého jsou odvozeny.

identity možná 100 % identické • * · ·

V předkládaném vynálezu polypeptidy podle předkládaného vynálezu zahrnují polypeptidy i chimérní polypeptidy.

Také sem spadají polypeptidy, které jsou navíc připojeny k dalším sloučeninám, které změní biologické nebo farmakologické vlastnosti polypeptidů, tj. polyethylenglykol (PEG) pro zvýšení životnosti; vedoucí nebo sekreční aminokyselinové sekvence pro usnadnění čištění; prepro- a prosekvence; a (póly)sacharidy.

Navíc v těchto situacích, kde bylo zjištěno, že aminokyselinové oblasti jsou polymorfní, je případně žádoucí změnit jednu nebo více konkrétních aminokyselin tak, aby se účinněji napodobily různé epitopy z různých kmenů streptokoku.

Navíc lze polypeptidy podle předkládaného vynálezu upravit acylací koncové -NH₂ (např. acetylací nebo amidací thioglykolovou kyselinou, koncovou karboxyamidací, např. amoniakem nebo methylaminem) , čímž se zvýší stabilita, zvýší se hydrofobicita pro připojení nebo vazbu k nosiči nebo k jiné molekule.

Do předkládaného vynálezu také spadají hetero a homo polypeptidové multimery z polypeptidových fragmentů, analogů a derivátů. Tyto polymerní formy zahrnují například jeden nebo více polypeptidů, které byly zesíťovány zešíťovacími činidly jako je avidin/biotin, gluteraldehyd nebo dimethylsuperimidát. Takové polymerní formy také zahrnují polypeptidy obsahující dva nebo více tandemových nebo obrácených na sebe navazujících sekvencí vzniklých z multicistronových mRNA vzniklých technologií rekombinantní DNA.

S výhodou fragment, analog nebo derivát polypeptidu podle předkládaného vynálezu bude obsahovat alespoň jednu antigenní oblast tj. alespoň jeden epitop.

Aby se dosáhlo vzniku antigenních polymerů (tj . syntetických multimerů), lze použít polypeptidy nesoucí bishaloacetylové skupiny, nitroarylhalogenidy a podobně, kde jsou činidla specifická na thioskupiny. Proto spojky mezi »» ·· • · » » « · • 9 · » · •«14

Podle prostředky polypeptidů dvěma thiolovými skupinami různých peptidů jsou jednoduché vazby nebo jsou složeny ze spojujících skupin sestávajících alespoň ze dvou, typicky alespoň čtyř, a ne více než 16, ale obvykle ne více než 14 atomů uhlíku.

V konkrétním provedení polypeptidové fragmenty, analogy a deriváty podle předkládaného vynálezu neobsahují methioninový (Met) počáteční zbytek. S výhodou polypeptidy neobsahují vedoucí nebo sekreční sekvenci (signální sekvence). Signálovou část polypeptidu podle předkládaného vynálezu lze stanovit pomocí známých technik molekulární biologie. Obecně lze polypeptidy, které nás zajímají, izolovat ze streptokokové kultury a následně sekvenovat tak, aby se stanovil počáteční zbytek maturovaného proteinu a tím i sekvence maturovaného polypeptidu.

dalšího aspektu jsou poskytována vakcínové obsahující jeden nebo podle předkládaného s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo adjuvans. Vhodná adjuvans zahrnují oleje, tj. Freundův kompletní nebo nekompletní adjuvant; soli, tj . AlK(SO₄)₂, AlNa(SO₄)₂, A1NH₄(SO₄)₂, oxid křemičitý, kaolin, uhlíkaté polynukleotidy, tj . póly IC a polyAU. Preferovaná adjuvans zahrnují QuilA a Alhydrogel. Vakcíny podle předkládaného vynálezu lze podávat parenterálně injekcí, rychlou infuzí, absorpcí nosohltanem, absorpcí pokožkou nebo bukálně nebo orálně. Farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují také toxoid tetanu.

Pojem vakcína také zahrnuje protilátky. V souladu s předkládaným vynálezem je také poskytováno použití jedné nebo více protilátek, které se specificky váží k polypeptidům podle předkládaného vynálezu, za účelem léčení nebo profylaxe streptokokové infekce a/nebo nemocí vyvolaných streptokokovou infekcí.

více streptokokových vynálezu ve směsi

Vakcínové prostředky podle předkládaného vynálezu se používají pro léčení nebo profylaxi streptokokové infekce

	4«		44	·<···	4 ·	4 444
	• »		•	4	• 4	4
						4
	4 4 4 4	4	•	4 4	4 4	•
	4	4	«	4 4	4 4	4 4
4 4	ς		44	• *	» 4	4 4

a/nebo nemocí a příznaků vyvolaných streptokokovou infekcí,

E. J. Baron, Manual of

D. C. , šesté jak je popsáno v knize P. R. Murray (editor),

M. A. Pfaller, F. C. Tenover a R. H. Yolken,

Clinical Microbilogy, AMS Press, Washington, vydání, 1995, str. 1482, která je zde uvedena jako reference. V jednom provedení se vakcínové prostředky podle předkládaného vynálezu používají pro léčení nebo profylaxi meningitidy, zánětu středního ucha, bakteriemie nebo pneumonie. V jednom provedení se vakcínové prostředky podle předkládaného vynálezu používají pro léčení nebo profylaxi streptokokové infekce a/nebo nemocí a příznaků vyvolaných streptokokovou infekcí, zejména S. pneumoniae, skupina A streptococcus (pyogenes), skupina B streptococcus (GBS nebo agalactiae) , dysgalactiae, uberis, nocardia stejně jako Staphylococcus aureus. V dalším provedení je streptokoková infekce S. pneumoniae.

V konkrétním provedení se vakcíny podávají jedincům, u kterých existuje riziko streptokokové infekce, jako jsou děti, starší osoby a imunokompromitovaní jedinci.

Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, pojem „jedinci zahrnuje savce. V dalším provedení je savec člověk.

Vakcínové prostředky jsou s výhodou v jednotkové dávkovači formě 0,001 až 100 pg/kg (protilátky na tělesnou hmotnost) a výhodněji 0,01 až 100 pg/kg a nejvýhodněji 0,1 až 1 pg/kg jednou až třikrát v intervalu jeden až šest týdnů mezi imunizacemi.

Vakcínové prostředky jsou s výhodou v jednotkové dávkovači formě 0,1 pg až 10 mg a výhodněji 0,1 pg až 1 mg a nejvýhodněji 10 až 100 pg jednou až třikrát v intervalu jeden až šest týdnů mezi imunizacemi.

Podle dalšího aspektu jsou poskytovány polynukleotidy kódující polypeptidy vyznačující se aminokyselinovou sekvencí vybranou za tabulky A, B, D, E, G nebo H nebo jejich fragmenty, analogy nebo deriváty.

• · · ·

Ϊ6

Podle dalšího aspektu jsou poskytovány polynukleotidy kódující polypeptidy vyznačující se aminokyselinovou sekvencí vybranou za tabulky B, E nebo H nebo jejich fragmenty, analogy nebo deriváty.

V jednom provedení jsou polynukleotidy ty, které jsou ilustrovány v tabulce A, B, D, E, G nebo H, které kódují polypeptidy podle předkládaného vynálezu.

V jednom provedení jsou polynukleotidy ty, které jsou ilustrovány v tabulce B, E nebo H, které kódují polypeptidy podle předkládaného vynálezu.

Je cenné, že polynukleotidové sekvence ilustrované na obrázcích lze změnit pomocí degenerativních kodonů, které také kódují polypeptidy podle předkládaného vynálezu. Proto tedy předkládaný vynález dále poskytuje polynukleotidy, které hybridizují s dalšími polynukleotidovými sekvencemi, které již

byly v předkládaném	vynálezu	popsány		(nebo s ;	j ej ich
komplementárními sekvencemi), které mají	50'	‘s identitu	mezi
sekvencemi.	V	j ednom	provedení	alespoň	70%	identitu	mezi
sekvencemi.	V	j ednom	provedení	alespoň	75%	identitu	mezi
sekvencemi.	V	j ednom	provedení	alespoň	80%	identitu	mezi
sekvencemi.	V	j ednom	provedení	alespoň	85%	identitu	mezi
sekvencemi.	V	j ednom	provedení	alespoň	90%	identitu	mezi
sekvencemi.		V dalším provedení jsou	polynukleotidy

hybridizovatelné za přesně řízených podmínek, tj . mají alespoň 95% identitu. V dalším provedení více než 97% identitu.

Vhodné přesné podmínky pro hybridizaci odborník v dané problematice snadno stanoví (viz například Sambrook a kol., (1989) Molecular cloning: A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology, (1999) editor F.M. Ausubel a kol., John Wiley & Sons, lne. , N.Y.).

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález polynukleotidy, které hybridizují za přesných podmínek na (a) DNA sekvenci kódující polypeptid nebo • · • · · · (b) komplement DNA sekvence kódující polypeptid;

kde tento polypeptid obsahuje sekvenci vybranou z tabulky

A, B, D, E, G nebo H nebo jeho fragmentů nebo analogů.

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález polynukleotidy, které hybridizují za přesných podmínek na (c) DNA sekvenci kódující polypeptid nebo (d) komplement DNA sekvence kódující polypeptid;

kde tento polypeptid obsahuje sekvenci vybranou z tabulky

B, E nebo H nebo jeho fragmentů nebo analogů.

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález polynukleotidy, které hybridizují za přesných podmínek na (a) DNA sekvenci kódující polypeptid nebo (b) komplement DNA sekvence kódující polypeptid;

kde tento polypeptid obsahuje alespoň 10 po sobě jdoucích aminokyselin z polypeptid obsahující sekvence vybrané z tabulky A, B, D, E, G nebo H nebo jejich fragmentů nebo analogů.

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález polynukleotidy, které hybridizují za přesných podmínek na (a) DNA sekvenci kódující polypeptid nebo (b) komplement DNA sekvence kódující polypeptid;

kde tento polypeptid obsahuje alespoň 10 po sobě jdoucích aminokyselin z polypeptid obsahující sekvence vybrané z tabulky B, E nebo H nebo jejich fragmentů nebo analogů.

V dalším provedení jsou polynukleotidy ty, které kódují polypeptidy podle předkládaného vynálezu ilustrované v tabulce A, B, D, E, G nebo H.

Jak si odborník v dané problematice snadno všimne, polynukleotidy zahrnují DNA i RNA.

Předkládaný vynález také zahrnuje polynukleotidy komplementární k polynukleotidům popsaným v předkládané přihlášce.

V dalším aspektu lze polynukleotidy kódující polypeptidy podle předkládaného vynálezu nebo jejich fragmenty, analogy • · · ·

nebo deriváty použít ve způsobu DNA imunizace. To znamená, že je lze zabudovat do vektoru, který je po injikování replikovatelný a exprimovatelný a tím produkuje antigenní polypeptid in vivo. Například polynukleotidy lze zabudovat do plasmidového vektoru kontrolovaného CMV promotérem, který je funkční v euraryotických buňkách. S výhodou je vektor injikován intramuskulárně.

V dalším aspektu je poskytován způsob produkce polypeptidů podle předkládaného vynálezu rekombinantními technikami exprimováním polynukleotidu kódujícího takový polypeptid v hostitelské buňce a odebráním exprimovaného polypeptidového produktu. Alternativně lze polypeptidy produkovat známými syntetickými chemickými technikami, tj. syntézou oligopeptidů, které jsou pak spojeny tak, aby vytvořily celý polypeptid (blokové spojování), prováděnou v roztoku nebo na pevné fázi.

Obecné způsoby získání a zhodnocení polynukleotidů a polypeptidů jsou popsány v následujících odkazech: Sambrook a kol., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989; Current Protocols in Molecular Biology, editor F.M. Ausubel a kol, John Wiley and Sons, lne. New York; PCR Cloning Protocols, from Molecular Cloning to Genetic Engineering, editor B.A. White, Human Press, Totowa, New Jersey, 1997, 490 stran; Protein Purification, Principles and Practices, R.K. Scopes, Springer-Verlag, New York, 3. vydání, 1993, 380 stran; Current Protocols in Immunology, editor J.E. Coligan a kol., John Wiley & Sons lne. , New York, které jsou zde uvedeny jako reference.

Pro rekombinantní produkci se hostitelské buňky transfekují vektory, které kódují polypeptid, a pak kultivují v živném médiu upraveném podle potřeb pro aktivaci promotérů a následně se vyberou transformanty nebo se zesilují geny. Vhodné vektory jsou takové, které jsou životaschopné a replikovatelné ve vybraném hostiteli a zahrnují chromosomové, nechromosomové a syntetické DNA sekvence např. bakteriálních • ·

plasmidů, fágové DNA, bacilovirů, kvasinkových plasmidů, vektorů odvozených z kombinace plasmidů a fágové DNA. Polypeptidovou sekvenci lze ve vhodném místě vložit do vektoru za použití restrikčních enzymů tak, že je funkčně spojen s kontrolní oblastí exprese zahrnující promotér, vazebné místo pro ribosom (konvenční oblast nebo sekvence Shine-Dalgarno) a případně operátor (kontrolní prvek). Odborník v dané problematice dokáže zvolit jednotlivé složky kontrolní oblasti exprese, které jsou vhodné pro daného hostitele a vektor, na základě známých principů molekulární biologie (Sambrook a kol., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989; Current Protocols in Molecular Biology, editor F.M. Ausubel a kol., John Wiley & Sons, lne. New York, které jsou zde uvedeny jako reference). Vhodné promotéry zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijako omezeny, promotér LTR nebo SV40, promotéry E. coli lac, tac nebo trp a promotér fágu lambda P_L. Vektory budou s výhodou obsahovat počátek replikace stejně jako výběrové značky, tj. gen odolnosti proti ampicilinu. Vhodné bakteriální vektory zahrnují pET, pQE70, pQE60, pQE-9, pbs, pDlO fágový skript, psiX174, pblue skript SK, pbsks, pNH8A, pNH16a, pNH18A, pNH46A, ptcr99a, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, pRIT5 a eukaryotické vektory pBlueBacIII, pWLNEO, pSV2CAT, pOG44, pXTl, pSG, pSVK3, pBPV, pMSG a pSVL. Hostitelské buňky jsou bakteriální tj. E. coli, Bacillus subtilis, Streptomyces; plísňové, tj . Aspergillus niger, Aspergillus nidulins; kvasinkové, tj. Saccharomyces nebo eukaryotické, tj. CHO, COS.

Po expresi polypeptidu v kultuře se buňky typicky oddělují odstředěním, pak se fyzikálními nebo chemickými prostředky rozruší (pokud se exprimovaný polypeptid nevylučuje do média) a výsledný surový extrakt se použije pro izolaci polypeptidu, který nás zajímá. Čištění polypeptidu z kultivačního média nebo lyzátu lze provést známými technikami v závislosti na vlastnostech polypeptidu, tj . použitím srážení pomocí síranu • · :···.

• 20 detekování kdy lze amonného nebo pomocí ethanolu, kyselé extrakce, aniontově nebo kationtově výměnné chromatografie, fosfocelulosové chromatografie, hydrofobní interakční chromatografie, hydroxylapatitové chromatografie a lektinové chromatografie. Konečné čištění se provádí pomocí HPLC.

Polypeptid lze exprimovat s nebo bez vedoucí nebo sekreční sekvence. V prvním případě lze vedoucí sekvenci odstranit použitím post-translačního zpracování (viz US 4 431 739; US 4 425 437 a US 4 338 397, které jsou zde uvedeny jako reference) nebo ji lze chemicky odstranit po čištění exprimovaného polypeptidu.

V dalším aspektu lze streptokokové polypeptidy podle předkládaného vynálezu použít na diagnostický test infekce streptokokem, zejména infekce S. pneumoniae. Možné je použiti několika diagnostických způsobů, například streptokokového organismu v biologickém vzorku, postupovat podle následujícího postupu:

a) získání biologického vzorku od pacienta;

b) inkubace protilátky nebo jejího fragmentu reagujícího se streptokokovým polypeptidem podle předkládaného vynálezu s biologickým vzorkem tak, aby vznikla směs; a

c) detekce specificky vázané protilátky nebo vázaného fragmentu ve směsi, což ukazuje na přítomnost streptokoka.

Alternativně lze postup detekce protilátky specifické na streptokokový antigen v biologickém vzorku obsahujícím nebo podezřelým, že obsahuje takovou protilátku, provést následujícím způsobem:

a) získání biologického vzorku od pacienta;

b) inkubace jednoho nebo více streptokokových polypeptidů podle předkládaného vynálezu nebo jejich fragmentů s biologickým vzorkem tak, aby vznikla směs; a

c) detekce specificky vázaného antigenu nebo vázaného fragmentu ve směsi, což ukazuje na přítomnost protilátky specifické na streptokoka.

Odborníkovi v dané problematice je zřejmé, že tento diagnostický test lze provést různými způsoby, včetně imunologického testu jako je imunosorbční test spojený s enzymem (ELISA), radioimunotest nebo latexový aglutinační test, které umožní stanovení toho, zda jsou v organismu přítomny protilátky specifické na polypeptid.

DNA sekvence kódující polypeptidy podle předkládaného vynálezu lze také použít pro návrh DNA sond pro použití při detekci přítomnosti streptokoka v biologickém vzorku, u kterého se předpokládá, že takové bakterie obsahuje. Způsob detekce podle předkládaného vynálezu zahrnuje:

a) získání biologického vzorku od pacienta;

b) inkubace jedné nebo více DNA sond, které mají DNA sekvenci kódující polypeptid podle předkládaného vynálezu nebo jeho fragmenty s biologickým vzorkem tak, aby vznikla směs; a

c) detekce specificky vázané DNA sondy ve směsi, což ukazuje na přítomnost streptokokové baktérie.

DNA sondy podle předkládaného vynálezu lze také použít pro detekci streptokoka v oběhu, tj. nukleových kyselin S. pneumoniae ve vzorku, například s použitím polymerasové řetězové reakce, jako způsobu diagnózy streptokokových infekcí. Sondu lze syntetizovat za použití běžných technik a lze ji imobilizovat na pevné fázi nebo ji lze označit detekovatelnou značkou. Preferovaná DNA sonda pro takové použití je oligomer mající sekvenci komplementární s alespoň šesti po sobě jdoucími oligonukleotidy polypeptidů streptococcus pneumoniae podle předkládaného vynálezu.

Další diagnostický způsob detekce streptokoka u pacienta zahrnuj e:

a) označení protilátky reaktivní s polypeptidem podle předkládaného vynálezu nebo jeho fragmentem pomocí detekovatelné značky;

b) podání značené protilátky nebo pacientovi; a značeného fragmentu • · · · ·

c) detekce specificky vázané protilátky nebo značeného fragmentu v pacientovi, což ukazuje na přítomnost streptokoka.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití streptokokových polypeptidů podle předkládaného vynálezu jako imunogenů pro produkci specifických protilátek pro diagnózu a zejména léčení streptokokové infekce. Vhodné protilátky lze určit za použití vhodných třídících způsobů, například měřením schopnosti konkrétní protilátky pasivně chránit proti streptokokové infekci u testovaného modelu. Jeden příklad zvířecího modelu je myší model popsaný v příkladech provedení vynálezu. Protilátka je celá protilátka nebo její antigen vázající fragment a případně patří do jakékoliv skupiny imunoglobulinů. Protilátka nebo fragment je případně zvířecího původu, zejména savčího původu a konkrétněji myšího, krysího nebo lidského původu. Jedná se o přirozenou protilátku nebo její fragment, nebo, pokud je to žádoucí, rekombinantní protilátku nebo fragment protilátky. Pojem rekombinantní protilátka nebo fragment protilátky označuje protilátku nebo fragmenty protilátky, které jsou případně polyklonální nebo s výhodou monoklonální. Případně jsou specifické na několik epitopů spojených s polypeptidy streptococcus pneumoniae, ale s výhodou jsou specifické pouze na jeden.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití protilátek směrovaných na streptokokové polypeptidy podle předkládaného vynálezu za účelem pasivní imunizace. Pro tuto imunizaci lze použít protilátky popsané v předkládaném vynálezu. Vhodné protilátky lze zjistit pomocí vhodných postupů třídění, například měřením schopnosti konkrétní protilátky pasivně ochraňovat proti infekci streptokokem u testovaného modelu. Jedním příkladem zvířecího modelu je myší model popsaný v příkladech provedení vynálezu. Protilátka je buď celá protilátka nebo její antigen vážící fragment a případně patří do jakékoliv skupiny imunoglobulinů. Protilátka nebo fragment je případně zvířecího původu, zejména savčího • » '25* původu a konkrétněji myšího, krysího nebo lidského původu. Jedná se o přirozenou protilátku nebo její fragment, nebo, pokud je to žádoucí, rekombinantní protilátku nebo fragment Pojem rekombinantní protilátka nebo fragment protilátky protilátky nebo fragmenty protilátky, označuje protilátku které jsou případně polyklonální nebo s výhodou monoklonální. Případně jsou specifické na několik epitopů spojených s polypeptidy streptococcus pneumoniae, ale s výhodou jsou specifické pouze na jeden.

Tabulka A, B a C variantů a epitopů BVH-3

Tabulka A

Skupina	Polypeptid sekvence id. č.
BVH-3
New 21	aa 396 až 1039 ze sekvence id. č. 6
New 2 5	aa 233 až 1039 ze sekvence id. č. 6
New 40	aa 408 až 1039 ze sekvence id. č. 6

Tabulka B

Skupina	Polypeptid sekvence id. č.
BVH-3
NEWl-mutl**	235
NEW35A	236
NEW42	237
NEW49	238
NEW50	239
NEW51	240
NEW52	241
NEW53	242

♦ · · · •24’

NEW54	243
NEW55	244
NEW 5 6	245
NEW56-mut2**	245
NEW56-mut3**	245
NEW57	246
NEW63	247
NEW64	248
NEW65	249
NEW66	250
NEW76	251
NEW105	252
NEW106	253
NEW107	254

** tichá mutace, tj . polypeptid je stejný jako Newl nebo New 56

Tabulka C Epitopy BVH-3

7G11.7	12
7G11.9	13
B12D8.2	19
7F4.1	20
14F6.3	18
4D3.4	14
10C12.7	17
8E3.1	15
1G2.2	16

··. ···: . · • · i . . . · .: .: · : · : :. :

·· ··

Tabulka D, E a F

Tabulka D

Skupina	Polypeptid sekvence id. č.
BVH-11
Newl9	aa 497 až 838 ze sekvence id. č. 8
New24	aa 227 až 838 ze sekvence id. č. 8

Tabulka E

Skupina	Polypeptid sekvence id. č.
BVH-11
New 4 3	258
NEW60	293
NEW61	294
NEW62	295
NEW80	296
NEW81	297
NEW82	298
NEW83	299
NEW84	300
NEW85	301
NEW88D1	302
NEW88D2	303
NEW88	304

Tabulka F Epitopy BVH-11

10D7.5	21
10G9.3	22
B11B8.1	22
10A2.2	22

llb8.4	23
3A4.1	24

Tabulka G a Η Chiméry

Tabulka G

Skupina	Polypeptid sekvence id. č.
Chiméry s BVH-11 a BVH3
Newl7	M*-NEW5-G*P*-NEW1
New20	M*-NEW1-G*P*-NEW5
New26	M*-NEW10-G*P*-NEW25
New27	M*-NEW19-G*P*-NEW25
New28	M*-NEW10-G*P*-NEW1
New2 9	M*-NEW5 - G* P*-NEW2 5
New3 0	M*-NEW4-G*P*-NEW25
New31	M*-NEW4-G*P*-NEW1
New32	M*-NE19-G*P*-NEW1

* Volitelná aminokyselina

Tabulka H

Skupina	Polypeptid sekvence id. č.
Chiméry s BVH-11 a BVH-3
VP 89	305
VP 90	306
VP 91	307
VP 92	308
VP 93	309
VP 94	310
VP 108	311
VP109	312
VP 110	313

• •	- · · · · · · : . .•'•z : : ·’ : '··· · : :. : ’ · *· · : • ·· ·· ••27*
VP 111	314
VP112	315
VP113	316
VP114	317
VP115	318
VP116	319
VP117	320
VP119	321
VP12 0	322
VP121	323
VP122	324
VP123	325
VP124	326

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tento příklad popisuje bakteriální kmeny, plasmidy, PCR primery, rekombinantní proteiny a hybridomové protilátky použité v předkládaném vynálezu.

S. pneumoniae SP64 (seroskupina 6) a SP63 (seroskupina 9) klinické izoláty poskytla Laboratoire de la Santé Publique du Québec, Sinte-Anně-de-Bellevue; Rxl kmen, nezapouzdřený derivát typu 2 kmenu D3 9 a typu 3 kmenu WU2 poskytl David E. Briles z University of Alabama, Birmingham a typ 3 klinického izolátu P4241 poskytlo Centre de Recherche en Infectiologie du Centre Hospitalier de 1'Universitě Laval, Sainte-Foy. V této studii byly použity E. coli kmeny DH5a (Gibco BRL, Gaithesburg, MD) ; AD494 (ÁDE3) (Novagen, Madison, WI) a BL21 (ÁDE3) (Novagen) stejně jako plasmidový spojovací pSL301 vektor (Invitrogen, San Diego, CA); pCMV-GH vektor (dar od Dr. Stephena A. Johnstona, Department for Biochemistry, University of Texas, Dallas, Texas); pET32 a pET21 (Novagen) a pURV22.HIS • · • · · · expresní vektory (obrázek 30). pURV22.HIS vektor obsahující kazetu bakteriofágového λ cI857 teplotně citlivého represorového genu, ze kterého byl odstraněn funkční P_R promotér. Deaktivace cI857 represoru zvýšením teploty z rozsahu 30 až 37 °C na 37 až 42 °C vedlo k indukci genu pod kontrolou promotéru ÁPL. PCR primery použité pro vytvoření rekombinantních plasmidů měly restrikční endonukleasové centrum na 5' konci, čímž umožňují směrové klonování zesílených produktů do naštěpeného plasmidového vektoru. Použité PCR oligonukleotidové primery jsou vypsány v následující tabulce 1. Umístění genových sekvencí kódujících BVH-3, BVH-11 a BVH-11-2 genové produkty je shrnuto na obrázku 25, obrázku 26 a obrázku 27.

Tabulka 1

Seznam PCR oligonukleotidových primerů

Primer	Sek- vence id. č.	Sekvence 5' - 3'	Pozice nukleotidu	Restrikční centra
OCRR 479	25	cagtagatctgtgcctatgcact aaac	sekvence id. č. 1: 61-78 sekvence id. č. 9: 1-18	BglII
OCRR 480	26	gatctctagactactgctattcc ttacgctatg	sekvence id. č. 2: 4909-4887 sekvence id. č. 9: 2528-2519	Xbal
OCRR 497	27	atcactcgagcattacctggata atcctgt	sekvence id. č. 1: 1525-1506	Xhol

*29

Primer	Sek- vence id. č.	Sekvence 5' - 3'	Pozice nukleotidu	Restrikční centra
OCRR 498	28	ctgctaagcttatgaaagattta gat	sekvence id. č. 1: 1534-1548	HindlII
OCRR 499	29	gatactcgagctgctattcctta c	sekvence id. č. 2: 4906-4893	Xhol
HAMJ 172	30	gaatctcgagttaagctgctgct aattc	sekvence id. č. 1: 675-661	Xhol
HAMJ 247	31	gacgctcgagcgctatgaaatca gataaattc	sekvence id. č. 1: 3117-3096	Xhol
HAMJ 248	32	gacgctcgagggcattacctgga taatcctgttcatg	sekvence id. č. 1: 1527-1501	Xhol
HAMJ 249	33	cagtagatctcttcatcatttat tgaaaagagg	sekvence id. č. 2: 1749-1771	BglII
HAMJ 278	34	ttatttcttccatatggacttga cagaagagcaaattaag	sekvence id. č. 1: 1414-1437	Ndel
HAMJ 279	35	cgccaagcttcgctatgaaatca gataaattc	sekvence id. č. 1: 3117-3096	HindlII
HAMJ 280	36	cgccaagcttttccacaatataa gtcgattgatt	sekvence id. č. 1: 2400-2377	HindlII
HAMJ 281	37	ttatttcttccatatggaagtac ctatcttggaaaaagaa	sekvence id. č. 1: 2398-2421	Ndel
HAMJ	38	ttatttcttccatatggtgccta	sekvence	Ndel

•3V

Primer	Sek- vence id. č.	Sekvence 5' - 3'	Pozice nukleotidu	Restrikční centra
300		tgcactaaaccagc	id. č. 1: 62-82
HAMJ 313	39	ataagaatgcggccgcttccaca atataagtcgattgatt	sekvence id. č. 1: 2400-2377	Notl
OCRR 487	40	cagtagatctgtgcttatgaact aggtttgc	sekvence id. č. 3: 58-79	BglII
OCRR 488	41	gatcaagcttgctgctaccttta cttactctc	sekvence id. č. 4: 2577-2556	HindlII
HAMJ 171	42	ctgagatatccgttatcgttcaa acc	sekvence id. č. 3: 1060-1075	EcoRV
HAMJ 251	43	ctgcaagcttttaaaggggaata atacg	sekvence id. č. 3: 1059-1045	HindlII
HAMJ 264	44	cagtagatctgcagaagccttcc tatctg	sekvence id. č. 3: 682-700	BglII
HAMJ 282	45	tcgccaagcttcgttatcgttca aaccattggg	sekvence id. č. 3: 1060-1081	HindlII
HAMJ 283	46	ataagaatgcggccgccttactc tcctttaataaagccaatagtt	sekvence id. č. 3: 2520-2492	Notl
HAMJ 284	47	catgccatggacattgatagtct cttgaaacagc	sekvence id. č. 3: 856-880	Ncol
HAMJ 285	48	cgccaagcttcttactctccttt aataaagccaatag	sekvence id. č. 3:	HindlII

Primer	Sek- vence id. č.	Sekvence 5' - 3'	Pozice nukleotidu	Restrikční centra
			2520-2494
HAMJ 286	49	cgacaagcttaacatggtcgcta gcgttacc	sekvence id. č. 3: 2139-2119 sekvence id. č. 5: 2210-2190	HindiII
HAMJ 287	50	cataccatgggcctttatgaggc acctaag	sekvence id. č. 3: 2014-2034	Ncol
HAMJ 288	51	cgacaagcttaagtaaatcttca gcctctctcag	sekvence id. č. 3: 2376-2353	HindiII
HAMJ 289	52	gataccatggctagcgaccatgt tcaaagaa	sekvence id. č. 3: 2125-2146	Ncol
HAMJ 290	53	cgccaagcttatcatccactaac ttgactttatcac	sekvence id. č. 3: 1533-1508	HindiII
HAMJ 291	54	cataccatggatattcttgcctt cttagctccg	sekvence id. č. 3: 1531-1554	Ncol
HAMJ 301	55	catgccatggtgcttatgaacta ggtttgc	sekvence id. č. 3: 59-79	Ncol
HAMJ 302	56	cgccaagctttagcgttaccaaa accattatc	sekvence id. č. 3: 2128-2107	HindiII
HAMJ 160	57	gtattagatctgttcctatgaac ttggtcgtcacca	sekvence id. č. 5: 172-196	BglII

····

32** ·· ··

Primer	Sek- vence id. č.	Sekvence 5' - 3'	Pozice nukleotidu	Restrikční centra
HAMJ 186	58	cgcctctagactactgtatagga gccgg	sekvence id. č. 5: 2613-2630	Xbal
HAMJ 292	59	catgccatggaaaacatttcaag ccttttacgtg	sekvence id. č. 5: 925-948	Ncol
HAMJ 293	60	cgacaagcttctgtataggagcc ggttgactttc	sekvence id. č. 5: 2627-2604	HindiII
HAMJ 294	61	catgccatggttcgtaaaaataa ggcagaccaag	sekvence id. č. 5: 2209-2232	Ncol
HAMJ 297	62	catgccatggaagcctattggaa tgggaag	sekvence id. č. 5: 793-812	Ncol
HAMJ 352	63	catgccatggaagcctattggaa tgggaagc	sekvence id. č. 5: 793-813	Ncol
HAMJ 353	64	cgccaagcttgtaggtaatttgc gcatttgg	sekvence id. č. 5: 1673-1653	HindiII
HAMJ 354	65	cgccaagcttctgtataggagcc ggttgac	sekvence id. č. 5: 2627-2608	HindlII
HAMJ 355	66	catgccatggatattcttgcctt cttagctcc	sekvence id. č. 5: 1603-1624	Ncol
HAMJ 404	67	ttatttcttccatatgcatggtg atcatttccattaca	sekvence id. č. 1: 1186-1207	Ndel
HAMJ	68	gatgcatatgaatatgcaaccga	sekvence	Ndel

« * « · 9 · | 1 · ·

• · ’ • · · *

Primer	Sek- vence id. č.	Sekvence 5' - 3'	Pozice nukleotidu	Restrikční centra
464		gtcagttaagc	id. č. 1: 697-720
HAMJ 465	69	gatgctcgagagcatcaaatccg tatccatc	sekvence id. č. 1: 1338-1318	Xhol
HAMJ 466	70	gatgcatatggatcatttccatt acattcca	sekvence id. č. 1: 1192-1212	Ndel
HAMJ 467	71	gacaagcttggcattacctggat aatcctg	sekvence id. č. 1: 1527-1507	HindiII
HAMJ 352	72	catgccatggaagcctattggaa tgggaagc	sekvence id. č. 5: 793-813	Ncol
HAMJ 470	73	ataagaatgcggccgccgctatg aaatcagataaattc	sekvence id. č. 1: 3096-3117	Notl
HAMJ 471	168	atatgggcccctgtataggagcc ggttgactttc	sekvence id. č. 5: 2626-2604	Apa I
HAMJ 472	169	atatgggcccaatatgcaaccga gtcagttaagc	sekvence id. č. 1: 720-697	Apa I
HAMJ 350	170	atatgggcccaacatggtcgcta gcgttacc	sekvence id. č. 3: 2139-2119	Apa I
HAMJ 351	171	tcccgggcccgacttgacagaag agcaaattaag	sekvence id. č. 1: 1414-1437	Apa I
HAMJ 358	172	catgccatgggacttgacagaag agcaaattaag	sekvence id. č. 1:	Ncol

···· • ·> ·

3^·’

Primer	Sek- vence id. č.	Sekvence 5' - 3'	Pozice nukleotidu	Restrikční centra
			1415-1437
HAMJ 359	173	tcccgggccccgctatgaaatca gataaattc	sekvence id. č. 1: 3116-3096	Apa I
HAMJ 403	174	atatgggcccgacattgatagtc tcttgaaacagc	sekvence id. č. 3: 856-880	Apa I
HAMJ 361	175	cgccaagcttaacatggtcgcta cgcttacc	sekvence id. č. 3: 2139-2119	Hind III
HAMJ 483	176	atatgggccccttactctccttt aataaagccaatag	sekvence id. č. 3: 2520-2494	Apa I

Techniky molekulární biologie byly provedeny standardními postupy. Viz například J. Sambrook, E.F. Fritsch, T. Maniatis, „Molecular cloning. A laboratory manual svazky 1, 2 a 3 (druhé vydání) Cold Spring Harbour Laboratory Press, 1989, New York, který je zde uveden jako reference. Produkty zesílené PCR byly naštěpeny restrikčními endonukleasami a ligovány buď do linearizovaného plasmidového pSL301, pCMV-GH, pET nebo pURV22.HIS expresního vektoru naštěpeného podobně nebo naštěpeného enzymy, které produkují kompatibilní kohezní konce. Rekombinantní palsmid pSL301 a rekombinantní plasmid pCMV-GH byly naštěpeny restrikčními enzymy pro klonování v pET expresním vektoru uvnitř rámce. Když byly použity pET vektory, byly klony nejprve stabilizovány v E. coli DH5ot a pak vloženy do E. coli BL21 (ÁDE3) nebo AD494 (ADE3) , aby exprimovaly molekuly BVH-3, BVH-11 nebo BVH-11-2 plné délky nebo zkrácené délky. Každý z výsledných plasmidových konstruktů byl ověřen nukleotidovou sekvenční analýzou. Rekombinantní proteiny byly ·· ···· ·* ···* ► · · « *4 < * exprimovány tak, že na N-konci byly připojeny k His-tag (pET21 expresní systém); nebo byly na N-konci připojeny k His-tag (pURV22.HIS expresní systém). Exprimované rekombinantní proteiny byly vyčištěny od podílů roztoku zbylého na usazeninou po odstředění sonikované IPIG (pET systémy) nebo teplem (pURV22.HIS) vyvolané E. coli za použití His-Bind kov chelatující pryskyřice (QIAgen, Chatswort, CA). Genové pneumoniae SP64 jsou vypsány Genový fragment kódující protein

BVH-3-Sp63 (aminokyselinové zbytky 21 až 840 sekvence id. č. 10) byl získán z S. pneumoniae SP63 za použití sady PCR primerů OCRR479-OCRR480 a klonování vektoru pSL301.

Rekombinantní pSL301-BVH-3Sp63 byl naštěpen pro klonování v rámci pET32 vektoru, aby došlo k expresi molekuly

BVH-3-Sp63.

produkty získané z S. v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Seznamy zkrácených BVH-3, BVH-11, BVH-11-2 a chimerových genových produktů získaných z S. pneumoniae SP64

Sada PCR primerů	Označení proteinu	Identifikace	Kódované aminoky- seliny (sekvence id. č. 6)	Klonuj ící vektor
OCRR479-OCRR480	BVH-3M	BVH-3 w/o ss	21-1039	pSL301
OCRR479-OCRR497	BVH-3AD	BVH-3 Ν' konec w/o ss	21-509	pSL301
HAMJ248-HAMJ249	L-BVH-3AD	BVH-3 Ν' konec	1-509	pET-21(+)
OCRR498-OCRR499	BVH-3B	BVH-3 C' konec	512-1039	pSL301
OCRR479-HAMJ172	BVH-3C	BVH-3 Ν' konec w/o ss	21-225	pET-32 C ( + )

• · · ·

OCRR487-OCRR488	BVH-11M	BVH-llw/o ss	20-840	pCMV-GH
HAMJ251-OCRR487	BVH-1ΙΑ	BVH-11 Ν' konec w/o ss	20-353	pET-32 C ( + )
HAMJ171-OCRR488	BVH	BVH-11 C' konec	354-840	pET-32 a(+)
HAMJ264-OCRR488	BVH	BVH-11 C' konec	228-840	pET-32 a(+)
HAMJ278-HAMJ279	NEW1	BVH-3 C' konec	472-1039	pET-21 b( + )
HAMJ278-HAMJ280	NEW2	BVH-3 C' konec	472-800	pET-21 b(+)
HAMJ281-HAMJ279	NEW3	BVH-3 C' konec	800-1039	pET-21 b(+)
HAMJ284-HAMJ285	NEW4	BVH-11 C' konec	286-840	pET-21 d(+)
HAMJ284-HAMJ286	NEW5	BVH-11	286-713	pET-21 d(+)
HAMJ287-HAMJ288	NEW6	BVH-11	672-792	pET-21 d(+)
HAMJ285-HAMJ289	NEW7	BVH-3 C' konec	709-840	pET-21 d(+)
HAMJ284-HAMJ290	NEW8	BVH-11	286-511	pET-21 d(+)
HAMJ286-HAMJ291	NEW9	BVH-11	511-713	pET-21 d( + )
HAMJ160-HAMJ186	BVH	BVH-11-2 w/o	20-838	pSL301
HAMJ292-HAMJ293	NEW10	BVH-11-2	271-838	pET-21 d(+)
HAMJ293-HAMJ294	NEW11	BVH-11-2	699-838	pET-21 d(+)
HAMJ282-HAMJ283	NEW13	BVH-11 C' konec	354-840	pET-21 b( + )
HAMJ286-HAMJ297	NEW14	BVH-11-2	227-699	pET-21 d(+)
HAMJ300-HAMJ313	NEW 15	BVH-3 Ν' konec	21-800	pET-21 b( + )
HAMJ301-HAMJ302	NEW 16	BVH-11 Ν' konec w/o ss	20-709	pET-21 d( + )
HAMJ352-HAMJ353	NEW18	BVH-11-2 vnitřní	227-520	pET-21 d( + )

.1 .··.

• ·

3*?’

HAMJ354-HAMJ355	NEW 19	BVH-11-2 C4 konec	497-838	pET-21 d(+)
HAMJ404-HAMJ279	NEW21	BVH-3 C' konec	396-1039	pET-21 b( + )
HAMJ464-HAMJ465	NEW22	BVH-3 vnitřní	233-446	pET-21 a(+)
HAMJ466-HAMJ467	NEW23	BVH-3 vnitřní	398-509	pET-21 b(+)
HAMJ352-HAMJ292	NEW24	BVH-11-2 C' konec	227-838	pET-21 d(+)
HAMJ464-HAMJ470	NEW25	BVH-3 C' konec	233-1039	pET-21 b( + )
HAMJ278-HAMJ279 (NEW 1) HAMJ282-HAMJ283 (NEW 13)	NEW1 2	Chiméra*	M-NEW 1 -KL- NEW 13	pET 21 b( + )
HAMJ284-HAMJ350 (NEW 5) HAMJ351-HAMJ279 (NEW 1)	NEW1 7	Chiméra*	M- NEW 5 -GP- NEW 1	pET 21 d(+)
HAMJ358-HAMJ359 (NEW 1) HAMJ403-HAMJ361 (NEW 5)	NEW2 0	Chiméra*	M- NEW 1 -GP- NEW 5	pET 21 d( + )
HAMJ292-HAMJ471 (NEW 10) HAMJ472-HAMJ470 (NEW 25)	NEW26	Chiméra*	M- NEW 10 -GP- NEW 25	pET 21 d( + )
HAMJ355-HAMJ471 (NEW 19) HAMJ472-HAMJ470 (NEW 25)	NEW27	Chiméra*	M- NEW 19 -GP- NEW 25	pET 21 d(+)
HAMJ292-HAMJ471 (NEW 10)	NEW28	Chiméra*	M- NEW 10 -GP-	pET 21 d{+)

• · · ·

38· • * • · · · • ·

HAMJ351-HAMJ279 (NEW 1)			NEW 1
HAMJ284-HAMJ350 (NEW 5) HAMJ472-HAMJ470 (NEW 25)	NEW2 9	Chiméra*	M- NEW 5 -GP- NEW 2 5	pET 21 d( + )
HAMJ284-HAMJ483 (NEW 4) HAMJ472-HAMJ470 (NEW 25)	NEW3 0	Chiméra*	M- NEW 4 -GP- NEW 25	pET 21 d(+)
HAMJ284-HAMJ483 (NEW 4) HAMJ351-HAMJ279 (NEW 1)	NEW31	Chiméra*	M- NEW 4 -GP- NEW 1	pET 21 d(+)
HAMJ355-HAMJ471 (NEW 19) HAMJ351-HAMJ279 (NEW 1)	NEW32	Chiméra*	M- NEW 19 -GP- NEW 1	pET 21 d(+)

w/o ss: bez signálové sekvence. Analýza BVH-3, BVH-11 a BVH-11-2 proteinových sekvencí ukázala přítomnost putativních hydrofobních vedoucích sekvencí.

* kódované aminokyseliny pro chiméry jsou exprimovány jako genový produkt, přidány byly další neesenciální aminokyseliny, M je methionin, K je lysin, L je leucin, G je glycin a P je prolin.

Hybridomy vylučující monoklonální protilátku (Mab) byly získány spojením buněk sleziny z imunizovaných myší a nevylučujících buněk HGPRT deficientního myšího myelomu SP2/0 postupem podle Fazekas De St-Groth a Scheidegger (J. Immunol. Methods 35: 1-21, 1980) s úpravami podle J. Hammel a kol., J. Med. Microbiol. 23: 163-170, 1987). Samice BALB/c myší (Charles River, St-Constant, Quebec, Canada) byly imunizovány BVH-3M (systém thioredoxin-His«Tag-BVH-3M fúzní protein / • · · · • · · · * · • fc · · pET32), BVH-11M (systém thioredoxin-His»Tag-BVH-11M fúzní protein / pET32), BVH-11B (systém thioredoxin-His«Tag-BVH-11B fúzní protein / pET32), BVH-3M (systém His»Tag-BVH-3 fúzní protein / pURV22.HIS) nebo NEW1 (systém NEWl-His«Tag fúzní protein / pET21) genovými produkty z kmenu S. pneumoniae SP64, aby vznikly série Mab H3-, H11-, H12-, H11B-, H3V- a HN1-.

Roztoky z kultivace hybridomů byly nejprve tříděny pomocí imunosorbčního testu spojeného s enzymem (ELISA) postupem podle Hamel a kol. (viz výše) za použití desek pokrytých přípravkem z rekombinantních proteinů BVH-3, BVH-11 a/nebo BVH-11-2 nebo suspenzí teplem zabitých buněk S. pneumoniae. Mab vylučující hybridomy vybrané pro další charakterizaci jsou vypsány v tabulce 3 a tabulce 4 v následujícím příkladu 2. Skupina a podskupina Mab imunoglobulinů byly stanoveny pomocí ELISA za použití komerčně dostupných činidel (Southern Biotechnology Associates, Birmingham, Al).

Navíc je popsáno klonování a exprese chimerních genů kódujících chimerní polypeptidy a ochrana vyvolaná po vakcinaci těmito chimerními polypeptidy.

Genové fragmenty BVH-3 a BVH11 odpovídající 3' konci genů byly zesíleny pomocí PCR za použití párů oligonukleotidů upravených tak, aby zesílily genové fragmenty, které by měly být zahrnuty v chimerních genech. Použité primery měly restrikční endonukleasové centrum na 5' konci, čímž umožňuje v rámci přímé klonování zesíleného produktu do naštěpených plasmidových vektorů (tabulka 1 a tabulka 2). PCR zesílené produkty byly naštěpeny restrikčními endonukleasami a linearizovaných plasmidových pET21 nebo Výsledné plasmidové konstrukty byly ověřeny nukleotidovou sekvenční analýzou. Rekombinantní pET21 plasmidy obsahující PCR produkt byly linearizovány štěpením restrikčními enzymy pro klonování druhého DNA fragmentu v rámci a vytvoření chimerního genu kódujícího chimerní pneumokokovou proteinovou molekulu. Rekombinantní pSL301 spoj ovány do pSL301 vektorů • · · · • · • · « · « ·

plasmidy obsahující PCR produkt byly štěpeny restrikčními enzymy, čímž se získaly DNA inserty. Výsledné fragmenty DNA insertu byly čištěny a inserty odpovídající danému chimernímu genu byly spojeny do pET21 vektoru, čímž vznikl chimerní gen. Rekombinantní chimerní polypeptidy vypsané v tabulce 2 byly na C konci spojeny s His-značkou. Exprimované rekombinantní proteiny byly čištěny z tekutiny nad usazeninou získanou z centrifugace sonikovaných IPTG vyvolaných kultur E. coli za použití His-Bind kov chelatující pryskyřice (QIAgen, Chatsworth, CA).

Skupiny osmi samic BALB/c myší (Charles River) byly imunizovány subkutánně dvakrát ve třítýdenních intervalech 25 pg jakéhokoliv afinitně čištěného His*Tag fúzního proteinu identifikovaného v přítomnosti 15 až 20 pg QuilA adjuvans. Deset až 14 dnů po poslední imunizaci bylo myším intravenózně podáno 10E5-10E6 CFU S. pneumoniae typu 3 kmenu WU2. Polypeptidy a fragmenty jsou schopné vyvolat ochrannou imunitní reakci.

Tabulka 2A

Experiment	Imunogen	Živé : mrtvé	Dny do smrti po infekci
1	žádný	0 : 8	1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
	NEW 1	2 : 6	1, 2, 2, 2, 2, 2, >14, >14
	NEW 13	1 : 7	1, 1, 3, 3, 4, 5, 5, >14
	NEW 12	6 : 2	3, 11, 6 x >14
	BVH-3M	1 : 7	3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, >14
! r ’· <· a i* * . s* f* *>·>. 4L -· ·	** ÍAřV’ *iSi * · o žádný	0 : 8	p
2	1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
	NEW 17	7 : 1	4, 7 x >14
	NEW 12	3 : 5	3, 3, 3, 4, 5, >14, >14, >14
3	žádný	0 : 8	2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2
	NEW 18	1 : 7	2, 2, 2, 2, 3, 3, 3, 3

• · · : .· · ·· · : ··: * :

41·......

	NEW 19	8 : 0	8 x >14
	NEW 10	8 : 0	8 x >14
	BVH-11-2	8 : 0	8 x >14

Příklad 2

Tento příklad popisuje identifikaci peptidových domén nesoucích cílové epitopy za použití Mab a rekombinantních zkrácených proteinů popsaných v příkladu 1.

Hybridomy byly testovány pomocí ELISA proti zkráceným BVH-3, BVH-11 nebo BVH-11-2 genovým produktům, aby se zjistily epitopy rozeznávané Mab. Zkrácené genové produkty byly získány z kmenu S. pneumoniae SP64 s výjimkou BVH-3-Sp63, který byl získán z kmenu S. pneumoniae SP63. Jako pozitivní kontrola byla reaktivita každé protilátky testována rekombinantními proteiny BVH-3, BVH-11 nebo BVH-11-2 plné délky. V některých případech byla reaktivita Mab vyhodnocena Western imunoblotací po oddělení genového produktu pomocí SDS-PAGE a přesunu na nitrocelulosový papír. Tyto pozorované reaktivity jsou uvedeny v následující tabulce 3 a 4.

• · · · íti

ELISA reaktivita BVH-3 reaktivních Mab se skupinou jedenácti BVH-3 genových produktů molekulou BVH-11M

Testované genové produkty

BVH- 11M L. . ..

+

+

+

1

1

+

+

+

1

1

1

BVH-3 Sp63 i

+

+

+

1

+

+

+

+

+

+

+

+

NEW 23

1

1

1

1

+

1

S

£

a

1

1

1

NEW 22

t

l

+

1

1

NT

NT

NT

1

1

1

NEW 21

1

1

1

1

+

+

£

NT

NT

+

+

+

NEW 3

1

1

1

1

+

1

1

í

1

1

1

NEW 2

1

1

1

1

1

1

1

+

1

+

+

NEW 1

1

1

1

1

1

+

1

1

+

+

+

+

BVH-3C

+

+

+

1

1

1

+

+

+

1

1

1

BVH-3B

1

1

1

1

1

+

1

+

+

+

+

BVH- 3AD

+

+

+

+

+

1

+

+

+

1

1

BVH-3M

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Mab (IgG isotyp)

H3-4F9 (1)

H3-4D4 (1)

H3-9H12 (1)

H3-7G2 (1)

H3-10A1 (1)

H3-4D3 (1)

H11-6E7 (1)

H11-10H10 (2a)

H11-7G11 (2b)

H3V-4F3 (1)

H3V-2F2 (1)

H3V-7F4 (1)

ΓΩ

Testované genové produkty

BVH- 11M

1

1

+ /-

1

1

1 +

1

1

1

1

1

BVH-3 Sp63

+

+

l +

I

1

+

NT

+

+

+

+

NEW 2 3

1

I

l

1

+

+

1

1

1

1

NEW 22

1

1

+

+

1

+

+

1

1

1

1

NEW 21

4-

+

1

1

+

+

+

+

+

+

+

NEW 3

+

+

1

1

1

1

1

1

1

1

1

NEW 2

1

1

1

1

1

+

+

1

1

1

+

NEW 1

+

+

1

1

+

+

+

+

+

+

BVH-3C

1

1

1 +

1

1

1 +

Η a

NT

NT

NT

NT

m ΓΩ 1

+

+

1

I

1

+

NT 1

+

+

+

+

£ § ffl

1

+

+

+

+

+

1

1

1

1

BVH-3M , i

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

o JJ 03 <Ú -J s H

H3V-7H3 (1)1

H3V-13B8 (1)

H3V-9C2 (1)

H3V-9C6 (1)

H3V-16A7 (1)

H3V-15A10 (1)

H3V-6B3 (1/2)

HN1-5H3 (2b)

HN1-8E3 (2a)

HN1-14F6 (2a)

HN1-2G2 (1)

=T

Ί¹ a a a

Λ S τ—1 m	1	1	1	1	1
7 ” Λ νη ξ a m ω	+	+	+	+	+
NEW 23	1	1	1	1	+
NEW 22	1	1	1	1	1
NEW 21	+	+	+	+	+
NEW 3	1	1	+	+	1
NEW 2	+	+	1	1	+
NEW 1	+	+	+	+	+
BVH-3C	NT	NT	NT	NT	1
BVH-3B	+	+	+	+	1
BVH- 3AD	1	1	1	1	+
2 n m	+	+	+	+	+
o _ ÍU >1 4-> η θ Φ 2 2	HN1-12D8 (2a)	HN1-14B2 (2a)	HN1-1G2 (2a)	HN1-10C12 (1)	HN1-3E5 (1)

Λ

Φ

S (Ο

Ρ

Ν tú >

'Φ υ

•Η

4-1

-Η υ

φ ϋ

ω

Φ 'Φ £

>Ν

Ο e

Ή

τ)

Φ

Ν ο

&

>Ν

Φ £

Ή >ω >ω £

φ ι—I Φ

Φ

4->

-Η >

•Η

4->

Φ

Φ

Μ 'Φ \φ Ή > tí Ο

4-> -Η ω £ Φ ι—1 -U φ ·· ι

Η \ S + • · • ·· ·

Lf) ρ

i—I

Ρ

Η

ΓΊ i

m re!

I ac >

0Ί •rl

-P o

'íO β

P

-P >u o

c

Ή a

Pí

CO <1) m

b rej

S p

o

Ή β

>

•H

-P

Pí (0

Φ

P cg i

m o

Λ

Φ β

(Ώ

-Ρ

-ιΗ >

-Η

4->

Ρ <υ

Ρ ω

Μ

Ρ ω

s η

I π

>

(Ώ

Ο ι—I 3 Ρί (D Η Ο e

°3

Ρ

Ρ

Ό

Ο

Ρ a

ρ υ

'>ι >

Ο β

ω a

Ρ

Ρ

Ο

Ρ a

'© >

ο η

φ tn '© β

π) >

Ο μ

m

Φ

Η

BVH- 3Μ	+	+	+	+	+	+	1	1	1	1	1	1
BVH- 11- 2-Μ	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
NEW 19	1	1	1	1	1	1		I	1	1	1	1
NEW 18	1	1	1	1	1	1	1		+	+	+	+
NEW 14	1	1	1	1		1	I		+	+	+	+
NEW 11	1	1	1	1	1	t	•	1	1	1	1	1
NEW 10		1	1		1		1	1	+	+	+	+
NEW 9	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
NEW 8	1	1	1	1	1	1	1	1	* I	* 1	* 1	+
NEW 7	1	1	1	1		1	1	1	1	1	1
NEW 6	1	1	1	1	1	1	1		1	1	1	1
NEW 5	1	1	1	1	1	1	1	I	+	+	+	+
BVH- 11C	1	1	1	1	1	1	1	1	+	+	+	S
BVH- 11B	1	1	1	1	1	1	1	1	+	+	+	+
BVH- 11A	+	+	+	+	+	+	+	+	1	1	1	1
BVH- 11M	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
Mab (IgG isotyp)	H3-4F9 (1)	H3-4D4 (1)	H3-9H12 (1)	H11-6E7 (1)	H11-10H10 (2a)	H11-7G11 (2b)	H11-1B12 (1)	H11-7B9 (2a)	H11-3H5 (1)	H11-10B8 (1)	H11-1A2 (1)	H112-3A1 (1)

• 9 · · • 9 « «

Testované genové produkty	1 £ > CQ PQ	1	1	I	1	1	1	1	1	l
BVH- 11- 2-M	+	+	+	+	+	+	+	+	+
« 2		1	(	+	+	+	1	1	1
NEW 18	+	+	+	1	1	1	l	1	l
NEW 14	+	+	+	+	+	+	+	t	1
NEW 11	1	1	I	1	1	1	1	1	1
NEW 10	+	+	+	+	+	+	+	1	1
NEW 9	1	1	1	+	+	1		1	1
NEW 8	+	+	+	t	1 +	1 +	1	1	1
NEW 7		l	1	1	1	í	i	1	1
NEW 6	»	1	1	1	1	1	I	í	1
NEW 5	+	+	+	+	+	+	+	1	1
BVH- 11C	NT	NT	NT	NT	NT	NT	NT	NT	NT
BVH- 11B	+		1	+	+	+	+		1
BVH- 11A	+/-	+	+	1	1	1	1	+	+
BVH- 11M	+	+	+	+	+	+	+	+	+
	O _ -U n o s H	H112-13C11 (!)	H112-10H10 (1)	H112-1D8 (2a)	H112-10G9 (2b)	H112-10A2 (1)	H112-3E8 (2a)	H112-10D7 (2a)	H112-2H7 (2a)	H112-6H7 (1)

• · • · • · · u * ·

Testované genové produkty	BVH- 3M	1		1	1	1	1	1	1	1	1
BVH- 11- 2-M	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
NEW 19	+	+	+	l	1	1	1	1	1	+
NEW 18	1	t	f	+	+	1 +	1	+	+	l
NEW 14	1	1	1	+	+	1	1	+	+	+
NEW 11	+	+	+	1	-	1		1	1	i
NEW 10	+	+	+	+	1		1 +	+	+	+
!δ ω cn 2	1	1	1	1	1	1	1	1	1	+
NEW 8	1	1	1	1	1	1	1	+	+	1
NEW 7	1	i	1	1	í	l	t		í
NEW 6	1	1	1	í	1	1	1	1	1
NEW 5		1	1	1	1	1		+	+	+
BVH- 11C	NT	NT	NT	NT	NT	NT	NT	+	+	+
BVH- 11B		1	1	1	1	1	1	+	+	+
i << PQ '“t	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
BVH- 11M	1	1	1	l	1	1 +	1 +	+	+	+
	Mab (IgG isotyp)	H112-3A4 (2a)	H112-10C5 (1)	H112-14H6 (1)	H112-7G2 (1)	H112-13H10 (2a)	H112-7E8 (2b)	H112-7H6 (1)	H11B-5F10 (1)	H11B-15G2 (1)	H11B-13D5

Λ · · » · • · « ·

	BVH-	3M			1	1	I	I	1
	BVH-	11-	2-M		+	+	+	1	1
	NEW	19			+	1	1	1	1
	NEW	18			1	1	1	1	1
	NEW	14 1			+	+	+	1	1
>,	NEW	11			1	t	1	1	1
4J λ: Ό 0	NEW	10			+	+	+	1	1
Μ Ρ. 'Φ S	NEW	σ>			+	1	1	1	1
0 β φ tn	NEW	00			1	1	1	1	1
'Φ β Φ > 0	NEW				1	1	t	+	+
Test	NEW	vo			1	1	1	1	1
	NEW	tn			+	+	+	1	•
	BVH-	11C			+	+	+	+	+
	BVH-	11B			+	+	+	+	+
	BVH-	r-Í r~4			1	1	1	1	1
	BVH-	11M			+	+	+	+	+
	C5 tn H Λ fd 2	isotyp)		CN	H11B-11B8 (1)	H11B-7E11	rH	H11B-1C9 (1)	H11B-5E3 (2)	H11B-6E8 (1)

Λ <d £
	(d Λ N (d > \(d o •H	<—1
	Φ4	'fd
	-H	β
	O	tn
	<u	Η
		ω
	ra Φ
	β	β
	'ftí	1—I -Η
	β	W
	>N 0	β
	g	>Φ
		4-> >ω
		•Η
	n	ΓΊ
	fd	Ν
	N 0	Γ-1
	a
	>N Φ	Λ Ή
	β	β
	Ή	'<d ί>
	>CQ	ο
	>ω	4->
	£ φ r-d	ο κ Ό β
	id	ρ
		φ 4->
	(d	m
	4J	ω
	•H	&
	> H	Ή
	4J	ο
	Λί	ο
	(d	g
	Φ	ο
	M	α
	'(d	\Η
O	X	β
β	N	'td
'fd	Ή	>
ř>	β	Ο
0		4->
4-)	•rl	ω
ra	g	φ
0)	i—1	4->
4J	φ
Φ	t>	•γΗ
β		>0
	I	04
	1	• .
£	+	*

Odvozená umístění epitopů jsou shrnuta na obrázku 28 a na obrázku 29. Jak lze vidět z údajů v tabulce 3, BVH-3 reaktivní Mab lze rozdělit do dvou skupin: BVH-3A a BVH-3B reaktivní Mab s výjimkou Mab H11-7G11 a H3V-15A10, které reagují s oběma molekulami BVH-3A a BVH-3B. BVH-3A reaktivní Mab lze rozdělit do dvou podskupin protilátek v závislosti na jejich reaktivitě nebo nereaktivitě v BVH-3C rekombinantním proteinem. Mab reaktivní s BVH-3C proteinem rozpoznává epitopy sdílené oběma proteiny BVH-3 a BVH-11. Jak lze vidět z tabulky 4, tyto BVH-3 a BVH-11 zkříženě reaktivní Mab byly také reaktivní s BVH-11A a BVH-11-2M rekombinantními proteiny. BVH-3B reaktivní Mab lze rozdělit do třech podskupin na základě jejich reaktivity s NEW1, NEW2 a NEW3 rekombinantními proteiny. Některé Mab jsou reaktivní pouze s NEW1 proteinem, zatímco jiné Mab byly reaktivní s NEW1 a NEW2 nebo NEW1 a NEW3 rekombinantními proteiny.

Mab H11-7G11 a H3V-15A10 reagují s epitopy na více než jedné pozici BVH-3. Reaktivita H11-7G11 s molekulami BVH-3AD, BVH-3B, BVH-3C, BVH-11A a BVH-11-2M vede k názoru, že H11-7G11 epitop případně obsahuje sekvenci HXXHXH. Tato sekvence se opakuje šestkrát a pětkrát v BVH-3 a BVH-ll/BVH-11-2 proteinových sekvencích. Nereaktivita Mab H11-7G11 s molekulou NEW 10 vede k názoru, že epitop obsahuje sekvenci HGDHXH. Reaktivita Mab se dvěma BVH-3 fragmenty, které se nepřekrývají, vede k názoru, že existuje vícenásobná pozice mapování epitopu H3V-15A10 na BVH-3.

Zajímavé je, že Mab H3-7G2 a H3V-16A7 nebyly reaktivní s BVH-3 Sp63, což umožňuje umístění jejich odpovídajících epitopů na 177 aminokyselinový fragment obsažený mezi aminokyselinami 244 a 420 na molekule BVH-3 S. pneumoniea SP64 (obrázek 31).

Jak lze vidět z údajů v tabulce 4, Mab, které jsou reaktivní a BVH-11 a/nebo BVH-11-2 a nerozpoznávají molekuly BVH-3 lze rozdělit do třech podskupin na základě jejich • · : ·.·: · ¹ ; : :. *:

• · ·· ··

5V.....

reaktivit s BVH-11A a NEW10 rekombinantnimi proteiny. Některé Mab reagují výlučně s BVH-11A nebo NEW10 proteinem, zatímco jiné Mab reagují s oběma BVH-11A a NEW10 rekombinantnimi proteiny.

Příklad 3

Tento příklad popisuje konstrukci BVH-3 a BVH-11-2 genové knihovny pro mapování epitopů.

BVH-3 a BVH-ll-2 genové knihovny byly konstruovány za použití rekombinantní pCMV-GH a PSL301 plasmidové DNA obsahující BVH-3 genovou sekvenci mezi nukleotidy 1837 až 4909 (sekvence id. č. 2) nebo BVH-11-2 genovou sekvenci mezi nukleotidy 172 až 2630 (sekvence id. č. 5) a Novatope® systém pro konstrukci knihovny a třídění (Novagen). Rekombinantní plasmidy obsahující BVH-3 nebo BVH-11-2 genový fragment byly čištěny za použití sady QIAgen (Chatsworth, CA) a štěpeny pomocí restrikčních enzymů BglII a Xbal. Výsledné DNA fragmenty BglII-Xbal byly čištěny za použití gelové extrakční sady QIAquick od QIAgen a štěpeny Dnasou I, aby se získala náhodně štěpená DNA. Fragmenty DNA o velikosti 50 až 200 párů bází byly čištěny, upraveny T4 DNA polymerasou, aby se zarovnaly konce cílové DNA a přidal jeden zbytek 3' dA a pak se provedlo spojení na pSCREEN-T-Vector (Novagen) postupem podle návodu výrobce (Novatope® Systém, Novagen). Genové knihovny klonů E. coli, z nichž každý exprimoval malý peptid odvozený od BVH-3 nebo BVH-11-2 standardními postupy posunu kolonií imunosond. Třídění kolonií nebylo úspěšné při použití Mab produkujících velmi vysoké pozadí při posunu kolonií. Navíc v některých případech Mab selhaly při detekci kolonií exprimujících epitop. Nedostatečnou reaktivita lze malým množstvím produkovaných nebo rozpoznáváním konformačně genu, byly tříděny za použití Mab jako pravděpodobně rekombinantních vysvětlit proteinů závislých epitopů sestávajících z různých proteinových domén.

51*

Sekvenováním DNA insertů z pozitivních klonů se stanovilo umístění segmentu, který kóduje cílový epitop. Údaje jsou uvedeny v tabulce 5. Peptidy kódované DNA inserty do rekombinantniho pSCREEN-T vektoru lze čistit a použít jako imunogeny, které jsou popsány dále v příkladu 6.

Peptidové sekvence získané tříděním BVH-3 a BVH-11-2 genových knihoven pomocí Mab jsou v souladu s Mab ELISA reaktivitami proti zkráceným genovým produktům. Podle očekávání aminokyselinové sekvence získané z H11-7G11 obsahují sekvenci HGDHXH. Tato zjištění poskytují přídavný důkaz pro umístění epitopů rozpoznaných Mab. Je zajímavé, že ačkoliv Mab H112-10G9, H112-10A2 a H11B-11B8 byly reaktivní vůči stejné peptidové sekvenci (aminokyselinové zbytky 594 až 679 na proteinové sekvenci BVH-11-2), klony odpovídající sekvenci mezi aminokyselinami 658 a 698 byly vybrány pouze Mab H11B-11B8, čímž se ukázalo umístění H11B-11B8 epitopu mezi aminokyselinami 658 a 679 (sekvence id. č. 163) . Mab H112-10G9, H112-10A2 a H11B-11B8 byly směřovány na peptidovou sekvenci odpovídající aminokyselinám 594 až 679 (sekvence id. č. 22) .

• · · · • ·

CM

LP

Λ ra

U

0) í>

o

XI •rd β

Ai xi u

£ o

x

a) tj)

CO

I rd rH

I fa >

ffl

Φ co m

Ή x

><D

Ό

Ή >X

4->

N 'Φ c

<e cg

Ή

N

Φ

O β

Φ >

X

Φ to fa 'Φ >

Φ O 42 Ό i—I Ή

-U Λ CM (ΰ ai X Ρ-ι

Φ
0	•
β	>0
Φ
>	•
A2	τ)
Φ	rl
CO

(1) o

a <u >

A!

Φ

IQ '«J

O β

•rl i-1

Φ ra >1 a;

o β

X vrl β

>Φ

-P n

Ή s

Ή β

$ w

Ή g

rl β

ID >0 β

N

O s

co n

r4

O* fa a

•r| ι—I a>

ca fa

A!

O a

rl

Ό rl

4J

O

CD rX

A!

β a

o iX

A2 a

rl

CD

4-1

O

M ft

XI w

w ω

fa

X a

>4

CM

Š

O a

>4 >4 fa >4 fa

Q

O fa

CO

X >

>4

O a

Q

X

1-4

1-4 >

1-4 cx w

c*

H

CM

XI co

CM co

CM

X á

co

a	a a	o	X
	04		fa
Ό	40	Ό	O
•rd	C—1	Ή	r-1
Φ	k€>	Φ	'TT
CJ		CJ	40
X		X
Φ	•.	Φ	• .
>	kO	>	40
42		42
Φ		Φ
co	>CJ	CO	>o

Φ

CJ

X

Φ í>

a;

φ cg

Q v

v

Q šf

I co fa >o

O fa

CO

CO

Φ

CJ

X

Φ í>

a:

Φ

CG rd o

i>

r4 fa >CJ

T3

-X

4D r4

CO

I

CO

CM

X

X

CM

O

O

1-4

O fa co a

CM

1-4 >4 fa fa w

o o

fa fa >

H %

<<

X fa

O >

CM

X

CM >

fa fa

X

X co a

co

X fa

1-4 >

CO a

x o

X o

>4

0)

O

X

a) >

x;

Φ co

I o

co >0 co co

Φ o

X

Φ >

Φ m

i fa) fa) >0

O

Ό

X

Φ

CJ

X

Φ >

Φ

CO

1—t o >U

CO

O rX

Ό

X

Φ

U

X

Φ >

Φ m

Φ

CJ

X

Φ &

Φ

CG >CJ •X t—l rd O

CO co r4

I

Φ

CJ

X

Φ í>

a;

φ

CG co

Q o¹ i

co fa >CJ •X o

>

CO

I fa fa

CO

Φ

CJ

X

Φ >

Φ

CG >CJ

Ό

-x o

co

I—I co

I sr o

o co

Φ

CJ

X

Φ >

Φ • ·· ·

C0

ΟΛ η

if)

Φ

Ο β

Φ >

Λί

Φ

Μ >ϋ

Ό •Η

Γ1—I

Ο

CN rd

CN

		(Z			Ω					>	>
		Ω		3	0					w	H
		W		W	3		>			>
		Hd		O	Ω		0			H	Ω
		Η		>	>-)	3	w			>-i	Ω
		0		Ω	Hd	0	w			CX	Ω
		Ω		Ω	Hd	W	Ω			Ω	W
		2		>		3	W			3	Ω
φ		3		H		X	tu			>-i	CO
ϋ		tu		Ω	2		Ω			Ω	i*
β		Hd		>	M	>	W			S	0
φ		>		W	2	0	>-1			Ω	3
>		co		H		W			Ω	Ω	Ω
Μ		Ω		Ω		H	co		0	Ω	c
φ		Ω		H	>	Ω	E		W	Ω	ω
ω		0		co	Hd	3	co		Ω		tx
		Ω		3	co	(u	ffi		CO	2	Ω
ιφ		0		co	w	Ω	0		H	3	0
ř>		i*		H	(V	ω	l-l		1-1	gi	W
0		CO		co	2	>-<	0		Ω	2	Ω
β				3	>	3	>		Ω	2	tu
rd		H		0	0	co	Ω		Ω	>	3
rd		tu		H		3	w		Ω	3	ω
φ		3		W	CX	co	K		tu	3	fa
CQ		W		co	3	3	ω		hd	ÍH	3
Η		Ω		Ω	s	0	Ω		>1	Hd	Hd
Λί		3	Η	3	H	1-1	1-1		0		3
0		H	tu	W	0	0	Ω		Ω	ω	3
β		σ	Ω			>	A		M	C	>1
-rd		>	co	w	H	Ω			E-i	0	3
6		Ω	Ω	L>	3	3	2		H	3	Ω
říj		Ω	J2		ω	tu		ω	>·		i*
		>	S	ω	ω	W	w	0		W	3
			&	C0	Hd	Ω	Ω	H	0	H	Ω
		Ω	)—I	£H	3	hd	0			3	Hd
			>	3	3	Ω		>	Ω	0	Hd
		ω	W	Ω	Ω	A	Ω	X	Ω	co	Ω
		ω	0	ω	Ω	2	í*	3	ril	Ω	CO
		Ω	CO	ω	Θ	w	hd	0	>	σ	0
			Ω	í>	2	3	Hd		cx	3
		Ω	Ω	&	2	K	<	3	Hd	Ω	bž

Ή β

>Φ

-μ

W 'Η

I β

•Η rd

Φ ω

ί· ο

β “Η ι

Lf) Ο Ο ι—I ιο >υ σ\ γω ο

ι—1

Ό

-Η φ

ο β

0) >

λ:

φ ω

I

ΓΩ

C0 (Τι

LD >υ σ>

ΓΩ ο

i—I

Ό •Η

Ο) ο

β φ

>

Λί

Φ ω

I η

γω co <0 >υ (Μ

Γοο •Η

Φ υ

β

Φ >

λ:

φ ω

I (Μ γΗ m

ιο σ

οο ιη >υ

Ό •Η

Φ υ

β

Φ >

λ:

φ ω

ι

Lf) lf)

Lf) σ

Lf) >υ

Ti •rd φ

υ β

φ >

λ;

φ ω

Lf) (Μ

Lf)

CO γω ιη ω

>υ

Φ

U β

Φ >

η φ

ω ^τ σ

lf) οο >υ

Ή β

>Φ

Ρ

W •rl g

-Ϊ3

-rl

JJ

O

Φ r—i

Λ4 β

β >υ

Ό

-rd ο (Μ 1“1 ΓΩ I

Γι—I σ

ΓΩ φ

υ β

φ š

φ ω

>υ τ5

Η

Ο η

ι—Ι

ΓΩ

I

ΓΩ σ

Γ] φ

ο β

φ

Š φ

ω >Φ

Ό

Η οο τ—) Ό CN I

I—I ο

lf)

Ο) φ

υ β

φ £

φ ω

>υ

Ό •Η

ΓΙΟ

Γ1—1

I

ΓΩ

ΓΩ

V ι—Ι

Φ υ

β φ

£ φ

ω >ϋ

Ό

Η lf) co Γ~ 1—I I

ΓΩ ΓΩ ΙΟ I—I φ

υ β

φ

Š φ

ω

Lf) >υ

Ό •rd lf) ιο

C—

I—)

I

Lf) οο

Ό

Φ ϋ

β

Φ £

Φ

W

Lf) >υ

Ό

-rd rl β

φ >0

π) β

Ν

Ο % ο ι—ι Λ!

β β

•Η

Φ

Ρ ο

Μ

Ω

Γη rd υ

ο ι—)

ΓΩ

Ό

Γυ η

οο α

η ι—) (Ώ

Ό

Ρυ

ΓΩ ο

rd !

CX1 • · φ

ιη

Φ ϋ

β

Φ >

Φ w

>0

Ό

Η

CN <Ν (Ν

CM ω

ΓΊ

Φ

OJ

			>	>		>	>		X	Ω
			ω	Ω		ω	Ω		Ω	Ω
			>			>			0	0
			Ω	Ω		Ω	Ω			0
			Ω	Ω		Ω	Ω		a	X
			α	Ω		Ο	Ω		0	Ω
			Ω	Η		Ω	W			0
			a	Ω		S	Ω		0	Ω
φ			Ω	ω		Ω	X		a	Ω
ϋ			Oj	Ω		Ο	Ω		Ω	Ω
β			2	U		2	0		0	ω
φ			X	X		X	X		X
>			α	Ο		Ω	Ο		Ο
44			ω			Ω			X	a	Μ
Φ			Οι	ω		Ο	ω		Μ	ο	ο
η			!>	Ω			Ω		a	X
			2	Ω		2	Ω		ο	Η	ο
'Φ			X	0		X	0		X	0	ο
>			<*	ω			ω		W	ο	0
0			2	Ω		2	Ω		>	Ω	Η
β			2			2	X		>Η	Ω	X
•Η			>	a		>	a		Ω	>	Ω
γΗ			ο	ω		X	ω		X	X	Ω
φ			a	ο		a			>	ω
η			Ω	X		ω	X		Ω	Ω	Ω
Ω			Μ	H		Η	Η1		C	Ω	Ω
44				2			a		Ω		0
0			ω	X		ω	X		Ω	ω	0
β				Ω			Ω		Ω		£>
Ή			ο	X		0	X		Η		X
ε			χ	Ω		X	Ω		Ω	§	<
				Ω			Ω		0	Μ	0
			Η	X		Μ	X		Ω	X	H
			Η	Ο		Η	Ο		0		Ω
			a	Η		a	Μ		X	a
			ο	Μ		0	Η		Ο	Η	2
			σι	Ω		0	Ω			>	Ω
		>	Ω	ω	>	Ω	0	>	ω	0	X
		Ω	Ο	0	Ω	Ο	0	Ω	Ω	a	Ω
		Ω	X		Ω	X		Ω	Ω	ω	0
		X	Ω	£	X	Ω	X	X	0	>	Ω
	β					φ			,	φ
	•Η					Τ5			Ό ι	Ό	1
Ή	γΗ		-Η			-Η			•Η CO	Ή	σι
β	φ			ΟΛ			σ>		ΙΌ		νο

U0 [— >Φ μ

η »rl §

η >1

Λ!

β

-Η

Φ

U β

Φ >

Φ co

LO σι ι>

VD >υ

Φ υ

β φ

>

Φ

OT

LO >Ο

ΟΊ

ΓΙΟ

Φ

Ο β

φ >

Φ

C0 >Φ σι ό

Ή β

>Φ +>

Ή

I β Ό Η 4J Ο Φ i—I λ:

β β

Φ

U β

Φ ί>

Φ m

ΙΓ) >υ

Ό

-Η ο ΙΌ 1—I Ο] I η

σι co

Η

Φ

U β

Φ >

Φ

CQ

ΙΌ >Φ

Ό •Η

Ο ΙΌ ι—I ΓΜ I η

σι co

Ο

Φ υ

β φ

>

Φ m

ΙΌ >υ

Ό

-Η

CN

CN

I

ΙΌ

Ο

CN

Φ	00
>
44	•
Φ	>υ
ω
Φ ϋ	LO

>υ [>

m οο β

φ ί>

Φ ω

Ό

-Η <Ν νο

CN

I

I—I CN φ Ό1

Η

C

Φ >0

Φ β

Ν

Ο β

β

-Η

Φ

4J

Ο

Μ

Οι

CN ο

m γΗ ι—I I χ

rd ν*Η χ

οο X γΗ γ-i I

X r^-1 rH

X • · • · · ·

	. · • · · • · ·· · 5 fc· ··	• · · • ♦ · • · · • · · · • · ··	• · • · · • · · · • · · · • · · ·
Příklad 4
Tento příklad	popisuj e	imunizaci	zvířat	rekombinantními
proteiny tak, aby	došlo	k produkci	protilátky reaktivní

s BVH-3, BVH-11 a/nebo BVH-11-2.

Králíci NZW (Charles Ríver Laboratories, St-Constant,

Québec, Kanada) byli imunizovány subkutánně na více místech 50 pg nebo 100 pg čištěného BVH-3M, L-BVH-3AD, NEW1, NEW13 nebo L-BVH-11 rekombinantního proteinu v přítomnosti 80 pg adjuvans QuilA (Cedarlane Laboratories Ltd, Hornby, Kanada). Králíkům byla dvakrát ve třítýdenních intervalech podána podporovací dávka stejného antigenu a vzorky krve byly odebrány před každou imunizací a 6 až 28 dnů po poslední imunizaci. Vzorky séra byly označeny jako „před imunizací, „po první imunizaci, „po druhé imunizaci nebo „po třetí imunizaci. Imunitní reakce králíků na imunizaci byla vyhodnocena pomoci ELISA s použitím rekombinantních BVH-3M (systém BVH-3M-His*Tag fúzní protein / pET21) nebo BVH-11M (systém BVH-llM-His»Tag fúzní protein / pET21) proteinů nebo suspenzí teplem zabitých buněk S. pneumoniae Rx-1 jako nanesených antigenů. ELISA titr byl definován jako převrácená hodnota nejvyššího zředění séra, při kterém hodnota A₄i₀ byla o 0,1 nad hodnotou pozadí. Protilátky reaktivní s BVH-3 a/nebo BVH-11 epitopy byly zjištěny po imunizaci ve všech zvířatech, jak je uvedeno v následující tabulce 6. Protilátka reaktivní s rekombinantními nebo pneumokokovými antigeny nebyla přítomna v séru před imunizací. Imunitní reakce na imunizaci byla detekovatelná v séru každého králíka po jediné injekci rekombinantního antigenu. Protilátková reakce po druhé injekci v případě kteréhokoliv testovaného antigenu se vyznačovala silným zvýšením titru protilátky. Zajímavé je, že byly získány dobré titry protilátky reaktivní s buňkami S. pneumoniae s průměrným titrem 52 000 po třetí imunizaci, což vede k názoru, že přirozené pneumokokové epitopy jsou exprimovány na rekombinantních genových produktech E. coli. Tyto údaje • · · · v ·

• · podporují potenciální použití BVH-3, BVH-11 a/nebo BVH-11-2 genových produktů a protilátky proti BVH-3, BVH-11 a/nebo BVH-11-2 genovým produktům jako vakcíny pro prevenci a léčení pneumokokových nemocí.

Tabulka 6

Protilátková reakce králíků na imunizaci genovými produkty BVH-3 a BVH-11

	ELISA titr s naneseným antigenem
Králík	Imunogen	Vzorek séra	BVH-3M	BVH-11M	S. pneumoniae
č. 15	BVH-3M (50 pg)	Před imunizací	NT	NT	200
Po první imunizaci	NT	NT	1600
Po druhé imunizaci	NT	NT	20 000
Po třetí imunizaci	512 000	NT	40 000
č. 16	BVH-3M (100 pg)	Před imunizací	NT	NT	200
Po první imunizaci	NT	NT	1600
Po druhé imunizaci	NT	NT	40 000
Po třetí imunizaci	106	NT	80 000
č. 112	L-BVH-3AD (50 pg)	Před imunizací	<100	NT	NT
Po první imunizaci	16 000	NT	NT
Po druhé imunizaci	512 000	NT	NT

• · * · • ·

• · · · ·« ··

		Po třetí imunizaci	2 x 106	NT	32 000
č.	113	New 1	Před imunizací	<100	NT	NT
		(50 pg)	Po první imunizaci	16 000	NT	NT
			Po druhé imunizaci	512 000	NT	NT
			Po třetí imunizaci	106	NT	64 000
č.	114	New 13	Před imunizací	NT	<100	NT
		(50 pg)	Po první imunizaci	NT	16 000	NT
			Po druhé imunizaci	NT	64 000	NT
			Po třetí imunizaci	NT	256 000	32 000
č.	116	L-BVH-11	Před imunizací	NT	<100	NT
		(50 pg)	Po první imunizaci	NT	64 000	NT
			Po druhé imunizaci	NT	106	NT
			Po třetí imunizaci	NT	2 x 106	64 000

NT: netestováno

Příklad 5

Tento příklad popisuje ochranu zvířat proti fatální experimentální pneumokokové infekci podáváním protilátky proti BVH-3, BVH-11 nebo BVH-11-2 genovým produktů.

v « ·· · ·

Vysoký titr Mab přípravků byl získán z tekutiny z ascites myši naočkovaných intraperitoneálně

Mab vylučuj íčími hybridomovými buňkami postupem podle Brodeur a kol. (J.

Vzorky sera

Immunol. Methods, 71: 265-272, 1984).

odebrány z králíků imunizovaných BVH-3M postupem popsaným v příkladu 4. Králičí sérum odebrané po třetí imunizaci a tekutina z ascites byly použity pro čištění protilátek srážením za použití 45% až 50% nasyceného roztoku síranu amonného, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Protilátkové přípravky byly rozpuštěny a dialyzovány proti fyziologickému roztoku pufrovanému fosfátem (PBS).

Myším CBA/N (xid) (National Cancer Institute, Frederick, MA) bylo injikováno 0,1 ml čištěných králičích protilátek nebo 0,2 ml tekutiny z ascites před intravenózním podáním 200 CFU typu 3 S. pneumoniae kmen WU2 . Kontrolní myši obdržely sterilní PBS nebo protilátky čištěné ze séra odebraného králíkům před imunizací nebo séra z králíků imunizovaných nepříbuzným N. meningitidis rekombinantním proteinovým antigenem. Jedné skupině myší byl podán S. pneumoniae před podáním anti-BVH-3 protilátky. Vzorky podávaného S. pneumoniae inokula byly umístěny na čokoládové agarové desky, aby se stanovil počet CFU a ověřila podávaná dávka. CBA/N myši byly vybrány, protože mají vysokou susceptibilitu na infekci S. pneumoniae. Bylo stanoveno, že LD₅₀ WU2 injikovaného intravenózně CBA/N myším je < 10 CFU. Úmrtí byla zaznamenávána ve 24 h intervalech po dobu alespoň sedmi dnů.

Údaje o ochraně získané z injikováno králičí protilátky anti-BVH-3 myším jsou uvedeny v následující tabulce 7. Devět z deseti myší, které obdržely anti-BVH-3 protilátku, přežilo expozici na rozdíl od žádné z deseti myší injikovaných kontrolní protilátkou nebo PBS pufrem. Pozorování, že protilátka vytvořená proti molekule BVH-3-M pasivně chrání dokonce i při podání po expozici prokázalo schopnost byly <a« * · • · · -·· «

5-9 protilátky anti-BVH-3 bránit úmrtí dokonce i při již rozvinuté infekci.

Tabulka 7

Ochranný efekt králičí protilátky na genu BVH-3-M u CBA/N myší, kterým byl intravenózně podán pneumokok WU2.

Přípravek protilátky	Cas podání protilátky	Živé	: mrtvé	Dny do smrti po infekci
Anti-BVH3M	1 h před infekcí	5	: 0	>14, >14, >14, >14, >14
Anti-N. meningitidis	1 h před infekcí	0	: 5	2, 2, 2, 2, 2
Anti-BVH-3M	0,5 h po infekci	4	: 1	2, >14, >14, >14, >14,
Žádný (PBS)	1 h před infekcí	0	: 5	1, 2, 2, 2, 2

CBA/N myši byly infikovány 1000 CFU WU2 S. pneumoniae před nebo po intraperitoneálním podání 0,1 ml králičí protilátky.

V dalším experimentu bylo 0,1 ml králičí protilátky připravené ze séra odebraného před imunizací a séra odebraného po imunizaci podáno intraperitoneálně CBA/N myším čtyři hodiny před intranasálním podání 280 CFU kmenu S. pneumoniae P4241 typ 3. Jak je vidět v následující tabulce 8, všechny imunizované myši přežily expozici, zatímco žádná z devíti myší, které obdržely protilátku ze séra odebraného před imunizací nebo samotný pufr, nebyla šestý den po infekci živá. S. pneumoniae hemokultury byly u všech přeživších myší 11. den po expozici negativní. Navíc byla pozorována 100% ochrana u myší, které obdržely monoklonální protilátky H112-10G9 nebo směs H112-10G9 a H11B-7E11, které jsou směřovány proti BVH-ll/BVH-11-2.

·· ····

Tabulka 8

Ochranný efekt pasivního přenosu králičí protilátky na BVH-3-M genový produkt nebo anti-BVH-ll/BVH-11-2 specifické Mab u CBA/N myší, kterým byl intravenózně podán pneumokok P4241.

Přípravek protilátky	Živé : mrtvé	Dny do smrti po infekci
Anti-BVH-3M	5	: 0	>11, >11,	>11, >11,	>11,
Protilátka ze séra před imunizací	0	: 5	3, 3,	3, 6, 6
H112-10G9	4	: 0	>11,	>11, >11,	>11,
H112-10G9+H11B-7E11	5	: 0	>11, >11,	>11, >11,	>11,
Žádný (PBS)	0	: 4	3, 3,	3, 3

infekce.

H112-10D7

Výsledky z tabulky 7 a z tabulky 8 dohromady jasně ukazují, že imunizace zvířat BVH-3 genovým produktem jako jsou BVH-3M vyvolané ochranné protilátky dokáže zabránit experimentální bakterémii a pneumónii.

Údaje o ochraně získaná pro myši injikované tekutinou z ascites jsou uvedena v následující tabulce 9. Podávání objemu 0,2 ml tekutiny z ascites z 0,2 ml některých sad tekutiny z ascites bránilo úmrtí v důsledku experimentální Například H112-3A4 + H112-10G9 a H112-10G2 + sady dvou Mab vedly k úplné ochraně před experimentální infekcí. Tyto údaje ukazují, že protilátka cílená na epitopy BVH-11 a/nebo BVH-11-2 poskytuje účinnou ochranu. Mab H112-3A4, H112-10G9, H112-10D7, H112-10A2,

H112-3E8, H112-10C5, H11B-11B8, H11B-15G2, H11B-1C9,

H11B-7E11, H11B-13D5 a H11-10B8 byly přítomny alespoň v jednom ochranném páru Mab a byly určeny jako ochranné a reaktivní proti ochranným epitopům. Umístění epitopů poskytujících ochranu na molekulách BVH-11-2 jsou shrnuta v tabulce 10 a

	• ·· ·· · < • « · • ···	·· ··»· ·· » · · 1 i • · · · * • * * · · ; ! • * · · »· ·· ··	i··· ·» • • • · « ·
obrázku	29. Ochranné	Mab H112-3A4,	H112-10G9,	H112-10D7,
H112-10A2	, H112-3E8,	H112-10C5,	H11B-11B8,	H11B-15G2,
H11B-1C9,	H11B-7E11,	H11B-13D5 a	H11-10B8 byly všechny
reaktivní	s proteinem	New 10 odpovídajícím aminokyselinovým

zbytkům 271 až 838 na molekule BVH-11-2. Šest z těchto dvanácti Mab bylo směrováno proti epitopům přítomným v proteinu NEW 19 a tři ochranné Mab rozpoznávaly NEW 14. Zajímavé je, že Mab H112-3A4 a H112-10C5 reagovaly s odlišnými epitopy kromě BVH-11-2 umístěného na karboxylovém konci obsaženém mezi aminokyselinami 769 a 837. Také Mab H11-7G11, H11-6E7 a H3-4F9 reaktivní s epitopy sdílejícími pneumokokové molekuly BVH-3, BVH-11 a BVH-11-2 nedokázaly poskytnout ochranu dokonce i při podání kombinace ochranných Mab H112-10G9 nebo H112-11B8. Tyto Mab rozpoznávají epitopy umístěné na aminokyselinovém konci molekul BVH-3, BV-11 a BVH-11-2 obsahujících prvních 225, 228 a 26 aminokyselin. Porovnání proteinových sekvencí BVH-3, BVH-11 a BVH-11-2 ukázalo, že velké množství aminokyselin na aminové koncové části těchto 225 až 228 aminokyselin bylo konzervativních s celkovou identitou 72,8 % (obrázek 32).

Údaje uvedené v tabulce 9 a tabulce 10 dohromady ukazují, že ochrana proti epitopům BVH-11 a BVH-11-2 zahrnuje na karboxylovém konci produkt obsahující aminokyseliny 229 až 840 a 227 až 838 v proteinech BVH-11 a BVH-11-2.

Tabulka 9

Pasivní imunizace pomocí BVH-11 a/nebo BVH-11-2 specifických Mab dokáže ochránit myši před letální pneumokokovou experimentální infekcí.

Experiment	Mab	Živé : mrtvé	Dny do smrti po infekci
1	H112 3A4 + H112-10G9	6	0	6 x >10
	H112-3A4 + H112-10D7	5	1	4, 5 x >10
	Žádná	0	6	2, 2, 2, 2, 2, 6

• ·

62.

2	H112-10A2 + H112-10D7	5	: 1	3, 5 X >10
	H112-3E8 + H112-10G9	6	: 0	6 x >10
	Žádná	0	: 6	2, 2, 2, 2, 2, 2
3	H112-10D7 + H11B-11B8	6	: 0	6 x >10
	H112-10G9 + H11B-15G2	3	: 3	2, 6, 6, 3 x >10
	Žádná	0	: 6	2, 2, 2, 2, 2, 2
4	H112-10D7 + H11B-11B8	5	: 0	5 x >11
	Žádná	0	: 5	2, 2, 2 , 2, 2
5	H112-10G9 + H11-10B8	4	: 1	8, 4 X >14
	H112-10G9 + H11B-7E11	5	: 0	5 x >14
	Žádná	0	: 3	1, 2, 2
6	H112-10G9 + H11B-1C9	4	: 1	4, 4 x >14
	Žádná	0	: 3	2, 2, 2
7	H112-10C5 + H11B-13D5	5	: 0	5 x >14
	Žádná	3	: 3	2, 2, 2

CBA/N myším bylo injikováno intraperitoneálně celkem 0,2 ml tekutiny z ascites 4 hodiny před intravenózním podáním S. pneumoniae WU2.

Tabulka 10

Odvozená umístění epitopů poskytujících ochranu na molekulách BVH-11-2

Mab	Ochrana	Genové produkty nesoucí Mab-epitop
H112-3A4	+	NEW 19 a NEW 11
H112-10G9	+	NEW 19
H112-10D7	+	NEW 14 a NEW 10
H112-10A2	+	NEW 19
H112-3E8	+	NEW 19
H11B-11B8	+	NEW 19
H11B-15G2	+	NEW 18
H11B-7E11	+	NEW 14 a NEW 10

• ·

H11-10B8	+	NEW 18
H11B-1C9	+	NEW 14 a NEW 10
H112-3A1	-	NEW 18 a NEW 8
H112-10H10	-	NEW 18 a NEW 8
H112-2H7	-	BVH-11-2M
H112-6H7	-	BVH-11-2M
H11-7G11	-	BVH-11A a BVH-3C
H11-6E7	-	BVH-11A a BVH-3C
H112-10C5	+	NEW 19, NEW 11 a 3A4.1
H11B-13D5	+	NEW 19
H112-7G2	-	NEW 18
H112-7E8	-	BVH-11-2M
H3-4F9	-	BVH-11A a BVH-3C

Dohromady údaje uvedené v tomto příkladu opodstatňují potenciální použití protilátek proti molekulám BVH_3, BVH-11 nebo BVH-11-2 jako terapeutických prostředků pro prevenci, diagnózu nebo léčení onemocnění způsobených S. pneumoniae.

Příklad 6

Tento příklad popisuje lokalizaci povrchové peptidové domény za použití Mab popsaných v příkladu 1

S. pneumoniae typ 3 kmen WU2 byl kultivován v bujónu Todd Hewitt (TH) (Difco Laboratories, Detroit MI) obohaceném o 0,5% extrakt z kvasnic (Difco Laboratories) při teplotě 37 °C v atmosféře 8 % objemových CO₂, čímž bylo dosaženo OD₆₀₀ 0,260 (10⁸ CFU na ml) . Bakteriální suspenze pak byla rozdělena na vzorky o objemu 1 ml a buňky S. pneumoniae byly stlačeny odstředěním a resuspendovány v kultivačním roztoku hybridomů. Bakteriální suspenze pak byly kultivovány po dobu 2 h při teplotě 4 °C. Vzorky byly dvakrát promyty v blokovacím pufru (PBS obsahující 2% serumalbumin (BSA)) a pak byl přidán 1 ml kozího s fluoresceinem (FITC) spojeného anti myšího IgG + IgM zředěného v blokovacím pufru. Po dalších 60 minutách za » · • · · 6*4* laboratorní teploty byly vzorky dvakrát promyty blokovacím pufrem a fixovány 0,25 % formaldehydu v PBS pufru po dobu 18 až 24 h při teplotě 4 °C. Buňky byly jednou promyty PBS pufrem

a resuspendovány v	500 μΐ	PBS	pufru.	Buňky	byly	ponechány
v temnu při teplotě	4 °C až	do	analýzy	průtokovou	cytometrií
(Epics° XL; Beckman	Coulter,	lne.	.). Deset	tisíc	(10	000) buněk
bylo analyzováno v	jednom vzorku a výsledky	byly	vyj ádřeny

j ako fluorescence a hodnoty indexu fluorescence (FI) .

fluorescence je počet pneumoniae dělené 100 fluoresceinem značených buněk S. a hodnota FI je průměr hodnoty fluorescence pneumokoka upraveného tekutinou z Mab dělené hodnotou fluorescence pneumokoka upraveného samotným konjugátem nebo kontrolní nepříbuznou Mab. Hodnota FI 1 ukazuje, že Mab nebyla zjištěna na povrchu baktérie, zatímco hodnota FI vyšší než 2 byla pokládána za pozitivní pokud alespoň 10 % buněk pneumokoka bylo označeno a tím bylo zjištěno, že Mab reagovala s epitopy na buněčném povrchu. Následující tabulka 11 shrnuje údaje získané s Mab testovanými průtokovou cytometrií.

Analýza průtokovou cytometrií ukázala, že se Mab reaktivní s molekulami BVH-3C a/nebo BVH-11A neváží k buněčnému povrchu. Naopak s výjimkou Mab H3V-9C6 a H3V-16A7 byly Mab reaktivní s NEW 1, NEW 2, NEW 3, NEW 22 nebo NEW 23 BVH-3 genovými produkty detekovány na povrchu pneumokoka. Tyto údaje ukazují, že prvních 256 aminokyselinových zbytků umístěných na aminovém konci BVH-3 je interních. To, že se Mab H3V-9C6 a H3V-16A7 neváží, ukazuje, že některé části sekvence odpovídající 177 aminokyselinám chybějícím z molekuly BVH-3 S. pneumoniae SP63 nejsou pro protilátky přístupné.

Výsledky z BVH-11 a/nebo BV-11-2 reaktivních Mab ukázaly, že existuje dobrá korelace mezi ochranou a umístěním na povrchu. Všechny Mab reaktivní s interními epitopy, jak bylo stanoveno průtokovou cytometrií, nebyly ochranné, zatímco všechny ochranné Mab popsané v příkladu 5 poskytly pozitivní

I · signál v průtokové cytometrii. Ačkoliv s Mab H11-7G11 byla získána hodnota FI 9,0 a % fluorescence 81,2, ukázalo se, že tato Mab neposkytuje žádnou ochranu. Pro další zhodnocení toho, zda se tato Mab a její odpovídající epitop účastní v antiinfekční imunitě, lze provést další testy.

Tabulka 11

Výsledky vazby Mab na povrchu S. pneumoniae pomocí průtokové cytometrie

Mab	% fluorescence	FI	Vazba	Genové produkty nesoucí Mab-epitop
H3-4F9	3,4	1,2	-	BVH-3C a BVH-11A
H3-4D4	3,4	1,2	-	BVH-3C a BVH-11A
H3-9H12	2,5	1,1	-	BVH-3C a BVH-11A
H3-7G2	66,2	6,3	+	NEW 22
H3-10A1	58,8	5,6	+	NEW 23
H3-4D3	33,2	3,5	+	NEW 3
H3V-4F3	24,4	2,9	+	NEW 1
H3V-2F2	15,6	2,4	+	NEW 2
H3V-7F4	58,7	5,6	+	NEW 2
H3V-7H3	68,8	6,9	+	NEW 3
H3V-13B8	75,0	7,7	+	NEW 3
H3V-9C2	66,4	6,2	+	NEW 22
H3V-9C6	2,9	1,0	-	NEW 22
H3V-16A7	6,6	1,7	-	NEW 2 3
H3V-15A10	58,7	5,7	+	NEW 22 a NEW 23
HN1-5H3	43,4	5,3	+	NEW 1
HN1-8E3	57,4	6,6	+	NEW 1
HN1-14F6	57,8	6,7	+	NEW 1
HN1-2G2	54,8	6,3	+	NEW 2
HN1-12D8	14,3	3,0	+	NEW 2
HN1-14B2	11,5	2,7	+	NEW 2
HN1-1G2	59,9	7,0	+	NEW 3

• · · ·

··· 6β

Mab	% fluorescence	FI	Vazba	Genové produkty nesoucí Mab-epitop
HN1-10C12	13,6	2,8	+	NEW 3
Η11-6Ε7	4,9	1,2	-	BVH-3C a BVH-11A
Η11-10Η10	6,5	1,6	-	BVH-3C a BVH-11A
H11-7G11	81,2	9,0	+	BVH-3C a NEW 2
H11-1B12	3,1	1,2	-	BVH-11A
H11-7B9	2,4	1,1	-	BVH-11A
H11-10B8	81,1	9,1	+	NEW 18 a NEW 8
H11-1A2	84,4	10	+	NEW 18 a NEW 8
H11-3H5	84,0	9,8	+	NEW 18 a NEW 8
H112-13C11	49,3	5,9	+	NEW 18 a NEW 8
H112-10H10	0,4	1,0	-	BVH-11A a NEW 18
H112-1D8	0,4	1,0	-	BVH-11A a NEW 18
H112-10G9	78,9	10,4	+	NEW 19
H112-10A2	75,5	9,6	+	NEW 19
H112-3E8	62,5	7,5	+	NEW 19
H112-10D7	64,5	7,7	+	NEW 14
H112-2H7	0,7	1,1	-	BVH-11A
H112-6H7	0,3	1,0	-	BVH-11A
H112-3A4	70,1	8,9	+	NEW 11
H112-10C5	86,3	9,2	+	NEW 11 a 3A4.1
H112-14H6	89,6	11	+	NEW 11
H112-14H6	0,8	1,4	-	NEW 11
H112-7G2	4,7	2,0	-	NEW 18
H112-13H10	0,5	1,0	-	NEW 18
H112-7E8	0,4	1,0	-	BVH-11-2M
H112-7H6	0,2	1,0	-	BVH-11-2M
H11B-5F10	3,1	1,1	-	NEW 18
H11B-15G2	60,2	5,7	+	NEW 18 a NEW 8
H11B-13D5	75,7	8,3	+	NEW 19
H11B-11B8	78,4	8,3	+	NEW 19
H11B-7E11	32,3	3,5	+	NEW 14

Mab	% fluorescence	FI	Vazba	Genové produkty nesoucí Mab-epitop
H11B-1C9	57,3	5,5	+	NEW 14
H11B-5E3	1,8	1,0	-	NEW 7
H11B-6E8	2,4	1,0	-	NEW 7

Příklad 7

Tento příklad popisuje imunizaci zvířat peptidovými epitopy BVH-3 a BV-11-2

Rekombinantní vektor pSCREEN-T (Novagen, Madison, WI) obsahující DNA fragment (nukleotidy 2421 až 2626 na sekvenci id. č. 5) kódující Mab 3A4 epitop (sekvence id. č. 24) byl elektroporací (zařízení Gene Pulser II, BIORAD Labs, Mississauga, Canada) transformován do E. coli Tuner (ÁDE3) pLyss [BL21 (F' ompT hsdSB (rB'mB') gal dcm lacYi pLyss (Cm^x) ] (Novagen). V tomto kmenu je exprese fúzního proteinu kontrolována T7 promotérem, který je rozpoznáván T7 RNA polymerasou (přítomnou na ÁDE3 profágu, který sám je pod kontrolou lac promotérem indukovatelného isopropyl-β-D-thiogalaktopyranosidem (IPTG)). Plasmid pLysS snižuje expresi bazálního fúzního proteinu kódováním T7 lysozymu, který je přirozeným inhibitorem T7 RNA polymerasy.

Transformanty byly kultivovány při protřepávání 250 ot./min v bujónu LB kvasinkový extrakt 5 g/1, NaCl 5 g/1) glukosou, 100 pg/ml karbenicillinu a 34 pg/ml chloramfenikolu, dokud absorbance při 600 nm nedosáhla hodnoty 0,7. Přeexprimování T7gen 10 protein-His»Tag-3A4.1 fúzního proteinu pak bylo vyvoláno přidáním IPTG na konečnou koncentraci 1 mM a další kultivací při 25 °C a protřepávání 250 ot./min po dobu 3 hodin. Indukované buňky z 800 ml kultury byly stlačeny odstředěním a zmraženy při -70 °C. Fúzní protein byl čištěn z rozpustné frakce buněk afinitní chromatografii založenou na teplotě 37 °C a (pepton 10 g/1, doplněném 50 mM • · · · vazbě sekvence šesti histidinových zbytků (His-Tag) k dvojvazným kationtům (Ni²⁺) zmobilizovaných na Ni-NTA pryskyřici chelatujici kov (Qiagen, Mississauga, Canada). Stručně řečeno byly stlačené buňky rozehřátý a resuspendovány v Tris pufrovaném roztoku sacharosy (50 mM Tris, 25 % sacharosy, vyjádřeno jako hmotnost vztažená na objem) a po dobu 15 minut zmraženy při -70 °C. Buňky byly kultivovány po dobu 15 minut na ledu v přítomnosti 2 mg/ml lysozymu před rozrušením sonikací. Lyzát byl odstřeďován při 12 000 ot./min po dobu 30 minut a niklem obsazená Ni-NTA pryskyřice (QIAgen) byla přidána k roztoku nad pevnou látkou pro kultivaci přes noc při 4 °C za třepání při 100 ot./min. Po promytí pryskyřice pufrem obsahujícím 20 mM Tris, 500 mM NaCl, 20 mM imidazolu o pH 7,9, byl fúzní 3A4.1 protein eluován stejným pufrem doplněným o 250 mM imidazolu. Odstranění soli a imidazolu bylo provedeno dialýzou proti PBS při 4 °C. Koncentrace proteinu byla stanovena reagenční sadou pro BCA proteinovým test (Perce, Rockford, IL) a upravena na 760 pg/ml.

Pro vyhodnocení toho, zda imunizace epitopovou peptidovou sekvencí přispívá k ochraně před nemocí, byly skupiny šesti samic CBA/N (xid) myší (National Cancer Institute) imunizovány třikrát subkutánně ve třítýdenních intervalech afinitně čištěným T7genl0 protein-His*Tag-3A4.1 fúzním proteinem nebo jako kontrolou samotným adjuvans QuilA v PBS. Dvanáct až čtrnáct dnů po třetí imunizaci byl myším intravenózně podán S. pneumoniae WU2 kmen nebo intranasálně kmen P4241. Vzorky S. pneumoniae expoziční očkovací látky byly umístěny na čokoládové agarové desky, aby se zjistil počet CFU a ověřila podávaná dávka. Podávaná dávka je 300 CFU. Úmrtí byla zanamenávána po dobu 14 dnů a čtrnáctý den po podání byly přeživší myši usmrceny a vzorky jejich krve byly testovány na přítomnost S. pneumoniae. Protein 3A4.1 nebo jiný testovaný protein se označuje jako ochranný když je počet myší přeživších infekci nebo průměr počtu dnů do úmrtí je znatelně • φ · ·

6*9 vyšší ve skupině imunizované 3A4.1 v porovnání s kontrolní skupinou imunizovanou placebem.

Příklad 8

Tento příklad ilustruje zlepšení protilátkové reakce na pneumokoka pomocí BVH-3 fragmentů a jejich variant.

Celkové výsledky získané ze studií Mab eraktivity se zkrácenými genovými produkty, epitop exprimujícími koloniemi a živým intaktním pneumokokem uvedené v příkladech 2, 3 a 6 umožňují oddělit epitopy umístěné na povrchu a epitopy. Epitopy detekované Mab, k penumokokovým buňkám spadají vnitrní které se účinně váží do oblasti zahrnující aminokyseliny 223 až 1039 BVH-3 popsané v sekvenci id. č. 6. Existence ochranných epitopů v BVH-3-karboxylově polovině byla potvrzena prokázáním toho, že myši imunizované molekulou NEW1 byly chráněny před fatální infekcí kmenem P4241. Porovnání genové sekvence ukázalo, že v některých kmenech, oblast BVH-3 kódující aminokyseliny 244 až 420 popsané v sekvenci id. č. 6 chybí, což vede k názoru, že tato sekvence není užitečná pro ochranu před nemocí způsobenou takovými kmeny (sekvence id. č. 9 v porovnání se sekvencí id. č. 1). Dála byly BVH-3 fragmenty nebo jejich varianty navrženy tak, aby se vyvinula univerzální, vysoce účinná vakcína, která by byla cílená na imunitní reakci na všudypřítomné ochranné epitopy umístěné na povrchu. BVH-3 genové fragmenty označené jako NEW1 (kódující aminokyseliny 472 až 1039 ze sekvence id. č. 6) a NEW40 (kódující aminokyseliny 408 až 1039 ze sekvence id. č. 6) byly zesíleny z kmenu S. pneumoniae SP64 pomocí PCR za použití párů oligonukleotidů navržených pro zesílení příslušného genového fragmentu. Každý z primerů měl restrikční endonukleasové centrum na konci 5', což umožňovalo směrové klonování zesíleného produktu v rámci do naštěpeného plasmidového vektoru. PCR zesílené produkty byly naštěpeny restrikčními endonukleasami a ligovány do linearizovaného plasmidového

• · pET21 (Novagen) expersního vektoru, který byl naštěpen stejným způsobem. Pro konstrukci NEW 40 byly použity oligonukleotidové primery HAMJ489 (ccgaattccatatgcaaattgggcaaccgactc; Ndel) a HAMJ279 (cgccaagtctcgctatgaaatcagataaattc; HindlII). Klony byly před vložením do E. coli BL21 (ÁDE3) za účelem exprese zkrácených genových produktů nejprve stabilizovány v E. coli DH5oí. Varianty z NEW1 a NEW1 byly získány mutagenezí za použití sady Quickchange Site-Directed Mutagenesis od firmy Stratagene a oligonukleotidů obsahujících příslušnou mutaci. Přítomnost 6 histidinové značky na C-konci rekombinantních molekul usnadnila čištění proteinů pomocí chromatografie s niklem. Následující tabulky 12 a 13 popisují sekvence primerů použitých pro experimenty s mutagenezí a vzniklé variantní genové produkty. Experimenty s mutagenezí za použití sad primerů 39, 40, 46, 47 nebo 48 vedly k tichým mutacím a byly provedeny za účelem zlepšení exprese požadovaného genu nebo genového fragmentu, protože bylo pozorováno, že během exprese byly s BVH-3 genem a jeho fragmenty koexprimovány kratší produkty sekundární translace.

• ·

• ·

ΓΩ ο

• »

	co	CO	CO	co H
		o	CO	2
		H	CO	2	CO
		CO	co	co
			cj	H	co
		O	H		H
		c	H	2
		o	CJ	2	CJ
*		co	H	co	H
m		u	CO	(ď	H
			CJ	2	CO
Λ		co	H	2	H
		H	H	CJ	CJ
		O		co	CJ
			CO	co	H
		co	CO	u
		H	CO
ιη			co	2i	H
			O	CJ
3		Eh		co	CO
P		co	2	co	CO
Φ		H	2	u	CO
g		H	CJ	CJ	CJ
-rl		H		CJ	CJ
P		CO	H	H	co
a		CO	E-J	c	H
		co		H	H
<u		co	CO	H	CO
υ		CJ	fp		CJ
3		H	CJ	CO	CO
Φ				co	CO
>			co		H
P		co	H	u	H
φ		cj	CO		H
TO			co		CJ
		co	co	co	H
		fď	H	H	H
		2	co		H
		co	H	CJ
		co	CO	H	CJ
		cj		CJ	H
		co	CO	H	H
		CJ	co		H
				CJ	CJ
• Ό
-r|
Φ υ rt		ι—1	CM	CO
>ó	CO	co	co	CO
Φ	CN	cn	cg	cg
P
Φ
TO
Φ
0
(0	3	CD	t>	CO	σ
	P	O	o	o	O
44	Φ	CD	CD	CD	<0
g	b	t)	*3	13
4J 3 Φ	Ή P a	i i		i
ti
H
'3
>
0 P φ g -H	da	C		co
sa			31
P
04

co a

co <U '3 β

O e

0) β

a co

N

P o

'>1

P

CO

Ή

N »3

P

P

T3

O

P a

P o

'5l >

o

QO a

m

CQ

P

-rl

P >

P υ

m ι—I

P i—I b

'>1

QO

CJ '3

P

P £

N

0)

TO

Gen použitý pro mutagenezi	NEW1 1	NEW1	NEW4 0	0 ΐ>ΜΞΝ	cn •g, & W	NEW4 9	NEW51	NEW4 0
PCR primerová sada (viz tabulka 12)	39	14, 17, 20, 22	9, 10, 11, 14, 17, 20, 22	σ	10	14	10, 17	14
Identifikace proteinu*	NEW1	NEW1 550-SGDGTS-55 5	NEW40 55-SGDSNS-60 144-SGDGTS-149	NEW40 55-SGDHNH-60	NEW40 55-SGDSNH-60	NEW40 55-SGDHNH-60 144-SGDHHH-149	NEW40 55-SGDSNH-60 144-SGDGHH-149	NEW40 55-HGDHNH-60 144-SGDHHH-149
Gen/protein sekvence id. č.	255	CD tn cg	257	258	σ LD cg	0 cd cg	261	262
Označeni proteinu	•K -X 1—1 P 3 ε 1 r—1 5 M S	NEW35A	£řM3N	σ S W £	0 Lf) £ ω £	NEW51	NEW52	NEW53

• · · ·

Gen použitý

1 pro mutagenezi

NEW53

NEW1

co LO X x X

NEW56

LO LD X w X

NEW53

o 'φ X X X

NEW4 0

NEW 6 3

LO X X X

NEW 6 4

o «Φ X X X

o V X X X

NEW105

'nJ

ř> 0 p Φ e

N -rl

cm rd M

oo

CD

45

45

CQ

O

in

’Φ

LO

CQ

CD

r-

CM

Λ Pí o

(0 Ό (d m

rd P Λ n>

rd

CM

CN

sf LO

CM

CM

CM

CM

CM

rd

4* rd Φ

X

σ

Ch

σι

σ

σ

σ

cn

cn

σ

v

M1

sr

rd

Γ

rd

rd

rd

rd

rd

r-H

i—1

X

X

X

X

X

X

X

X

l

x

X

X

X

X

X

X

X

Ol

X

X

X

X

Ol

Ol

Ol

O << rd 1

x

LO

X

X

X

X

X

X

X

H

o

LD

O

O

O

O

o

o

o

kD 1

<1>

m|

LO

m|

m|

X

X

X

X

m|

1

4-J A

X

'Φ

v

sř

ti

X

•šř

X

rd

O|

rd

r—1

rd

I—1

rd

rd

rd

rd

Q

LO

LO

Φ o (0 u

o

O

O

tn

Lf)

O

O

o

O

O

O

O

kD

X

lo

X

X

co

co

LO

LD

LO

kD

kD

1 X

1 O

1

NE

NE

1 CO |

1 X

ml

1 X

ml

ml

55-

(

1

X

LD

X

X

X

X

X

X

X

M-l

x

LT)

ml

X

m|

X

m|

X

X

O

Q

x

Q

X

Q

X

X

X

CO

rd

O

O

O

O

O

O

o

X

β

m

NEW

X

X

X

X

X

X

X

ω

Φ Ό H

LTl

LD

L0

1O

m

LO

m

LO

X

X X

LO

in

LD

LO

LO

LO

LO

LO

L0

LO

O

O

O

O

O

O

O

O

O

v

št1

'φ

£

&

X

X

X

X

X

X

X

x

X

x

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

β

•rl Φ -P 0

Φ o β Φ > 44 Φ m

>0

co

sr

LD

LD

r-

co

σ

o

1—1

CM

co

v

LD

LO

P

kD

kD

LO

kD

LO

lo

lo

r-

t-~

r-

O

Γ-

X β Φ

id

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

O

*

*

*

*

Ή

P

CM

co

β Φ >0 n> β N

β -rl Φ n 0 P

NEW 5 4

NEW55

NEW5 6

56-mut

56-mut

NEW57

NEW63

NEW64

NEW65

LD LO X X X

NEW76

NEW105

NEW106

NEW107

O

X

X

X

x

X

X

X

* Podtržená aminokyselina představuje úpravu v sekvenci proteinu. V konstruktech NEW105, NEW106 a NEW107 jsou vynechány nukleotidy/aminokyseliny.

** Tichá mutace, tj. polypeptid je stejný jako Newl.

• · · · • · · · · · *7S*

BALB/c (Charles River) v příkladu 1. Myši byly

Pro ochranné experimenty proti intranasálnímu podání virulentního kmenu S. pneumoniae P4241 byly použity skupiny sedmi nebo osmi samic myší imunizovaných postupem popsaným pozorovány 10 až 14 dnů po infikování. Údaje z tabulky 15 jasně ukazují, že molekula NEW35A byla z hlediska ochrany stejná jako původní NEWl. Zajímavé je, že bylo dosaženo vysokého stupně přežití ve skupinách imunizovaných NEW40 a NEW56, kdy přežilo 7 a 8 z osmi zvířat. Podobně i NEW25 obsahující aminokyseliny 233 až 1039 ochránil 7 z 8 zvířat před letální infekcí.

Tabulka 14

Ochrana pře experimentální pneumónií zprostředkovaná BVH-3 fragmenty nebo jejich varianty

Expe-	Imunogen	Živé :	Dny do smrti po infekci
riment		mrtvé
1	Quil A	0	: 8	4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4,
	NEW 1	5	: 3	5, 7, 7, >14, >14, >14, >14, >14
	NEW 35A	5	: 2	9, 10, >14, >14, >14, >14, >14
	NEW 40	7	: 1	13, >14, >14, >14, >14, >14, >14, >14
	BVH-3M	4	: 4	7, 8, 10, 12, >14, >14, >14, >14
2	Quil A	0	: 8	3, 3, 4, 4, 4, 4, 4, 4
	NEW 52	4	: 4	7, 7, 8, 9, >10, >10, >10, >10,
	NEW56	8	: 0	8 x >10
	NEW 4 0	7	: 1	6, >10, >10, >10, >10, >10, >10, >10
3	Quil A	0	: 8	3, 3, 4, 4, 4, 4, 4, 4
	NEW25	7	: 1	6, >13, >13, >13, >13, >13, >13, >13

Navíc cytometrická analýza vazebné kapacity sérových protilátek z vakcinovaných zvířat ukázala, že proitlátky NEW40 a NEW56 značily živý intaktní pneumokok účinněji než protilátky vytvořené proti BVH-3M (tabulka 15).

• · · · • · ••77··

Tabulka 15

Vazba protilátek z myšího séra na povrchu S. pneumoniae typ 3 kmen WU2 měřená průtokovou cytometrií

Antiséra	Index	fluorescence
Experiment 1	Experiment 2	Experiment 3	Průměr + standardní odchylka
BVH-3M	9,2	11,4	14,5	11,7 + 1,5
NEW1	11,5	10,1	nd*	10,8 + 0,7
NEW3 5A	14,3	12,9	nd	13,6 + 0,7
NEW4 0	20,4	19,1	20,2	19,9 + 0,4
NEW56	nd	16,7	20,2	18,5 + 1,8
NEW52	nd	16,6	19,3	18,0 + 1,4
Samotné adj uvans	1,9	1,6	1,2	1,6 + 0,2

* nd: neprovedeno

Výsledky cytometrie vyjádřeny jako hodnota indexu fluorescence, kde index fluorescence je průměr hodnoty fluorescence pneumokoka upraveného testovaným sérem dělené výchozí hodnotou fluorescence pneumokoka upraveného samotným fluoresceinovým konjugátem. V těchto testech průtokové cytometrie byla všechna séra použita v naředění 1 : 50 a séra z myší imunizovaných BVH-3C fragmentem nebo samotným QuílA adjuvans poskytly hodnotu podobnou výchozí hodnotě.

Dohromady údaje o ochraně a vazbě pneumokokové protilátky ukázaly, že vakcinace za použití molekul NEW1 nebo NEW4 0 a jejich variantů směřuje imunitní reakci na konzervativní ochranné povrchové epitopy.

Příklad 9

Tento příklad popisuje klonování a expresi chimerního genu BVH-11-2 obsahujícího vynechávku, který kóduje chimerní

• « polypeptid odpovídající BVH-11-2 konzervativním ochranným povrchovým epitopům přítomným ve většině, pokud ne ve všech, kmenech S. pneumoníae.

BVH-11-2 genové fragmenty odpovídající 4 genovým oblastem, byly zesíleny PCR za použití párů oligonukleotidů připravených pro zesilování fragmentů pocházejících ze sekvence id. č. 5 v oblasti nukleotidů 1662 až 1742, 1806 až 2153, 2193 až 2414 a 2484 až 2627 z BVH-11-2 genu S. pneumoniae kmen Sp64.

Použité primery HAMJ490-491, HAMJ492-HAMJ493, HAMJ494-HAMJ495, HAMJ496-HAMJ354 měly restrikční endonukleasové centrum na konci 5', což umožňovalo směrové klonování zesíleného produktu v rámci do naštěpeného plasmidového vektoru pET21b(+) (tabulka 16). PCR zesílené produkty byly naštěpeny restrikčními endonukleasami a ligovány do linearizovaného plasmidového pSL301 vektoru, který byl naštěpen stejným způsobem s výjimkou PCR zesíleného fragmentu získaného s párem primerů HAMJ490-HAMJ491. HAMJ490-HAMJ491 PCR zesílený produkt byl čištěn z agarosového gelu za použití gelové extrakční sady QIAquick od firmy QIAgen (Chatsworth, CA) a ligován do pGEM-T plasmidového vektoru bez jakéhokoliv předchozího štěpení restrikční endonukleasou. Výsledné plasmidové konstrukty byly ověřeny nukleotidovou sekvenční analýzou. Rekombinantni plasmidy obsahující všechny čtyři byly naštěpeny restrikčními endonukleasami odpovídajícími 5' konci každého páru primerů použitého pro PCR zesílení. Fragmenty byly čištěny z agarosového gelu postupem, který již byl popsán výše a všechny byly ligovány do linearizovaného plasmidu pET21b (+) naštěpeného restrikčními enzymy Ndel a HindlII pro klonování v rámci čtyř různých oblastí BVH11-2 genu. Klony byly před vložením do E. coli BL21 (ÁDE3) za účelem exprese chimerní pneumokokové proteinové molekuly nejprve stabilizovány v E. coli DH5a.

Výsledná NEW43 genová sekvence (sekvence id. č. popsána na obrázku 33.

257 je φφ * φ

Odvozená aminokyselinová sekvence proteinu NEW43 (sekvence id. č. 258 je popsána na obrázku 34.

Tabulka 16

Seznam PCR oligonukleotidových primerů použitých pro konstrukci NEW43, VP43S a NEW86

Primer	Sekvence id. č.	Sekvence 5' - 3'	Pozice nukleotidu	Restrikční místa
HAMJ490	259	ccgaattccatatgcaaat tacctacactgatgatg	sekvence id. č. 5: 1662-1683	Ndel
HAMJ491	260	ggactagtatcaaagatat aaccgtcttc	sekvence id. č. 5: 1742-1722	Spěl
HAMJ492	261	ggactagttggattaaaaa agatagtttgtctg	sekvence id. č. 5: 1806-1830	Spěl
HAMJ493	262	ttcccgcggttcgacatag taccttgacagtcg	sekvence id. č. 5: 2153-2131	SacII
HAMJ494	263	ttcccgcggaacgctagtg accatgttcg	sekvence id. č. 5: 2193-2212	SacII
HAMJ495	264	cggggtaccaggaatttca gcctcatctgtg	sekvence id. č. 5: 2414-2393	KpnI
HAMJ496	265	cccggtacccctagtatta gacaaaatgctatggag	sekvence id. č. 5: 2484-2510	KpnI
HAMJ 354	65	cgccaagcttctgtatagg agccggttgac	sekvence id. č. 5: 2627-2608	HindlII
HAMJ 583	266	ggatcccgggaggtatgat taaactaccg	sekvence id. č. 5: 2039-2021	Smál
HAMJ 584	267	catgcccgggaacatcaaa tttgagtggtttgac	sekvence id. č. 5: 2058-2081	Smál
HAMJ 610	268	cttgatcgacatatgttgg caggcaagtacacaacag	sekvence id. č. 5: 1701-1722	Ndel

Tabulka 17

Seznam zkrácených BVH-11-2 fragmentů vytvořených z S.

• · • · « « • « · ·

pneumoniae SP64 pro konstrukci NEW43

PCR-primerová sada	Označení genového fragmentu	Odpovídaj ící aminokyseliny v sekvenci id. č. 8	Klonuj ící vektor
HAMJ490-HAMJ491	NEW43a	517-543	pGEM-T
HAMJ492-HAMJ493	NEW43b	565-680	pSL301
HAMJ494-HAMJ495	NEW43c	694-767	pSL301
HAMJ496-HAMJ354	NEW43d	791-838	pSL301

Tabulka 18

Vlastnosti NEW86 a VP43S genů vytvořených z genu NEW43

PCR-primerová sada	Označení genu/proteinu	Identifikace
HAMJ610-HAMJ354	VP43S	NEW43 C'konec odpovídající zbytkům 15-272)
HAMJ490-HAMJ583 HAMJ584-HAMJ354	NEW86	NEW43 109-_PG_-114

Molekuly odvozené od NEW43 označené VP43S a NEW86 byly vytvořeny zesílením genu a klonováním za použití PCR primerů popsaných v tabulkách 16 a 18 a pET21 expresního plasmidového vektoru. Varianty NEW43 byly vytvořeny mutagenezí za použití sady Quickchange Site-Directed Mutagenesis od firmy Stratagene a oligonukleotidů obsahujících příslušnou mutaci. Přítomnost 6 histidinové značky na C-konci rekombinantních molekul usnadnila čištění proteinů pomocí chromatografie s niklem. Následující tabulky 19 a 20 popisují sekvence primerů použitých pro experimenty s mutagenezí a vzniklé variantní genové produkty NEW4 3.

» 9 • 999 w · · · 9 ·

Tabulka 19

Seznam PCR oligonukleotidových primerových sad použitých gl • ·· • · pro místně cílenou mutagenezi na genu NEW43

Prime-	Identi-	Sek-	Sekvence primerů 5' ---> 3'
rová	fikace	vence
sada	primerů	id. č.
1	HAMJ 497	269	AACGGTAGTTTAATCATACCTTCTTATGACCATTACCATAACATC
	HAMJ 498	270	GATGTTATGGTAATGGTCATAAGAAGGTATGATTAAACTACCGTT
2	HAMJ 499	271	AATCATACCTTCTTATGACTCTTACCATAACATCAAATTTGAGTG
	HAMJ 500	272	CACTCAAATTTGATGTTATGGTAAGAGTCATAAGAAGGTATGATT
3	HAMJ 501	273	TACCTTCTTATGACTCTTACTCTAACATCAAATTTGAGTGGTTTG
	HAMJ 502	274	CAAACCACTCAAATTTGATGTTAGAGTAAGAGTCATAAGAAGGTA
26	HAMJ 530	275	AATCATACCTCATTATGACTCTTACCATAACATCAAATTTGAGTG
	HAMJ 531	276	CACTCAAATTTGATGTTATGGTAAGAGTCATAATGAGGTATGATT
27	HAMJ 532	277	TACCTCATTATGACCATTACTCTAACATCAAATTTGAGTGGTTTG
	HAMJ 533	278	CAAACCACTCAAATTTGATGTTAGAGTAATGGTCATAATGAGGTA
29	HAMJ 569	279	TACCTCATTATGACTCTTACTCTAACATCAAATTTGAGTGGTTTG
	HAMJ 570	280	CAAACCACTCAAATTTGATGTTAGAGTAAGAGTCATAATGAGGTA
30	HAMJ 571	281	TACCTTCTTATGACCATTACTCTAACATCAAATTTGAGTGGTTTG
	HAMJ 572	282	AAACCACTCAAATTTGATGTTAGAGTAATGGTCATAAGAAGGTA
31	HAMJ 573	283	AACGGTAGTTTAATCATACCTTCTAAAGACCATTACCATAACATC
	HAMJ 574	284	GATGTTATGGTAATGGTCTTTAGAAGGTATGATTAAACTACCGTT
32	HAMJ 575	285	CGGTAGTTTAATCATACCTCATAAGGACTCTTACCATAACATCAAA
	HAMJ 576	286	TTTGATGTTATGGTAAGAGTCCTTATGAGGTATGATTAAACTACCG
33	HAMJ 577	287	AACGGTAGTTTAATCATACCTGACCATTACCATAACATCAAATTTG
	HAMJ 578	288	CAAATTTGATGTTATGGTAATGGTCAGGTATGATTAAACTACCGTT
34	HAMJ 579	289	AACGGTAGTTTAATCATACCTTACCATAACATCAAATTTGAGTGG
	HAMJ 580	290	CCACTCAAATTTGATGTTATGGTAAGGTATGATTAAACTACCGTT
35	HAMJ 581	291	ACCGGTAGTTTAATCATACCTAACATCAAATTTGAGTGGTTTGAC
	HAMJ 582	292	GTCAAACCACTCAAATTTGATGTTAGGTATGATTAAACTACCGTT

4«4·

Tabulka 20

Seznam NEW43 variantních genových produktů vytvořených z .

• ·· • 44 · *

4 · · • 4 · < · ·

U82..' * » 4 • · ·

4 · • 4 pneumoniae SP64

Označení	Polypep-	Identifikace	PCR prime-	Gen
polypep-	tidová	polypeptidu*	rová sada	použitý
tidu	sekvence		(viz ta-	pro
	id. č.		bulka 22)	mutagenezi
NEW 60	293	NEW43 109-SYDHYH-114	1	NEW43
NEW61	294	NEW43 109-HYDSYH-114	26	NEW43
NEW62	295	NEW43 109-HYDHYS-114	27	NEW43
NEW80	296	NEW43 109-SYDSYH-114	2	NEW60
NEW81	297	NEW43 109-SYDSYS-114	3	NEW80
NEW 8 2	298	NEW43 109-HYDSYS-114	29	NEW61
NEW83	299	NEW43 109-SYDHYS-114	30	NEW 60
NEW 8 4	300	NEW43 109-SKDHYH-114	31	NEW 60
NEW85	301	NEW43 109-HKDSYH-114	32	NEW61
NEW88D1	302	NEW43 109-_DHYH-114	33	NEW43
NEW88D2	303	NEW43 109- YH-114	34	NEW88D1
NEW 8 8	304	NEW43 109- -114	35	NEW88D2

* Podtržené aminokyseliny představují změnu v sekvenci proteinu. Nukleotidy/aminokyseliny jsou vynechány v konstruktech NEW88D1, NEW88D2 a NEW88.

Skupiny sedmi nebo osmi samic myší BALB/c (Charles River) imunizovaných postupem popsaným v příkladu 1 byly použity pro zjištění ochrany proti intranasálnímu podání virulentního S. pneumoniae P4241 kmenu. Data z tabulky 21 jasně ukazují, že NEW 19, NEW43 a jejich varianty poskytují ochranu proti experimentální pneumonii.

·· ···· » · » ·»»

83..*

Tabulka 21

Ochrana zprostředkovaná NEW19 a NEW43 fragmenty nebo jejich varianty při experimentální pneumonii

Experiment	Imunogen	Živé : mrtvé	Průměr dnů přežití
1	Quil A	0 : 8	4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 5
	NEW 19	7 : 1	5, 7 x >14
	NEW 43	8 : 0	8 x >14
2	Quil A	0 : 8	4, 4, 4, 4, 4, 5, 5, 5
	NEW 43	7 : 1	8, 7 x >14
	NEW 8 0	6 : 2	5, 6, 6 x >14
	NEW 83	6 : 2	8, 10, 6 x >14
3	Quil A	0 : 8	4, 4, 4, 4, 5, 5, 5, 5
	NEW 43	7 : 1	5, 7 x >8
	NEW 88D1	5 : 3	5, 6, 6, 6 x >8
	NEW 88D2	5 : 3	6, 6, 6, 6 x >8
	NEW 88	7 : 1	6, 7 x >8
3	Quil A	0 : 8	4, 4, 4, 5, 5, 5, 5, 6
	NEW 60	8 : 0	8 x >8
	NEW 84	8 : 0	8 x >8
	NEW 85	5 : 3	5, 7, 7, 5 x >8
	NEW 86	5 : 3	5, 6, 6, 5 x > 8

Příklad 10

Tento příklad popisuje klonování a expresi chimerních genů kódujících chimerní protein odpovídající karboxy koncové oblasti BVH-3 nebo jeho varianty připojené, na karboxylovém konci nebo na aminokonci, k NEW43 nebo jeho variantům.

Chimerní geny obsahující BVH-3 zkrácený gen a NEW43 nebo NEW43 variantní gen byly vytvořeny postupem popsaným v příkladu 1. Polypeptidy kódované těmito chimerními geny jsou vypsány v tabulce 22. Stručně řečeno genové fragmenty, které jsou zahrnuty v chimerním genu byly zesíleny PCR za použití párů oligonukleotidů připravených tak, že primery měly restrikční endonukleasové místo na 5' konci, což umožňovalo • · • · · · • · · ·

S+. · ···· ····

S4 ·.

směrové klonování zesíleného produktu v rámci do naštěpených plasmidových vektorů (tabulka 23 a tabulka 24). PCR zesílené produkty byly naštěpeny restrikčními endonukleasami a ligovány do linearizovaného plasmidového pSL301 vektoru. Výsledný plasmidový konstrkt byl ověřen nukleotidovou sekvenční analýzou. Rekombinantní pSL301 plasmidy obsahující PCR produkt byly štěpeny tímtéž endonukleasovým restrikčním enzymem tak, aby se získaly DNA inserty. Výsledné insertní DNA fragmenty byly čištěny a inserty odpovídající danému chimernímu genu byly ligovány do pURV22-NdeI vektoru, aby se vytvořil chimerní gen. Exprimované rekombinantní proteiny byly čištěny z tekutin nad usazeninou získanou po odstředění sonikovaných teplem vyvolaných E. coli kultur za použití několikastupňového chromatografického čištění.

Tabulka 22

Seznam polypeptidů kódovaných chimerními geny obsahujícími

BVH-3 zkrácený variantní gen a NEW43 nebo NEW43 variantní gen

Označení polypeptidů	Sekvence id. č.	Identifikace
VP 89	327	M-New56 -GP- New43*
VP 90	328	M-New43 -GP- New56
VP 91	329	M-New52 -GP- New43
VP 92	330	M-New43 -GP- New52
VP 93	331	M-New56 -GP- New60
VP 94	332	M-New60 -GP- New56
VP 108	333	M-New56 -GP- New88
VP109	334	M-New88 -GP- New56
VP 110	335	M-New60 -GP- Newl05
VP 111	336	M-New60 -GP- Newl07
VP 112	337	M-New88 -GP- Newl05
VP 113	338	M-New88 -GP- Newl07
VP 114	339	M-New80 -GP- Newl05
VP 115	340	M-New80 -GP- Newl07

• · • · · ·

• · · · · · ’

Označeni polypeptidu	Sekvence id. č.	Identifikace
VP 116	341	M-New83 -GP- Newl05
VP 117	342	M-New83 -GP- Newl07
VP 119	343	M-New43S -GP- Newl05
VP 12 0	344	M-New43S -GP- Newl07
VP 121	345	M-New80S -GP- Newl05
VP 122	346	M-New80S -GP- Newl07
VP 123	347	M-New83S -GP- Newl05
VP 124	348	M-New83S -GP- Newl07

* Aminokyseliny kódované pro chiméry jsou exprimovány jako genový produkt; byly přidány další aminokyseliny. M je methionin, G je glycin a P je prolin.

Tabulka 23

Seznam PCR oligonukleotidových příměrových párů připravených pro tvorbu chimerních genů kódujících polypeptidy vypsané v tabulce 22

Primerová sada	Identifikace PCR-primeru	Gen použity pro PCR zesílení	Odpovídaj ící pozice genového fragmentu na
49	HAMJ490-HAMJ471	Variant New43	N-konci
50	HAMJ564-HAMJ556	Variant New43	C-konci
51	HAMJ489-HAMJ359	Variant New40	N-konci
52	HAMJ559-HAMJ557	Variant New40	C-konci
53	HAMJ610-HAMJ471	Variant New43S	N-konci

• · · ·

Tabulka 24 sh.

Seznam PCR oligonukleotidových primerů připravených pro tvorbu chimerních genů kódujících polypeptidy vypsané v tabulce 22

Primer	Sekvence id. č.	Sekvence 5' - 3 '	Restrikční místo
HAMJ490	259	ccgaattccatatgcaaattaccta cactgatgatg	Ndel
HAMJ471	168	atatgggcccctgtataggagccgg ttgactttc	Apal
HAMJ564	327	atatgggccccaaattacctacact gatgatgagattcagg	Apal
HAMJ556	328	ataagaatgcggccgcctactgtat aggagccggttgactttc	Notl
HAMJ489	329	ccgaattccatatgcaaattgggca accgactc	Ndel
HAMJ359	173	tcccgggccccgctatgaaatcaga taaattc	Apal
HAMJ559	330	atatgggccccaaattgggcaaccg actc	Apal
HAMJ354	65	cgccaagcttctgtataggagccgg ttgac	HindiII
HAMJ610	268	cttgatcgacatatgttggcaggca agtacacaacag	Ndel
HAMJ557	331	ataagaatgcggccgcttacgctat gaaatcagataaattc	Notl
HAMJ279	35	cgccaagcttcgctatgaaatcaga taaattc	HindiII

Průmyslová využitelnost

Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léčiv.

Seznam sekvencí <110> SHIRE BIOCHEM INC.

HAMEL, losée OUELLET, Catherine charland, Nathalie MARTIN, Denis BRODEUR, Bernard <120> STREPTOCOCCUS ANTIGENS <130> 12806-19PCT <140> PCT/CA01/00908 <141> 2001-06-19 <150> US 60/212,683 <151> 2000-06-20 <160> 384 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 3120 <212> DNA <213> BVH-3 <400> 1 atgaaattta gtaaaaaata tatagcagct ggatcagctg ttatcgtatc cttgagtcta 60 tgtgcctatg cactaaacca gcatcgttcg caggaaaata aggacaataa tcgtgtctct 120 tatgtggatg gcagccagtc aagtcagaaa agtgaaaact tgacaccaga ccaggttagc 180 cagaaagaag gaattcaggc tgagcaaatt gtaatcaaaa ttacagatca gggctatgta 240 acgtcacacg gtgaccacta tcattactat aatgggaaag ttccttatga tgccctcttt 300 agtgaagaac tcttgatgaa ggatccaaac tatcaactta aagacgctga tattgtcaat 360 gaagtcaagg gtggttatat catcaaggtc gatggaaaat attatgtcta cctgaaagat 420 gcagctcatg ctgataatgt tcgaactaaa gatgaaatca atcgtcaaaa acaagaacat 480 gtcaaagata atgagaaggt taactctaat gttgctgtag caaggtctca gggacgatat 540 acgacaaatg atggttatgt ctttaatcca gctgatatta tcgaagatac gggtaatgct 600 tatatcgttc ctcatggagg tcactatcac tacattccca aaagcgattt atctgctagt 660 gaattagcag cagctaaagc acatctggct ggaaaaaata tgcaaccgag tcagttaagc 720 tattcttcaa cagctagtga caataacacg caatctgtag caaaaggatc aactagcaag 780 ccagcaaata aatctgaaaa tctccagagt cttttgaagg aactctatga ttcacctagc 840 gcccaacgtt acagtgaatc agatggcctg gtctttgacc ctgctaagat tatcagtcgt 900 acaccaaatg gagttgcgat tccgcatggc gaccattacc actttattcc ttacagcaag 960 ctttctgctt tagaagaaaa gattgccaga atggtgccta tcagtggaac tggttctaca 1020 gtttctacaa atgcaaaacc taatgaagta gtgtctagtc taggcagtct ttcaagcaat 1080 ccttcttctt taacgacaag taaggagctc tcttcagcat ctgatggtta tatttttaat 1140 ccaaaagata tcgttgaaga aacggctaca gcttatattg taagacatgg tgatcatttc 1200 cattacattc caaaatcaaa tcaaattggg caaccgactc ttccaaacaa tagtctagca 1260 acaccttctc catctcttcc aatcaatcca ggaacttcac atgagaaaca tgaagaagat 1320 ggatacggat ttgatgctaa tcgtattatc gctgaagatg aatcaggttt tgtcatgagt 1380 cacggagacc acaatcatta tttcttcaag aaggacttga cagaagagca aattaaggct 1440 gcgcaaaaac atttagagga agttaaaact agtcataatg gattagattc tttgtcatct 1500 catgaacagg attatccagg taatgccaaa gaaatgaaag atttagataa aaaaatcgaa 1560 gaaaaaattg ctggcattat gaaacaatat ggtgtcaaac gtgaaagtat tgtcgtgaat 1620 aaagaaaaaa atgcgattat ttatccgcat ggagatcacc atcatgcaga tccgattgat 1680 gaacataaac cggttggaat tggtcattct cacagtaact atgaactgtt taaacccgaa 1740 gaaggagttg ctaaaaaaga agggaataaa gtttatactg gagaagaatt aacgaatgtt 1800 gttaatttgt taaaaaatag tacgtttaat aatcaaaact ttactctagc caatggtcaa 1860 aaacgcgttt cttttagttt tccgcctgaa ttggagaaaa aattaggtat caatatgcta 1920 gtaaaattaa taacaccaga tggaaaagta ttggagaaag tatctggtaa agtatttgga 1980 gaaggagtag ggaatattgc aaactttgaa ttagatcaac cttatttacc aggacaaaca 2040 tttaagtata ctatcgcttc aaaagattat ccagaagtaa gttatgatgg tacatttaca 2100 gttccaacct ctttagctta caaaatggcc agtcaaacga ttttctatcc tttccatgca 2160 ggggatactt atttaagagt gaaccctcaa tttgcagtgc ctaaaggaac tgatgcttta 2220

Μ gtcagagtgt ttgatgaatt tcatggaaat gcttatttag aaaataacta taaagttggt 2280 gaaatcaaat taccgattcc gaaattaaac caaggaacaa ccagaacggc cggaaataaa 2340 attcctgtaa ccttcatggc aaatgcttat ttggacaatc aatcgactta tattgtggaa 2400 gtacctatct tggaaaaaga aaatcaaact gataaaccaa gtattctacc acaatttaaa 2460 aggaataaag cacaagaaaa ctcaaaactt gatgaaaagg tagaagaacc aaagactagt 2520 gagaaggtag aaaaagaaaa actttctgaa actgggaata gtactagtaa ttcaacgtta 2580 gaagaagttc ctacagtgga tcctgtacaa gaaaaagtag caaaatttgc tgaaagttat 2640 gggatgaagc tagaaaatgt cttgtttaat atggacggaa caattgaatt atatttacca 2700 tcaggagaag tcattaaaaa gaatatggca gattttacag gagaagcacc tcaaggaaat 2760 ggtgaaaata aaccatctga aaatggaaaa gtatctactg gaacagttga gaaccaacca 2820 acagaaaata aaccagcaga ttctttacca gaggcaccaa acgaaaaacc tgtaaaacca 2880 gaaaactcaa cggataatgg aatgttgaat ccagaaggga atgtggggag tgaccctatg 2940 ttagatccag cattagagga agctccagca gtagatcctg tacaagaaaa attagaaaaa 3000 tttacagcta gttacggatt aggcttagat agtgttatat tcaatatgga tggaacgatt 3060 gaattaagat tgccaagtgg agaagtgata aaaaagaatt tatctgattt catagcgtaa 3120 <210> 2 <211> 5048 <212> DNA <213> BVH-3 <400> 2 aattccttgt cgggtaagtt ccgacccgca cgaaaggcgt aatgatttgg gcactgtctc 60 aacgagagac tcggtgaaat tttagtacct gtgaagatgc aggttacccg cgacaggacg 120 gaaagacccc atggagcttt actgcagttt gatattgagt gtctgtacca catgtacagg 180 ataggtagga gtctaagaga tcgggacgcc agtttcgaag gagacgctgt tgggatacta 240 cccttgtgtt atggccactc taacccagat aggtgatccc tatcggagac agtgtctgac 300 gggcagtttg actggggcgg tcgcctccta aaaggtaacg gaggcgccca aaggttccct 360 cagaatggtt ggaaatcatt cgcagagtgt aaaggtataa gggagcttga ctgcgagagc 420 tacaactcga gcagggacga aagtcgggct tagtgatccg gtggttccgt atggaagggc 480 catcgctcaa cggataaaag ctaccctggg gataacaggc ttatctcccc caagagttca 540 catcgacggg gaggtttggc acctcgatgt cggctcgtcg catcctgggg ctgtagtcgg 600 tcccaagggt tgggctgttc gcccattaaa gcggcacgcg agctgggttc agaacgtcgt 660 gagacagttc ggtccctatc cgtcgcgggc gtaggaaatt tgagaggatc tgctcctagt 720 acgagaggac cagagtggac ttaccgctgg tgtaccagtt gtcttgccaa aggcatcgct 780 gggtagctat gtagggaagg gataaacgct gaaagcatct aagtgtgaaa cccacctcaa 840 gatgagattt cccatgatta tatatcagta agagccctga gagatgatca ggtagatagg 900 ttagaagtgg aagtgtggcg acacatgtag cggactaata ctaatagctc gaggacttat 960 ccaaagtaac tgagaatatg aaagcgaacg gttttcttaa attgaataga tattcaattt 1020 tgagtaggta ttactcagag ttaagtgacg atagcctagg agatacacct gtacccatgc 1080 cgaacacaga agttaagccc tagaacgccg gaagtagttg ggggttgccc cctgtgagat 1140 agggaagtcg cttagctcta gggagtttag ctcagctggg agagcatctg ccttacaagc 1200 agagggtcag cggttcgatc ccgttaactc ccaaaggtcc cgtagtgtag cggttatcac 1260 gtcgccctgt cacggcgaag atcgcgggtt cgattcccgt cgggaccgtt taaggtaacg 1320 caagttattt tagactcgtt agctcagttg gtagagcaat tgacttttaa tcaatgggtc 1380 actggttcga gcccagtacg ggtcatatat gcgggtttgg cggaattcta atctctttga 1440 aatcatcttc tctcactttc caaaactcta ttacctctta ttataccaca tttcaatctt 1500 caacttccca gtaatataag cacctctggc gaaagaagtt tcaatgtcct aaagtaataa 1560 gtgaatccaa ttcaggaact ccaagaacaa aagaaacatc tggtgtcaca agtattggat 1620 ggcacagagt cacgtggtag tctgacccta gcagaaattt taaatagtaa actatttact 1680 ggttaattaa atggttaaat aaccggttta gaaaactatt taataaagta aaagaagttg 1740 agaaaaaact tcatcattta ttgaaatgag ggatttatga aatttagtaa aaaatatata 1800 gcagctggat cagctgttat cgtatccttg agtctatgtg cctatgcact aaaccagcat 1860 cgttcgcagg aaaataagga caataatcgt gtctcttatg tggatggcag ccagtcaagt 1920 cagaaaagtg aaaacttgac accagaccag gttagccaga aagaaggaat tcaggctgag 1980 caaattgtaa tcaaaattac agatcagggc tatgtaacgt cacacggtga ccactatcat 2040 tactataatg ggaaagttcc ttatgatgcc ctctttagtg aagaactctt gatgaaggat 2100 ccaaactatc aacttaaaga cgctgatatt gtcaatgaag tcaagggtgg ttatatcatc 2160 aaggtcgatg gaaaatatta tgtctacctg aaagatgcag ctcatgctga taatgttcga 2220 actaaagatg aaatcaatcg tcaaaaacaa gaacatgtca aagataatga gaaggttaac 2280 tctaatgttg ctgtagcaag gtctcaggga cgatatacga caaatgatgg ttatgtcttt 2340 aatccagctg atattatcga agatacgggt aatgcttata tcgttcctca tggaggtcac 2400 tatcactaca ttcccaaaag cgatttatct gctagtgaat tagcagcagc taaagcacat 2460 ctggctggaa aaaatatgca accgagtcag ttaagctatt cttcaacagc tagtgacaat 2520 aacacgcaat ctgtagcaaa aggatcaact agcaagccag caaataaatc tgaaaatctc 2580 cagagtcttt tgaaggaact ctatgattca cctagcgccc aacgttacag tgaatcagat 2640 ggcctggtct ttgaccctgc taagattatc agtcgtacac caaatggagt tgcgattccg 2700 catggcgacc attaccactt tattccttac agcaagcttt ctgctttaga agaaaagatt 2760 • · · ·

gccagaatgg gaagtagtgt gagctctctt gctacagctt attgggcaac aatccaggaa attatcgctg ttcaagaagg aaaactagtc gccaaagaaa caatatggtg ccgcatggag cattctcaca aataaagttt tttaataatc cctgaattgg aaagtattgg tttgaattag gattatccag atggccagtc cctcaatttg ggaaatgctt ttaaaccaag gcttatttgg caaactgata aaacttgatg tctgaaactg gtacaagaaa tttaatatgg atggcagatt ggaaaagtat ttaccagagg ttgaatccag ccagcagtag ttagatagtg gtgataaaaa atcaaaaatg tttattatta agttaatt tgcctatcag ctagtctagg cagcatctga atattgtaag cgactcttcc cttcacatga aagatgaatc acttgacaga ataatggatt tgaaagattt tcaaacgtga atcaccatca gtaactatga atactggaga aaaactttac agaaaaaatt agaaagtatc atcaacctta aagtaagtta aaacgatttt cagtgcctaa atttagaaaa gaacaaccag acaatcaatc aaccaagtat aaaaggtaga ggaatagtac aagtagcaaa acggaacaat ttacaggaga ctactggaac caccaaacga aagggaatgt atcctgtaca ttatattcaa agaatttatc aagttctctc atatataaaa tggaactggt cagtctttca tggttatatt acatggtgat aaacaatagt gaaacatgaa aggttttgtc agagcaaatt agattctttg agataaaaaa aagtattgtc tgcagatccg actgtttaaa agaattaacg tctagccaat aggtatcaat tggtaaagta tttaccagga tgatggtaca ctatcctttc aggaactgat taactataaa aacggccgga gacttatatt tctaccacaa agaaccaaag tagtaattca atttgctgaa tgaattatat agcacctcaa agttgagaac aaaacctgta ggggagtgac agaaaaatta tatggatgga tgatttcata aaaagttaga tttcttgaca tctacagttt agcaatcctt tttaatccaa catttccatt ctagcaacac gaagatggat atgagtcacg aaggctgcgc tcatctcatg atcgaagaaa gtgaataaag attgatgaac cccgaagaag aatgttgtta ggtcaaaaac atgctagtaa tttggagaag caaacattta tttacagttc catgcagggg gctttagtca gttggtgaaa aataaaattc gtggaagtac tttaaaagga actagtgaga acgttagaag agttatggga ttaccatcag ggaaatggtg caaccaacag aaaccagaaa cctatgttag gaaaaattta acgattgaat gcgtaaggaa aataaaactc tacaacttaa ctacaaatgc cttctttaac aagatatcgt acattccaaa cttctccatc acggatttga gagaccacaa aaaaacattt aacaggatta aaattgctgg aaaaaaatgc ataaaccggt gagttgctaa atttgttaaa gcgtttcttt aattaataac gagtagggaa agtatactat caacctcttt atacttattt gagtgtttga tcaaattacc ctgtaacctt ctatcttgga ataaagcaca aggtagaaaa aagttcctac tgaagctaga gagaagtcat aaaataaacc aaaataaacc actcaacgga atccagcatt cagctagtta taagattgcc tagcagtaga tgactttggg aaagaggtgg aaaacctaat gacaagtaag tgaagaaacg atcaaatcaa tcttccaatc tgctaatcgt tcattatttc agaggaagtt tccaggtaat cattatgaaa gattatttat tggaattggt aaaagaaggg aaatagtacg tagttttccg accagatgga tattgcaaac cgcttcaaaa agcttacaaa aagagtgaac tgaatttcat gattccgaaa catggcaaat aaaagaaaat agaaaactca agaaaaactt agtggatcct aaatgtcttg taaaaagaat atctgaaaat agcagattct taatggaatg agaggaagct cggattaggc aagtggagaa aaaagtctga agaatttcat aatatttact

2820

2880

2940

3000

3060

3120

3180

3240

3300

3360

3420

3480

3540

3600

3660

3720

3780

3840

3900

3960

4020

4080

4140

4200

4260

4320

4380

4440

4500

4560

4620

4680

4740

4800

4860

4920

4980

5040

5048 c210> 3 <211> 2523 <212> DNA <213> BVH-11 <400> 3 atgaaaatca ataaaaaata tctagctggg tcagtagcta cacttgtttt aagtgtctgt gcttatgaac taggtttgca tcaagctcaa actgtaaaag aaaataatcg tgtttcctat atagatggaa aacaagcgac gcaaaaaacg gagaatttga ctcctgatga ggttagcaag cgtgaaggaa tcaacgccga acaaatcgtc atcaagatta cggatcaagg ttatgtgacc tctcatggag accattatca ttactataat ggcaaggtcc cttatgatgc catcatcagt gaagagctcc tcatgaaaga tccgaattat cagttgaagg attcagacat tgtcaatgaa atcaagggtg gttatgtcat taaggtaaac ggtaaatact atgtttacct taaggatgca gctcatgcgg ataatgtccg tacaaaagaa gaaatcaatc ggcaaaaaca agaacatagt cagcatcgtg aaggagggac ttcagcaaac gatggtgcgg tagcctttgc acgttcacag ggacgctaca ccacagatga tggttatatc ttcaatgcat ctgatatcat cgaagatacg ggcgatgcct atatcgttcc tcatggagat cattaccatt acattcctaa gaatgagtta tcagctagcg agttggctgc tgcagaagcc ttcctatctg gtcgggaaaa tctgtcaaat ttaagaacct atcgccgaca aaatagcgat aacactccaa gaacaaactg ggtaccttct gtaagcaatc caggaactac aaatactaac acaagcaaca acagcaacac taacagtcaa gcaagtcaaa gtaatgacat tgatagtctc ttgaaacagc tctacaaact gcctttgagt caacgccatg tagaatctga tggccttatt ttcgacccag cgcaaatcac aagtcgaacc gccagaggtg tagctgtccc tcatggtaac cattaccact ttatccctta tgaacaaatg tctgaattgg aaaaacgaat tgctcgtatt attccccttc gttatcgttc aaaccattgg gtaccagatt caagaccaga agaaccaagt ccacaaccga ctccagaacc tagtccaagt ccgcaacctg caccaaatcc tcaaccagct ccaagcaatc caattgatga gaaattggtc

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200 aaagaagctg ttcgaaaagt aggcgatggt tatatcccag ccaagaatct ttcagcagaa aagcaggaaa gtttatctca taagctagga cgagaatttt acaataaggc ttatgactta aataaaggtc gacaagttga ttttgaggct gtctcaagtg ataaagtcaa gttagtggat catccagaac gtttaggaaa accaaatgcg gtagccaagt tggcaggcaa gtacacaaca ataaccagtg atgaggggga tgcctatgta aaaaaagata gtttgtctga agctgagaga ggtttgaccc ctccttcgac agaccatcag gaagctatct acaaccgcgt gaaagcagct aatcttcaat atactgtaga agtcaaaaac taccataaca tcaaatttga gtggtttgac actcttgagg atcttttggc gactgtcaag cattcagata atggttttgg taacgctagc gctgatacca atcaaacgga aaaaccaagc gaagaaaccc ctcgagaaga gaaaccacaa gaggaaccag aagaagaatc accagaggaa gttgaagaaa aactgagaga ggctgaagat aagtccaatg ccaaagagac tctcacagga gacaacaata ctattatggc agaagctgaa taa <210> 4 <211> 2647 <212> DNA <213> BVH-11 <400> 4 cagagatctt agtgaatcaa atatacttaa aatatctagc tgggtcagta gctacacttg tgcatcaagc tcaaactgta aaagaaaata cgacgcaaaa aacggagaat ttgactcctg ccgaacaaat cgtcatcaag attacggatc atcattacta taatggcaag gtcccttatg aagatccgaa ttatcagttg aaggattcag tcattaaggt aaacggtaaa tactatgttt tccgtacaaa agaagaaatc aatcggcaaa ggacttcagc aaacgatggt gcggtagcct atgatggtta tatcttcaat gcatctgata ttcctcatgg agatcattac cattacattc ctgctgcaga agccttccta tctggtcggg gacaaaatag cgataacact ccaagaacaa ctacaaatac taacacaagc aacaacagca acattgatag tctcttgaaa cagctctaca ctgatggcct tattttcgac ccagcgcaaa tccctcatgg taaccattac cactttatcc gaattgctcg tattattccc cttcgttatc cagaagaacc aagtccacaa ccgactccag atcctcaacc agctccaagc aatccaattg aagtaggcga tggttatgtc tttgaggaga atctttcagc agaaacagca gcaggcattg ctcataagct aggagctaag aaaactgacc aggcttatga cttactagca agaattcacc ttgattttga ggctttggat aacctgttgg tcaagttagt ggatgatatt cttgccttct gaaaaccaaa tgcgcaaatt acctacactg gcaagtacac aacagaagac ggttatatct gggatgccta tgtaactcca catatgaccc ctgaagctga gagagcggca gcccaggctt cgacagacca tcaggattca ggaaatactg gcgtgaaagc agctaagaag gtgccacttg tagaagtcaa aaacggtagt ttaatcatac ttgagtggtt tgacgaaggc ctttatgagg tggcgactgt caagtactat gtcgaacatc ttggtaacgc tagcgaccat gttcaaagaa cggaaaaacc aagcgaggag aaacctcaga tatgtctttg aggagaatgg agtttctcgt 1260 acagcagcag gcattgatag caaactggcc 1320 gctaagaaaa ctgacctccc atctagtgat 1380 ctagcaagaa ttcaccaaga tttacttgat 1440 -ttggataacc tgttggaacg actcaaggat 1500 gatattcttg ccttcttagc tccgattcgt 1560 caaattacct acactgatga tgagattcaa 1620 gaagacggtt atatctttga tcctcgtgat 1680 actccacata tgacccatag ccactggatt 1740 gcggcagccc aggcttatgc taaagagaaa 1800 gattcaggaa atactgaggc aaaaggagca 1860 aagaaggtgc cacttgatcg tatgccttac 1920 ggtagtttaa tcatacctca ttatgaccat 1980 gaaggccttt atgaggcacc taaggggtat 2040 tactatgtcg aacatccaaa cgaacgtccg 2100 gaccatgttc aaagaaacaa aaatggtcaa 2160 gaggagaaac ctcagacaga aaaacctgag 2220 agcgagaaac cagagtctcc aaaaccaaca 2280 tcagaagaac ctcaggtcga gactgaaaag 2340 ttacttggaa aaatccagga tccaattatc 2400 ttaaaaaata atttactatt tggcacccag 2460 aaactattgg ctttattaaa ggagagtaag 2520

2523 gaaaagagga aagaatgaaa atcaataaaa 60 ttttaagtgt ctgtgcttat gaactaggtt 120 atcgtgtttc ctatatagat ggaaaacaag 180 atgaggttag caagcgtgaa ggaatcaacg 240 aaggttatgt gacctctcat ggagaccatt 300 atgccatcat cagtgaagag ctcctcatga 360 acattgtcaa tgaaatcaag ggtggttatg 420 accttaagga tgcagctcat gcggataatg 480 aacaagaaca tagtcagcat cgtgaaggag 540 ttgcacgttc acagggacgc tacaccacag 600 tcatcgaaga tacgggcgat gcctatatcg 660 ctaagaatga gttatcagct agcgagttgg 720 aaaatctgtc aaatttaaga acctatcgcc 780 actgggtacc ttctgtaagc aatccaggaa 840 acactaacag tcaagcaagt caaagtaatg 900 aactgccttt gagtcaacgc catgtagaat 960 tcacaagtcg aaccgccaga ggtgtagctg 1020 cttatgaaca aatgtctgaa ttggaaaaac 1080 gttcaaacca ttgggtacca gattcaagac 1140 aacctagtcc aagtccgcaa cctgcaccaa 1200 atgagaaatt ggtcaaagaa gctgttcgaa 1260 atggagtttc tcgttatatc ccagccaaga 1320 atagcaaact ggccaagcag gaaagtttat 1380 tcccatctag tgatcgagaa ttttacaata 1440 aagatttact tgataataaa ggtcgacaag 1500 aacgactcaa ggatgtctca agtgataaag 1560 tagctccgat tcgtcatcca gaacgtttag 1620 atgatgagat tcaagtagcc aagttggcag 1680 ttgatcctcg tgatataacc agtgatgagg 1740 atagccactg gattaaaaaa gatagtttgt 1800 atgctaaaga gaaaggtttg acccctcctt 1860 aggcaaaagg agcagaagct atctacaacc 1920 atcgtatgcc ttacaatctt caatatactg 1980 ctcattatga ccattaccat aacatcaaat 2040 cacctaaggg gtatactctt gaggatcttt 2100 caaacgaacg tccgcattca gataatggtt 2160 acaaaaatgg tcaagctgat accaatcaaa 2220 cagaaaaacc tgaggaagaa acccctcgag 2280 • · · ·

aagagaaacc acaaagcgag aaaccagagt ctccaaaacc aacagaggaa ccagaagaag 2340 aatcaccaga ggaatcagaa gaacctcagg tcgagactga aaaggttgaa gaaaaactga 2400 gagaggctga agatttactt ggaaaaatcc aggatccaat tatcaagtcc aatgccaaag 2460 agactctcac aggattaaaa aataatttac tatttggcac ccaggacaac aatactatta 2520 tggcagaagc tgaaaaacta ttggctttat taaaggagag taagtaaagg tagcagcatt 2580 ttctaactcc taaaaacagg ataggagaac gggaaaacga aaaatgagag cagaatgtga 2640 gttctag 2647 <210> 5 <211> 2639 <212> DNA <213> BVH-11-2 <400> 5 gggtcttaaa actctgaatc ctttagaggc agacccacaa aatgacaaga cctatttaga 60 aaatctggaa gaaaatatga gtgttctagč agaagaatta aagtgaggaa agaatgaaaa 120 tcaataaaaa atatctagca ggttcagtgg cagtccttgc cctaagtgtt tgttcctatg 180 aacttggtcg tcaccaagct ggtcaggtta agaaagagtc taatcgagtt tcttatatag 240 atggtgatca ggctggtcaa aaggcagaaa atttgacacc agatgaagtc agtaagagag 300 aggggatcaa cgccgaacaa attgttatca agattacgga tcaaggttat gtgacctctc 360 atggagacca ttatcattac tataatggca aggttcctta tgatgccatc atcagtgaag 420 aacttctcat gaaagatccg aattatcagt tgaaggattc agacattgtc aatgaaatca 480 agggtggcta tgtgattaag gtagacggaa aatactatgt ttaccttaaa gatgcggccc 540 atgcggacaa tattcggaca aaagaagaga ttaaacgtca gaagcaggaa cacagtcata 600 atcataactc aagagcagat aatgctgttg ctgcagccag agcccaagga cgttatacaa 660 cggatgatgg gtatatcttc aatgcatctg atatcattga ggacacgggt gatgcttata 720 tcgttcctca cggcgaccat taccattaca ttcctaagaa tgagttatca gctagcgagt 780 tagctgctgc agaagcctat tggaatggga agcagggatc tcgtccttct tcaagttcta 840 gttataatgc aaatccagtt caaccaagat tgtcagagaa ccacaatctg actgtcactc 900 caacttatca tcaaaatcaa ggggaaaaca tttcaagcct tttacgtgaa ttgtatgcta 960 aacccttatc agaacgccat gtagaatctg atggccttat tttcgaccca gcgcaaatca 1020 caagtcgaac cgccagaggt gtagctgtcc ctcatggtaa ccattaccac tttatccctt 1080 atgaacaaat gtctgaattg gaaaaacgaa ttgctcgtat tattcccctt cgttatcgtt 1140 caaaccattg ggtaccagat tcaagaccag aacaaccaag tccacaatcg actccggaac 1200 ctagtccaag tctgcaacct gcaccaaatc ctcaaccagc tccaagcaat ccaattgatg 1260 agaaattggt caaagaagct gttcgaaaag taggcgatgg ttatgtcttt gaggagaatg 1320 gagtttctcg ttatatccca gccaaggatc tttcagcaga aacagcagca ggcattgata 1380 gcaaactggc caagcaggaa agtttatctc ataagctagg agctaagaaa actgacctcc 1440 catctagtga tcgagaattt tacaataagg cttatgactt actagcaaga attcaccaag 1500 atttacttga taataaaggt cgacaagttg attttgaggt tttggataac ctgttggaac 1560 gactcaagga tgtctcaagt gataaagtca agttagtgga tgatattctt gccttcttag 1620 ctccgattcg tcatccagaa cgtttaggaa aaccaaatgc gcaaattacc tacactgatg 1680 atgagattca agtagccaag ttggcaggca agtacacaac agaagacggt tatatctttg 1740 atcctcgtga tataaccagt gatgaggggg atgcctatgt aactccacat atgacccata 1800 gccactggat taaaaaagat agtttgtctg aagctgagag agcggcagcc caggcttatg 1860 ctaaagagaa aggtttgacc cctccttcga cagaccacca ggattcagga aatactgagg 1920 caaaaggagc agaagctatc tacaaccgcg tgaaagcagc taagaaggtg ccacttgatc 1980 gtatgcctta caatcttcaa tatactgtag aagtcaaaaa cggtagttta atcatacctc 2040 attatgacca ttaccataac atcaaatttg agtggtttga cgaaggcctt tatgaggcac 2100 ctaaggggta tagtcttgag gatcttttgg cgactgtcaa gtactatgtc gaacatccaa 2160 acgaacgtcc gcattcagat aatggttttg gtaacgctag tgaccatgtt cgtaaaaata 2220 aggcagacca agatagtaaa cctgatgaag ataaggaaca tgatgaagta agtgagccaa 2280 ctcaccctga atctgatgaa aaagagaatc acgctggttt aaatccttca gcagataatc 2340 tttataaacc aagcactgat acggaagaga cagaggaaga agctgaagat accacagatg 2400 aggctgaaat tcctcaagta gagaattctg ttattaacgc taagatagca gatgcggagg 2460 ccttgctaga aaaagtaaca gatcctagta ttagacaaaa tgctatggag acattgactg 2520 gtctaaaaag tagtcttctt ctcggaacga aagataataa cactatttca gcagaagtag 2580 atagtctctt ggctttgtta aaagaaagtc aaccggctcc tatacagtag taaaatgaa 2639 <210> 6 <211> 1039 <212> PRT <213> BVH-3 <400> 6

Met Lys Phe Ser Lys Lys Tyr ile Ala Ala Gly Ser Ala val Ile val 15 10 15

Ser Leu Ser Leu Cys Ala Tyr Ala Leu Asn Gin His Arg Ser Gin Glu

25 30

AS Π

Lys

Asp 35

Asn Asn Arg

Val

Ser Tyr val 40

Asp Gly ser Gin ser 45

Ser

Gin

Lys

Ser

Glu

Asn

Leu

Thr

Pro

Asp

Gin

val

ser

Gin

Lys

Glu

Gly

50

55

60

ile

Gin

Ala

Glu

Gin

Ile

Val

ile

Lys

Ile

Thr

Asp

Gin

Gly

Tyr

Val

65

70

75

80

Thr

Ser

His

Gly

Asp

His

Tyr

His

Tyr

Tyr

Asn

Gly

Lys

Val

Pro

Tyr

85

90

95

Asp

Ala

Leu

Phe

ser

Glu

Glu

Leu

Leu

Met

Lys

Asp

pro

Asn

Tyr

Gin

100

105

110

Leu

Lys

Asp

Ala

Asp

Ile

Val

Asn

Glu

Val

Lys

Gly

Gly

Tyr

Ile

Ile

115

120

125

Lys

val

Asp

Gly

Lys

Tyr

Tyr

val

Tyr

Leu

Lys

Asp

Ala

Ala

His

Ala

130

135

140

Asp

Asn

Val

Arg

Thr

Lys

Asp

Glu

Ile

Asn

Arg

Gin

Lys

Gin

Gl u

His

145

150

155

160

val

Lys

Asp

Asn

Glu

Lys

Val

Asn

Ser

Asn

val

Ala

val

Ala

Arg

Ser

165

170

175

Gin

Gly

Arg

Tyr

Thr

Thr

Asn

Asp

Gly

Tyr

val

Phe

Asn

Pro

Ala

Asp

180

185

190

Ile

Ile

Glu

Asp

Thr

Gly

Asn

Ala

Tyr

Ile

val

Pro

His

Gly Gly

Hi s

195

Ile

200

205

Tyr

His

Tyr

Pro

Lys

ser

Asp

Leu

Ser

Ala

Ser

Glu

Leu

Ala

Ala

210

215

220

Ala

Lys

Ala

His

Leu

Ala

Gly

Lys

Asn

Met

Gin

Pro

Ser

Gin

Leu

Ser

225

230

235

240

Tyr

Ser

Ser

Thr

Ala

Ser

Asp

Asn

Asn

Thr

Gin

Ser

val

Ala

Lys

Gly

245

250

255

Ser

Thr

Ser

Lys

Pro

Ala

Asn

Lys

ser

Glu

Asn

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

260

265

270

Lys

Glu

Leu

Tyr

Asp

Ser

Pro

ser

Ala

Gin

Arg

Tyr

Ser

Glu

Ser

Asp

275

280

285

Gly

Leu

Val

Phe

Asp

Pro

Ala

Lys

Ile

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

Asn

Gly

290

295

300

val

Ala

ile

Pro

HÍS

Gly

Asp

His

Tyr

His

Phe

Ile

Pro

Tyr

Ser

Lys

305

310

315

320

Leu

Ser

Ala

Leu

Glu

Glu

Lys

ile

Ala

Arg

Met

val

Pro

Ile

Ser

Gly

325

330

335

Thr

Gly

Ser

Thr

Val

Ser

Thr

Asn

Ala

Lys

Pro

Asn

Glu

val

Val

Ser

340

345

350

Ser

Leu

Gly

Ser

Leu

Ser

Ser

Asn

Pro

Ser

Ser

Leu

Thr

Thr

Ser

Lys

355

360

365

Glu

Leu

Ser

Ser

Ala

Ser

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asn

Pro

Lys

Asp

ile

370

375

380

val

Glu

Glu

Thr

Ala

Thr

Ala

Tyr

ile

val

Arg

His

Gly

Asp

His

Phe

385

390

395

400

His

Tyr

Ile

Pro

Lys

Ser

Asn

Gin

ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

405

410

415

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

ile

Asn

pro

Gly

Thr

420

425

430

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

435

440

445

ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

Ser

Gly

Phe

val

Met

Ser

His

Gly

Asp

His

450

455

460

Asn

HÍS

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

465

470

475

480

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

Val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

485

490

495

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

500

505

510

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

515

520

525

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

Glu

Ser

Ile

val

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

530

535

540

Ala

Ile

Ile

Tyr

pro

His

Gly

Asp

His

His

Hi s

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

545

550

555

560

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

565

570

575

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

580

585

590

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

Val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

595

600

605

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

610

615

620

Phe

Ser

phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

625

630

635

640

Val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

645

650

655

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

660

665

670

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

675

680

685

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

Val

pro

Thr

Ser

690

695

700

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

705

710

715

720

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

Val

Pro

Lys

Gly

725

730

735

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

740

745

750

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

pro

ile

pro

Lys

755

760

765

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

Val

Thr

770

775

780

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

Val

Glu

785

790

795

800

Val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

805

810

815

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

ASP

Glu

820

825

830

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

835

840

845

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

Val

Pro

850

855

860

Thr

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

865

870

875

880

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

885

890

895

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

ASp

Phe

900

905

910

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

915

920

925

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

Thr

Val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

930

935

940

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

945

950

955

960

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

965

970

975

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

Val

Asp

980

985

990

pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

995

1000

100 5

Leu

ASP

Ser

val

Ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

1010

1015

1020

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

Lys )

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

1025

103Í

1035

<210> 7 <211> 840 <212> PRT <213> BVH-11 <400> 7

Met Lys ile Asn Lys Lys Tyr Leu Ala Gly ser val Ala Thr Leu val 1 5 10 15 • « : ’ . . ·.....

«···· ·· ·· * ·

Leu

ser val cys Ala Tyr Glu Leu 20

Gly Leu 25

His

Gin

Ala

Gin 30

Thr

Val

Lys

Glu

Asn

Asn

Arg

val

Ser

Tyr

Ile

Asp

Gly

Lys

Gin

Ala

Thr

Gin

35

40

45

Lys

Thr

Gl u

Asn

Leu

Thr

Pro

Asp

Glu

val

Ser

Lys

Arg

Glu

Gly

ile

50

55

60

Asn

Ala

Gl u

Gin

Ile

Val

Ile

Lys

Ile

Thr

Asp

Gin

Gly

Tyr

val

Thr

65

70

75

80

Ser

His

Gly

Asp

Hi s

Tyr

Hi s

Tyr

Tyr

Asn

Gly

Lys

Val

Pro

Tyr

Asp

85

90

95

Ala

ile

Ile

Ser

Glu

Glu

Leu

Leu

Met

Lys

Asp

Pro

Asn

Tyr

Gin

Leu

100

105

110

Lys

Asp

Ser

Asp

Ile

val

Asn

Glu

ile

Lys

Gly Gly

Tyr

val

Ile

Lys

115

120

125

Val

Asn

Gly

Lys

Tyr

Tyr

val

Tyr

Leu

Lys

Asp

Ala

Ala

His

Ala

Asp

130

135

140

Asn

val

Arg

Thr

Lys

Glu

Glu

Ile

Asn

Arg

Gin

Lys

Gin

Glu

His

Ser

145

150

155

160

Gin

His

Arg

Glu

Gly

Gly

Thr

Ser

Al a

Asn

Asp

Gly

Ala

val

Ala

Phe

165

170

175

Ala

Arg

Ser

Gin

Gly

Arg

Tyr

Thr

Thr

ASp

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asn

180

185

190

Ala

Ser

Asp

Ile

Ile

Glu

Asp

Thr

Gly

Asp

Ala

Tyr

Ile

Val

Pro

His

195

200

205

Gly

Asp

His

Tyr

His

Tyr

Ile

Pro

Lys

Asn

Glu

Leu

Ser

Ala

Ser

Glu

210

215

220

Leu

Ala

Ala

Ala

Glu

Ala

Phe

Leu

Ser

Gly

Arg

Glu

Asn

Leu

Ser

Asn

225

230

235

240

Leu

Arg

Thr

Tyr

Arg

Arg

Gin

Asn

Ser

Asp

Asn

Thr

Pro

Arg

Thr

Asn

245

250

255

Trp

val

Pro

Ser

Val

Ser

Asn

Pro

Gly

Thr

Thr

Asn

Thr

Asn

Thr

ser

260

265

270

Asn

Asn

Ser

Asn

Thr

Asn

Ser

Gin

Ala

Ser

Gin

Ser

Asn

Asp

Ile

Asp

275

280

285

Ser

Leu

Leu

Lys

Gin

Leu

Tyr

Lys

Leu

Pro

Leu

ser

Gin

Arg

His

val

290

295

300

Glu

Ser

Asp

Gly

Leu

Ile

Phe

Asp

Pro

Ala

Gin

Ile

Thr

Ser

Arg

Thr

305

310

315

320

Ala

Arg

Gly

val

Ala

Val

Pro

His

Gly

Asn

His

Tyr

Hi s

Phe

Ile

Pro

325

330

335

Tyr

Glu

Gin

Met

Ser

Glu

Leu

Glu

Lys

Arg

Ile

Ala

Arg

Ile

Ile

Pro

340

345

350

Leu

Arg

Tyr

Arg

Ser

Asn

His

Trp

Val

Pro

Asp

Ser

Arg

Pro

Glu

Glu

355

360

365

Pro

Ser

Pro

Gin

Pro

Thr

Pro

Glu

Pro

Ser

Pro

Ser

Pro

Gin

Pro

Ala

370

375

380

Pro

Asn

Pro

Gin

Pro

Ala

Pro

Ser

Asn

pro

Ile

Asp

Glu

Lys

Leu

val

385

390

395

400

Lys

Glu

Ala

val

Arg

Lys

Val

Gly

Asp

Gly

Tyr

Val

Phe

Glu

Glu

Asn

405

410

415

Gly

val

ser

Arg

Tyr

Ile

Pro

Ala

Lys

Asn

Leu

Ser

Ala

Glu

Thr

Ala

420

425

430

Al a

Gly

Ile

ASp

Ser

Lys

Leu

Ala

Lys

Gin

Glu

Ser

Leu

Ser

His

Lys

Gly

435

440

445

Leu

Ala

Lys

Lys

Thr

Asp

Leu

Pro

Ser

Ser

Asp

Arg

Glu

Phe

Tyr

450

455

460

Asn

Lys

Ala

Tyr

Asp

Leu

Leu

Ala

Arg

Ile

His

Gin

Asp

Leu

Leu

Asp

465

470

475

480

Asn

Lys

Gly

Arg

Gin

val

Asp

Phe

Glu

Ala

Leu

Asp

Asn

Leu

Leu

Gl u

485

490

495

Arg

Leu

Lys

Asp

Val

ser

Ser

Asp

Lys

val

Lys

Leu

Val

Asp

ASp

Ile

500

505

510

Leu

Ala

Phe

Leu

Ala

Pro

Ile

Arg

His

Pro

Glu

Arg

Leu

Gly

Lys

Pro

515

520

525

Asn

Ala

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

val

Al a

Lys

Leu

530

535

540

Ala

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

ASp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Pro

Arg

Asp

545

550

555

560

• · · ·

• • • · ·

• · · • • ·

• · • • ·

• • · • ·

• · · • ·

• • · • ·

ile

Thr

Ser

Asp

Glu

Gly

Asp

Ala

Tyr

Val

Thr

pro

His

Met

Thr

His

ile

565

570

575

Ser

His

Trp

Lys

Lys

Asp

ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

580

585

590

Ala

Gin

Ala

Tyr

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

595

600

605

His

Gin

ASp

Ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

ile

Tyr

610

615

620

Asn

Arg

Val

Lys

Ala

Al a

Lys

Lys

Val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

625

630

635

640

Asn

Leu

Gin

Tyr

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

ile

Pro

645

650

655

His

Tyr

Asp

His

Tyr

His

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

660

665

670

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Thr

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

675

680

685

val

Lys

Tyr

Tyr

val

Glu

His

Pro

Asn

Glu

Arg

Pro

His

Ser

Asp

Asn

690

695

700

Gly

Phe

Gly

Asn

Ala

Ser

ASp

His

val

Gin

Arg

Asn

Lys

Asn

Gly

Gin

705

710

715

720

Ala

Asp

Thr

Asn

Gin

Thr

Glu

Lys

Pro

Ser

Glu

Glu

Lys

Pro

Gin

Thr

725

730

735

Glu

Lys

Pro

Glu

Glu

Glu

Thr

Pro

Arg

Glu

Glu

Lys

Pro

Gin

Ser

Glu

740

745

750

Lys

pro

Glu

Ser

Pro

Lys

Pro

Thr

Glu

Glu

Pro

Glu

Glu

Glu

Ser

Pro

755

760

765

Glu

Glu

Ser

Glu

Gl u

Pro

Gin

Val

Glu

Thr

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Lys

770

775

780

Leu

Arg

Glu

Ala

Glu

Asp

Leu

Leu

Gly

Lys

Ile

Gin

Asp

Pro

ile

Ile

785

790

795

800

Lys

Ser

Asn

Ala

Lys

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Asn

Asn

Leu

Leu

805

810

815

Phe

Gly

Thr

Gin

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Met

Ala

Glu

Ala

Glu

Lys

Leu

820

825

830

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Lys

835 840 <210> 8 <211> 838 <212> PRT <213> BVH-11-2

<400> 8

Met

Lys

ile

Asn

Lys

Lys

Tyr

Leu

Ala

Gly

Ser

val

Ala

val

Leu

Ala

1

5

10

15

Leu

Ser

val

cys

Ser

Tyr

Glu

Leu

Gly

Arg

His

Gin

Ala

Gly

Gin

val

20

25

30

Lys

Lys

Glu

ser

Asn

Arg

Val

Ser

Tyr

ile

Asp

Gly

Asp

Gin

Ala

Gly

35

40

45

Gin

Lys

Ala

Glu

Asn

Leu

Thr

Pro

Asp

Glu

Val

Ser

Lys

Arg

Glu

Gly

50

55

60

Ile

Asn

Ala

Glu

Gin

Ile

val

ile

Lys

ile

Thr

Asp

Gin

Gly

Tyr

val

65

70

75

80

Thr

Ser

His

Gly

Asp

His

Tyr

His

Tyr

Tyr

Asn

Gly

Lys

val

Pro

Tyr

85

90

95

Asp

Ala

Ile

Ile

Ser

Glu

Glu

Leu

Leu

Met

Lys

Asp

Pro

Asn

Tyr

Gin

100

105

110

Leu

Lys

Asp

Ser

Asp

Ile

Val

Asn

Glu

Ile

Lys

Gly

Gly

Tyr

Val

ile

115

120

125

Lys

val

ASp

Gly

Lys

Tyr

Tyr

Val

Tyr

Leu

Lys

Asp

Ala

Ala

His

Ala

130

135

140

Asp

Asn

ile

Arg

Thr

Lys

Glu

Glu

ile

Lys

Arg

Gin

Lys

Gin

Glu

His

145

150

155

160

Ser

His

Asn

His

Asn

Ser

Arg

Ala

Asp

Asn

Ala

val

Ala

Ala

Ala

Arg

165

170

175

Ala

Gin

Gly

Arg

Tyr

Thr

Thr

Asp

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asn

Ala

Ser

180

185

190

Asp

Ile

Ile

Glu

Asp

Thr

Gly

Asp

Ala

Tyr

ile

val

Pro

His

Gly

Asp

195

200

205

HÍS

Tyr

His

Tyr

Ile

Pro

Lys

Asn

Glu

Leu

Ser

Ala

ser

Glu

Leu

Ala

210

215

220

Ala

Al a

Glu

Ala

Tyr

Trp

Asn

Gly

Lys

Gin

Gly

Ser

Arg

Pro

Ser

Ser

225

230

235

240

Ser

Ser

Ser

Tyr

Asn

Ala

Asn

Pro

val

Gin

Pro

Arg

Leu

Ser

Glu

Asn

245

250

255

His

Asn

Leu

Thr

val

Thr

Pro

Thr

Tyr

His

Gin

Asn

Gin

Gly

Glu

Asn

260

265

270

Ile

Ser

Ser

Leu

Leu

Arg

Glu

Leu

Tyr

Ala

Lys

Pro

Leu

ser

Glu

Arg

275

280

285

His

Val

Glu

Ser

Asp

Gly

Leu

Ile

Phe

Asp

Pro

Ala

Gin

ile

Thr

Ser

290

295

300

Arg

Thr

Ala

Arg

Gly

val

Ala

val

Pro

His

Gly

Asn

His

Tyr

Hi s

Phe

305

310

315

320

Ile

Pro

Tyr

Glu

Gin

Met

Ser

Glu

Leu

Glu

Lys

Arg

Ile

Ala

Arg

ile

325

330

335

Ile

Pro

Leu

Arg

Tyr

Arg

Ser

Asn

His

Trp

Val

Pro

Asp

Ser

Arg

Pro

340

345

350

Glu

Gin

Pro

Ser

Pro

Gin

Ser

Thr

Pro

Glu

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Gin

355

360

365

Pro

Ala

Pro

Asn

Pro

Gin

Pro

Ala

Pro

Ser

Asn

Pro

Ile

Asp

Glu

Lys

370

375

380

Leu

val

Lys

Glu

Ala

Val

Arg

Lys

val

Gly

Asp

Gly

Tyr

Val

Phe

Glu

385

390

395

400

Glu

Asn

Gly

val

Ser

Arg

Tyr

Ile

Pro

Ala

Lys

Asp

Leu

Ser

Ala

Glu

405

410

415

Thr

Ala

Ala

Gly

Ile

Asp

Ser

Lys

Leu

Ala

Lys

Gin

Glu

Ser

Leu

Ser

420

425

430

His

Lys

Leu

Gly

Ala

Lys

Lys

Thr

Asp

Leu

Pro

Ser

Ser

Asp

Arg

Glu

435

440

445

Phe

Tyr

Asn

Lys

Ala

Tyr

Asp

Leu

Leu

Al a

Arg

ile

His

Gin

Asp

Leu

450

455

460

Leu

Asp

Asn

Lys

Gly

Arg

Gin

val

Asp

Phe

Glu

Val

Leu

ASp

Asn

Leu

465

470

475

480

Leu

Glu

Arg

Leu

Lys

Asp

val

Ser

Ser

Asp

Lys

Val

Lys

Leu

val

Asp

485

490

495

Asp

ile

Leu

Ala

Phe

Leu

Ala

Pro

Ile

Arg

His

Pro

Glu

Arg

Leu

Gly

500

505

510

Lys

Pro

Asn

Ala

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

val

Ala

515

520

525

Lys

Leu

Ala

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Pro

530

535

540

Arg

ASp

Ile

Thr

Ser

Asp

Glu

Gly

Asp

Ala

Tyr

Val

Thr

Pro

His

Met

545

550

555

560

Thr

Hi S

Ser

His

Trp

Ile

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

565

570

575

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

580

585

590

Thr

ASp

His

Gin

Asp

Ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

595

600

605

Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

Ala

Ala

Lys

Lys

Val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

610

615

620

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

ile

625

630

635

640

ile

Pro

His

Tyr

Asp

His

Tyr

His

Asn

ile

Lys

Phe

Glu

Trp

phe

Asp

645

650

655

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

660

665

670

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

val

Glu

Hi S

pro

Asn

Glu

Arg

Pro

His

Ser

675

680

685

Asp

Asn

Gly

Phe

Gly

Asn

Ala

Ser

Asp

Hi s

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

690

695

700

Asp

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

ASp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

705

710

715

720

Glu

Pro

Thr

Hi s

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HÍS

Ala

Gly

Leu

• · ·

725
Asn Pro Ser Ala Asp Asn Leu 740	Tyr Thr 760
Thr Glu Glu Glu Ala	Glu	Asp
	755
val	Glu	Asn	Ser	Val	Ile	Asn	Ala
	770					775
Leu	Glu	Lys	val	Thr	Asp	Pro	Ser
785					790
Leu	Thr	Gly	Leu	Lys	Ser	Ser	Leu
			805
Thr	Ile	Ser	Ala	Glu	val	Asp	ser
			820
Gin	Pro	Ala	Pro	ile	Gin
		835

730 Lys Pro 745 Thr Asp	Ser Thr Asp Thr 750	735 Glu Pro	Glu Gin
Glu Ala Glu 765	Ile
Lys	Ile	Ala	Asp	Ala	Glu	Ala	Leu
			780
ile	Arg	Gin	Asn	Ala	Met	Glu	Thr
	795					800
Leu	Leu	Gly	Thr	Lys	Asp	Asn	Asn
	810				815
Leu	Leu	Ala	Leu	Leu	Lys	Glu	Ser
825					830

<210> 9 <211> 2528 <212> DNA <213> BVH-3 <400> 9 tgtgcctatg tatgtggatg cagaaagaag acgtcacacg agtgaagaac gaagtcaagg gcagctcatg gtcaaagata acgacaaatg tatatcgttc gaattagcag tattcttcaa gaagaagatg gtcatgagtc attaaggctg ttgtcatctc aaaatcgaag gtcgtgaata ccgattgatg aaacccgaag acgaatgttg aatggtcaaa aatatgctag gtatttggag ggacaaacat acatttacag ttccatgcag gatgctttag aaagttggtg ggaaataaaa attgtggaag caatttaaaa aagactagtg tcaacgttag gaaagttatg tatttaccat caaggaaatg aaccaaccaa gtaaaaccag gaccctatgt ttagaaaaat ggaacgattg tagcgtaa cactaaacca gcagccagtc gaattcaggc gtgatcacta tcttgatgaa gtggttatat ctgataatgt atgagaaggt atggttatgt ctcatggagg cagctaaagc caccttctcc gatacggatt acggagacca cgcaaaaaca atgaacagga aaaaaattgc aagaaaaaaa aacataaacc aaggagttgc ttaatttgtt aacgcgtttc taaaattaat aaggagtagg ttaagtatac ttccaacctc gggatactta tcagagtgtt aaatcaaatt ttcctgtaac tacctatctt ggaataaagc agaaggtaga aagaagttcc ggatgaagct cgggagaagt gtgaaaataa cagaaaataa aaaactcaac tagattcagc ttacagctag aattaagatt gcatcgttcg aagtcagaaa tgagcaaatt tcattactat ggatccaaac catcaaggtc tcgaactaaa taactctaat ctttaatcca tcactatcac acatctggct atctcttcca tgatgctaat caatcattat tttagaggaa ttatccaagt tggcattatg tgcgattatt ggttggaatt taaaaaagaa aaaaaatagt ttttagtttt aacaccagat gaatattgca tatcgcttca tttagcttac tttaagagtg tgatgaattt accgattccg cttcatggca ggaaaaagaa acaagaaaac aaaagaaaaa tacagtggat agaaaatgtc cattaaaaag accatctgaa accagcagat ggataatgga attagaggaa ttacggatta gccaagtgga caggaaaata agtgaaaact gtaatcaaaa aatgggaaag tatcaactta gatggaaaat gatgaaatca gttgctgtag gctgatatta tacattccca ggaaaaaata atcaatccag cgtattatcg ttcttcaaga gttaaaacta aatgccaaag aaacaatatg tatccgcatg ggtcattctc gggaataaag acgtttaata ccgcctgaat ggaaaagtat aactttgaat aaagattatc aaaatggcca aaccctcaat catggaaatg aaattaaacc aatgcttatt aatcaaactg tcaaaacttg ctttctgaaa cctgtacaag ttgtttaata aatatggcag aatggaaaag tctttaccag atgttgaatc gctccagcag ggcttagata gaagtgataa aggacaataa tgacaccaga ttacagatca ttccttatga aagacgctga attatgtcta atcgtcaaaa caaggtctca tcgaagatac aaagcgattt tgcaaccgag gaacttcaca ctgaagatga aggacttgac gtcataatgg aaatgaaaga gtgtcaaacg gagatcacca acagtaacta tttatactgg atcaaaactt tggagaaaaa tggagaaagt tagatcaacc cagaagtaag gtcaaacgat ttgcagtgcc cttatttaga aaggaacaac tggacaatca ataaaccaag atgaaaaggt ctgggaatag aaaaagtagc tggacggaac attttacagg tatctactgg aggcaccaaa cagaagggaa tagatcctgt gtgttatatt aaaagaattt tcgtgtctct ccaggttagc gggctatgta tgccctcttt tattgtcaat cctgaaagat acaagaacat gggacgatat gggtaatgct atctgctagt tcagttaagc tgagaaacat atcaggtttt agaagagcaa attagattct tttagataaa tgaaagtatt tcatgcagat tgaactgttt agaagaatta tactctagcc attaggtatc atctggtaaa ttatttacca ttatgatggt tttctatcct taaaggaact aaataactat cagaacggcc atcgacttat tattctacca agaagaacca tactagtaat aaaatttgct aattgaatta agaagcacct aacagttgag cgaaaaacct tgtggggagt acaagaaaaa caatatggat attgatctca

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1380

1440

1500

1560

1620

1680

1740

1800

1860

1920

1980

2040

2100

2160

2220

2280

2340

2400

2460

2520

2528 <210> 10 • · * · <211> 840 <212> PRT <213> BVH-3 <400> 10

cys 1

Ala Tyr Ala Leu Asn Gin 5

His

Arg ser Gin 10

Glu Asn

Lys

Asp 15

Asn

Asn

Arg

Val

Ser

Tyr

Val

Asp

Gly

Ser

Gin

Ser

Ser

Gin

Lys

Ser

Glu

20

25

30

Asn

Leu

Thr

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

Gin

Lys

Glu

Gly

Ile

Gin

Ala

Glu

35

40

45

Gin

Ile

Val

Ile

Lys

Ile

Thr

Asp

Gin

Gly

Tyr

Val

Thr

Ser

His

Gly

50

55

60

Asp

His

Tyr

His

Tyr

Tyr

Asn

Gly

Lys

val

Pro

Tyr

Asp

Ala

Leu

Phe

65

70

75

80

Ser

Glu

Glu

Leu

Leu

Met

Lys

Asp

Pro

Asn

Tyr

Gin

Leu

Lys

Asp

Ala

85

90

95

Asp

Ile

val

Asn

Glu

Val

Lys

Gly Gly

Tyr

Ile

Ile

Lys

Val

Asp

Gly

100

105

110

Lys

Tyr

Tyr

Val

Tyr

Leu

Lys

Asp

Ala

Ala

His

Ala

Asp

Asn

val

Arg

115

120

125

Thr

Lys

ASp

Glu

Ile

Asn

Arg

Gin

Lys

Gin

Glu

His

val

Lys

Asp

Asn

130

135

140

Glu

Lys

val

Asn

ser

Asn

Val

Ala

Val

Ala

Arg

Ser

Gin

Gly

Arg

Tyr

145

150

155

160

Thr

Thr

Asn

Asp

Gly

Tyr

val

Phe

Asn

Pro

Ala

Asp

Ile

ile

Glu

Asp

165

170

175

Thr

Gly

Asn

Ala

Tyr

Ile

val

Pro

His

Gly

Gly

His

Tyr

His

Tyr

Ile

180

185

190

Pro

Lys

Ser

Asp

Leu

ser

Ala

Ser

Glu

Leu

Ala

Ala

Ala

Lys

Ala

His

195

200

205

Leu

Ala

Gly

Lys

Asn

Met

Gin

Pro

Ser

Gin

Leu

Ser

Tyr

Ser

Ser

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Pro

ser

Leu

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

Hi s

Glu

Lys

His

225

230

235

240

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

ile

ile

Ala

Glu

ASp

245

250

255

Glu

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

His

Gly

Asp

His

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

260

265

270

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

275

280

285

Glu

Glu

Val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

ser

Hi s

290

295

300

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

Ser

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

305

310

315

320

Lys

ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

325

330

335

Arg

Glu

ser

ile

Val

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

ile

Tyr

Pro

340

345

350

Hi S

Gly

Asp

His

His

His

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

Val

355

360

365

Gly

Ile

Gly

HÍS

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

370

375

380

Gly

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

385

390

395

400

Thr

Asn

val

Val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

405

410

415

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

Val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

420

425

430

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

ile

Thr

435

440

445

Pro

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

450

455

460

Gly

val

Gly

Asn

ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

465

470

475

480

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

485

490

495

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

• · » ·» «··«

55

• · a ··

• ·

• ·

• *

500

505

510

Ala

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

ASp

Thr

Tyr

Leu

515

520

525

Arg

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

Val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

530

535

540

Arg

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

545

550

555

560

Lys

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

565

570

575

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

580

585

590

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

Val

Glu

Val

Pro

Ile

Leu

Glu

595

600

605

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

610

615

620

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

625

630

635

640

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

645

650

655

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

Val

660

665

670

Gin

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

675

680

685

Asn

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

690

695

700

Gly

Glu

val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

705

710

715

720

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

ser

Glu

Asn

Gly

Lys

val

Ser

Thr

725

730

735

Gly

Thr

Val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

740

745

750

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

Asn

ser

Thr

Asp

755

760

765

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

770

775

780

Asp

Ser

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

785

790

795

800

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

805

810

815

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

820

825

830

ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Leu

ile

Ser

835 840 <210> 11 <211> 94 <212> PRT <213> unknown <220>

<223> 4D4.9 <400> 11

Asp

Gin

Gly

Tyr

val

Thr

Ser

HIS

Gly

Asp

His

Tyr

His

Tyr

Tyr

Asn

1

5

10

15

Gly

Lys

val

Pro

Tyr

Asp

Ala

Leu

Phe

Ser

Glu

Glu

Leu

Leu

Met

Lys

20

25

30

Asp

Pro

Asn

Tyr

Gin

Leu

Lys

Asp

Ala

Asp

ile

Val

Asn

Glu

val

Lys

35

40

45

Gly

Gly

Tyr

ile

Ile

Lys

val

Asp

Gly

Lys

Tyr

Tyr

val

Tyr

Leu

Lys

50

55

60

Asp

Ala

Ala

His

Ala

Asp

Asn

Val

Arg

Thr

Lys

Asp

Glu

ile

Asn

Arg

65

70

75

80

Gin

Lys

Gin

Glu

His

Val

Lys

Asp

Asn

Glu

Lys

val

Asn

Ser

90 <210> 12 <211> 42 • ** ·· · · ·· ····

400 • · · · • · »« * Η » · * r » «· • · · • · · · ·· ·· «··« <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> 7G11.7 <400> 12

Gly

ile

Gin

Ala

Glu

Gin

Ile

Val

Ile

Lys

Ile

Thr

Asp

Gin

Gly

Tyr

1

5

10

15

Val

Thr

Ser

His

Gly

Asp

Hi s

Tyr

His

Tyr

Tyr

Asn

Gly

Lys

val

Pro

20

25

30

Tyr

Asp

Ala

Leu

Phe

Ser

Glu

Glu

Leu

Leu

35

40

<210> 13 <211> 39 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> 7G11.9 <400> 13

Thr

Ala

Tyr

Ile

Val

Arg

His

Gly

Asp

His

Phe

His

Tyr

ile

Pro

Lys

1

5

10

15

Ser

Asn

Gin

ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

ser

Leu

Ala

Thr

20

25

30

Pro

ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

35

<210> 14 <211> 36 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> 4D3.4 <400> 14

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

Val

Gin

1

5

10

15

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

20

25

30

Val

Leu

Phe

Asn

35

<210> 15 <211> 24 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> 8Ε3.1 <400> 15

Met Asp Gly Thr ile Glu Leu Arg Leu Pro Ser Gly Glu val ile Lys 15 10 15

Lys Asn Leu Ser Asp Phe Ile Ala 20 <210> 16 <211> 35 <212> PRT <213> unknown <220>

<223> 1G2.2 «4 4 · 4444

4 4 4 4 <400> 16

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

ser

Val

Ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

1

5

10

15

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

ser

Gly

Glu

Val

Ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

20

25

30

Phe

Ile

Ala

35

<210> 17 <211> 57 <212> PRT <213> unknown <220>

<223> 10C12.7 <400> 17

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

1

5

10

15

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

ser

val

Ile

Phe

20

25

30

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

Ile

35

40

45

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

50

55

<210> 18 <211> 40 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> 14F6.3 <400> 18

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

1

5

10

15

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

ser

Thr

ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

Val

Pro

20

25

30

Thr

Val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

35

40

<210> 19 <211> 78 <212> PRT <213> Unknown <22O>

<223> B12D8.2 <400> 19

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

ile

Met

1

5

10

15

Lys

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

Glu

ser

Ile

Val

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

20

25

30

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

His

Gly

Asp

His

His

His

Ala

Asp

Pro

ile

35

40

45

Asp

Glu

Hi S

Lys

Pro

val

Gly

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

50

55

60

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

65

70

75

<210> 20 <211> 51 <212> PRT <213> Unknown <220>

• ·

401 <223> 7F4.1 <400> 20

Ala

Ile

ile

Tyr

Pro

Hi s

Gly

Asp

His

His

HÍS

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

1

5

10

15

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

Ile

Gly

His

Ser

HÍS

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

20

25

30

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

35

40

45

Thr

Gly

Glu

50

<210> 21 <211> 29 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> 1OD7.5 <400> 21

Ile Gin val Ala Lys Leu Ala Gly Lys Tyr Thr Thr Glu Asp Gly Tyr 15 10 15 ile Phe Asp Pro Arg Asp ile Thr Ser Asp Glu Gly Asp 20 25 <210> 22 <211> 86 <212> PRT <213> Unknown <22O>

<223> 10G9.3 and 10A2.2 and B11B8.1 <400> 22

Asp

Hi s

Gin

Asp

ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

1

5

10

15

Tyr

Asn

Arg

Val

Lys

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

20

25

30

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

Thr

val

Glu

Val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

35

40

45

Pro

His

Tyr

Asp

His

Tyr

His

Asn

ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

50

55

60

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

65

70

75

80

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

val

85

<210> 23 <211> 41 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> 11B8.4 <400> 23

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

1

5

10

15

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

Val

Glu

His

Pro

Asn

Glu

Arg

Pro

Hi s

Ser

Asp

20

25

30

Asn

Gly

Phe

Gly

Asn

Ala

Ser

Asp

His

35

40

<210> 24 <211> 69 <212> PRT <213> Unknown • · · ·

<220>

<223> 3A4.1 <400> 24

Val

Glu

Asn

Ser

Val

ile

Asn

Ala

Lys

Ile

Ala

Asp

Ala

Glu

Ala

Leu

1

Glu

5

10

15

Leu

Lys

val

Thr

Asp

Pro

Ser

ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Thr

Gly

20

25

30

Leu

Leu

Lys

Ser

ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

35

40

45

Thr

ile

ser

Ala

Glu

Val

Asp

ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

50

55

60

Gin

Pro

Ala

pro

ile

65

<210> 25 <211> 27 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> OCRR 479 <400> 25 cagtagatct gtgcctatgc actaaac 27 <210> 26 <211> 33 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> OCRR 480 <400> 26 gatctctaga ctactgctat tccttacgct atg 33 <210> 27 <211> 30 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> OCRR 497 <400> 27 atcactcgag cattacctgg ataatcctgt 30 <210> 28 <211> 26 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> OCRR 498 <400> 28 ctgctaagct tatgaaagat ttagat 26 <210> 29 <211> 24 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> OCRR 499 • · · · <400> 29 gatactcgag ctgctattcc ttac 24 <210> 30 <211> 28 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAM3 172 <400> 30 gaatctcgag ttaagctgct gctaattc 28 <210> 31 <211> 32 <212> DNA <213> unknown <220>

<223> HAM3 247 <400> 31 gacgctcgag cgctatgaaa tcagataaat tc 32 <210> 32 <211> 37 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAM3 248 <400> 32 gacgctcgag ggcattacct ggataatcct gttcatg 37 <210> 33 <211> 33 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAM3 249 <400> 33 cagtagatct cttcatcatt tattgaaaag agg 33 <210> 34 <211> 40 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAM3 278 <400> 34 ttatttcttc catatggact tgacagaaga gcaaattaag 40 <210> 35 <211> 32 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAM3 279 <400> 35 cgccaagctt cgctatgaaa tcagataaat tc • · · · • · • · · ·

405* <210> 36 <211> 34 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 280 <400> 36 cgccaagctt ttccacaata taagtcgatt gatt 34 <210> 37 <211> 40 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 281 <400> 37 ttatttcttc catatggaag tacctatctt ggaaaaagaa 40 <210> 38 <211> 37 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 300 <400> 38 ttatttcttc catatggtgc ctatgcacta aaccagc 37 <210> 39 <211> 40 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 313 <400> 39 ataagaatgc ggccgcttcc acaatataag tcgattgatt 40 <210> 40 <211> 31 <212> DNA <213> unknown <220>

<223> OCRR 487 <400> 40 cagtagatct gtgcttatga actaggtttg c 31 <210> 41 <211> 32 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> OCRR 488 <400> 41 gatcaagctt gctgctacct ttacttactc tc 32 <210> 42 • · • · · · • ·

40C <211> 26 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 171 <400> 42 ctgagatatc cgttatcgtt caaacc 26 <210> 43 <211> 28 <212> DNA <213> unknown <220>

<223> HAMJ 251 <400> 43 ctgcaagctt ttaaagggga ataatacg 28 <210> 44 <211> 29 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 264 <400> 44 cagtagatct gcagaagcct tcctatctg 29 <210> 45 <211> 33 <212> DNA <213> unknown <220>

<223> HAMJ 282 <400> 45 tcgccaagct tcgttatcgt tcaaaccatt ggg 33 <210> 46 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 283 <400> 46 ataagaatgc ggccgcctta ctctccttta ataaagccaa tagtt 45 <210> 47 <211> 34 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 284 <400> 47 catgccatgg acattgatag tctcttgaaa cagc 34 <210> 48 <211> 37 <212> DNA • · · · • · · · dob <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 285 <400> 48 cgccaagctt cttactctcc tttaataaag ccaatag 37 <210> 49 <211> 31 <212> DNA <213> unknown <220>

<223> HAMJ 286 <400> 49 cgacaagctt aacatggtcg ctagcgttac c 31 <210> 50 <211> 30 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 287 <400> 50 cataccatgg gcctttatga ggcacctaag 30 <210> 51 <211> 34 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 288 <400> 51 cgacaagctt aagtaaatct tcagcctctc tcag 34 <210> 52 <211> 31 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 289 <400> 52 gataccatgg ctagcgacca tgttcaaaga a 31 <210> 53 <211> 36 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 290 <400> 53 cgccaagctt atcatccact aacttgactt tatcac 36 <210> 54 <211> 33 <212> DNA <213> Unknown • · > ♦ » · • · ·

40S <220>

<223> HAMJ 291 <400> 54 cataccatgg atattcttgc cttcttagct ccg <210> 55 <211> 30 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 301 <400> 55 catgccatgg tgcttatgaa ctaggtttgc <210> 56 <211> 32 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 302 <400> 56 cgccaagctt tagcgttacc aaaaccatta tc <210> 57 <211> 36 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 160 <400> 57 gtattagatc tgttcctatg aacttggtcg tcacca <210> 58 <211> 28 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 186 <400> 58 cgcctctaga ctactgtata ggagccgg <210> 59 <211> 34 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 292 <400> 59 catgccatgg aaaacatttc aagcctttta cgtg <210> 60 <211> 34 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 293 • · · 9 · · • ·

<400> 60 cgacaagctt ctgtatagga gccggttgac tttc 34 <210> 61 <211> 34 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 294 <400> 61 catgccatgg ttcgtaaaaa taaggcagac caag 34 <210> 62 <211> 30 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 297 <400> 62 catgccatgg aagcctattg gaatgggaag 30 <210> 63 <211> 31 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 352 <400> 63 catgccatgg aagcctattg gaatgggaag c 31 <210> 64 <211> 31 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 353 <400> 64 cgccaagctt gtaggtaatt tgcgcatttg g 31 <210> 65 <211> 30 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 354 <400> 65 cgccaagctt ctgtatagga gccggttgac 30 <210> 66 <211> 32 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 355 <400> 66 <· ·· ν· «· 9 9f • ·· ’

I ♦*

4Ί0 catgccatgg atattcttgc cttcttagct cc 32 <210> 67 <211> 38 <212> DNA <213> unknown <220>

<223> HAMJ 404 <400> 67 ttatttcttc catatgcatg gtgatcattt ccattaca 38 <210> 68 <211> 34 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 464 <400> 68 gatgcatatg aatatgcaac cgagtcagtt aagc 34 <210> 69 <211> 31 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 465 <400> 69 gatgctcgag agcatcaaat ccgtatccat c 31 <210> 70 <211> 31 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 466 <400> 70 gatgcatatg gatcatttcc attacattcc a 31 <210> 71 <211> 30 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 467 <400> 71 gacaagcttg gcattacctg gataatcctg 30 <210> 72 <211> 31 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 352 <400> 72 catgccatgg aagcctattg gaatgggaag c • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · • · · · · · · 44Ί <210> 73 <211> 38 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 470 <400> 73 ataagaatgc ggccgccgct atgaaatcag ataaattc <210> 74 <400> 74 000 <210> 75 <400> 75 000 <210> 76 <400> 76 000 <210> 77 <400> 77 000 <210> 78 <400> 78 000 <210> 79 <400> 79 000 <210> 80 <400> 80 000 <210> 81 <400> 81 000 <210> 82 <400> 82 000 <210> 83 <400> 83 000 <210> 84 <400> 84 000 <210> 85

<400> 85 000 <210> 86 <400> 86 000 <210> 87 <400> 87

000
<210>	88
<400> 000	88
<210>	89
<400> 000	89
<210>	90
<400> 000	90
<210>	91
<400> 000	91
<210>	92
<400> 000	92
<210>	93
<400> 000	93
<210>	94
<400> 000	94
<210>	95
<400> 000	95
<210>	96
<400> 000	96
<210>	97
<400> 000	97
<210>	98
<400> 000	98

• · · ·

443 <210> 99 <400> 99 000 <210> 100 <400> 100 000 <210> 101 <400> 101 000 <210> 102 <400> 102 000 <210> 103 <400> 103 000 <210> 104 <400> 104 000 <210> 105 <400> 105 000 <210> 106 <400> 106 000 <210> 107 <400> 107 000 <210> 108 <400> 108 000 <210> 109 <400> 109 000 <210> 110 <400> 110 000 <210> 111 <400> 111 000 <210> 112 <400> 112 • ·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · · · ·

000 <210> 113 <400> 113 000 <210> 114 <400> 114 000 <210> 115 <400> 115 000 <210> 116 <400> 116 000 <210> 117 <400> 117 000 <210> 118 <400> 118 000 <210> 119 <400> 119 000 <210> 120 <400> 120 000 <210> 121 <400> 121 000 <210> 122 <400> 122 000 <210> 123 <400> 123 000 <210> 124 <400> 124 000 <210> 125 <400> 125

000 <210> 126

<400> 126 000 <210> 127 <400> 127 000 <210> 128 <400> 128 000

<210> 129
<400> 000	129
<210>	130
<400> 000	130
<210>	131
<400> 000	131
<210>	132
<400> 000	132
<210>	133
<400> 000	133
<2io> :	134

<400> 134 000 <210> 135 <400> 135 000

<210>	136
<400> 000	136
<210>	137
<400> 000	137
<210>	138
<400> 000	138
<210>	139
<400> 000	139

I « · · I

44C

<210>	140
<400> 000	140
<210>	141
<400> 000	141
<210>	142
<400> 000	142
<210>	143
<400>	143

000 <210> 144 <400> 144 000 <210> 145 <400> 145 000 <210> 146 <400> 146 000 <210> 147 <400> 147 000 <210> 148 <400> 148 000 <210> 149 <400> 149 000 <210> 150 <400> 150 000 <210> 151 <400> 151 000 <210> 152 <400> 152

000 <210> 153 ·« ·· ···· ♦ · ♦ · * <400> 153 000 <210> 154 <400> 154 000 <210> 155 <400> 155 000 <210> 156 <400> 156 000 <210> 157 <400> 157

000 <210> 158 <400> 158

000 <210> 159 <400> 159

000 <210> 160 <400> 160

000 <210> 161 <400> 161

000 <210> 162 <400> 162

000 <210> 163 <211> 22 <212> PRT <213> unknown <220>

<223> Mab H11-B-11B8 target epitope <400> 163

Gly Leu Tyr Glu Ala Pro Lys Gly Tyr Ser Leu Glu Asp Leu Leu Ala 15 10 15

Thr val Lys Tyr Tyr Val 20 <210> 164 <400> 164

000 <210> 165 <400> 165 000 <210> 166 <400> 166 000 <210> 167 <400> 167 000 <210> 168 <211> 34 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 471 <400> 168 atatgggccc ctgtatagga gccggttgac tttc 34 <210> 169 <211> 34 <212> DNA <213> unknown <220>

<223> HAMJ 472 <400> 169 atatgggccc aatatgcaac cgagtcagtt aagc 34 <210> 170 <211> 31 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 350 <400> 170 atatgggccc aacatggtcg ctagcgttac c 31 <210> 171 <211> 34 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 351 <400> 171 tcccgggccc gacttgacag aagagcaaat taag 34 <210> 172 <211> 34 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 358 <400> 172 catgccatgg gacttgacag aagagcaaat taag 34 • · <210> 173 <211> 32 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 359 <400> 173 tcccgggccc cgctatgaaa tcagataaat tc 32 <210> 174 <211> 35 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 403 <400> 174 atatgggccc gacattgata gtctcttgaa acagc 35 <210> 175 <211> 31 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 361 <400> 175 cgccaagctt aacatggtcg ctagcgttac c 31 <210> 176 <211> 37 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 483 <400> 176 atatgggccc cttactctcc tttaataaag ccaatag 37 <210> 177 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 513 <400> 177 gaatcaggtt ttgtcatgag ttccggagac cacaatcatt atttc 45 <210> 178 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 514 <400> 178 gaaataatga ttgtggtctc cggaactcat gacaaaacct gattc 45 <210> 179 • ·

49/0 <211> 43 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 515 <400> 179 gtcatgagtt ccggagactc caatcattat ttcttcaaga agg 43 <210> 180 <211> 43 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 516 <400> 180 ccttcttgaa gaaataatga ttggagtctc cggaactcat gac 43 <210> 181 <211> 44 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 517 <400> 181 atgagttcgg agactccaat tcttatttct tcaagaagga cttg 44 <210> 182 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 518 <400> 182 caagtccttc ttgaagaaat aagaattgga gtctccggaa ctcat 45 <210> 183 <211> 35 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> CHÁN 51 <400> 183 gcgattattt atccgtctgg agatcaccat catgc 35 <210> 184 <211> 35 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> CHÁN 52 <400> 184 gcatgatggt gatctccaga cggataaata atcgc 35 <210> 185 <211> 30 <212> DNA

<213> Unknown <220>

<223> CHÁN 53 <400> 185 ccgtctggag atggccatca tgcagatccg 30 <210> 186 <211> 30 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> CHÁN 54 <400> 186 cggatctgca tgatggccat ctccagacgg 30 <210> 187 <211> 34 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> CHÁN 47 <400> 187 ccgcagggag ataagcgtca tgcagatccg attg 34 <210> 188 <211> 34 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> CHÁN 48 <400> 188 caatcggatc tgcatgacgc ttatctccct gcgg 34 <210> 189 <211> 34 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> CHÁN 55 <400> 189 ccgtctggag atggcactca tgcagatccg attg 34 <210> 190 <211> 34 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> CHÁN 56 <400> 190 caatcggatc tgcatgagtg ccatctccag acgg 34 <210> 191 <211> 37 <212> DNA <213> Unknown • « · ♦ ♦ · •χπ.

<220>

<223> CHAN 57 <400> 191 ccgtctggag atggcacttc tgcagatccg attgatg 37 <210> 192 <211> 37 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> CHAN 58 <400> 192 catcaatcgg atctgcagaa gtgccatctc cagacgg 37 <210> 193 <211> 30 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 523 <400> 193 ccgcatggag atggccatca tgcagatccg 30 <210> 194 <211> 30 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 524 <400> 194 cggatctgca tgatggccat ctccatgcgg 30 <210> 195 <211> 43 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 526 <400> 195 gtcatgagtc acggagactc caatcattat ttcttcaaga agg 43 <210> 196 <211> 43 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 527 <400> 196 ccttcttgaa gaaataatga ttggagtctc cgtgactcat gac 43 <210> 197 <211> 45 <212> DNA <213> unknown <220>

<223> HAMJ 528 .:. ..· ·· ··

ΛΜ>

<400> 197 atgagtcacg gagaccacaa ttcttatttc ttcaagaagg acttg 45 <210> 198 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 529 <400> 198 caagtccttc ttgaagaaat aagaattgtg gtctccgtga ctcat 45 <210> 199 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 569 <400> 199 tacctcatta tgactcttac tctaacatca aatttgagtg gtttg 45 <210> 200 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 570 <400> 200 caaaccactc aaatttgatg ttagagtaag agtcataatg aggta 45 <210> 201 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 571 <400> 201 taccttctta tgaccattac tctaacatca aatttgagtg gtttg 45 <210> 202 <211> 44 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 572 <400> 202 aaaccactca aatttgatgt tagagtaatg gtcataagaa ggta 44 <210> 203 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 573 <400> .203 • · • · « ·

9 9 9

aacggtagtt taatcatacc ttctaaagac cattaccata acatc 45 <210> 204 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 574 <400> 204 gatgttatgg taatggtctt tagaaggtat gattaaacta ccgtt 45 <210> 205 <211> 46 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 575 <400> 205 cggtagttta atcatacctc ataaggactc ttaccataac atcaaa 46 <210> 206 <211> 46 <212> DNA <213> unknown <220>

<223> HAMJ 576 <400> 206 tttgatgtta tggtaagagt ccttatgagg tatgattaaa ctaccg 46 <210> 207 <211> 46 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 577 <400> 207 aacggtagtt taatcatacc tgaccattac cataacatca aatttg 46 <210> 208 <211> 46 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 578 <400> 208 caaatttgat gttatggtaa tggtcaggta tgattaaact accgtt 46 <210> 209 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 579 <400> 209 aacggtagtt taatcatacc ttaccataac atcaaatttg agtgg 45

• · · · ·· ··

415 <210> 210 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 580 <400> 210 ccactcaaat ttgatgttat ggtaaggtat gattaaacta ccgtt 45 <210> 211 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 581 <400> 211 accggtagtt taatcatacc taacatcaaa tttgagtggt ttgac 45 <210> 212 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 582 <400> 212 gtcaaaccac tcaaatttga tgttaggtat gattaaacta ccgtt 45 <210> 213 <211> 35 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 536 <400> 213 cctatgtaac tccacatata acccatagcc actgg 35 <210> 214 <211> 35 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 537 <400> 214 ccagtggcta tgggttatat gtggagttac atagg 35 <210> 215 <211> 36 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 550 <400> 215 cgtgaaagta ttgtcgtaaa taaagaaaaa aatgcg 36 <210> 216 <211> 36

4tC <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 551 <400> 216 cgcatttttt tctttattta cgacaatact ttcacg 36 <210> 217 <211> 49 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 586 <400> 217 catgaagaag atggttacgg tttcgatgct aaccgtatta tcgctgaag 49 <210> 218 <211> 48 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 587 <400> 218 ‘ cttcagcgat aatacggtta gcatcgaaac cgtaaccatc ttcttctg 48 <210> 219 <211> 42 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 588 <400> 219 gaatcaggtt ttgtcatgag tgaccacaat cattatttct tc 42 <210> 220 <211> 42 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 589 <400> 220 gaagaaataa tgattgtggt cactcatgac aaaacctgat tc 42 <210> 221 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 590 <400> 221 gaagatgaat caggttttgt catgagtaat cattatttct tcaag 45 <210> 222 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown

<220>

<223> HAMJ 591 <400> 222 cttgaagaaa taatgattac tcatgacaaa acctgattca tcttc 45 <210> 223 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 592 <400> 223 gaagatgaat caggttttgt catgagttat ttcttcaaga aggac 45 <210> 224 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 593 <400> 224 gtccttcttg aagaaataac tcatgacaaa acctgattca tcttc 45 <210> 225 <211> 42 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 594 <400> 225 aaaatgcgat tatttatccg caccatcatg cagatccgat tg 42 <210> 226 <211> 42 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 595 <400> 226 caatcggatc tgcatgatgg tgcggataaa taatcgcatt tt 42 <210> 227 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 600 <400> 227 aaaatgcgat tatttatccg gcagatccga ttgatgaaca taaac 45 <210> 228 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

• 9 · · · · • · · · · ·

41» <223> HAMJ 601 <400> 228 gtttatgttc atcaatcgga tctgccggat aaataatcgc atttt 45 <210> 229 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 604 <400> 229 gatgctaacc gtataatcgc cgaagacgaa tcaggttttg tcatg 45 <210> 230 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 605 <400> 230 catgacaaaa cctgattcgt cttcggcgat tatacggtta gcatc 45 <210> 231 <211> 43 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 606 <400> 231 cgccgaagac gaatccggct ttgtaatgag tcacggagac tcc 43 <210> 232 <211> 43 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 607 <400> 232 ggagtctccg tgactcatta caaagccgga ttcgtcttcg gcg 43 <210> 233 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 608 <400> 233 catctcatga acaggattat cccggcaacg ccaaagaaat gaaag 45 <210> 234 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 609 • » ♦ · * · • · · · · · <400> 234 ctttcatttc tttggcgttg ccgggataat cctgttcatg agatg <210> 235 <211> 569 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 1 <400> 235

Met 1

Asp Leu Thr

Glu Glu Gin Ile Lys Ala

Ala Gin Lys

His

Leu 15

Glu

5

10

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

HiS

Glu

20

25

30

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

35

40

45

ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

50

55

60

Glu

Ser

ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

pro

His

65

70

75

80

Gly

Asp

His

His

His

Ala

ASp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

85

90

95

Ile

Gly

His

Ser

His

ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

100

105

110

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

115

120

125

Asn

Val

Val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

130

135

140

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

145

150

155

160

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

165

170

175

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

180

185

190

val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

195

200

205

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

ser

210

215

220

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

225

230

235

240

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

245

250

255

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

Val

Arg

260

265

270

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

275

280

285

Val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

290

295

300

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

305

310

315

320

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

ile

val

Gl u

Val

pro

ile

Leu

Glu

Lys

325

330

335

Gl u

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

340

345

350

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

ASp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

355

360

365

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Gl u

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

370

375

380

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

Val

Gin

385

390

395

400

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

405

410

415

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Gl u

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

420

425

430

Gl u

val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

435

440

445

«« * • · • » · • « • · · ·· ·· ·· ····

Gly Asn 450

Gly Glu

Asn

Lys

Pro Ser Glu Asn Gly Lys Val

Ser

Thr

Gly

455

460

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

465

470

475

480

Glu

Ala

pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

485

490

495

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

500

505

510

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

Val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

Leu

515

520

525

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

Phe

530

535

540

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

ile

545

550

555

560

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

565

<210>	236
<400> 000	236
<210>	237
<400> 000	237
<210>	238
<400> 000	238
<210>	239
<400> 000	239
<210>	240
<400> 000	240
<210>	241
<400> 000	241
<210>	242
<400> 000	242
<210>	243
<400> 000	243
<210>	244
<400> 000	244
<210>	245
<400> 000	245

<210> 246 η · · · * * ·· ♦»··

♦ * • · * • · · · • · · »· ··

<400> 000	246
<210>	247
<400> 000	247
<210>	248
<400> 000	248
<210>	249
<400> 000	249
<210>	250
<400> 000	250
<210>	251
<400> 000	251
<210>	252
<400> 000	252
<210>	253
<400> 000	253
<210>	254
<400> 000	254
<210> <211> <212> <213>	255 569 PRT Unknown
<220> <223>	NEW 1
<400>	255

Met

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

1

5

10

15

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

20

25

30

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Al a

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

35

40

45

Ile

Glu

Glu

Lys

ile

Ala

Gly

ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

50

55

60

Glu

Ser

Ile

val

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

His

65

70

75

80

Gly

Asp

His

His

Hi s

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

85

90

95

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

100

105

110

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

• · · · a ·

115

120

125

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

130

135

140

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

145

150

155

160

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

ile

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

165

170

175

Asp

Gly

Lys

Val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

180

185

190

val

Gly

Asn

ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

195

200

205

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

210

215

220

Tyr

ASp

Gly

Thr

Phe

Thr

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

225

230

235

240

Ser

Gin

Thr

ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

245

250

255

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

260

265

270

Val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

275

280

285

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

290

295

300

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

ile

Pro

Val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

305

310

315

320

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

ile

val

Glu

val

Pro

ile

Leu

Glu

Lys

325

330

335

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

ile

Leu

pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

340

345

350

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

355

360

365

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

370

375

380

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

Val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

Val

Gin

385

390

395

400

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

405

410

415

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

420

425

430

Gl u

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

435

440

445

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

ser

Glu

Asn

Gly

Lys

val

Ser

Thr

Gly

450

455

460

Thr

val

Glu

Asn

Gl n

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Al a

Asp

Ser

Leu

Pro

465

470

475

480

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

485

490

495

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

Val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

500

505

510

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Al a

Val

Asp

Pro

val

Gin

Gl u

Lys

Leu

515

520

525

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

Phe

530

535

540

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

545

550

555

560

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

565

<210> 256 <211> 569 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 35A <400> 256

Met Asp Leu Thr Glu Glu Gin ile Lys Ala Ala Gin Lys His Leu Glu • · · · • « • · · ·

1

5

10

15

Glu

Val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

ser

Ser

His

Glu

Gin

20

25

30

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

35

40

45

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

50

55

60

Glu

Ser

Ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

ile

Tyr

Pro

Ser

65

70

75

80

Gly

Asp

Gly

Thr

Ser

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

Val

Gly

85

90

95

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

100

105

110

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

115

120

125

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

130

135

140

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

145

150

155

160

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

165

170

175

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

180

185

190

val

Gly

Asn

ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

195

200

205

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

210

215

220

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

225

230

235

240

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

phe

Hi s

Al a

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

245

250

255

Val

Asn

Pro

Gl n

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

260

265

270

Val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

275

280

285

Val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

290

295

300

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

ile

Pro

Val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

305

310

315

320

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

Val

Glu

Val

Pro

ile

Leu

Glu

Lys

325

330

335

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

340

345

350

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

355

360

365

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

370

375

380

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

Val

Gin

385

390

395

400

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

405

410

415

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

420

425

430

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

435

440

445

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

ser

Thr

Gly

450

455

460

Thr

Val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

465

470

475

480

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

485

490

495

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

500

505

510

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

515

520

525

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

val

Ile

Phe

530

535

540

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

Ile

• · · ·

ns

545 550 ' 555 ^_

Lys Lys Asn Leu Ser Asp Phe Ile Ala

565 <210> 257 <211> 819 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> NEW43 gene <400> 257 atgcaaatta cctacactga tgatgagatt caggtagcca agttggcagg acagaagacg gttatatctt tgatactagt tggattaaaa aagatagttt gagagagcgg cagcccaggc ttatgctaaa gagaaaggtt tgacccctcc caccaggatt caggaaatac tgaggcaaaa ggagcagaag ctatctacaa gcagctaaga aggtgccact tgatcgtatg ccttacaatc ttcagtatac aaaaacggta gtttaatcat acctcattat gaccattacc ataacatcaa tttgacgaag gcctttatga ggcacctaag gggtatagtc ttgaggatct gtcaagtact atgtcgaacc gcggaacgct agtgaccatg ttcgtaaaaa caagatagta aacctgatga agataaggaa catgatgaag taagtgagcc gaatctgatg aaaaagagaa tcacgctggt ttaaatcctt cagcagataa ccaagcactg atacggaaga gacagaggaa gaagctgaag ataccacaga attcctggta cccctagtat tagacaaaat gctatggaga cattgactgg agtcttcttc tcggaacgaa agataataac actatttcag cagaagtaga gctttgttaa aagaaagtca accggctcct atacagtag

560 caagtacaca gtctgaagct ttcgacagac ccgcgtgaaa tgtagaagtc atttgagtgg tttggcgact taaggcagac aactcaccct tctttataaa tgaggctgaa tctaaaaagt tagtctcttg

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

819 <210> 258 <211> 272 <212> PRT <213> Unknown <22O>

<223> NEW43 polypeptide <400> 258

Met

Gin

ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

Val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

ile

pro

His

Tyr

ASp

His

100

105

110

Tyr

His

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

Hi S

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

ASp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

245 250 255

Asp Ser Leu Leu Ala Leu Leu Lys Glu ser Gin Pro Ala Pro Ile Gin

260 265 270 <210> 259 <211> 36 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 490 <400> 259

ccgaattcca tatgcaaatt	acctacactg	atgatg
<210>	260
<211>	29
<212>	DNA
<213>	Unknown
<220>
<223>	HAMJ 491
<400>	260
ggactagtat caaagatata	accgtcttc
<210>	261
<211>	33
<212>	DNA
<213>	Unknown
<220>
<223>	HAMJ 492
<400>	261
ggactagttg gattaaaaaa	gatagtttgt	ctg
<210>	262
<211>	32
<212>	DNA
<213>	Unknown
<220>
<223>	HAMJ 493
<400>	262
ttcccgcggt tcgacatagt	acttgacagt	cg
<210>	263
<211>	29
<212>	DNA
<213>	Unknown
<22O>
<223>	HAMJ 494
<400>	263
ttcccgcgga acgctagtga	ccatgttcg
<210>	264
<211>	31
<212>	DNA
<213>	Unknown

<22O>

<223> HAMJ 495 <400> 264 • · · · • · · ·

Ί3( cggggtacca ggaatttcag cctcatctgt g 31 <210> 265 <211> 36 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 496 <400> 265 cccggtaccc ctagtattag acaaaatgct atggag 36 <210> 266 <211> 29 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 583 <400> 266 ggatcccggg aggtatgatt aaactaccg 29 <210> 267 <211> 34 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 584 <400> 267 catgcccggg aacatcaaat ttgagtggtt tgac 34 <210> 268 <211> 37 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 610 <400> 268 cttgatcgac atatgttggc aggcaagtac acaacag 37 <210> 269 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 497 <400> 269 aacggtagtt taatcatacc ttcttatgac cattaccata acatc 45 <210> 270 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 498 <400> 270 gatgttatgg taatggtcat aagaaggtat gattaaacta ccgtt • ·· ·

	• · · • · · • · • · ·	• · • · « · • · · • · * ·
<210> 271 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> HAMJ 499 <400> 271 aatcatacct tcttatgact cttaccataa	catcaaattt	gagtg
<210> 272 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <22O> <223> HAMJ 500 <400> 272 cactcaaatt tgatgttatg gtaagagtca	taagaaggta	tgatt
<210> 273 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> HAMJ 501 <400> 273 taccttctta tgactcttac tctaacatca	aatttgagtg	gtttg
<210> 274 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> HAMJ 502 <400> 274 caaaccactc aaatttgatg ttagagtaag	agtcataaga	aggta
<210> 275 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> HAMJ 530 <400> 275 aatcatacct cattatgact cttaccataa	catcaaattt	gagtg
<210> 276 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> HAMJ 531 <400> 276 cactcaaatt tgatgttatg gtaagagtca	taatgaggta	tgatt

<210> 277 <211> 45 «« ·· • «

	m	• » • · • · · • · • ·
<212> DNA <213> Unknown <220> <223> HAMJ 532 <400> 277 tacctcatta tgaccattac tctaacatca	aatttgagtg	gtttg
<210> 278 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <22O> <223> HAMJ 533 <400> 278 caaaccactc aaatttgatg ttagagtaat	ggtcataatg	aggta
<210> 279 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> HAMJ 569 <400> 279 tacctcatta tgactcttac tctaacatca	aatttgagtg	gtttg
<210> 280 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> HAMJ 570 <400> 280 caaaccactc aaatttgatg ttagagtaag	agtcataatg	aggta
<210> 281 <211> 45 <212> DNA <213> unknown <22O> <223> HAMJ 571 <400> 281 taccttctta tgaccattac tctaacatca	aatttgagtg	gtttg
<210> 282 <211> 44 <212> DNA <213> unknown <220> <223> HAMJ 572 <400> 282 aaaccactca aatttgatgt tagagtaatg	gtcataagaa	ggta

• « <210> 283 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown ··· · <22Ο>

<223> HAMJ 573 <400> 283 aacggtagtt taatcatacc ttctaaagac cattaccata acatc <210> 284 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 574 <400> 284 gatgttatgg taatggtctt tagaaggtat gattaaacta ccgtt <210> 285 <211> 46 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 575 <400> 285 cggtagttta atcatacctc ataaggactc ttaccataac atcaaa <210> 286 <211> 46 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 576 <400> 286 tttgatgtta tggtaagagt ccttatgagg tatgattaaa ctaccg <210> 287 <211> 46 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 577 <400> 287 aacggtagtt taatcatacc tgaccattac cataacatca aatttg <210> 288 <211> 46 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 578 <400> 288 caaatttgat gttatggtaa tggtcaggta tgattaaact accgtt <210> 289 <211> 45 <212> DNA <213> unknown <22O>

• · « · • · 9 99· • 4

<223> HAMJ 579 <400> 289 aacggtagtt taatcatacc ttaccataac atcaaatttg agtgg 45 <210> 290 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 580 <400> 290 ccactcaaat ttgatgttat ggtaaggtat gattaaacta ccgtt 45 <210> 291 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <22O>

<223> HAMJ 581 <400> 291 accggtagtt taatcatacc taacatcaaa tttgagtggt ttgac 45 <210> 292 <211> 45 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 582 <400> 292 gtcaaaccac tcaaatttga tgttaggtat gattaaacta ccgtt 45 <210> 293 <211> 272 <212> PRT <213> Unknown <22O>

<223> NEW 60 <400> 293

Met

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

Val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

ser

Trp

ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Al a

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

Val

Lys

65

70

75

80

Al a

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

Val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

Ser

Tyr

Asp

His

100

105

110

Tyr

His

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

·« ···* «· »···

4Μ

Gin Asp Ser Lys Pro

Asp

Glu

Asp Lys

Glu 170

His Asp Glu

val

Ser 175

Glu

165

Pro

Thr

HIS

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

His

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Al a

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260

265

270

<210> 294 <211> 272 <212> PRT <213> Unknown <22Ο>

<223> NEW 61 <400> 294

Met

Gin

ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

Val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

Ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

Val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

His

Tyr

ASp

Ser

100

105

110

Tyr

Hi s

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

ser

Asp

His

Val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

Hi S

Asp

Glu

val

Ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

Hi s

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HIS

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

ser

Gin

Pro

Ala

pro

Ile

Gin

260

265

270

<210> 295 <211> 272 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 62 • · · · • · • · ·

• · • · · · · mi

• ·

• ·

*· ··

<400> 295

Ala

Met

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

ile

Gin

Val

Ala

Lys

Leu

1

5

10

15

Ile

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

ser

Trp

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

Gin

80

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

His

Tyr

ASp

His

100

105

110

Tyr

Ser

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Al a

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

Val

Glu

Pro

Arg

Asn

Al a

Ser

Asp

His

Val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

ASp

Glu

Val

Ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HÍS

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

ASp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

ser

Ala

Glu

val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260 265 270 <210> 296 <211> 272 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 80 <400> 296

Met

Gin

ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

ile

Phe

ASP

Thr

Ser

Trp

Ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Al a

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

Gin

80

Ala

Ala

Lys

Lys

Val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Tyr

85

90

95

Thr

Val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

ile

ile

Pro

Ser

Tyr

ASp

Ser

100

105

110

Tyr

His

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

ASp

His

Val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

Glu

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

ASp

Lys

His

Asp

Glu

Val

Ser

Glu

• · · · • · · ·

165

• Lys 185

• v • · · · 170

• · His

• · Ala

• · Gly 190

• · 175 Leu

Asn

Pro

Thr

His

Pro Glu ser Asp Glu 180

Glu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Gl u

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260 265 270 <210> 297 <211> 272 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 81 <400> 297

Met

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

Val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

Ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

Val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

ile

Pro

ser

Tyr

Asp

Ser

100

105

110

Tyr

ser

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

ASp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

Val

ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

Hi s

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260

265

270

<210> 298 <211> 272 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 82 • · · ·

• · • · · · ·

• *

• ·

• · * ♦

<400> 298

Met

Gin

ile

Thr Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

Val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

ile

Pro

His

Tyr

ASp

Ser

100

105

110

Tyr

Ser

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

His

Val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

His

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260 265 270 <210> 299 <211> 272 <212> PRT <213> Unknown <22O>

<223> NEW 83 <400> 299

Met

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

Ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Al a

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Al a

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

ile

Pro

Ser

Tyr

Asp

His

100

105

110

Tyr

Ser

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

Hi S

Asp

Glu

val

Ser

Glu

165

170

175

«

·

• ·

• < »

» · · • ·

• • ·

• ·

• ·

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

His

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260 265 270 <210> 300 <211> 272 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 84 <400> 300

Met

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

Ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

Val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

Val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

ser

Leu

Ile

Ile

Pro

Ser

Lys

ASp

His

100

105

110

Tyr

His

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

Val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

Hi S

Asp

Glu

val

ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HÍS

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Al a

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

pro

Ile

Gin

260

265

270

<210> 301 <211> 272 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 85 <400> 301 • · · ·

me

• • ·

• · · • •

• · • · • ·

» · • ·

• • ♦

• · • ·

I

Met

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

Ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

ile

Tyr

Asn

Arg

Val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

His

Lys

Asp

Ser

100

105

110

Tyr

His

Asn

ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

ASp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

Val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

ASp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

His

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260 265 270 <210> 302 <211> 270 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 88D1 <400> 302

Met

Gin

ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

Hi 5

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Al a

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

ile

Pro

Asp

His

Tyr

His

100

105

110

Asn

ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

115

120

125

Gly

Tyr

ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

val

Glu

130

135

140

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

Gin

Asp

145

150

155

160

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

Glu

Pro

Thr

165

170

175

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

His

Ala

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

• ·

			180
Ala	Asp	Asn	Leu	Tyr	Lys	Pro	Ser
	195				200
Glu	Ala	Glu	Asp	Thr	Thr	Asp	Glu
	210				215
Ile	Arg	Gin	Asn	Ala	Met	Glu	Thr
225				230
Leu	Leu	Gly	Thr	Lys	Asp	Asn	Asn
				245
Leu	Leu	Ala	Leu	Leu	Lys	Glu	Ser
			260

• · • · · J *···· · ··: · : . · · · ··..·

44¾	• ·	»	• ·	« ·	« ·
185					190
Thr	ASp	Thr	Glu	Glu	Thr	Glu	Glu
			205
Ala	Glu	ile	Pro	Gly	Thr	Pro	Ser
-			220
Leu	Thr	Gly	Leu	Lys	Ser	Ser	Leu
		235				240
Thr	Ile	Ser	Ala	Glu	val	Asp	Ser
	250					255
Gin	Pro	Ala	Pro	ile	Gin
265					270

<210> 303 <211> 268 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 88D2 <400> 303

Met

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

Ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

Val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

Val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

ile

Ile

Pro

Tyr

Hi s

Asn

Ile

100

105

110

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

115

120

125

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

val

Glu

Pro

Arg

130

135

140

Asn

Ala

Ser

Asp

Hi s

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

Gin

Asp

Ser

Lys

145

150

155

160

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

Glu

Pro

Thr

His

Pro

165

170

175

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

His

Ala

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

180

185

190

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

195

200

205

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Gl u

ile

Pro

Gly

Thr

Pro

Ser

Ile

Arg

210

215

220

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

ser

Ser

Leu

Leu

Leu

225

230

235

240

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

val

Asp

Ser

Leu

Leu

245

250

255

Al a

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260

265

<210> 304 <211> 266 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 88 <400> 304 • ·

Met

Gin

ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

blU

Ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

Asn

Ile

Lys

Phe

100

105

110

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

115

120

125

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

130

135

140

Ser

Asp

His

Val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

145

150

155

160

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

Glu

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

165

170

175

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

Hi S

Ala

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

180

185

190

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

195

200

205

Thr

Thr

ASp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

210

215

220

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

225

230

235

240

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

ASp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

245

250

255

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

ile

Gin

260

265

<210> 305 <400> 305 000 <210> 306 <400> 306 000 <210> 307 <400> 307 000 <210> 308 <400> 308 000 <210> 309 <400> 309 000 <210> 310 <400> 310 000 <210> 311 <400> 311

000

<210>	312
<400> 000	312
<210>	313
<400> 000	313
<210>	314
<400> 000	314
<210>	315
<400> 000	315
<210>	316
<400> 000	316
<210>	317
<400> 000	317
<210>	318
<400> 000	318
<210>	319
<400> 000	319
<210>	320
<400> 000	320
<210>	321
<400> 000	321
<210>	322
<400> 000	322
<210>	323
<400> 000	323
<210>	324
<400>	324

000 <210> 325 • · · ·

ISO <400> 325 000 <210> 326 <400> 326 000 <210> 327 <211> 41 <212> DNA <213> unknown <220>

<223> HAMJ 564 <400> 327 atatgggccc caaattacct acactgatga tgagattcag g <210> 328 <211> 43 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 556 <400> 328 ataagaatgc ggccgcctac tgtataggag ccggttgact ttc <210> 329 <211> 33 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 489 <400> 329 ccgaattcca tatgcaaatt gggcaaccga ctc <210> 330 <211> 29 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 559 <400> 330 atatgggccc caaattgggc aaccgactc <210> 331 <211> 41 <212> DNA <213> Unknown <220>

<223> HAMJ 557 <400> 331 ataagaatgc ggccgcttac gctatgaaat cagataaatt c <211> 906 <212> PRT <210> 332 ·« ·· 4 ·

<213> Unknown <220>

<223> VP 94
<400> 332
Met	Gin	Ile	Thr
1 Gly	Lys	Tyr	Thr
Lys	Lys	Asp	20 Ser
Ala	Lys	35 Glu	Lys
Gly	50 Asn	Thr	Glu
65 Ala	Ala	Lys	Lys
Thr	val	Glu	val
Tyr	His	Asn	100 Ile
Pro	Lys	115 Gly	Tyr
val	130 Glu	Pro	Arg
145 Gin	Asp	Ser	Lys
Pro	Thr	His	Pro
Pro	Ser	Ala	180 Asp
Glu	Glu	195 Glu	Ala
Pro	210 Ser	ile	Arg
225 Ser	Leu	Leu	Leu
Asp	Ser	Leu	Leu
Gly	Pro	Gin	260 Ile
Pro	Ser	275 Pro	Ser
Glu	290 Glu	Asp	Gly
305 Glu	Ser	Gly	Phe
Lys	Lys	Asp	Leu
Glu	Glu	val	340 Lys
Glu	Gin	355 Asp	Tyr
Lys	370 Ile	Glu	Glu
385 Arg	Glu	Ser	Ile
Ser	Gly	Asp	His
Gly	Ile	Gly	420 His
Gly	val	435 Ala	Lys
Thr	450 Asn	Val	Val
465 Phe	Thr	Leu	Ala

Tyr	Thr	Asp	Asp
5
Thr	Glu	Asp	Gly
Leu	Ser	Glu	Ala
Gly	Leu	Thr	40 Pro
Ala	Lys	55 Gly	Ala
Val	70 Pro	Leu	Asp
85
Lys	Asn	Gly	ser
Lys	Phe	Glu	Trp
Ser	Leu	Glu	120 Asp
Asn	Ala	135 Ser	Asp
Pro	150 Asp	Glu	ASp
165
Glu	Ser	Asp	Glu
Asn	Leu	Tyr	Lys
Glu	Asp	Thr	200 Thr
Gin	Asn	215 Ala	Met
Gly	230 Thr	Lys	Asp
245
Ala	Leu	Leu	Lys
Gly	Gin	Pro	Thr
Leu	Pro	Ile	280 Asn
Tyr	Gly	295 Phe	Asp
Val	310 Met	Ser	His
325
Thr	Glu	Glu	Gin
Thr	Ser	His	Asn
Pro	Gly	Asn	360 Ala
Lys	Ile	375 Ala	Gly
val	390 Val	Asn	Lys
405
His	Hi s	Ala	Asp
Ser	His	Ser	Asn
Lys	Glu	Gly	440 Asn
Asn	Leu	455 Leu	Lys
Asn	470 Gly	Gin	Lys
485

Glu	Ile 10	Gin	val
Tyr 25	Ile	Phe	Asp
Glu	Arg	Al a	Ala
Pro	Ser	Thr	Asp 60
Glu	Ala	ile 75	Tyr
Arg	Met 90	Pro	Tyr
Leu 105	Ile	ile	Pro
Phe	Asp	Glu	Gly
Leu	Leu	Ala	Thr 140
Hi s	val	Arg 155	Lys
Lys	Glu 170	His	Asp
Lys 185	Glu	Asn	His
Pro	Ser	Thr	Asp
Asp	Glu	Ala	Glu 220
Glu	Thr	Leu 235	Thr
Asn	Asn 250	Thr	Ile
Glu 265	Ser	Gin	Pro
Leu	Pro	Asn	Asn
Pro	Gly	Thr	Ser 300
Ala	Asn	Arg 315	Ile
Gly	Asp 330	Ser	Asn
Ile 345	Lys	Ala	Ala
Gly	Leu	Asp	ser
Lys	Glu	Met	Lys 380
Ile	Met	Lys 395	Gin
Glu	Lys 410	Asn	Ala
Pro 425	Ile	Asp	Glu
Tyr	Gl u	Leu	Phe
Lys	Val	Tyr	Thr 460
Asn	Ser	Thr 475	Phe
Arg	val 490	Ser	Phe

Ala	Lys	Leu 15	Ala
Thr	Ser 30	Trp	ile
Ala 45	Gin	Al a	Tyr
His	Gin	Asp	Ser
Asn	Arg	val	Lys 80
Asn	Leu	Gin 95	Tyr
Ser	Tyr 110	ASp	His
Leu 125	Tyr	Glu	Ala
val	Lys	Tyr	Tyr
Asn	Lys	Ala	Asp 160
Glu	val	Ser 175	Glu
Ala	Gly 190	Leu	Asn
Thr 205	Glu	Glu	Thr
Ile	Pro	Gly	Thr
Gly	Leu	Lys	Ser 240
Ser	Ala	Glu 255	val
Ala	Pro 270	Ile	Gin
Ser 285	Leu	Ala	Thr
His	Glu	Lys	His
Ile	Ala	Glu	Asp 320
His	Tyr	Phe 335	Phe
Gin	Lys 350	His	Leu
Leu 365	ser	Ser	His
Asp	Leu	Asp	Lys
Tyr	Gly	Val	Lys 400
Ile	ile	Tyr 415	Pro
His	Lys 430	Pro	val
Lys 445	Pro	Glu	Gl u
Gly	Glu	Glu	Leu
Asn	Asn	Gin	Asn 480
Ser	Phe	Pro 495	Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

500

505

510

Pro

Asp

Gly

Lys

Val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

515

520

525

Gly

val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

530

535

540

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

545

550

555

560

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

565

570

575

Ala

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

Hi S

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

580

585

590

Arg

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

Val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

595

600

605

Arg

val

Phe

Asp

Glu

phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

610

615

620

Lys

Val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

625

630

635

640

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

645

650

655

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

Val

Glu

Val

Pro

Ile

Leu

Glu

660

665

670

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

675

680

685

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

690

695

700

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

705

710

715

720

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

Val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

Val

725

730

735

Gin

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

740

745

750

Asn

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

755

760

765

Gly

Glu

Val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

770

775

780

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

val

Ser

Thr

785

790

795

800

Gly

Thr

Val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

805

810

815

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

820

825

830

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

835

840

845

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

850

855

860

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

val

Ile

865

870

875

880

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

885

890

895

Ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

ile

Ala

900

905

<210> 333 <211> 900 <212> PRT <213> Unknown <22O>

<223> VP 108 <400> 333

Met

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

1

5

10

15

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

>153

35

40

45

Ser

Gly

Phe

val

Met

Ser

His

Gly

Asp

ser

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

ser

His

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

ser

Ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

ile

Ile

Tyr

Pro

Ser

130

135

140

Gly

Asp

His

His

His

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

His

ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

Val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

Val

Gly

Asn

ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Al a

Leu

val

Arg

325

330

335

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

Val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

ile

val

Glu

val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

ser

435

440

445

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

Val

Gin

450

455

460

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

485

490

495

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

val

Glu

Asn

Gl n

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

565

570

575

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

• · * ·

• ·« • · · · · • · · · • · · · · ·

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

ser

val

Ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Al a

Gly

Pro

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

625

630

635

640

Asp

Asp

Glu

ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

645

650

655

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

Ile

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

660

665

670

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Al a

Tyr

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

675

680

685

Thr

Pro

Pro

ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

690

695

700

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

Val

Lys

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

705

710

715

720

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

Thr

Val

Glu

val

Lys

Asn

725

730

735

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

740

745

750

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

755

760

765

val

Lys

Tyr

Tyr

Val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

770

775

780

Asn

Lys

Ala

Asp

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

ASp

785

790

795

800

Glu

val

Ser

Glu

Pro

Thr

His

Pro

Glu

ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

His

805

810

815

Al a

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

820

825

830

Thr

Glu

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

835

840

845

Ile

Pro

Gly

Thr

Pro

Ser

ile

Arg

Gl n

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

850

855

860

Gly

Leu

Lys

Ser

ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

865

870

875

880

Ser

Ala

Glu

Val

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Gl u

ser

Gin

Pro

885

890

895

Al a

Pro

Ile

Gin

900 <210> 334 <211> 900 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> VP 109

<400> 334

Met

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

ser

Trp

ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Gl u

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

Ala

70

75

80

Ala

Lys

Lys

Val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

ser

Leu

Ile

ile

Pro

Asn

ile

Lys

Phe

100

105

110

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

115 120 125 r ·« · • ·· • · * *

Glu Asp Leu Leu 130

Ala Thr val 135

Lys

Tyr Ťyr val Glu Pro Arg Asn 140

Ala

ser

Asp

Hl s

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

145

150

155

160

Glu

Asp

Lys

Glu

Hi s

Asp

Glu

val

Ser

Glu

Pro

Thr

His

Pro

Glu

ser

165

170

175

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HÍS

Ala

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

180

185

190

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

195

200

205

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

ile

Přo

Gly

Thr

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

210

215

220

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

225

230

235

240

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

ASp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

245

250

255

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

ile

Gin

Gly

Pro

Gin

Ile

Gly

Gin

260

265

270

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

ser

Leu

Ala

Thr

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

275

280

285

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

290

295

300

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

Ser

Gly

Phe

val

Met

305

310

315

320

Ser

HIS

Gly

Asp

Ser

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

325

330

335

Glu

Gin

ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

Hi s

Leu

Glu

Glu

val

Lys

Thr

Ser

340

345

350

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

355

360

365

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

ile

Glu

Glu

Lys

ile

370

375

380

Ala

Gly

ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

Glu

Ser

ile

val

val

385

390

395

400

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

Ser

Gly

Asp

His

His

Hi s

405

410

415

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

Val

Gly

Ile

Gly

His

Ser

His

420

425

430

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

435

440

445

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

Val

val

Asn

Leu

450

455

460

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

465

470

475

480

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

ser

Phe

Pro

Pro

Gl u

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

485

490

495

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

Val

Leu

500

505

510

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

Val

Gly

Asn

Ile

Ala

515

520

525

Asn

Phe

Gl u

Leu

ASp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

530

535

540

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

545

550

555

560

Thr

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

565

570

575

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

580

585

590

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

val

Phe

Asp

Glu

Phe

595

600

605

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Val

Gly

Glu

Ile

Lys

610

615

620

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

625

630

635

640

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

645

650

655

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

Val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

660

665

670

♦ » * »·*

Lys Pro Ser

Ile

Leu Pro

Gin Phe 680

Lys Arg Asn Lys Ala Gin Glu Asn 685

675

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

ser

Glu

Lys

val

690

695

700

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

705

710

715

720

Leu

Glu

Glu

Val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

725

730

735

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

Val

Leu

Phe

Asn

Met

740

745

750

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

ile

Lys

Lys

755

760

765

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

770

775

780

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

Thr

val

Glu

Asn

Gin

785

790

795

800

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

805

810

815

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

ASp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

820

825

830

Glu

Gly

Asn

Val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

835

840

845

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

850

855

860

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

ASp

Ser

Val

ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

865

Glu

870

875

880

Ile

Leu

Arg

Leu

Pro

ser

Gly

Glu

val

ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

885

890

895

Asp

Phe

Ile

Ala

900

<210> 335 <211> 900 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> VP 110

<400> 3:

35

Met

Gin

ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

Val

Ala

Lys

Leu

Al a

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Al a

ile

Tyr

Asn

Arg

Val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

Val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

Val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

ile

ile

Pro

Ser

Tyr

Asp

His

100

105

110

Tyr

His

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

His

Val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

ASp

Glu

Val

Ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

His

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

• · • · · ·

4

sť'

• · • · · • • ·

• • · • • '

• · • « • ·

• · ' • «

• • · * *

• • « *

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260

265

270

Gly

Pro

Gin

ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

275

280

285

Pro

ser

Pro

Ser

Leu

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

290

295

300

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

305

310

315

320

Glu

Ser

Gly

Phe

Val

Met

ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

325

330

335

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

val

Lys

Thr

Ser

340

345

350

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

355

360

365

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

ile

Glu

Glu

Lys

Ile

370

375

380

Ala

Gly

ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

Glu

Ser

Ile

Val

val

385

390

395

400

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

ile

ile

Tyr

Pro

His

Gly

Asp

His

His

His

405

410

415

Ala

ASp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

Ile

Gly

His

Ser

Hi s

420

425

430

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

Val

Ala

Lys

Lys

Gl u

435

440

445

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

Val

val

Asn

Leu

450

455

460

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Al a

Asn

Gly

465

470

475

480

Gin

Lys

Arg

Val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

485

490

495

Gly

ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

Val

Leu

500

505

510

Glu

Lys

val

ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

val

Gly

Asn

Ile

Ala

515

520

525

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

530

535

540

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

545

550

555

560

Thr

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

565

570

575

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

580

585

590

Ala

Val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

Val

Arg

val

Phe

Asp

Glu

Phe

595

600

605

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Val

Gly

Glu

Ile

Lys

610

615

620

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

625

630

635

640

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

645

650

655

Thr

Tyr

ile

val

Glu

val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

660

665

670

Lys

Pro

Ser

ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

675

680

685

ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

690

695

700

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

ser

Asn

Ser

Thr

705

710

715

720

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

val

Ala

Lys

725

730

735

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

val

Leu

Phe

Asn

Met

740

745

750

« · · · ·· ··· ·

Asp Gly Thr Ile Glu Leu Tyr Leu Pro šer Gly Glu val ile Lys Lys 755 760 765

Asn Met Ala Asp Phe Thr Gly Glu Ala Pro Gin Gly Asn Gly Glu Asn 770 775 780

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

Thr

Val

Glu

Asn

Gin

785

790

795

800

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

805

810

815

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

820

825

830

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

835

840

845

Ala

Pro

Ala

Val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

850

855

860

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

865

870

875

880

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

885

890

895

Asp

Phe

ile

Ala

900 <210> 336 <211> 894 <212> PRT <213> Unknown <22O>

<223> VP 111 <400> 336

Met Gin Ile Thr Tyr Thr Asp Asp Glu Ile Gin val Ala Lys Leu Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

Ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

ile

Tyr

Asn

Arg

Val

Lys

65

70

75

80

Al a

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

ile

ile

Pro

Ser

Tyr

Asp

His

100

105

110

Tyr

His

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

ASp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

His

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

ile

Gin

260

265

270

Gly

Pro

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

275

280

285

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

• · • · · · • · · · • · · · • ·

4S5

290

295

300

Glu

Glu

Asp

Gly Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

305

310

315

320

Glu

Ser

Gly

Phe

val

Met

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

325

330

335

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gl n

Lys

His

Leu

Glu

Glu

Val

Lys

Thr

ser

340

345

350

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

355

360

365

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

370

375

380

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

Glu

Ser

Ile

Val

val

385

390

395

400

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

ile

ile

Tyr

Pro

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

405

410

415

His

Lys

Pro

val

Gly

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

420

425

430

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

435

440

445

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

Val

Val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

450

455

460

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

Val

Ser

Phe

465

470

475

480

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

485

490

495

Lys

Leu

ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

500

505

510

val

Phe

Gly

Glu

Gly

val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

515

520

525

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

ile

Ala

Ser

Lys

Asp

530

535

540

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

545

550

555

560

Al a

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

565

570

575

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

580

585

590

Asp

Ala

Leu

Val

Arg

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

595

600

605

Gl u

Asn

Asn

Tyr

Lys

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

610

615

620

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

625

630

635

640

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

val

645

650

655

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

660

665

670

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

675

680

685

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

690

695

700

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

705

710

715

720

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

ser

Tyr

Gly

725

730

735

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

740

745

750

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

755

760

765

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

770

775

780

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

Thr

Val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

785

790

795

800

Al a

Asp

Ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

805

810

815

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

820

825

830

·· · ·

ASp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

835

840

845

val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

850

855

860

Asp

Ser

val

ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

865

870

875

880

Ser

Gly

Glu

Val

ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

885

890

<210> 337 <211> 894 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> VP 112 <400> 337

Met 1

Gin

Ile

Thr

Tyr 5

Thr

Asp Asp

Glu ile Gin val Ala Lys Leu

Ala

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Al a

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

Val

Glu

Val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

Asn

ile

Lys

Phe

100

105

110

Glu

Trp

Phe

ASp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

ser

Leu

115

120

125

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

Val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

130

135

140

Ser

Asp

Hi s

Val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

145

150

155

160

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

ser

Glu

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

165

170

175

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

His

Ala

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

180

185

190

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

195

200

205

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

210

215

220

Al a

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

225

230

235

240

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

val

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

245

250

255

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

ile

Gin

Gly

Pro

Gin

Ile

Gly

Gin

260

265

270

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

275

280

285

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

ser

His

Glu

Lys

His

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

290

295

300

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

Ser

Gly

Phe

val

Met

305

310

315

320

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

325

330

335

Gin

Lys

Hi s

Leu

Glu

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

ASp

Ser

340

345

350

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

355

360

365

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Gl u

Lys

Ile

Ala

Gly

ile

Met

Lys

Gin

370

375

380

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

Glu

Ser

ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

• ·

385

390

395

400

Ile

Ile

Tyr

Pro

His

Gly

Asp

HÍS

His

His

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

Glu

405

410

415

Hi s

Lys

Pro

val

Gly

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

420

425

430

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

435

440

445

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

val

Val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

450

455

460

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

465

470

475

480

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

Val

485

490

495

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

500

505

510

val

Phe

Gly

Glu

Gly

val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

515

520

525

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

530

535

540

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

Tyr

ASp

Gly

Thr

Phe

Thr

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

545

550

555

560

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

Ile

phe

Tyr

pro

Phe

His

Ala

Gly

565

570

575

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

pro

Lys

Gly

Thr

580

585

590

ASp

Ala

Leu

Val

Arg

Val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

595

600

605

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

pro

ile

Pro

Lys

Leu

610

615

620

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

pro

Val

Thr

Phe

625

630

635

640

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

ile

val

Glu

Val

645

650

655

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

ile

Leu

Pro

660

665

670

Gl n

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

675

680

685

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

ser

690

695

700

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

Ser

Asn

ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

705

710

715

720

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

725

730

735

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

740

745

750

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

755

760

765

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

770

775

780

Lys

Val

ser

Thr

Gly

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

785

790

795

800

Ala

Asp

ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

805

810

815

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

820

825

Ala

830

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Pro

Ala

val

Asp

Pro

835

840

845

val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Al a

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

850

855

860

Asp

Ser

val

Ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

865

870

875

880

Ser

Gly

Glu

Val

ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

885

890

<210> 338 <211> 888 <212> PRT • «

-tet <213> Unknown <22O>

<223> VP 113 <400> 338

Met 1

Gin Ile

Thr Tyr Thr Asp 5

Asp

Glu

ile Gin 10

val

Ala

Lys

Leu 15

Ala

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

Ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Gl u

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

Val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

Asn

ile

Lys

Phe

100

105

110

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

115

120

125

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

130

135

140

Ser

ASp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

145

150

155

160

Glu

ASP

Lys

Glu

Hi s

ASp

Glu

val

Ser

Glu

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

165

170

175

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

Hi S

Ala

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

180

185

190

Tyr

Lys

pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

195

200

205

Thr

Thr

ASp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

Pro

Ser

ile

Arg

Gin

Asn

210

215

220

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

225

230

235

240

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

val

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

245

250

255

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

Gly

Pro

Gin

Ile

Gly

Gin

260

265

270

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

275

280

285

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

Hi s

Glu

Lys

His

Glu

Glu

ASp

Gly

Tyr

Gly

290

295

300

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

Ser

Gly

Phe

Val

Met

305

310

315

320

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

325

330

335

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

ser

340

345

350

Leu

ser

ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

355

360

365

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

370

375

380

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

Glu

Ser

Ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

385

390

395

400

Ile

Ile

Tyr

Pro

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

Val

Gly

Ile

405

410

415

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

val

420

425

430

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

435

440

445

Val

Val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

450

455

460

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

465

470

475

480

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

ASp

485

490

495

• 9 « ·

xcř ·'

•

• ·

•

• ·

« *

Gly Lys

Val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly Lys val

Phe

Gly Glu Gly

val

500

505

510

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp Gin Pro

Tyr

Leu

Pro Gly

Gin

515

520

525

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

ile

Ala

Ser

Lys Asp Tyr

Pro

Glu

val

Ser

Tyr

530

535

540

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

Val

Pro

Thr

Ser Leu Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

545

550

555

560

Gin

Thr

ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala Gly Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

Val

565

570

575

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly Thr Asp

Ala

Leu

val

Arg

Val

580

585

590

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr Leu Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

val

595

600

605

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys Leu Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

610

615

620

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr Phe Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

625

630

635

640

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu Val Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

Glu

645

650

655

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu Pro Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

660

665

670

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu Lys Val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

675

680

685

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu Ser Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

690

695

700

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

Val

Pro Thr val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

705

710

715

720

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Al a

Glu

Ser

Tyr Gly Met

Lys

Leu

Glu

Asn

val

725

730

735

Leu

Phe

Asn

Met

ASp

Gly

Thr

Ile

Glu Leu Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

740

745

750

Val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe Thr Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

755

760

765

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn Gly Lys

val

Ser

Thr

Gly

Thr

770

775

780

Val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys Pro Ala

Asp

ser

Leu

Pro

Glu

785

790

795

800

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro Glu Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

805

810

815

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

Val

Gly Ser Asp

Pro

Met

Leu

ASp

Pro

820

825

830

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp Pro val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

835

840

845

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly Leu Asp

Ser

val

Ile

Phe

Asn

850

855

860

Met

ASp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu Pro ser

Gly

Glu

val

ile

Lys

865

870

875

880

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

885

<210> 339 <211> 900 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> VP 114 <400> 339

Met Gin ile Thr Tyr Thr Asp Asp Glu Ile Gin val Ala Lys Leu Ala 15 10 15

Gly Lys Tyr Thr Thr Glu Asp Gly Tyr Ile Phe Asp Thr Ser Trp ile 20 25 30

Lys Lys Asp ser Leu Ser Glu Ala Glu Arg Ala Ala Ala Gin Ala Tyr 35 40 45

Ala Lys Glu Lys Gly Leu Thr Pro Pro Ser Thr Asp His Gin Asp ser • 4 • ·

4

• «

•

• ·

• ·

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

Val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

Val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

pro

Ser

Tyr

Asp

Ser

100

105

110

Tyr

His

Asn

ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

ser

Asp

His

Val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

Hi S

Asp

Glu

val

ser

Glu

His

165

170

175

Pro

Thr

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

His

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260

265

270

Gly

Pro

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

ser

Leu

Ala

Thr

275

280

285

Pro

ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

Hi S

Glu

Lys

His

290

295

300

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

305

310

315

320

Glu

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

325

330

335

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

val

Lys

Thr

Ser

340

345

350

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

355

360

365

Asn

Ala

Lys

Gl u

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

370

375

380

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

Glu

Ser

ile

Val

val

385

390

395

400

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

Hi S

Gly

Asp

His

His

His

405

410

415

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

Val

Gly

Ile

Gly

His

Ser

His

420

425

430

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

435

440

445

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

Val

Val

Asn

Leu

450

455

460

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

465

470

475

480

Gin

Lys

Arg

val

ser

Phe

ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

485

490

495

Gly

ile

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

val

Leu

500

505

510

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

val

phe

Gly

Glu

Gly

val

Gly

Asn

Ile

Ala

515

520

525

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

530

535

540

Thr

ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

545

550

555

560

Thr

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

565

570

575

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

580

585

590

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

Val

Phe

Asp

Gl u

Phe

• · · ·

595

600

605

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

val

Gly

Glu

ile

Lys

610

615

620

Leu

Pro

ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

625

630

635

640

Lys

ile

Pro

Val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

645

650

655

Thr

Tyr

ile

val

Glu

val

Pro

ile

Leu

Glu

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

660

665

670

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

675

680

685

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

690

695

700

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

705

710

715

720

Leu

Glu

Glu

Val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

725

730

735

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

Val

Leu

Phe

Asn

Met

740

745

750

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

Ile

Lys

Lys

755

760

765

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

770

775

780

Lys

Pro

ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

Thr

Val

Glu

Asn

Gin

785

790

795

800

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

805

810

815

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

820

825

830

Glu

Gly

Asn

Val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

835

840

845

Al a

Pro

Ala

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

850

855

860

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

val

ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

865

870

875

880

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

885

890

895

Asp

Phe

ile

Ala

900 <210> 340 <211> 894 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> VP 115 <400> 340

Met

Gin

ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Al a

ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

Val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

ile

Pro

Ser

Tyr

Asp

Ser

100

105

110

Tyr

His

Asn

ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130 135 140

Val	Glu	Pro	Arg	Asn	Ala	Ser
145 Gin	Asp	Ser	Lys	Pro	150 ASp	Glu
Pro	Thr	His	Pro	165 Glu	Ser	Asp
Pro	Ser	Ala	180 Asp	Asn	Leu	Tyr
Glu	Glu	195 Glu	Ala	Glu	Asp	Thr
Pro	210 ser	Ile	Arg	Gin	Asn	215 Ala
225 Ser	Leu	Leu	Leu	Gly	230 Thr	Lys
Asp	ser	Leu	Leu	245 Ala	Leu	Leu
Gly	Pro	Gin	260 Ile	Gly	Gin	Pro
Pro	Ser	275 Pro	Ser	Leu	Pro	Ile
Glu	290 Glu	Asp	Gly	Tyr	Gly	295 Phe
305 Glu	Ser	Gly	Phe	val	310 Met	Ser
Glu	Gin	ile	Lys	325 Ala	Ala	Gin
His	Asn	Gly	340 Leu	Asp	Ser	Leu
Asn	Ala	355 Lys	Glu	Met	Lys	Asp
Ala	370 Gly	Ile	Met	Lys	Gin	375 Tyr
385 Asn	Lys	Glu	Lys	Asn	390 Ala	ile
His	Lys	Pro	Val	405 Gly	ile	Gly
Lys	Pro	Glu	420 Glu	Gly	val	Ala
Gly	Glu	435 Glu	Leu	Thr	Asn	Val
Asn	450 Asn	Gin	Asn	Phe	Thr	455 Leu
465 Ser	Phe	Pro	Pro	Glu	470 Leu	Glu
Lys	Leu	Ile	Thr 500 Glu	485 Pro	Asp	Gly
val	Phe	Gly 515 Leu	Gly	val	Gly
Pro	Tyr	Pro	Gly	Gin	Thr
Tyr	530 Pro	Glu	Val	Ser	Tyr	535 ASp
545 Ala	Tyr	Lys	Met	Ala	550 Ser	Gin
Asp	Thr	Tyr	Leu	565 Arg	val	Asn
Asp	Ala	Leu	580 val	Arg	Val	Phe
Glu	Asn	595 Asn	Tyr	Lys	Val	Gly
Asn	610 Gin	Gly	Thr	Thr	Arg	615 Thr
625 Met	Ala	Asn	Ala	Tyr	630 Leu	Asp
Pro	Ile	Leu	Glu	645 Lys	Gl u	Asn
Gin	Phe	Lys	660 Arg	Asn	Lys	Ala
		675

• · 4CC	• · • • • · • · ·	• · • · » « · • ·	» · · • • • • » • ·	• · * • • · • • ·	• · 9 · • · « · • · • ·	• · · · • • • · • «
HÍS	Val	Arg 155	Lys	Asn	Lys	Ala	Asp 160
Lys	Glu 170	Hi S	Asp	Glu	val	Ser 175	Glu
Lys 185	Glu	Asn	HÍS	Ala	Gly 190	Leu	Asn
Pro	Ser	Thr	Asp	Thr 205	Glu	Glu	Thr
Asp	Glu	Ala	Glu 220	Ile	Pro	Gly	Thr
Glu	Thr	Leu 235	Thr	Gly	Leu	Lys	Ser 240
Asn	Asn 250	Thr	Ile	Ser	Ala	Glu 255	Val
Glu 265	Ser	Gin	Pro	Ala	Pro 270	Ile	Gin
Leu	Pro	Asn	Asn	Ser 285	Leu	Ala	Thr
Pro	Gly	Thr	Ser 300	His	Glu	Lys	His
Ala	Asn	Arg 315	Ile	Ile	Ala	Glu	Asp 320
Phe	Phe 330	Lys	Lys	Asp	Leu	Thr 335	Glu
His 345	Leu	Glu	Glu	val	Lys 350	Thr	Ser
Ser	His	Glu	Gin	Asp 365	Tyr	Pro	Gly
Asp	Lys	Lys	Ile 380	Glu	Glu	Lys	Ile
val	Lys	Arg 395	Glu	Ser	ile	val	Val 400
Tyr	Pro 410	Ala	Asp	Pro	Ile	Asp 415	Glu
Ser 425	His	Ser	Asn	Tyr	Glu 430	Leu	Phe
Lys	Glu	Gly	Asn	Lys 445	val	Tyr	Thr
Asn	Leu	Leu	Lys 460	Asn	Ser	Thr	Phe
Asn	Gly	Gin 475	Lys	Arg	Val	Ser	Phe 480
Lys	Leu 490	Gly	ile	Asn	Met	Leu 495	val
val 505	Leu	Glu	Lys	val	Ser 510	Gly	Lys
Ile	Ala	Asn	Phe	Glu 525	Leu	Asp	Gin
Lys	Tyr	Thr	ile 540	Ala	Ser	Lys	Asp
Thr	Phe	Thr 555	val	Pro	Thr	Ser	Leu 560
Ile	Phe 570	Tyr	Pro	Phe	His	Ala 575	Gly
Gin 585	Phe	Ala	Val	Pro	Lys 590	Gly	Thr
Glu	Phe	Hi s	Gly	Asn 605	Ala	Tyr	Leu
ile	Lys	Leu	Pro 620	ile	Pro	Lys	Leu
Gly	Asn	Lys 635	Ile	Pro	Val	Thr	Phe 640
Gin	Ser 650	Thr	Tyr	ile	val	Glu 655	val
Thr 665	Asp	Lys	Pro	Ser	ile 670	Leu	Pro
Glu	Asn	Ser	Lys	Leu 685	ASp	Glu	Lys

« · • · · ·

4

iÝ

► · ·

« ·

•

• ·

• ·

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

690

695

700

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

Ser

Asn

ser

Thr

Leu

Glu

Glu

Val

Pro

Thr

705

710

715

720

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

725

730

735

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

740

745

750

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

755

760

765

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

770

775

780

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

Thr

Val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

785

790

795

800

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

805

810

815

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

820

825

830

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

Val

Asp

Pro

835

840

845

val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

850

855

860

Asp

Ser

val

ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

865

870

875

880

ser

Gly

Glu

val

ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

ASp

Phe

Ile

Ala

885 890 <210> 341 <211> 900 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> VP 116 <400> 341

Met

Gin

ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

Ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

Val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

Val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

Val

Glu

Val

Lys

Asn

Gly

ser

Leu

Ile

ile

Pro

ser

Tyr

Asp

His

100

105

110

Tyr

Ser

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

His

Val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

Hi S

ASp

Glu

Val

Ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

Hi s

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HÍS

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

ASp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

ile

Ser

Ala

Glu

val

• · · · • · · ·

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260

265

270

Gly

Pro

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

275

280

285

Pro

ser

Pro

ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

290

295

300

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

ile

Ile

Ala

Glu

Asp

305

310

315

320

Glu

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

325

330

335

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

val

Lys

Thr

Ser

340

345

350

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

Hi s

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

355

360

365

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

370

375

380

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

Glu

ser

Ile

Val

Val

385

390

395

400

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

ile

Ile

Tyr

Pro

His

Gly

Asp

His

His

His

405

410

415

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

Ile

Gly

His

Ser

His

420

425

430

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

val

Ala

Lys

Lys

Glu

435

440

445

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

Val

Val

Asn

Leu

450

455

460

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

465

470

475

480

Gin

Lys

Arg

Val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

485

490

495

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

Val

Leu

500

505

510

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

val

Gly

Asn

Ile

Ala

515

520

525

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

530

535

540

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

545

550

555

560

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Al a

Tyr

Lys

Met

Ala

ser

Gin

Thr

Ile

Phe

565

570

575

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

val

Asn

Pro

Gin

Phe

580

585

590

Ala

Val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

val

Phe

Asp

Glu

Phe

595

600

605

Hi s

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

val

Gly

Glu

Ile

Lys

610

615

620

Leu

Pro

ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

625

630

635

640

Lys

Ile

Pro

Val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

645

650

655

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

Val

Pro

ile

Leu

Glu

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

660

665

670

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

675

680

685

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

ser

Glu

Lys

val

690

695

700

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

ser

Asn

Ser

Thr

705

710

715

720

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

val

Ala

Lys

725

730

735

Phe

Ala

Glu

ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

Val

Leu

Phe

Asn

Met

740

745

750

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

Lys

Lys

755

760

765

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

770

775

780

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

Thr

val

Glu

Asn

Gin

785

790

795

800

Pro Thr Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

805

810

815

Lys Pro val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

820

825

830

Glu Gly Asn

Val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

835

840

845

Ala Pro Ala

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

850

855

860

ser Tyr Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

Phe

Asn

Met

ASp

Gly

Thr

865

870

875

880

Ile Glu Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

885

890

895

Asp Phe ile

Ala

900

<210> 342

<211> 894 <212> PRT

<213> Unknown

<220>

<223> VP 117

<400> 342

Met

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

ASp

Asp

Glu

Ile

Gin

Val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

ASp

Gly

Tyr

ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Al a

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Al a

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

ile

Pro

Ser

Tyr

ASp

His

100

105

110

Tyr

Ser

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

Val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

Hi s

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

His

Pro

Gl u

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

His

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

ile

Gin

260

265

270

Gly

Pro

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

275

280

285

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

290

295

300

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

ile

Ala

Glu

Asp

305

310

315

320

• · · · φ · · · · · · · • · · · · ♦ ··· • · · · · · · · * · · • · ··»· · · · ····· ·· ·· * · ··

-íio

Glu

Ser Gly Phe val 325

Met

Ser Tyr pne Phe 330

Lys Lys Asp Leu

Thr 335

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

val

Lys

Thr

Ser

340

345

350

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

355

360

365

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

ile

370

375

380

Ala

Gly

ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

Glu

Ser

Ile

Val

Val

385

390

395

400

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

ile

ile

Tyr

Pro

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

405

410

415

Hi S

Lys

Pro

Val

Gly

ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

420

425

430

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

435

440

445

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

Val

Val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

450

455

460

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

465

470

475

480

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

485

490

495

Lys

Leu

ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

500

505

510

val

Phe

Glv

Glu

Gly

val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

515

520

525

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

530

535

540

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

545

550

555

560

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

565

570

575

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

580

585

590

Asp

Ala

Leu

val

Arg

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

595

600

605

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

pro

Lys

Leu

610

615

620

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

625

630

635

640

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

Val

645

650

655

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

660

665

670

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

675

680

685

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

690

695

700

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

705

710

715

720

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

ser

Tyr

Gly

725

730

735

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

740

745

750

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

755

760

765

Gly

Gl u

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

770

775

780

Lys

val

ser

Thr

Gly

Thr

Val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

785

790

795

800

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

805

810

815

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

Val

Gly

Ser

820

825

830

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

835

840

845

Val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Al a

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

850

855

860

·· ··

4M

Asp Ser Val Ile Phe Asn Met Asp Gly Ťhr ile Glu Leu Arg Leu Pro 865 870 875 880

Ser Gly Glu Val Ile Lys Lys Asn Leu Ser Asp Phe Ile Ala

885 890 <210> 343 <211> 901 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> VP 119 <400> 343

Met Gin ile Thr Tyr

Thr Asp Asp

Glu Ile Gin Val Ala Lys Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

Ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Ala

Al a

Lys

Lys

Val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

Val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

ile

ile

Pro

His

Tyr

Asp

HÍ 5

100

105

110

Tyr

Hi S

Asn

ile

Lys

Phe

Gl u

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

ASp

Glu

Val

Ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

Hi S

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

ASp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260

265

270

Ser

Gly

Pro

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

275

280

285

Thr

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

290

295

300

His

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

ile

ile

Ala

Glu

305

310

315

320

ASP

Glu

Ser

Gly

Phe

val

Met

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

325

330

335

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

HÍS

Leu

Glu

Glu

val

Lys

Thr

340

345

350

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

355

360

365

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

370

375

380

ile

Ala

Gly

ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

Glu

Ser

Ile

val

385

390

395

400

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

His

Gly

Asp

His

His

405

410

415

• · · ·

HiS

Ala Asp

Pro Ile 420

Asp

Glu

His

Lys Pro 425

Val

Gly

ile

Gly 430

His

ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

val

Ala

Lys

Lys

435

440

445

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

Gly

Gl u

Glu

Leu

Thr

Asn

val

val

Asn

450

455

460

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

465

470

475

480

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

485

490

495

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

val

500

505

510

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

Val

Gly

Asn

Ile

515

520

525

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

530

535

540

Tyr

Thr

ile

Ala

ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

545

550

555

560

Phe

Thr

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

Ile

565

570

575

phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

Val

Asn

Pro

Gin

580

585

590

phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

val

Phe

Asp

Glu

595

600

605

phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

val

Gly

Glu

Ile

610

615

620

Lys

Leu

Pro

ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

625

630

635

640

Asn

Lys

ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

645

650

655

Ser

Thr

Tyr

ile

Val

Glu

Val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

Gl u

Asn

Gin

Thr

660

665

670

Asp

Lys

Pro

ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

675

680

685

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

ser

Glu

Lys

690

695

700

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Gl u

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

ser

Asn

Ser

705

710

715

720

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

val

Ala

725

730

735

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

val

Leu

Phe

Asn

740

745

750

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

pro

Ser

Gly

Glu

val

ile

Lys

755

760

765

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

770

775

780

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

ser

Thr

Gly

Thr

Val

Glu

Asn

785

790

795

800

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

Glu

Ala

pro

Asn

805

810

815

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

820

825

830

Pro

Glu

Gly

Asn

Val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

835

840

845

Glu

Ala

Pro

Ala

Val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

850

855

860

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

ser

val

ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

865

870

875

880

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Leu

885

890

895

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

900

<210> 344 <211> 895 <212> PRT <213> Unknown • · · ·

I · · « • · · ·

4W <220>

<223> VP 120

<400> 344

Thr Tyr Thr 5

Asp

Asp

Glu

ile Gin val 10

Ala

Lys

Leu 15

Ala

Met 1

Gin ile

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

Ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

Val

pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

Hi s

Tyr

Asp

His

100

105

110

Tyr

His

Asn

ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

His

Val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

His

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260

265

270

Ser

Gly

Pro

Gin

ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

ser

Leu

Ala

275

280

285

Thr

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

290

295

300

His

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Gl u

305

310

315

320

Asp

Glu

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

325

330

335

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

val

Lys

Thr

340

345

350

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

355

360

365

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

370

375

380

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

Glu

ser

ile

Val

385

390

395

400

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

ile

Tyr

Pro

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

405

410

415

Gl u

His

Lys

Pro

Val

Gly

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

420

425

430

Phe

Lys

ΡΓΟ

Gl u

Glu

Gly

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

435

440

445

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

450

455

460

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

Val

Ser

465

470

475

480

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

485

490

495

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

val

ser

Gly

• « · · · · • · · ·

• • ·

v • · ·

•

• ·

•

« ·

• ·

500

505

510

Lys

Val

Phe

Gly Glu

Gly

Val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

515

520

525

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

530

535

540

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

545

550

555

560

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

565

570

575

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

580

585

590

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

val

Phe

ASp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

595

600

605

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

val

Gly

Glu

ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

610

615

620

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

Val

Thr

625

630

635

640

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

645

650

655

val

pro

Ile

Leu

Glu

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

660

665

670

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

675

680

685

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

690

695

700

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

705

710

715

720

Thr

Val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

725

730

735

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

740

745

750

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

755

760

765

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

770

775

780

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

Thr

Val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

785

790

795

800

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Gl U

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

805

810

815

Gl u

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

820

825

830

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

Val

Asp

835

840

845

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

850

855

860

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

865

870

875

880

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

885 890 895 <210> 345 <211> 901 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> VP 121

<400> 345

Met

Gin

ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

Val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

ile

Phe

Asp

Thr

ser

Trp

Ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Al a

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

55 60 « « 9 · * · »9 · · · ·

Λ5

• · 9

• · · ·

·· »·

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

ile

Ile

Pro

Ser

Tyr

Asp

Ser

100

105

110

Tyr

His

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Al a

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

ASp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

Val

Ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

Hi s

Pro

Gl u

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HÍS

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

ser

Ala

ASp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

245

250

255

Asp

ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

ile

Gin

260

265

270

Ser

Gly

Pro

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

275

280

285

Thr

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

290

295

300

Hi s

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Al a

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

305

310

315

320

Asp

Glu

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

325

330

335

Glu

Glu

Gin

ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

Val

Lys

Thr

340

345

350

Ser

Hi s

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

355

360

365

Gly

Asn

Al a

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

370

375

380

Ile

Ala

Gly

ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

Glu

Ser

Ile

Val

385

390

395

400

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

ile

Ile

Tyr

Pro

His

Gly

Asp

His

Hi S

405

410

415

His

Ala

Asp

pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

Val

Gly

Ile

Gly

His

Ser

420

425

430

His

Ser

Asn

Tyr

Gl u

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

val

Ala

Lys

Lys

435

440

445

Gl u

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

Val

val

Asn

450

455

460

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

465

470

475

480

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

485

490

495

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

Val

500

505

510

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

Val

Gly

Asn

Ile

515

520

525

Al a

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

530

535

540

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

ASp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

545

550

555

560

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

Ile

565

570

575

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

Val

Asn

Pro

Gin

580

585

590

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

val

phe

Asp

Glu

595

600

605

* · · · ···» • “ * » · ♦: : : i z · * : · **.?-* k ··· ·

• · • » « · 9 •06

• · · • » « ·

Phe

His

Gly

Asn

Ala Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

val

Gly

Glu

Ile

610

615

620

Lys

Leu

Pro

ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

625

630

635

640

Asn

Lys

ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

645

650

655

Ser

Thr

Tyr

ile

val

Glu

val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

660

665

670

Asp

Lys

Pro

Ser

ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

675

680

685

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

690

695

700

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

705

710

715

720

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Val

Ala

725

730

735

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

val

Leu

Phe

Asn

740

745

750

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

ile

Lys

755

760

765

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

770

775

780

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

val

ser

Thr

Gly

Thr

val

Glu

Asn

785

790

795

800

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

805

810

815

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

820

825

830

Pro

Glu

Gly

Asn

Val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

835

840

845

Glu

Ala

Pro

Al a

val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

850

855

860

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

val

ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

865

870

875

880

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

ser

Gly

Glu

Val

Ile

Lys

Lys

Asn

Leu

885

890

895

Ser

Asp

Phe

ile

Ala

900 <210> 346 <211> 895 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> VP 122 <400> 346

Met

Gin

ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

Ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

HÍS

Gin

Asp

ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

Val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

ile

Pro

Ser

Tyr

Asp

Ser

100

105

110

Tyr

His

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

His

Val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

4» ♦ ·» · « · · · * · ··« ·* ·* ··

145

150

155

160

Gin

Asp

ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

His

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

ile

Ser

Ala

Gl u

val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260

265

270

Ser

Gly

Pro

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

275

280

285

Thr

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

290

295

300

His

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

ile

Ile

Ala

Glu

305

310

315

320

Asp

Glu

Ser

Gly

Phe

val

Met

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

325

330

335

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

Val

Lys

Thr

340

345

350

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

355

360

365

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Gl u

Glu

Lys

370

375

380

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

Glu

Ser

Ile

val

385

390

395

400

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

405

410

415

Gl u

His

Lys

Pro

val

Gly

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

420

425

430

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

435

440

445

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

Val

Val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

450

455

460

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

465

470

475

480

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

485

490

495

Val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

Val

Leu

Glu

Lys

Val

ser

Gly

500

505

510

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

515

520

525

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

530

535

540

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

545

550

555

560

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

565

570

575

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

Val

Asn

Pro

Gl n

Phe

Ala

val

pro

Lys

Gly

580

585

590

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

Val

Phe

Asp

Gl u

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

595

600

605

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

610

615

620

Leu

Asn

Gl n

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

625

630

635

640

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

Val

Glu

645

650

655

val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

660

665

670

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

675

680

685

Lys

val

Glu

Glu

pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

• · · · • · · · ··«· · · · * · ·

9 · · · • 9 ·

• « • · • ·

9 9 9

• • 9 9 9 1

• • »

9 9 9 ·

• •

690

695

700

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

Val

Pro

705

710

715

720

Thr

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

ser

Tyr

725

730

735

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

740

745

750

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

755

760

765

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

770

775

780

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

785

790

795

800

Pro

Al a

Asp

ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

805

810

815

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

820

825

830

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

Val

Asp

835

840

845

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

850

855

860

Leu

Asp

Ser

val

ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

865

870

875

880

Pro

Ser

Gly

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

885 890 895 <210> 347 <211> 895 <212> PRT <213> Unknown <22O>

<223> VP 123 <400> 347

Met

Gin

ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Gl u

Asp

Gly

Tyr

ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Al a

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Gl u

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

Asn

Ile

Lys

Phe

100

105

110

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

115

120

125

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

130

135

140

Ser

Asp

His

Val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

145

150

155

160

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

Glu

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

165

170

175

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

Hi S

Ala

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

180

185

190

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

195

200

205

Thr

Thr

ASp

Glu

Al a

Glu

ile

Pro

Gly

Thr

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

210

215

220

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

225

230

235

240

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

ile

Ser

Ala

Glu

val

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

245

250

255

• · ···· ·· · · · ·

• « O?

• · · • • «

• · • • ·

• • · • «

• · · • ·

• • · • · 4

• t ·

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gl n

ser

Gly

Pro

Gin

Ile

Gly

260

265

270

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

275

280

285

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

Hi s

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

290

295

300

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arq

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

Ser

Gly

Phe

val

305

310

315

320

Met

ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

ile

Lys

Ala

325

330

335

Al a

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

Val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

340

345

350

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

355

360

365

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

370

375

380

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

Glu

Ser

ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

385

390

395

400

Ala

ile

ile

Tyr

pro

His

Gly

Asp

His

His

His

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

405

410

415

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

420

425

430

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

435

440

445

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

Val

Val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

450

455

460

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

465

470

475

480

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

485

490

495

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

Val

Leu

Gl u

Lys

Val

Ser

Gly

500

505

510

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

val

Gly

Asn

ile

Al a

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

515

520

525

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

530

535

540

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

ser

545

550

555

560

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

565

570

575

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

580

585

590

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

val

Phe

ASp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

595

600

605

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

val

Gly

Glu

ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

610

615

620

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

625

630

635

640

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

645

650

655

val

Pro

ile

Leu

Gl u

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

ser

ile

Leu

660

665

670

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

675

680

685

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

690

695

700

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

705

710

715

720

Thr

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

725

730

735

Gly

Met

Lys

Leu

Gl u

Asn

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

740

745

750

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

755

760

765

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

770

775

780

Gly

Lys

val

Ser

Thr

Gly

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

785

790

795

800

• · · · ·

• · « «

« · « ·

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

805

810

815

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

Val

Gly

820

825

830

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

Val

Asp

835

840

845

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

850

855

860

Leu

Asp

ser

Val

ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

865

870

875

880

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

Lys

Lys

Asn

Leu

ser

Asp

Phe

ile

Ala

885 890 895 <210> 348 <211> 889 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> VP 124 <400> 348

Met Gin Ile Thr Tyr Thr

Asp

Asp

Glu Ile Gin val Ala Lys Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

Hi S

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

ser

Leu

Ile

ile

Pro

Asn

Ile

Lys

Phe

100

105

110

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

115

120

125

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

130

135

140

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

Gin

ASp

Ser

Lys

Pro

Asp

145

150

155

160

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

Glu

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

165

170

175

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

Hi S

Ala

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

180

185

190

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

195

200

205

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

ile

Pro

Gly

Thr

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

210

215

220

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

225

230

235

240

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

val

ASp

Ser

Leu

Leu

Al a

Leu

245

250

255

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

ser

Gly

Pro

Gin

ile

Gly

260

265

270

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

275

280

285

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

Hi S

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

290

295

300

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

Ser

Gly

Phe

Val

305

310

315

320

Met

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gl n

ile

Lys

Ala

325

330

335

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

Val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

340

345

350

Ser

Leu

Ser

ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

4

• • · • 1«·

• * • · • · · • • ·

• · · · « • « V · · • · · * · · a

• • a « · 1 • 1

• · * • • • · • ·

• · · • • • • ·

355

360

365

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

ile

Ala

Gly

ile

Met

Lys

370

375

380

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

Glu

Ser

ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

385

390

395

400

Ala

ile

ile

Tyr

Pro

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

405

410

415

Ile

Gly

His

Ser

Hi S

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

420

425

430

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

435

440

445

Asn

Val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

450

455

460

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gl n

Lys

Arg

Val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

465

470

475

480

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

ile

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

485

490

495

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

500

505

510

val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

515

520

525

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

530

535

540

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

545

550

555

560

Ser

Gin

Thr

ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

565

570

575

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

Val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

Val

Arg

580

585

590

val

phe

Asp

Glu

Phe

Hi s

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

595

600

605

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

610

615

620

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

625

630

635

640

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

ile

val

Glu

Val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

645

650

655

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

660

665

670

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

ASp

Glu

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

675

680

685

Thr

ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

690

695

700

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

val

Gin

705

710

715

720

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

725

730

735

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

740

745

750

Gl u

val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

755

760

765

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

770

775

780

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

ser

Leu

Pro

785

790

795

800

Gl u

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

Asn

ser

Thr

Asp

Asn

805

810

815

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

Val

Gly

Ser

Asp

pro

Met

Leu

Asp

820

825

830

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

835

840

845

Glu

Lys

Phe

Thr

Al a

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

Phe

850

855

860

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

Ile

865

870

875

880

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

885

• · · ·

<210>	349
<211> <212> <213>	633 PRT Unknown
<220> <223>	NEW 42
<400>	349

Met 1

Gin Ile Gly Gin 5

Pro

Thr Leu Pro Asn Asn Ser Leu Ala Thr

Pro

10

15

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

ser

Gly

Asp

Ser

Asn

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Gl u

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

Val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

Ser

Ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

Ser

130

135

140

Gly

Asp

Gly

Thr

Ser

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

His

ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

val

Ala

Lys

Lys

Gl u

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gl n

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gl n

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

val

Asn

Pro

Gin

phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

325

330

335

Val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

Val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

Val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

Asp

Asn

Gin

ser

Thr

Tyr

ile

val

Glu

Val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

ser

435

440

445

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

Val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

val

Gin

450

455

460

• ·· ·· ···· ·· ···· .·· ·· ·· · ·· ·

•til

• ·

• ·

•

• ·

»

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

pro

Ser

Gly

485

490

495

Glu

Val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

Val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

ASp

565

570

575

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

Val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

ASp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

ser

Asp

Phe

Ile

Ala

625 630 <210> 350 <211> 633 <212> PRT <213> unknown <220>

<223> NEW 49 <400> 350

Met Gin Ile Gly Gin Pro Thr Leu Pro Asn Asn Ser Leu Ala Thr Pro

1

5

10

15

Ser

pro

Ser

Leu

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

ASp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

Ser

Gly

Asp

His

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

ASp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

ser

Ser

His

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

Ser

Ile

val

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

ile

Tyr

Pro

His

130

135

140

Gly

Asp

His

His

His

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

Val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

His

Ser

His

ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

Val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

Val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

ile

Ala

ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

• · ···· ·· ····

* · · · • · • · · · * 4?U	• · • •	• • · • ·	v · • »	· • · 1 • ·	• • • ·
275 280		285
Tyr Asp Gly Thr Phe Thr Val Pro Thr Ser Leu	Ala	Tyr	Lys	Met	Ala
290 295	300
Ser Gin Thr Ile Phe Tyr Pro Phe His Ala Gly	Asp	Thr	Tyr	Leu	Arg
305 310 315					320
Val Asn Pro Gin Phe Ala val Pro Lys Gly Thr	Asp	Ala	Leu	val	Arg
325 330				335
val Phe Asp Glu Phe His Gly Asn Ala Tyr Leu	Glu	Asn	Asn	Tyr	Lys
340 345			350
Val Gly Glu Ile Lys Leu Pro Ile Pro Lys Leu	Asn	Gin	Gly	Thr	Thr
355 360		365
Arg Thr Ala Gly Asn Lys Ile Pro val Thr Phe	Met	Ala	Asn	Ala	Tyr
370 375	380
Leu Asp Asn Gin ser Thr Tyr ile val Glu val	Pro	ile	Leu	Glu	Lys
385 390 395					400
Glu Asn Gin Thr Asp Lys Pro Ser Ile Leu Pro	Gin	Phe	Lys	Arg	Asn
405 410				415
Lys Ala Gin Glu Asn Ser Lys Leu Asp Glu Lys	val	Glu	Glu	Pro	Lys
420 425			430
Thr Ser Glu Lys val Glu Lys Glu Lys Leu Ser	Glu	Thr	Gly	Asn	Ser
435 440		445
Thr Ser Asn Ser Thr Leu Glu Glu val Pro Thr	val	ASp	Pro	val	Gin
450 455	460
Glu Lys Val Ala Lys Phe Ala Glu Ser Tyr Gly	Met	Lys	Leu	Glu	Asn
465 470 475					480
Val Leu Phe Asn Met Asp Gly Thr ile Glu Leu	Tyr	Leu	Pro	Ser	Gly
485 490				495
Glu val Ile Lys Lys Asn Met Ala Asp Phe Thr	Gly	Gl u	Ala	Pro	Gin
500 505			510
Gly Asn Gly Glu Asn Lys Pro Ser Glu Asn Gly	Lys	val	Ser	Thr	Gly
515 520		525
Thr val Glu Asn Gin Pro Thr Glu Asn Lys Pro	Ala	Asp	ser	Leu	Pro
530 535	540
Glu Ala Pro Asn Glu Lys Pro Val Lys Pro Glu	Asn	Ser	Thr	Asp	Asn
545 550 555					560
Gly Met Leu Asn Pro Glu Gly Asn Val Gly Ser	Asp	Pro	Met	Leu	ASp
565 570				575
Pro Ala Leu Glu Glu Ala Pro Ala val Asp Pro	Val	Gin	Glu	Lys	Leu
580 585			590
Glu Lys Phe Thr Ala Ser Tyr Gly Leu Gly Leu	Asp	Ser	val	ile	Phe
595 600		605
Asn Met Asp Gly Thr Ile Glu Leu Arg Leu Pro	Ser	Gly	Glu	Val	ile
610 615	620
Lys Lys Asn Leu Ser Asp Phe Ile Ala
625 630
<210> 351
<211> 633
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> NEW 50
<400> 351
Met Gin ile Gly Gin Pro Thr Leu Pro Asn Asn	Ser	Leu	Ala	Thr	Pro
15 10				15
Ser Pro ser Leu Pro Ile Asn Pro Gly Thr Ser	His	Glu	Lys	His	Glu
20 25			30
Glu Asp Gly Tyr Gly Phe Asp Ala Asn Arg ile	Ile	Ala	Glu	Asp	Gl u
35 40		45
Ser Gly phe val Met Ser Ser Gly Asp ser Asn	His	Tyr	Phe	Phe	Lys
50 55	60
Lys Asp Leu Thr Glu Glu Gin Ile Lys Ala Ala	Gl n	Lys	His	Leu	Glu
65 70 75					80
Glu val Lys Thr Ser His Asn Gly Leu Asp Ser	Leu	Ser	Ser	His	Gl u
85 90				95

·· ·· ···· ·· · ···

	• · · · m··'	• · •	• • ·	• · 4 •	1 · » · ·	• •
Gin Asp Tyr Pro Gly Asn Ala Lys Glu Met Lys 100 105	Asp	Leu	Asp 110	Lys	Lys
Ile Glu Glu Lys Ile 115	Ala Gly Ile Met Lys Gin 120	Tyr	Gly 125	val	Lys	Arg
Glu ser Ile Val val 130	Asn Lys Glu Lys Asn Ala 135	ile 140	ile	Tyr	Pro	His
Gly Asp His His His 145	Ala Asp Pro ile Asp Glu 150 155	His	Lys	Pro	val	Gly 160
Ile Gly His Ser His 165	Ser Asn Tyr Glu Leu Phe 170	Lys	Pro	Glu	Glu 175	Gly
val Ala Lys Lys Glu 180	Gly Asn Lys val Tyr Thr 185	Gly	Glu	Glu 190	Leu	Thr
Asn val Val Asn Leu 195	Leu Lys Asn Ser Thr Phe 200	Asn	Asn 205	Gin	Asn	Phe
Thr Leu Ala Asn Gly 210	Gin Lys Arg val ser Phe 215	Ser 220	Phe	Pro	Pro	Glu
Leu Glu Lys Lys Leu 225	Gly Ile Asn Met Leu Val 230 235	Lys	Leu	ile	Thr	Pro 240
Asp Gly Lys val Leu 245	Glu Lys Val ser Gly Lys 250	val	Phe	Gly	Glu 255	Gly
val Gly Asn Ile Ala 260	Asn Phe Glu Leu Asp Gin 265	Pro	Tyr	Leu 270	Pro	Gly
Gin Thr Phe Lys Tyr 275	Thr Ile Ala Ser Lys Asp 280	Tyr	Pro 285	Glu	Val	Ser
Tyr Asp Gly Thr Phe 290	Thr val Pro Thr ser Leu 295	Ala 300	Tyr	Lys	Met	Ala
Ser Gin Thr Ile Phe 305	Tyr Pro Phe His Ala Gly 310 315	Asp	Thr	Tyr	Leu	Arg 320
val Asn Pro Gin Phe 325	Ala Val Pro Lys Gly Thr 330	Asp	Ala	Leu	val 335	Arg
Val Phe Asp Glu Phe 340	His Gly Asn Ala Tyr Leu 345	Glu	Asn	Asn 350	Tyr	Lys
val Gly Glu ile Lys 355	Leu Pro Ile Pro Lys Leu 360	Asn	Gin 365	Gly	Thr	Thr
Arg Thr Ala Gly Asn 370	Lys ile Pro Val Thr Phe 375	Met 380	Ala	Asn	Ala	Tyr
Leu Asp Asn Gin Ser 385	Thr Tyr Ile val Glu val 390 395	Pro	Ile	Leu	Gl u	Lys 400
Glu Asn Gin Thr Asp 405	Lys Pro Ser Ile Leu Pro 410	Gin	Phe	Lys	Arg 415	Asn
Lys Ala Gin Glu Asn 420	Ser Lys Leu Asp Glu Lys 425	Val	Glu	Glu 430	Pro	Lys
Thr Ser Glu Lys Val 435	Glu Lys Glu Lys Leu Ser 440	Glu	Thr 445	Gly	Asn	Ser
Thr ser Asn Ser Thr 450	Leu Glu Glu Val Pro Thr 455	val 460	Asp	Pro	val	Gin
Glu Lys Val Ala Lys 465	Phe Ala Glu Ser Tyr Gly 470 475	Met	Lys	Leu	Glu	Asn 480
val Leu Phe Asn Met 485	Asp Gly Thr Ile Glu Leu 490	Tyr	Leu	Pro	Ser 495	Gly
Glu Val Ile Lys Lys 500	Asn Met Ala Asp Phe Thr 505	Gly	Glu	Ala 510	Pro	Gin
Gly Asn Gly Glu Asn 515	Lys Pro Ser Glu Asn Gly 520	Lys	val 525	Ser	Thr	Gly
Thr Val Glu Asn Gin 530	Pro Thr Glu Asn Lys Pro 535	Ala 540	Asp	Ser	Leu	Pro
Glu Ala Pro Asn Glu 545	Lys Pro val Lys Pro Glu 550 555	Asn	Ser	Thr	Asp	Asn 560
Gly Met Leu Asn Pro 565	Glu Gly Asn Val Gly Ser 570	Asp	Pro	Met	Leu 575	ASp
Pro Ala Leu Glu Glu 580	Ala Pro Ala val Asp Pro 585	val	Gin	Glu 590	Lys	Leu
Glu Lys Phe Thr Ala 595	Ser Tyr Gly Leu Gly Leu 600	Asp	Ser 605	Val	Ile	Phe
Asn Met Asp Gly Thr 610 Lys Lys Asn Leu Ser 625	Ile Glu Leu Arg Leu Pro 615 Asp Phe ile Ala 630	Ser 620	Gly	Glu	Val	Ile

• « · · ···· ·· · ·* ··· · · · ···

• ·

• ·

• ·

• ·

<210> 352

<211> 633

<212> PRT

<213> Unknown

<220>

<223> NEW 51

<400> 352

Met

Gin

ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

1

5

10

15

ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

val

Met

Ser

Ser

Gly

Asp

His

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

Ser

Ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

Ser

130

135

140

Gly

Asp

His

His

His

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

Val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

Val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

225

230

235

240

ASp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

val

ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Al a

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

Val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

Val

Arg

325

330

335

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

ile

val

Glu

Val

Pro

ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

435

440

445

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

Val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

val

Gin

····· · · · · · ♦ • ···· ····

• · · · · 4ΙΊ

• · · ·

• · · ·

450

455

460

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

pro

Ser

Gly

485

490

495

Glu

val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

ASp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

ASp

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

565

570

575

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

ser

Gly

Glu

Val

Ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

ile

Ala

625 630 <210> 353 <211> 633 <212> PRT <213> Unknown <22O>

<223> NEW 52 <400> 353

Met

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

pro

1

5

10

15

Ser

Pro

ser

Leu

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Al a

Asn

Arg

ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

Ser

Gly

Asp

Ser

Asn

Hi s

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

Val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

Ser

Ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

ile

Ile

Tyr

Pro

Ser

130

135

140

Gly

Asp

Gly

His

His

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

His

Ser

Hi s

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Gl u

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

Val

Gly

Asn

ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

ASp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260 265 270 • «· ·· ··♦· ·· ···· « · · · · · · ·· ·

• • • · · 4Π

• · · • ·

Φ · • ·

• • ·

• · ·

• • ·

• • B ·

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp Tyr

Pro

Glu

val

Ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

Val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

325

330

335

Val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

pro

ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

ile

val

Glu

val

Pro

ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

ser

ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

ser

435

440

445

Thr

ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

val

Gin

450

455

460

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

485

490

495

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

ASp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

ASp

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

ASp

565

570

575

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

Val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

ASp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

Ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

625 630 <210> 354 <211> 633 <212> PRT <213> Unknown <22O>

<223> NEW 53 <400> 354

Met

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

ser

Leu

Ala

Thr

Pro

1

5

10

15

Ser

Pro

ser

Leu

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

Val

Met

ser

His

Gly

Asp

His

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

ASp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

Val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

• · ·« ··*· ·· · ··· • ····· · ··· · · • · ···· ···· ··· ·· ·· ·· · · · ·

4Í%

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

ile

Met

Lys

Gl n

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

Ser

Ile

val

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

Ser

130

135

140

Gly

Asp

His

His

His

Ala

ASp

Pro

ile

ASp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

val

ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

val

Gly

Asn

ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

ser

Gin

Thr

ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

325

330

335

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

ASP

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

Val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Al a

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Gl u

Thr

Gly

Asn

Ser

435

440

445

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

Val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

Val

Gin

450

455

460

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

val

Leu

Phe

Asn

Met

ASp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

485

490

495

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

565

570

575

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

• ·· · · · · * · ·· ···· ···· ·· · ·· · >no

625 630 <210> 355 <211> 633 <212> PRT <213> Unknown <22O>

<223> NEW 54 <400> 355

Met 1

Gin

Ile

Gly Gin 5

Pro Thr Leu Pro Asn 10

Asn

Ser Leu

Ala

Thr 15

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

His

Gly

Asp

His

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

Ser

Ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

Ser

130

135

140

Gly

ASp

Gly

His

Hi s

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

Hi s

ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

Val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

val

Gly

Asn

Ile

Al a

Asn

Phe

Glu

Leu

ASp

Gl n

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

325

330

335

Val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

Val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

ser

435

440

445

• ·· ·« -»· · · ·· ···· • · · · · · · · · ·

Thr Ser Asn 450

Ser

Thr Leu Glu Glu 455

val

pro

Thr

val 460

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

485

490

495

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Gl u

Asn

Lys

Pro

ser

Glu

Asn

Gly

Lys

val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Gl u

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

565

570

575

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

ile

Ala

625

630

<210> 356 <211> 569 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 55 <400> 356

Met

Asp

Leu

Thr

Gl u

Glu

Gin

ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

1

5

10

15

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

ASP

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

20

25

30

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

35

40

45

ile

Glu

Gl u

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

50

55

60

Glu

ser

Ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

His

65

70

75

80

Gly

Asp

Gly

His

His

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

Val

Gly

85

90

95

Ile

Gly

His

Ser

Hi S

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

100

105

110

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

115

120

125

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

130

135

140

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

Val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

145

150

155

160

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

165

170

175

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

180

185

190

val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

195

200

205

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

210

215

220

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

225

230

235

240

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

245

250

255

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

···«· · · · · ·

« · » · * «i

* ·

• · · ·

260

265

270

val

Phe

ASp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

275

280

285

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

290

295

300

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

305

310

315

320

Leu

Asp

Asn

Gin

ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

325

330

335

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

340

345

350

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

ASp

Glu

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

355

360

365

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

370

375

380

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

val

Gin

385

390

395

400

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

405

410

415

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

420

425

430

Glu

val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

ASp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

435

440

445

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

450

455

460

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

465

470

475

480

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

485

490

495

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

500

505

510

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

Leu

515

520

525

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

phe

530

535

540

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

ile

545

550

555

560

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

565 <210> 357 <211> 633 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 56 <400> 357

Met

Gin

ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

1

5

10

15

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

val

Met

Ser

His

Gly

Asp

Ser

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

Hi s

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

115

120

125

Gl u

Ser

Ile

Val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

ile

Tyr

Pro

Ser

130 135 140 ♦· ··*· «»· » » * *19 ««··? · 9 9 · * · * · ···* τ··* ··· »» ·· ·· ·· ··

Gly

Asp

HIS

His

Hi s

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

Hi S

Ser

Hi s

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

val

Gly

Asn

ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

ASp

Gin

pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

Val

Arg

325

330

335

Val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

val

Pro

ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

435

440

445

Thr

Ser

Asn

ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

Val

Gin

450

455

460

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

485

490

495

Glu

Val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

565

570

575

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

Val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

val

Ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

ASp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

625

630

<210> 358 <211> 633 <212> PRT <213> Unknown

<220>

<223> NEW 56 <400> 358

Met 1

Gin

ile Gly

Gin Pro Thr 5

Leu Pro Asn Asn Ser 10

Leu Ala

Thr 15

Pro

ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

ser

Gly

Phe

val

Met

ser

His

Gly

Asp

Ser

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

Ser

Ile

Val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

ile

Tyr

Pro

Ser

130

135

140

Gly

Asp

His

His

His

Ala

ASp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

Val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

Val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

Val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

Val

Gly

Asn

ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

ASp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

325

330

335

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

Val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Al a

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

435

440

445

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

Val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

Val

Gin

450

455

460

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

485

490

495

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

• · • · · ·

• • ·

• • *

• · 1 · «

• « ►

• · • ·

• • ·

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

Val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

ser

Asp

Pro

Met

Leu

ASp

565

570

575

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

Val

ASp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

val

Ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

ser

Gly

Glu

Val

ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

625 630 <210> 359 <211> 633 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 56 <400> 359

Met

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

1

5

10

15

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

His

Gly

Asp

Ser

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Gl u

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

ser

His

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

Ser

Ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

Ser

130

135

140

Gly

Asp

Hi s

His

His

Ala

ASp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

Val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

His

ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

Val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

Val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

Hi s

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

• · • · · ·

Val Asn Pro Gin Phe

Ala

Val

Pro

Lys Gly 330

Thr

Asp Ala Leu

Val 335

Arg

325

val

Phe

Asp

Gl u

Phe

His

Gly

Asn

Al a

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

Val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

Val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

435

440

445

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

val

Gin

450

455

460

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

485

490

495

Glu

val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Al a

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

Val

Gl u

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

Val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

565

570

575

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Al a

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

val

ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

ile

Ala

625

630

<210> 360 <211> 633 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 57 <400> 360

Met

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

1

5

10

15

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

Hi s

Gly

Asp

His

Asn

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

ASp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

Hi s

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

Val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

85

90

95

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

100

105

110

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

Ser

Ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

ser

• · · ·

130

135

140

Gly

Asp

His

His

His

Ala

ASp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

Val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

-

170

175

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

Val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

val

Gly

Asn

ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

Hi s

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

Val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

325

330

335

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

pro

Ser

ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

435

440

445

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

Val

Gin

450

455

460

Gl u

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

485

490

495

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

ASP

ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

565

570

575

Pro

Ala

Leu

Gl u

Glu

Ala

Pro

Ala

val

ASp

pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

val

Ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

ser

Asp

Phe

Ile

Ala

625

630

<210> 361 <211> 633 <212> PRT « ·

<213> Unknown <220>

<223> NEW 63 <400> 361

Met Gin Ile Gly Gin Pro Thr Leu Pro Asn Asn Ser Leu Ala Thr

Pro

1

5

10

15

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

His

Gly

Asp

Ser

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

Ser

Ile

val

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

His

130

135

140

Gly

Asp

His

His

His

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

145

150

155

160

ile

Gly

His

Ser

Hi s

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

Val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

ser

Phe

ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

Val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

val

Gly

Asn

ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

ASp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

phe

Lys

Tyr

Thr

ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

ser

Gin

Thr

ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

325

330

335

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

435

440

445

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

val

Gin

450

455

460

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

485

490

495

• · · · • · · · «♦ · ♦ · · · • · · · *

“M

Λ

• ·

• ·

•

• ·

•

Glu

Val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

Val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

ASp

565

570

575

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

ASp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

ASp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

625 630 <210> 362 <211> 633 <212> PRT <213> unknown <220>

<223> NEW 64 <400> 362

Met Gin Ile Gly Gin Pro Thr Leu Pro Asn Asn Ser Leu Ala Thr Pro

1

5

10

15

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

ile

ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

His

Gly

Asp

His

Asn

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

Hi s

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

Hi s

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

Ile

Glu

Glu

Lys

ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

Ser

Ile

Val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

Hi s

130

135

140

Gly

Asp

Hi s

His

Hi s

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

Hi s

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Gl u

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

Val

ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

val

Gly

Asn

ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

Ser

Gin

Thr

ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

ASp

Thr

Tyr

Leu

Arg

	• · · • · · · « · · • · · · 1 • · « · · · · 200	• * • • < • • ·	• · · a » · 1 · • « • · a • ·	a • « • · •	• · · • • • • · • ·	• a • • • «
305	310 315					320
val Asn	Pro Gin Phe Ala Val Pro Lys Gly Thr	Asp	Ala	Leu	val	Arg
	325 330				335
val Phe	Asp Glu Phe His Gly Asn Ala Tyr Leu	Glu	Asn	Asn	Tyr	Lys
	340 345			350
val Gly	Glu Ile Lys Leu Pro Ile Pro Lys Leu	Asn	Gin	Gly	Thr	Thr
	355 360		365
Arg Thr	Ala Gly Asn Lys ile Pro val Thr Phe	Met	Ala	Asn	Ala	Tyr
370	375	380
Leu Asp	Asn Gin Ser Thr Tyr Ile val Glu val	Pro	ile	Leu	Glu	Lys
385	390 395					400
Glu Asn	Gin Thr Asp Lys Pro Ser Ile Leu Pro	Gin	Phe	Lys	Arg	Asn
	405 410				415
Lys Ala	Gin Glu Asn Ser Lys Leu Asp Glu Lys	val	Glu	Glu	Pro	Lys
	420 425			430
Thr Ser	Glu Lys val Glu Lys Glu Lys Leu Ser	Glu	Thr	Gly	Asn	Ser
	435 440		445
Thr Ser	Asn Ser Thr Leu Glu Glu val Pro Thr	Val	Asp	Pro	val	Gin
450	455	460
Glu Lys	Val Ala Lys Phe Ala Glu Ser Tyr Gly	Met	Lys	Leu	Glu	Asn
465	470 475					480
Val Leu	Phe Asn Met Asp Gly Thr Ile Glu Leu	Tyr	Leu	Pro	Ser	Gly
	485 490				495
Glu Val	Ile Lys Lys Asn Met Ala Asp Phe Thr	Gly	Glu	Ala	Pro	Gin
	500 505			510
Gly Asn	Gly Glu Asn Lys Pro Ser Glu Asn Gly	Lys	val	Ser	Thr	Gly
	515 520		525
Thr val	Glu Asn Gin Pro Thr Glu Asn Lys Pro	Ala	Asp	ser	Leu	Pro
530	535	540
Glu Ala	Pro Asn Glu Lys Pro Val Lys Pro Glu	Asn	Ser	Thr	Asp	Asn
545	550 555					560
Gly Met	Leu Asn Pro Glu Gly Asn Val Gly Ser	Asp	Pro	Met	Leu	Asp
	565 570				575
Pro Ala	Leu Glu Glu Ala Pro Ala Val Asp Pro	val	Gin	Glu	Lys	Leu
	580 585			590
Glu Lys	Phe Thr Ala Ser Tyr Gly Leu Gly Leu	Asp	Ser	Val	ile	Phe
	595 600		605
Asn Met	Asp Gly Thr Ile Glu Leu Arg Leu Pro	Ser	Gly	Glu	val	Ile
610	615	620
Lys Lys	Asn Leu Ser Asp Phe Ile Ala
625	630
<210> 363
<211> 633
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> NEW 65
<400> 363
Met Gin	Ile Gly Gin Pro Thr Leu Pro Asn Asn	Ser	Leu	Ala	Thr	Pro
1	5 10				15
Ser Pro	Ser Leu Pro Ile Asn Pro Gly Thr Ser	His	Glu	Lys	His	Glu
	20 25			30
Glu Asp	Gly Tyr Gly Phe Asp Ala Asn Arg ile	Ile	Ala	Glu	Asp	Glu
	35 40		45
Ser Gly	Phe Val Met Ser His Gly Asp Ser Asn	His	Tyr	Phe	Phe	Lys
50	55	60
Lys Asp	Leu Thr Glu Glu Gin ile Lys Ala Ala	Gin	Lys	His	Leu	Glu
65	70 75					80
Glu Val	Lys Thr Ser His Asn Gly Leu Asp Ser	Leu	Ser	Ser	His	Glu
	85 90				95
Gin Asp	Tyr Pro Gly Asn Ala Lys Glu Met Lys	Asp	Leu	Asp	Lys	Lys
	100 105			110
Ile Glu	Glu Lys ile Ala Gly ile Met Lys Gin	Tyr	Gly	val	Lys	Arg

115 120 125 • ·

2,o<

Glu

Ser Ile 130

val val

Asn

Lys Glu Lys Asn 135

Ala

ile ile 140

Tyr

Pro

His

Gly

Asp

Gly

HIS

Hi s

Ala

ASp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

val

Gly

Asn

ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Al a

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

325

330

335

val

Phe

Asp

Glu

Phe

Hi s

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

Val

Glu

val

Pro

ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Gl u

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

435

440

445

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

Val

Gin

450

455

460

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

485

490

495

Glu

Val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

val

Gl u

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

Asn

ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

ASp

565

570

575

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

ASp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

val

Ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

ASp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

625

630

<210> 364 <211> 633 • · • · • * « w ’ · « ’ • · · · · «* · · · · • · · · · · ¹ • · · · • · · · · * lot <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 66 <400> 364

Met Gin Ile Gly Gin

Pro Thr Leu Pro Asn 10

Asn Ser Leu

Ala

Thr 15

Pro

1

5

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

Hi s

Gly

Asp

Hi s

Asn

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

ASp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

Val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

Ile

Glu

Glu

Lys

ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

Ser

ile

val

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

ile

ile

Tyr

Pro

His

130

135

140

Gly

Asp

Gly

His

His

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

145

150

155

160

ile

Gly

His

ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

Val

Val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

Val

Gly

Asn

ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

ile

Al a

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

ASp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

325

330

335

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

Val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

Val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

Val

Pro

ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gl n

Thr

Asp

Lys

Pro

ser

ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

435

440

445

Thr

Ser

Asn

ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

val

Gin

450

455

460

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

ΡΓΟ

Ser

Gly

• ·

485

490

495

Glu

Val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

ASP

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

pro

Met

Leu

Asp

565

570

575

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

val

ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

ASp

Gly

Thr

ile

Gl u

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

Ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

625

630

<210> 365 <211> 633 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 76 <400> 365

Met Gin Ile Gly Gin Pro Thr Leu Pro Asn Asn Ser Leu Ala Thr Pro

1

5

10

15

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

His

Gly

Asp

Hi s

Asn

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

ASp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

Ser

Ile

Val

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

Ser

130

135

140

Gly

ASp

Gly

His

His

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

Glu

Hi S

Lys

Pro

val

Gly

145

150

155

160

ile

Gly

Hi s

ser

Hi s

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

-

170

175

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

Val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Gl u

Lys

val

Ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

• · · ·

• · · • · •

• • » · · · • » *

• · • · 1» · • · • ·

• • • • · • ·

• • » • •

• • · • • · • ·

• • •

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

Hi S

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

325

330

335

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

Val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

ASp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

Val

Glu

val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gl n

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

435

440

445

Thr

ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

Val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

Val

Gin

450

455

460

Glu

Lys

Val

Al a

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

485

490

495

Glu

val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Gl u

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

565

570

575

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

ASp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

625 630 <210> 366 <211> 627 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 105 <400> 366

Met

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

1

5

10

15

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

ile

ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

50

55

60

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

65

70

75

80

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

85

90

95

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

100

105

110

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

Glu

Ser

Ile

val

Val

Asn

• · • · • · · · • · · <

• ·· ·· ··

0,05

115 120 125

Lys Glu Lys Asn Ala ile ile Tyr Pro His Gly Asp His His His Ala

130 135 140

Asp Pro Ile Asp Glu His Lys Pro Val Gly Ile Gly His ser His Ser

145 150 - 155 160

Asn Tyr Glu Leu Phe Lys Pro Glu Glu Gly val Ala Lys Lys Glu Gly

165 170 175

Asn Lys Val Tyr Thr Gly Glu Glu Leu Thr Asn Val val Asn Leu Leu

180 185 190

Lys Asn Ser Thr Phe Asn Asn Gin Asn Phe Thr Leu Ala Asn Gly Gin

195 200 205

Lys Arg val ser Phe ser Phe Pro Pro Glu Leu Glu Lys Lys Leu Gly

210 215 220 ile Asn Met Leu Val Lys Leu Ile Thr Pro Asp Gly Lys val Leu Glu

225 230 235 240

Lys Val ser Gly Lys Val Phe Gly Glu Gly Val Gly Asn Ile Ala Asn

245 250 255

Phe Glu Leu Asp Gin Pro Tyr Leu Pro Gly Gin Thr Phe Lys Tyr Thr

260 265 270

Ile Ala Ser Lys Asp Tyr Pro Glu Val Ser Tyr Asp Gly Thr Phe Thr

275 280 285

val

pro Thr ser Leu 290

Ala Tyr Lys Met Ala ser Gin Thr ile Phe

Tyr

295

300

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

305

310

315

320

Val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

Val

Arg

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

325

330

335

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

340

345

350

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

355

360

365

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

370

375

380

Tyr

ile

val

Glu

val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

385

390

395

400

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

405

410

415

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

420

425

430

Lys

Glu

Lys

Leu

ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

435

440

445

Glu

Glu

Val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

450

455

460

Ala

Glu

ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

465

470

475

480

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

Lys

Lys

Asn

485

490

495

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

500

505

510

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

Thr

Val

Glu

Asn

Gin

Pro

515

520

525

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

530

535

540

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

545

550

555

560

Gly

Asn

val

Gly

ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

565

570

575

Pro

Al a

val

Asp

pro

Val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

580

585

590

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

595

600

605

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

610

615

620

Phe

Ile

Ala

625

<210> 367 • · · · · ·

«· ·· • · · · • · · · • · · · · ·

-Krt ···’ <211> 627 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 106 <400> 367

Met 1

Gin Ile Gly Gin Pro Thr 5

Leu Pro

Asn Asn ser 10

Leu

Ala

Thr 15

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

val

Met

Ser

His

Gly

Asp

His

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

Ser

Ile

Val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

Ala

130

135

140

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

Ile

Gly

Hi s

Ser

His

Ser

145

150

155

160

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

pro

Glu

Glu

Gly

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

165

170

175

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

Val

val

Asn

Leu

Leu

180

185

190

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gl n

195

200

205

Lys

Arg

Val

Ser

Phe

ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

210

215

220

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

Val

Leu

Glu

225

230

235

240

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

Val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

245

250

255

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

260

265

270

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

275

280

285

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

290

295

300

pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

305

310

315

320

Val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

Val

Arg

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

325

330

335

Gly

Asn

Al a

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

340

345

350

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

355

360

365

Ile

Pro

Val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

370

375

380

Tyr

Ile

Val

Glu

val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

385

390

395

400

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

ser

405

410

415

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

420

425

430

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

435

440

445

Glu

Glu

val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

450

455

460

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

465

470

475

480

φ · · · φ φ

Gly

Thr ile Glu

Leu 485

Tyr Leu Pro ser Gly Glu val 490

Ile

Lys

Lys 495

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Al a

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

500

505

510

Pro

ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

515

520

525

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

530

535

540

Pro

val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

ASp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

545

550

555

560

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

ASp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

565

570

575

Pro

Ala

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

ser

580

585

590

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

595

600

605

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

610

615

620

Phe

ile

Ala

625 <210> 368 <211> 621 <212> PRT <213> Unknown <220> ' <223> NEW 107 <400> 368

Met

Gin

ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

1

5

10

15

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

Val

Met

ser

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

50

55

60

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

Val

Lys

Thr

ser

His

65

70

75

80

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

85

90

95

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

100

105

110

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

Glu

Ser

ile

val

Val

Asn

115

120

125

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

130

135

140

Lys

Pro

Val

Gly

ile

Gly

Hi S

ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

145

150

155

160

Pro

Glu

Glu

Gly

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

165

170

175

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

180

185

190

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

Val

Ser

Phe

Ser

195

200

205

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

210

215

220

Leu

Ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

val

225

230

235

240

Phe

Gly

Glu

Gly

Val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

245

250

255

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

260

265

270

Pro

Glu

val

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

275 280 285

Tyr Lys Met Ala Ser 290

Gin Thr ile 295

Phe

Tyr

Pro

Phe His 300

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

305

310

315

320

Ala

Leu

Val

Arg

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

325

330

335

Asn

Asn

Tyr

Lys

Val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

340

345

350

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

355

360

365

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

ile

val

Glu

val

Pro

370

Glu

375

380

ile

Leu

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

385

390

395

400

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

Val

405

410

415

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

420

425

430

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

val

435

440

445

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

450

455

460

Lys

Leu

Glu

Asn

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

465

470

475

480

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

485

490

495

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

500

505

510

val

Ser

Thr

Gly

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

515

520

525

Asp

Ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

530

535

540

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

545

550

555

560

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

Val

565

570

575

Gin

Glu

Lys

Leu

Gl u

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

580

585

590

Ser

Val

ile

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

595

600

605

Gly

Glu

Val

Ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

610

615

620

<210> 369 <211> 906 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> VP 89 <400> 369

Met

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

1

5

10

15

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

His

Gly

Asp

Ser

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

ASp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

Val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

85

90

95

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Al a

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

« » · · * · • · · ·

to^

115

120

125

Glu

Ser

ile

Val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

ile

Ile

Tyr

Pro

Ser

130

135

140

Gly

Asp

His

His

His

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

His

Ser

His

ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

Val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

ile

Thr

Pro

225

230

235

240

ASp

Gly

Lys

Val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

Val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

Val

Arg

325

330

335

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

Val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

Asp

Asn

Gin

ser

Thr

Tyr

ile

val

Glu

Val

Pro

ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

ser

Ile

Leu

Pro

Gl n

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Gl u

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

435

440

445

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

val

Gin

450

455

460

Gl u

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

485

490

495

Glu

Val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

ASp

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Gl u

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

ASp

565

570

575

Pro

Al a

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

ile

Ala

Gly

Pro

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

625

630

635

640

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

Val

Ala

Lys

Leu

Ala

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

645

650

655

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

ser

Trp

Ile

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

• • · • • • · ·

• · v · • · • · · • • «

• · • • • · « • ·

♦ · · • ♦ · • • ·

• • · • • · · • ·

• · · • • • • · • ·

·· · • • • • • ·

660

665

··'

670

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

675

680

685

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

690

695

-

700

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

Ala

Ala

Lys

Lys

val

pro

705

710

715

720

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

725

730

735

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

His

Tyr

Asp

His

Tyr

His

Asn

ile

Lys

Phe

740

745

750

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

ser

Leu

755

760

765

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

Val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

770

775

780

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

Gin

Asp

ser

Lys

Pro

Asp

785

790

795

800

Glu

Asp

Lys

Glu

His

ASp

Glu

Val

Ser

Glu

Pro

Thr

His

Pro

Glu

ser

805

810

815

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HÍS

Ala

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

820

825

830

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

ASp

Thr

Glu

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

835

840

845

Thr

Thr

ASp

Glu

Ala

Glu

ile

Pro

Gly

Thr

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

850

855

860

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

865

870

875

880

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

ile

Ser

Ala

Glu

val

ASp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

885

890

895

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

ile

Gin

900 905 <210> 370 <211> 906 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> VP 90 <400> 370

Met

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

Val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

ile

Phe

Asp

Thr

ser

Trp

Ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Gl u

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

Val

Lys

65

70

75

80

Al a

Ala

Lys

Lys

Val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

Val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

ile

ile

Pro

His

Tyr

Asp

His

100

105

110

Tyr

His

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

Val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

Hi s

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

Val

ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HÍS

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195 200 205 • · • * ·

2/M

Glu Glu 210

Glu

Ala Glu Asp

Thr Thr Asp Glu Ala 215

Glu Ile 220

Pro

Gly

Thr

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Al a

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260

265

270

Gly

Pro

Gin

ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

275

280

285

Pro

ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

290

295

300

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Al a

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

305

310

315

320

Glu

ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

His

Gly

Asp

Ser

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

325

330

335

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

340

345

350

Glu

Glu

Val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

355

360

365

Glu

Gin

ASp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

370

375

380

Lys

ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

385

390

395

400

Arg

Glu

Ser

Ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

ile

Tyr

Pro

405

410

415

Ser

Gly

Asp

His

His

Hi s

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

420

425

430

Gly

ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

pro

Glu

Glu

435

440

445

Gly

Val

Al a

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

450

455

460

Thr

Asn

Val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

465

470

475

480

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

Val

ser

Phe

Ser

Phe

pro

Pro

485

490

495

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

ile

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

Ile

Thr

500

505

510

Pro

Asp

Gly

Lys

Val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

515

520

525

Gly

Val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

530

535

540

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

545

550

555

560

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

565

570

575

Ala

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

580

585

590

Arg

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

Val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

Val

595

600

605

Arg

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

610

615

620

Lys

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

625

630

635

640

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

645

650

655

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

val

Pro

ile

Leu

Glu

660

665

670

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

675

680

685

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

690

695

700

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

705

710

715

720

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

val

725

730

735

Gin

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

740

745

750

·· ·« »-»··

Asn val

Leu 755

Phe Asn

Met Asp Gly Thr Ile Glu Leu Tyr Leu Pro

Ser

760

765

Gly

Glu

val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

770

775

780

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Gl u

Asn

Gly

Lys

val

Ser

Thr

785

790

795

800

Gly

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Gl u

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

805

810

815

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

820

825

830

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Gl u

Gly

Asn

Val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

835

840

845

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

850

855

860

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

val

Ile

865

870

875

880

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

885

890

895

Ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

900

905

<210> 371 <211> 906 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> VP 91 <400> 371

Met Gin Ile Gly Gin Pro Thr Leu Pro Asn Asn Ser Leu Ala Thr Pro

1

5

10

15

Ser

Pro

ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Gl u

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Al a

Asn

Arg

Ile

ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

Ser

Gly

Asp

Ser

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

Val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

Ser

Ile

Val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

ile

ile

Tyr

Pro

Ser

130

135

140

Gly

ASp

Gly

His

His

Ala

ASp

Pro

ile

Asp

Gl u

His

Lys

Pro

val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

Hi s

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Al a

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

225

230

235

240

ASp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

275

280

285

Tyr Asp

Gly

Thr

Phe Thr Val 295

Pro

Thr

Ser

Leu Ala 300

Tyr

Lys

Met

Ala

290

Ser

Gin

Thr

ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

325

330

335

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

435

440

445

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

val

Gin

450

455

460

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

485

490

495

Glu

val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

ASp

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

565

570

575

Pro

Al a

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

Ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

Ile

610

615

620

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

Gly

Pro

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

625

630

635

640

Asp

Asp

Glu

ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

645

650

655

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

Ile

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

660

665

670

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

675

680

685

Thr

Pro

Pro

ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

690

695

700

Gly

Ala

Glu

Ala

ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

Ala

Ala

Lys

Lys

Val

Pro

705

710

715

720

Leu

Asp

Arg

Met

pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

725

730

735

Gly

Ser

Leu

ile

Ile

Pro

His

Tyr

Asp

His

Tyr

His

Asn

ile

Lys

Phe

740

745

750

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

755

760

765

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

Val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

770

775

780

Ser

ASp

His

Val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

785

790

795

800

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

Glu

Pro

Thr

Hi s

Pro

Glu

Ser

805

810

815

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HÍS

Ala

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

Al a

Asp

Asn

Leu

820

825

830

• · · ·

Tyr Lys Pro 835

Ser Thr Asp Thr Glu Glu Thr 840

Glu Glu Glu Ala Glu 845 Pro Ser ile Arg Gin 860

ASp Asn Thr 880

Thr Thr 850

Asp Glu

Glu Ala Thr Leu

Glu ile Pro Gly 855

Thr Ser

Ala 865

Met

Thr 870

Gly Leu

Lys

Ser 875

Leu

Leu

Leu

Gly

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

val

Asp

Ser

Leu

Leu

Al a

Leu

885

890

895

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

ile

Gin

900

905

<210> 372 <211> 906 <212> PRT <213> Unknown <22O>

<223> VP 92 <400> 372

Met Gin Ile Thr Tyr

Thr

Asp

Asp Glu Ile Gin val 10

Ala

Lys

Leu 15

Ala

1

5

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

65

70

75

80

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

Val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

His

Tyr

Asp

His

100

105

110

Tyr

Hi s

Asn

ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Gl u

Ala

115

120

125

Pro

Lys

Gly

Tyr

ser

Leu

Glu

ASp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

130

135

140

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

145

150

155

160

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

Glu

165

170

175

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HIS

Ala

Gly

Leu

Asn

180

185

190

Pro

Ser

Ala

ASp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

195

200

205

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

210

215

220

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

245

250

255

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260

265

270

Gly

Pro

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

275

280

285

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

Thr

ser

His

Glu

Lys

His

290

295

300

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

Asp

305

310

315

320

Glu

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

Ser

Gly

Asp

Ser

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

325

330

335

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

340

345

350

Glu

Glu

Val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

355

360

365

• · · ·

Glu Gin Asp Tyr Pro Gly 370

Asn Ala 375

Lys Glu

Meť

Lys Asp Leu Asp Lys 380

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

385

390

395

400

Arg

Glu

Ser

ile

Val

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

ile

Ile

Tyr

Pro

405

410

415

Ser

Gly

Asp

Gly

His

His

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

420

425

430

Gly

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

435

440

445

Gly

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

450

455

460

Thr

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

465

470

475

480

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

485

490

495

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

ile

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

Ile

Thr

500

505

510

Pro

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

515

520

525

Gly

Val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

530

535

540

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

545

550

555

560

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

565

570

575

Ala

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

580

585

590

Arg

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

Val

595

600

605

Arg

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

610

615

620

Lys

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

625

630

635

640

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

Val

Thr

Phe

Met

Ala.

Asn

Ala

645

650

655

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

Val

Glu

Val

Pro

Ile

Leu

Glu

660

665

670

Lys

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gl n

Phe

Lys

Arg

675

680

685

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

690

695

700

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

705

710

715

720

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

val

725

730

735

Gin

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

740

745

750

Asn

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

pro

ser

755

760

765

Gly

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

770

775

780

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

785

790

795

800

Gly

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

805

810

815

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

820

825

830

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

835

840

845

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

Val

Gin

Glu

Lys

850

855

860

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

val

ile

865

870

875

880

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

885

890

895

ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

ile

Ala

900

905

• · · · <210> 373 <211> 906 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> VP 93 <400> 373

Met 1

Gin Ile Gly Gin 5

Pro Thr

Leu Pro Asn Asn Ser Leu Ala Thr

Pro

10

15

Ser

Pro

ser

Leu

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

20

25

30

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

ile

Ile

Ala

Glu

Asp

Glu

35

40

45

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

Hi s

Gly

Asp

Ser

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

50

55

60

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

65

70

75

80

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

85

90

95

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

100

105

110

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

115

120

125

Glu

ser

Ile

val

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

Ser

130

135

140

Gly

Asp

His

His

Hi s

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

145

150

155

160

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

165

170

175

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

180

185

190

Asn

val

Val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

195

200

205

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

210

215

220

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

225

230

235

240

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

Val

ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

245

250

255

val

Gly

Asn

Ile

Al a

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

260

265

270

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

275

280

285

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

290

295

300

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

Hi s

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

305

310

315

320

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

Val

Arg

325

330

335

Val

Phe

Asp

Glu

Phe

Hi s

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

340

345

350

Val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

355

360

365

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

370

375

380

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

Val

Glu

Val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

385

390

395

400

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

405

410

415

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

val

Glu

Glu

Pro

Lys

420

425

430

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

435

440

445

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

val

Asp

Pro

Val

Gin

450

455

460

Glu

Lys

val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

465

470

475

480

val

Leu

Phe

Asn

Met

ASp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

485

490

495

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

500

505

510

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

val

Ser

Thr

Gly

515

520

525

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

530

535

540

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

545

550

555

560

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

565

570

575

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

580

585

590

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

ile

Phe

595

600

605

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

610 615 620

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

Gly

Pro

Gin

ile

Thr

Tyr

Thr

625

630

635

640

Asp

Asp

Glu

ile

Gin

Val

Ala

Lys

Leu

Ala

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

645

650

655

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

Ile

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

660

665

670

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

675

680

685

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

690

695

700

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

Val

Lys

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

705

710

715

720

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

Thr

Val

Gl u

val

Lys

Asn

725

730

735

Gly

Ser

Leu

ile

ile

Pro

Ser

Tyr

Asp

His

Tyr

His

Asn

ile

Lys

Phe

740

745

750

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

755

760

765

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

Val

Glu

Pro

Arg

Asn

Ala

770

775

780

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

Gin

Asp

ser

Lys

Pro

Asp

785

790

795

800

Gl u

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

Ser

Glu

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

805

810

815

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

Hi S

Ala

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

820

825

830

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

835

840

845

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Gl u

ile

Pro

Gly

Thr

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

850

855

860

Al a

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

ser

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

865

870

875

880

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

885

890

895

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

pro

ile

Gin

900 905 <210> 374 <211> 259 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> VP43S <400> 374

Met

Leu

Ala

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

phe

Asp

Thr

1

5

10

15

Ser

Trp

ile

Lys

Lys

Asp

ser

Leu

Ser

Glu

Al a

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

20

25

30

Gin

Ala

Tyr

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

35

40

45

Gin

Asp

Ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Al a

Glu

Ala

ile

Tyr

Asn

50

55

60

Arg

val

Lys

Al a

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

pro

Tyr

Asn

65

70

75

80

Leu

Gin

Tyr

Thr

Val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

His

85

90

95

Tyr

Asp

His

Tyr

His

Asn

ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

100

105

110

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

val

115

120

125

Lys

Tyr

Tyr

val

Glu

Pro

Arg

Asn

Al a

ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

130

135

140

Lys

Ala

Asp

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

145

150

155

160

val

Ser

Glu

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HÍS

Ala

165

170

175

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

180

185

190

Glu

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

195

200

205

Pro

Gly

Thr

Pro

Ser

ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

210

215

220

Leu

Lys

Ser

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

225

230

235

240

Ala

Glu

val

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

245

250

255

Pro

ile

Gin

<210> 375 <211> 268 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 86 <400> 375

Met

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

1

5

10

15

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Thr

Ser

Trp

ile

20

25

30

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

35

40

45

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

50

55

60

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

Val

Lys

65

70

75

80

Al a

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

85

90

95

Thr

Val

Glu

Val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

Pro

Gly

Asn

Ile

100

105

110

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Gl u

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

115

120

125

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

val

Glu

Pro

Arg

130

135

140

Asn

Ala

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

Ala

Asp

Gin

Asp

Ser

Lys

145

150

155

160

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

Hi s

Asp

Glu

val

Ser

Glu

Pro

Thr

His

Pro

·· · · ···· • · · · ·

165

170

175

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

His

Ala

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

180

185

190

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

195

200

205

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

Gly

Thr

Pro

Ser

Ile

Arg

210

215

220

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

Ser

Leu

Leu

Leu

225

230

235

240

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

val

Asp

Ser

Leu

Leu

245

250

255

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

260

265

<210> 376 <211> 999 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 17 <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Methionine or nothing <221> VARIANT <222> (430)...(430) <223> xaa = Glycine or nothing <221> VARIANT <222> (431)...(431) <223> Xaa = Proline or nothing <400> 376

Xaa

Asp

Ile

Asp

Ser

Leu

Leu

Lys

Gin

Leu

Tyr

Lys

Leu

Pro

Leu

Ser

1

5

10

15

Gin

Arg

His

Val

Glu

Ser

Asp

Gly

Leu

Ile

Phe

Asp

Pro

Ala

Gin

Ile

20

25

30

Thr

Ser

Arg

Thr

Ala

Arg

Gly

val

Ala

Val

Pro

Hi S

Gly

Asn

His

Tyr

35

40

45

His

Phe

Ile

Pro

Tyr

Glu

Gin

Met

Ser

Glu

Leu

Glu

Lys

Arg

ile

Ala

50

55

60

Arg

Ile

Ile

Pro

Leu

Arg

Tyr

Arg

Ser

Asn

His

Trp

val

Pro

Asp

Ser

65

70

75

80

Arg

Pro

Gl u

Glu

Pro

Ser

Pro

Gin

Pro

Thr

Pro

Glu

Pro

Ser

Pro

Ser

85

90

95

Pro

Gin

Pro

Ala

Pro

Asn

Pro

Gin

Pro

Ala

Pro

Ser

Asn

Pro

ile

Asp

100

105

110

Glu

Lys

Leu

val

Lys

Glu

Ala

val

Arg

Lys

val

Gly

Asp

Gly

Tyr

val

115

120

125

Phe

Glu

Glu

Asn

Gly

Val

ser

Arg

Tyr

Ile

Pro

Ala

Lys

Asn

Leu

Ser

130

135

140

Al a

Glu

Thr

Ala

Ala

Gly

Ile

Asp

Ser

Lys

Leu

Ala

Lys

Gin

Glu

Ser

145

150

155

160

Leu

Ser

His

Lys

Leu

Gly

Al a

Lys

Lys

Thr

Asp

Leu

Pro

Ser

Ser

Asp

165

170

175

Arg

Glu

Phe

Tyr

Asn

Lys

Ala

Tyr

Asp

Leu

Leu

Ala

Arg

Ile

His

Gin

180

185

190

Asp

Leu

Leu

Asp

Asn

Lys

Gly

Arg

Gin

val

Asp

Phe

Glu

Ala

Leu

Asp

195

200

205

Asn

Leu

Leu

Glu

Arg

Leu

Lys

Asp

val

Ser

Ser

Asp

Lys

Val

Lys

Leu

210

215

220

val

Asp

Asp

Ile

Leu

Al a

Phe

Leu

Ala

Pro

ile

Arg

His

Pro

Glu

Arg

225

230

235

240

Leu

Gly

Lys

Pro

Asn

Ala

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

245 250 255

Val Ala Lys Leu Ala Gly Lys Tyr Thr Thr Glu Asp Gly Tyr Ile

Phe

260

265

270

Asp

Pro

Arg

Asp

Ile

Thr

Ser

ASp

Glu

Gly

Asp

Ala

Tyr

val

Thr

pro

275

280

-

285

Ala

His

Met

Thr

His

Ser

His

Trp

Ile

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

290

295

300

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

305

310

315

320

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

325

330

335

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

340

345

350

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

355

360

365

Leu

ile

ile

Pro

His

Tyr

Asp

Hi S

Tyr

His

Asn

ile

Lys

Phe

Glu

Trp

370

375

380

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Thr

Leu

Glu

Asp

385

390

395

400

Leu

Leu

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

val

Glu

His

Pro

Asn

Glu

Arg

Pro

405

410

415

His

Ser

Asp

Asn

Gly

Phe

Gly

Asn

Ala

Ser

Asp

His

Val

xaa

Xaa

Asp

420

425

430

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

Val

435

440

445

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

450

455

460

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

ile

Glu

465

470

475

480

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

Glu

Ser

485

490

495

Ile

val

val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

His

Gly

Asp

500

505

510

His

Hi s

His

Ala

ASp

Pro

ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

Ile

Gly

515

520

525

Hi s

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

val

Ala

530

535

540

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

Val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

val

545

550

555

560

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

565

570

575

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

580

585

590

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

Asp

Gly

595

600

605

Lys

val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

Val

Gly

610

615

620

Asn

ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

625

630

635

640

Phe

Lys

Tyr

Thr

ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

Tyr

Asp

645

650

655

Gly

Thr

Phe

Thr

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

Al a

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

660

665

670

Thr

ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

val

Asn

675

680

685

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

val

Phe

690

695

700

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Gl u

Asn

Asn

Tyr

Lys

val

Gly

705

710

715

720

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

725

730

735

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

740

745

750

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

val

Glu

Val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

Glu

Asn

755

760

765

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

770

775

780

Gin

Glu

Asn

Ser

Lys

Leu

Asp

Glu

Lys

Val

Gl u

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

• ·

Φ • · · · ·

* · ·· ·· 14

• · · ·

785

790

795

800

Gl u

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

ser

Thr

Ser

805

810

815

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

val

Pro

Thr

Val

Asp

pro

val

Gin

Glu

Lys

820

825

830

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Gl u

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

val

Leu

835

840

845

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

850

855

860

Ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Gl u

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

865

870

875

880

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

val

Ser

Thr

Gly

Thr

Val

885

890

895

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

Ser

Leu

Pro

Glu

Ala

900

905

910

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

915

920

925

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

Val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

930

935

940

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

945

950

955

960

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

ile

Phe

Asn

Met

965

970

975

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

ile

Lys

Lys

980

985

990

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

995 <210> 377 <211> 999 <212> PRT <213> Unknown

<22O> <223>	NEW 20
<221>	VARIANT
<222>	(i)...(1)
<223>	Xaa = Methionine	or nothing
<221>	VARIANT
<222>	(570)...(570)
<223>	Xaa = Glycine or	nothi ng

<221> VARIANT <222> (571)...(571)

<22:

3> Xaa =

Pro'

line

or i

noth'

ing

<400> 377

Xaa

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

1

5

10

15

Glu

val

Lys

Thr

Ser

Hi s

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

ser

His

Glu

20

25

30

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

ASp

Lys

Lys

35

40

45

Ile

Glu

Gl u

Lys

Ile

Ala

Gly

ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

50

55

60

Glu

Ser

Ile

val

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

His

65

70

75

80

Gly

Asp

His

His

His

Ala

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

85

90

95

Ile

Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

100

105

110

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

115

120

125

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

• · · · llX

130

135

140

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

145

150

155

160

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

ile

Thr

Pro

165

170

175

Asp

Gly

Lys

Val

Leu

Glu

Lys

val

Ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

180

185

190

Val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

195

200

205

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

ile

Ala

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

210

215

220

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

Val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

225

230

235

240

Ser

Gin

Thr

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

245

250

255

val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

Val

Arg

260

265

270

Val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

275

280

285

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

290

295

300

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

305

310

315

320

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

Val

Glu

val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

325

330

335

Glu

Asn

Gin

Thr

Asp

Lys

Pro

Ser

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

340

345

350

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

ser

Lys

Leu

Asp

Gl u

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

355

360

365

Thr

Ser

Glu

Lys

val

Glu

Lys

Glu

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

ser

370

375

380

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Gl u

Glu

Val

Pro

Thr

Val

Asp

Pro

val

Gin

385

390

395

400

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

405

410

415

val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

420

425

430

Glu

val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

Asp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

435

440

445

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

450

455

460

Thr

Val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

Asn

Lys

Pro

Ala

Asp

ser

Leu

Pro

465

470

475

480

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

val

Lys

Pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

485

490

495

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

500

505

510

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Al a

Val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

515

520

525

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

val

ile

Phe

530

535

540

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

Arg

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

Val

Ile

545

550

555

560

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

Ile

Ala

Xaa

Xaa

Asp

Ile

Asp

Ser

Leu

565

570

575

Leu

Lys

Gin

Leu

Tyr

Lys

Leu

pro

Leu

Ser

Gin

Arg

His

Val

Glu

ser

580

585

590

Asp

Gly

Leu

Ile

Phe

Asp

Pro

Ala

Gin

ile

Thr

Ser

Arg

Thr

Ala

Arg

595

600

605

Gly

Val

Ala

Val

Pro

Hi S

Gly

Asn

His

Tyr

His

Phe

Ile

Pro

Tyr

Glu

610

615

620

Gin

Met

Ser

Glu

Leu

Glu

Lys

Arg

Ile

Ala

Arg

Ile

ile

Pro

Leu

Arg

625

630

635

640

Tyr

Arg

Ser

Asn

His

Trp

Val

pro

Asp

Ser

Arg

Pro

Glu

Gl u

Pro

ser

645

650

655

Pro

Gin

Pro

Thr

Pro

Glu

Pro

Ser

Pro

Ser

Pro

Gin

Pro

Ala

Pro

Asn

660

665

670

Pro

Gin

pro

Ala

Pro

Ser

Asn

pro

Ile

Asp

Glu

Lys

Leu

val

Lys

Glu

675

680

685

Ala

Val

Arg

Lys

Val

Gly

Asp

Gly

Tyr

Val

Phe

Glu

Glu

Asn

Gly

val

690

695

700

Ser

Arg

Tyr

Ile

Pro

Al a

Lys

Asn

Leu

Ser

Ala

Glu

Thr

Ala

Ala

Gly

705

710

-

715

720

Ile

Asp

Ser

Lys

Leu

Ala

Lys

Gin

Glu

Ser

Leu

Ser

Hi s

Lys

Leu

Gly

725

730

735

Ala

Lys

Lys

Thr

Asp

Leu

Pro

Ser

Ser

Asp

Arg

Glu

Phe

Tyr

Asn

Lys

740

745

750

Ala

Tyr

Asp

Leu

Leu

Ala

Arg

Ile

His

Gin

Asp

Leu

Leu

Asp

Asn

Lys

755

760

765

Gly

Arg

Gin

Val

Asp

Phe

Glu

Ala

Leu

Asp

Asn

Leu

Leu

Glu

Arg

Leu

770

775

780

Lys

ASp

val

Ser

Ser

Asp

Lys

val

Lys

Leu

val

Asp

Asp

Ile

Leu

Ala

785

790

795

800

Phe

Leu

Ala

Pro

Ile

Arg

His

Pro

Glu

Arg

Leu

Gly

Lys

Pro

Asn

Ala

805

810

815

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

Gly

820

825

830

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asp

Pro

Arg

ASp

Ile

Thr

835

840

845

Ser

Asp

Glu

Gly

Asp

Ala

Tyr

val

Thr

Pro

His

Met

Thr

HÍS

Ser

His

850

855

860

Trp

Ile

Lys

Lys

Asp

ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

865

870

875

880

Ala

Tyr

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

Ser

Thr

ASp

His

Gin

885

890

895

Asp

Ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

900

905

910

Val

Lys

Al a

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

915

920

925

Gin

Tyr

Thr

Val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

His

Tyr

930

935

940

Asp

His

Tyr

Hi s

Asn

ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

945

950

955

960

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Thr

Leu

Glu

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

val

Lys

965

970

975

Tyr

Tyr

val

Glu

His

Pro

Asn

Glu

Arg

Pro

His

Ser

Asp

Asn

Gly

Phe

980

985

990

Gly

Asn

Ala

Ser

Asp

His

Val

995

<210> 378 <211> 1378 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 26 <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Methionine or nothing <221> VARIANT <222> (570)...(570) <223> Xaa = Glycine or nothing <221> VARIANT <222> (571)...(571) <223> Xaa = Proline or nothing <400> 378

Xaa Glu Asn Ile Ser Ser Leu Leu Arg Glu Leu Tyr Ala Lys Pro Leu 15 10 15

Ser Glu Arg His Val Glu Ser Asp Gly Leu Ile Phe Asp Pro Ala Gin • · · · · ΧΙΑ

25 30

Ile Thr

Ser 35

Arg Thr Ala Arg Gly 40

val

Ala

val

Pro

His 45

Gly

Asn

His

Tyr

Hi S

Phe

Ile

Pro

Tyr

Glu

Gin

Met

Ser

Glu

Leu

Glu

Lys

Arg

ile

50

55

60

Ala

Arg

Ile

Ile

Pro

Leu

Arg

Tyr

Arg

ser

Asn

His

Trp

val

Pro

Asp

65

70

75

80

Ser

Arg

Pro

Glu

Gin

Pro

Ser

Pro

Gin

ser

Thr

Pro

Glu

Pro

Ser

Pro

85

90

95

Ser

Leu

Gin

Pro

Ala

Pro

Asn

Pro

Gin

Pro

Ala

Pro

Ser

Asn

Pro

Ile

100

105

110

Asp

Glu

Lys

Leu

Val

Lys

Glu

Ala

val

Arg

Lys

val

Gly

Asp

Gly

Tyr

115

120

125

val

phe

Glu

Glu

Asn

Gly

val

Ser

Arg

Tyr

Ile

Pro

Ala

Lys

Asp

Leu

130

135

140

Ser

Ala

Glu

Thr

Ala

Ala

Gly

Ile

Asp

Ser

Lys

Leu

Ala

Lys

Gin

Glu

145

150

155

160

Ser

Leu

Ser

Hi s

Lys

Leu

Gly

Ala

Lys

Lys

Thr

Asp

Leu

Pro

Ser

Ser

165

170

175

Asp

Arg

Glu

Phe

Tyr

Asn

Lys

Ala

Tyr

Asp

Leu

Leu

Ala

Arg

Ile

His

180

185

190

Gin

Asp

Leu

Leu

Asp

Asn

Lys

Gly

Arg

Gin

Val

Asp

Phe

Glu

Val

Leu

195

200

205

Asp

Asn

Leu

Leu

Glu

Arg

Leu

Lys

Asp

val

Ser

Ser

ASp

Lys

val

Lys

210

215

220

Leu

Val

Asp

Asp

Ile

Leu

Ala

Phe

Leu

Ala

Pro

Ile

Arg

His

Pro

Glu

225

230

235

240

Arg

Leu

Gly

Lys

Pro

Asn

Ala

Gin

ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

245

250

255

Gin

val

Ala

Lys

Leu

Ala

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

260

265

270

Phe

Asp

Pro

Arg

Asp

Ile

Thr

ser

Asp

Glu

Gly

Asp

Ala

Tyr

Val

Thr

275

280

285

Pro

His

Met

Thr

His

Ser

His

Trp

Ile

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

290

295

300

Al a

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

305

310

315

320

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

325

330

335

Al a

Glu

Ala

ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

340

345

350

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

Thr

val

Glu

Val

Lys

Asn

Gly

355

360

365

Ser

Leu

Ile

ile

Pro

His

Tyr

ASp

His

Tyr

His

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

370

375

380

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

385

390

395

400

ASp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

val

Glu

Hi s

Pro

Asn

Glu

Arg

405

410

415

Pro

His

Ser

Asp

Asn

Gly

Phe

Gly

Asn

Al a

Ser

Asp

Hi s

val

Arg

Lys

420

425

430

Asn

Lys

Ala

Asp

Gl n

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

435

440

445

Glu

val

Ser

Glu

Pro

Thr

Hi s

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HÍS

450

455

460

Ala

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

ASp

465

470

475

480

Thr

Gl u

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

485

490

495

Ile

Pro

Gin

val

Glu

Asn

Ser

val

Ile

Asn

Ala

Lys

Ile

Ala

Asp

Ala

500

505

510

Glu

Ala

Leu

Leu

Glu

Lys

Val

Thr

Asp

Pro

Ser

ile

Arq

Gin

Asn

Ala

515

520

525

Met

Gl u

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

530

535

540

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

val

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

545

550

555

560

Lys

Glu

Ser

Gin

Pro

Al a

pro

ile

Gin

xaa

Xaa

Asn

Met

Gin

Pro

ser

• · · · • · · · tlí

565

570

575

Gin

Leu

Ser

Tyr

Ser

Ser

Thr

Ala

Ser

Asp Asn

Asn

Thr

Gin

Ser

val

580

585

590

Ala

Lys

Gly

Ser

Thr

ser

Lys

Pro

Al a

Asn Lys

Ser

Glu

Asn

Leu

Gin

595

600

-

605

Ser

Leu

Leu

Lys

Glu

Leu

Tyr

Asp

Ser

Pro Ser

Ala

Gin

Arg

Tyr

Ser

610

615

620

Glu

Ser

Asp

Gly

Leu

val

Phe

Asp

Pro

Ala Lys

ile

Ile

Ser

Arg

Thr

625

630

635

640

Pro

Asn

Gly

Val

Ala

ile

Pro

Hi S

Gly

Asp His

Tyr

His

Phe

ile

Pro

645

650

655

Tyr

Ser

Lys

Leu

ser

Ala

Leu

Glu

Glu

Lys ile

Ala

Arg

Met

Val

Pro

660

665

670

ile

Ser

Gly

Thr

Gly

Ser

Thr

val

Ser

Thr Asn

Ala

Lys

Pro

Asn

Glu

675

680

685

val

Val

Ser

Ser

Leu

Gly

Ser

Leu

Ser

Ser Asn

Pro

Ser

Ser

Leu

Thr

690

695

700

Thr

Ser

Lys

Glu

Leu

Ser

Ser

Ala

Ser

Asp Gly

Tyr

ile

Phe

Asn

Pro

705

710

715

720

Lys

Asp

Ile

val

Glu

Glu

Thr

Ala

Thr

Ala Tyr

Ile

val

Arg

His

Gly

725

730

735

Asp

His

Phe

His

Tyr

Ile

Pro

Lys

Ser

Asn Gin

ile

Gly

Gin

Pro

Thr

740

745

750

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

Ser Pro

Ser

Leu

Pro

ile

Asn

755

760

765

Pro

Gly

Thr

Ser

His

Glu

Lys

His

Glu

Glu Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

770

775

780

Ala

Asn

Arg

Ile

ile

Ala

Glu

Asp

Glu

Ser Gly

Phe

val

Met

Ser

His

785

790

795

800

Gly

Asp

His

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

805

810

815

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu Val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

820

825

830

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

Hi s

Glu

Gin Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

835

840

845

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

ile Glu

Glu

Lys

ile

Ala

Gly

850

855

860

ile

Met

Lys

Gl n

Tyr

Gly

Val

Lys

Arg

Glu Ser

Ile

val

Val

Asn

Lys

865

870

875

880

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

His

Gly Asp

His

His

His

Ala

Asp

885

890

895

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

ile Gly

His

Ser

His

Ser

Asn

900

905

910

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

Val Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

915

920

925

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn Val

Val

Asn

Leu

Leu

Lys

930

935

940

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

945

950

955

960

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

ile

965

970

975

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

Asp Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

980

985

990

Val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

Val Gly

Asn

ile

Ala

Asn

Phe

995

1000

1005

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

ile

1010

1015

1020

Al a

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

Tyr Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

1025

1030

1035

1040

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser Gin

Thr

ile

Phe

Tyr

Pro

1045

1050

1055

Phe

His

Ala

Gly

ASp

Thr

Tyr

Leu

Arg

Val Asn

Pro

Gl n

Phe

Ala

val

1060

1065

1070

Pro

Lys

Gly Thr

ASp

Ala

Leu

Val

Arg

val Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

1075

1080

1085

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

val Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

pro

1090

1095

1100

Ile Pro	Lys	Leu	Asn	Gin Gly Thr Thr	Arg Thr	Ala Gly Asn	Lys	ile
1105				1110	1115		1120
Pro val	Thr	Phe	Met	Ala Asn Ala Tyr	Leu Asp	Asn Gin ser	Thr	Tyr
			1125	1130		1135
ile val	Glu	val	Pro	ile Leu Glu Lys	Glu Asn	Gin Thr Asp	Lys	Pro
		1140	1145	1150
Ser ile	Leu	Pro	Gin	Phe Lys Arg Asn	Lys Ala	Gin Glu Asn	Ser	Lys
	1155		1160		1165
Leu Asp	Glu	Lys	val	Glu Glu Pro Lys	Thr Ser	Glu Lys val	Glu	Lys
1170			1175		1180
Glu Lys	Leu	Ser	Glu	Thr Gly Asn Ser	Thr Ser	Asn ser Thr	Leu	Glu
1185				1190	1195		1200
Glu val	Pro	Thr	Val	Asp Pro val Gin	Glu Lys	val Ala Lys	Phe	Ala
			1205	1210		1215
Glu Ser	Tyr	Gly	Met	Lys Leu Glu Asn	Val Leu	Phe Asn Met	Asp	Gly
		1220	1225	1230
Thr ile	Glu	Leu	Tyr	Leu Pro Ser Gly	Glu val	ile Lys Lys	Asn	Met
	1235		1240		1245
Ala Asp	Phe	Thr	Gly	Glu Ala Pro Gin	Gly Asn	Gly Glu Asn	Lys	Pro
1250			1255		1260
Ser Glu	Asn	Gly	Lys	val Ser Thr Gly	Thr Val	Glu Asn Gin	Pro	Thr
1265				1270	1275		1280
Glu Asn	Lys	Pro	Ala	Asp Ser Leu Pro	Glu Ala	Pro Asn Glu	Lys	Pro
			1285	1290		1295
Val Lys	Pro	Glu	Asn	Ser Thr Asp Asn	Gly Met	Leu Asn pro	Glu	Gly
		1300	1305	1310
Asn val	Gly	Ser	Asp	Pro Met Leu Asp	Pro Ala	Leu Glu Glu	Ala	Pro
	1315		1320		1325
Ala Val	ASp	Pro	val	Gin Glu Lys Leu	Glu Lys	Phe Thr Ala	Ser	Tyr
1330			1335		1340
Gly Leu Gly	Leu	Asp	Ser val Ile Phe	Asn Met	Asp Gly Thr	ile	Glu
1345				1350	1355		1360
Leu Arg	Leu	Pro	Ser	Gly Glu val ile	Lys Lys	Asn Leu Ser	Asp	Phe

1365 1370 1375

Ile Ala <210> 379 <211> 1152 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 27 <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Methionine or nothing <221> VARIANT <222> (344)...(344) <223> Xaa = Glycine or nothing <221> VARIANT <222> (345)...(345) <223> xaa = Proline or nothing <400> 379

Xaa

Asp

Ile

Leu

Ala

Phe

Leu

Ala

Pro

Ile

Arg

His

Pro

Glu

Arg

Leu

1

5

10

15

Gly

Lys

Pro

Asn

Ala

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

val

20

25

30

Ala

Lys

Leu

Ala

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

ile

Phe

Asp

35

40

45

Pro

Arg

ASp

Ile

Thr

Ser

Asp

Glu

Gly

Asp

Ala

Tyr

Val

Thr

Pro

His

50

55

60

»* <··« ·· *99 ·

11¾

Met

Thr

His

Ser

His

Trp

ile

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

65

70

75

80

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

pro

85

90

95

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

100

105

110

Ala

ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

Arg

115

120

125

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

Thr

Val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

Leu

130

135

140

ile

Ile

Pro

Hi s

Tyr

Asp

His

Tyr

Hi s

Asn

ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

145

150

155

160

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

165

170

175

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

val

Glu

His

Pro

Asn

Glu

Arg

Pro

His

180

185

190

ser

Asp

Asn

Gly

Phe

Gly

Asn

Ala

ser

Asp

His

Val

Arg

Lys

Asn

Lys

195

200

205

Ala

Asp

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

HÍS

Asp

Glu

val

210

215

220

Ser

Glu

Pro

Thr

His

Pro

Glu

ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HÍS

Ala

Gly

225

230

235

240

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

245

250

255

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

260

265

270

Gin

val

Glu

Asn

Ser

val

ile

Asn

Ala

Lys

Ile

Ala

Asp

Ala

Glu

Ala

275

280

285

Leu

Leu

Glu

Lys

Val

Thr

Asp

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

290

295

300

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

305

310

315

320

Asn

Thr

Ile

Ser

Al a

Glu

val

Asp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

325

330

335

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

xaa

Xaa

Asn

Met

Gin

Pro

Ser

Gl n

Leu

340

345

350

Ser

Tyr

Ser

ser

Thr

Ala

Ser

Asp

Asn

Asn

Thr

Gin

Ser

val

Ala

Lys

355

360

365

Gly

Ser

Thr

Ser

Lys

Pro

Ala

Asn

Lys

Ser

Glu

Asn

Leu

Gin

Ser

Leu

370

375

380

Leu

Lys

Glu

Leu

Tyr

Asp

ser

Pro

Ser

Ala

Gin

Arg

Tyr

ser

Glu

Ser

385

390

395

400

ASp

Gly

Leu

val

Phe

Asp

Pro

Ala

Lys

Ile

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

Asn

405

410

415

Gly

Val

Ala

Ile

Pro

His

Gly

Asp

His

Tyr

His

Phe

ile

Pro

Tyr

Ser

420

425

430

Lys

Leu

Ser

Ala

Leu

Glu

Gl u

Lys

ile

Ala

Arg

Met

val

Pro

Ile

Ser

435

440

445

Gly

Thr

Gly

Ser

Thr

Val

Ser

Thr

Asn

Ala

Lys

Pro

Asn

Glu

val

val

450

455

460

Ser

Ser

Leu

Gly

ser

Leu

Ser

Ser

Asn

Pro

Ser

Ser

Leu

Thr

Thr

Ser

465

470

475

480

Lys

Glu

Leu

Ser

ser

Ala

Ser

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

Asn

Pro

Lys

ASp

485

490

495

Ile

Val

Glu

Glu

Thr

Ala

Thr

Ala

Tyr

Ile

val

Arg

His

Gly

ASp

Hi S

500

505

510

Phe

His

Tyr

Ile

Pro

Lys

Ser

Asn

Gin

Ile

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

515

520

525

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

Pro

Ile

Asn

Pro

Gly

530

535

540

Thr

Ser

Hi s

Glu

Lys

His

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

545

550

555

560

Arg

Ile

Ile

Ala

Glu

ASp

Glu

Ser

Gly

Phe

Val

Met

Ser

His

Gly

Asp

His

565

570

575

Asn

His

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

580

585

590

Ala

Al a

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

595

600

605

• · · · · · • · · • ·

	• · · · · lil	• ·	• ·	• ·	• ·
Asp Ser Leu	Ser Ser His Glu Gin Asp tyr Pro	Gly Asn	Ala	Lys Glu
610	615	620
Met Lys Asp	Leu Asp Lys Lys ile Glu Glu Lys	Ile	Ala	Gly	Ile Met
625	630 635				640
Lys Gin Tyr	Gly val Lys Arg Glu Ser ile Val	val	Asn	Lys	Glu Lys
	645 650				655
Asn Ala Ile	Ile Tyr Pro His Gly Asp His His	His	Ala	ASp	Pro Ile
	660 665			670
Asp Glu His	Lys Pro val Gly Ile Gly His Ser	His	Ser	Asn	Tyr Glu
675	680		685
Leu Phe Lys	Pro Glu Glu Gly Val Ala Lys Lys	Glu	Gly	Asn	Lys val
690	695	700
Tyr Thr Gly	Glu Glu Leu Thr Asn val val Asn	Leu	Leu	Lys	Asn Ser
705	710 715				720
Thr Phe Asn	Asn Gin Asn Phe Thr Leu Ala Asn	Gly	Gin	Lys	Arg Val
	725 730				735
Ser Phe Ser	Phe Pro pro Glu Leu Glu Lys Lys	Leu	Gly	ile	Asn Met
	740 745			750
Leu val Lys	Leu ile Thr Pro Asp Gly Lys val	Leu	Glu	Lys	val Ser
755	760		765
Gly Lys val	Phe Gly Glu Gly Val Gly Asn Ile	Ala	Asn	Phe	Glu Leu
770	775	780
Asp Gin Pro	Tyr Leu Pro Gly Gin Thr Phe Lys	Tyr	Thr	Ile	Ala Ser
785	790 795				800
Lys Asp Tyr	Pro Glu Val Ser Tyr Asp Gly Thr	Phe	Thr	val	Pro Thr
	805 810				815
Ser Leu Ala	Tyr Lys Met Ala Ser Gin Thr Ile	Phe	Tyr	pro	Phe His
	820 825			830
Ala Gly Asp	Thr Tyr Leu Arg Val Asn Pro Gin	Phe	Ala	val	Pro Lys
835	840		845
Gly Thr Asp	Ala Leu val Arg Val Phe Asp Glu	Phe	His	Gly	Asn Ala
850	855	860
Tyr Leu Glu	Asn Asn Tyr Lys Val Gly Glu Ile	Lys	Leu	Pro	Ile Pro
865	870 875				880
Lys Leu Asn	Gin Gly Thr Thr Arg Thr Ala Gly	Asn	Lys	ile	Pro Val
	885 890				895
Thr Phe Met	Ala Asn Ala Tyr Leu Asp Asn Gin	Ser	Thr	Tyr	Ile Val
	900 905			910
Glu val Pro	ile Leu Glu Lys Glu Asn Gin Thr	Asp	Lys	Pro	Ser Ile
915	920		925
Leu Pro Gin	Phe Lys Arg Asn Lys Ala Gin Glu	Asn	Ser	Lys	Leu Asp
930	935	940
Glu Lys Val	Glu Glu Pro Lys Thr Ser Glu Lys	Val	Glu	Lys	Glu Lys
945	950 955				960
Leu Ser Glu	Thr Gly Asn Ser Thr Ser Asn ser	Thr	Leu	Glu	Glu Val
	965 970				975
Pro Thr val	Asp Pro val Gin Glu Lys val Ala	Lys	Phe	Ala	Glu Ser
	980 985			990
Tyr Gly Met	Lys Leu Glu Asn Val Leu Phe Asn	Met	Asp	Gly	Thr Ile
995	1000		1005
Glu Leu Tyr	Leu Pro Ser Gly Glu Val Ile Lys	Lys	Asn	Met	Ala Asp
1010	1015	1020
Phe Thr Gly	Glu Ala Pro Gin Gly Asn Gly Glu	Asn	Lys	Pro	Ser Glu
1025	1030 1035			1040
Asn Gly Lys	val ser Thr Gly Thr Val Glu Asn	Gin	Pro	Thr	Glu Asn
	1045 1050				1055
Lys Pro Ala	Asp Ser Leu Pro Glu Ala Pro Asn	Glu	Lys	Pro	Val Lys
	1060 1065			1070
Pro Glu Asn	Ser Thr Asp Asn Gly Met Leu Asn	Pro	Glu	Gly	Asn Val

1075 1080 1085

Gly Ser Asp Pro Met Leu Asp Pro Ala Leu Glu Glu Ala Pro Ala val 1090 1095 1100

Asp Pro Val Gin Glu Lys Leu Glu Lys Phe Thr Ala Ser Tyr Gly Leu

1105 1110 1115 1120

Gly Leu Asp ser val Ile Phe Asn Met Asp Gly Thr Ile Glu Leu Arg

1125 1130 1135

Leu Pro ser Gly Glu Val Ile Lys Lys Asn Leu Ser Asp Phe Ile Ala 1140 1145 1150 • · · · <210> 380 <211> 1139 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 28 <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> xaa = Methionine or nothing <221> VARIANT <222> (570)...(570) <223> Xaa = Glycine or nothing <221> VARIANT <222> (571)...(571) <223> Xaa = Proline or nothing <400> 380

Xaa 1

Glu

Asn

Ile

Ser 5

ser Leu Leu Arg Glu Leu Tyr Ala Lys 10

Pro 15

Leu

Ser

Glu

Arg

His

val

Glu

Ser

Asp

Gly

Leu

ile

Phe

Asp

Pro

Ala

Gin

20

25

30

Ile

Thr

Ser

Arg

Thr

Ala

Arg

Gly

val

Ala

val

Pro

His

Gly

Asn

His

35

40

45

Tyr

His

Phe

Ile

Pro

Tyr

Glu

Gin

Met

ser

Glu

Leu

Glu

Lys

Arg

Ile

50

55

60

Ala

Arg

ile

Ile

Pro

Leu

Arg

Tyr

Arg

ser

Asn

His

Trp

Val

Pro

Asp

65

70

75

80

Ser

Arg

pro

Glu

Gin

Pro

Ser

pro

Gin

ser

Thr

Pro

Glu

Pro

ser

Pro

85

90

95

Ser

Leu

Gin

Pro

Ala

Pro

Asn

Pro

Gin

Pro

Ala

Pro

Ser

Asn

Pro

Ile

100

105

110

Asp

Glu

Lys

Leu

val

Lys

Glu

Ala

Val

Arg

Lys

val

Gly

Asp

Gly

Tyr

115

120

125

val

Phe

Glu

Glu

Asn

Gly

val

Ser

Arg

Tyr

Ile

pro

Ala

Lys

Asp

Leu

130

135

140

Ser

Ala

Glu

Thr

Ala

Ala

Gly

Ile

Asp

Ser

Lys

Leu

Ala

Lys

Gin

Glu

145

150

155

160

Ser

Leu

Ser

His

Lys

Leu

Gly

Ala

Lys

Lys

Thr

Asp

Leu

Pro

Ser

Ser

165

170

175

Asp

Arg

Glu

Phe

Tyr

Asn

Lys

Ala

Tyr

Asp

Leu

Leu

Ala

Arg

Ile

His

180

185

190

Gin

Asp

Leu

Leu

Asp

Asn

Lys

Gly

Arg

Gin

Val

Asp

Phe

Glu

Val

Leu

195

200

205

Asp

Asn

Leu

Leu

Glu

Arg

Leu

Lys

Asp

val

Ser

Ser

Asp

Lys

Val

Lys

210

215

220

Leu

val

Asp

Asp

ile

Leu

Ala

Phe

Leu

Ala

Pro

Ile

Arg

His

Pro

Glu

225

230

235

240

Arg

Leu

Gly

Lys

Pro

Asn

Ala

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

245

250

255

Gl n

val

Ala

Lys

Leu

Ala

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

ile

260

265

270

Phe

Asp

Pro

Arg

Asp

Ile

Thr

Ser

Asp

Glu

Gly

Asp

Ala

Tyr

val

Thr

275

280

285

pro

His

Met

Thr

His

Ser

His

Trp

Ile

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

290

295

300

Ala

Glu

Arg

Ala

Al a Al a

Gin

Ala

Tyr

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

305

310

315

320

Pro

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

Gly

Asn

Thr

Gl u

Ala

Lys

Gly

325

330

335

Ala

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

·»·· ·· ····

• • • · · 110

• · · • • ·

• * • «. ·

» • · • ·

» · · » ·

• • 4 1 * ·

• • >

340

345

350

Asp

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

355

360

365

ser

Leu

Ile

Ile

Pro

His

Tyr

ASp

Hi s

Tyr

His

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

370

375

380

Trp

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

385

390

395

400

Asp

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

Val

Glu

His

pro

Asn

Glu

Arg

405

410

415

Pro

Hi s

Ser

Asp

Asn

Gly

Phe

Gly

Asn

Ala

Ser

Asp

His

Val

Arg

Lys

420

425

430

Asn

Lys

Ala

Asp

Gin

Asp

Ser

Lys

Pro

Asp

Glu

Asp

Lys

Glu

His

Asp

435

440

445

Glu

val

Ser

Glu

Pro

Thr

His

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HÍS

450

455

460

Ala

Gly

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

Asp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

465

470

475

480

Thr

Glu

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

485

490

495

ile

Pro

Gin

Val

Glu

Asn

ser

val

Ile

Asn

Ala

Lys

Ile

Ala

Asp

Ala

500

505

510

Glu

Ala

Leu

Leu

Glu

Lys

Val

Thr

Asp

Pro

Ser

ile

Arg

Gin

Asn

Ala

515

520

525

Met

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

530

535

540

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

ASp

Ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

545

550

555

560

Lys

Glu

ser

Gin

Pro

Ala

Pro

ile

Gin

xaa

Xaa

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

565

570

575

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

580

585

590

Asn

Gly

Leu

ASp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

595

600

605

Al a

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

610

615

620

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

Glu

Ser

Ile

val

Val

Asn

625

630

635

640

Lys

Glu

Lys

Asn

Al a

Ile

Ile

Tyr

Pro

His

Gly

Asp

His

His

His

Ala

645

650

655

Asp

Pro

Ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

val

Gly

Ile

Gly

His

ser

His

Ser

660

665

670

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

Val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

675

680

685

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

val

val

Asn

Leu

Leu

690

695

700

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

705

710

715

720

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

725

730

735

Asn

Met

Leu

Val

Lys

Leu

ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

Val

Leu

Glu

740

745

750

Lys

val

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

755

760

765

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

770

775

780

Ile

Ala

ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

Tyr

ASp

Gly

Thr

Phe

Thr

785

790

795

800

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

ile

Phe

Tyr

805

810

815

Pro

Phe

His

Ala

Gly

ASp

Thr

Tyr

Leu

Arg

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

820

825

830

Val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

835

840

845

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Val

Gly

Gl u

Ile

Lys

Leu

850

855

860

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Al a

Gly

Asn

Lys

865

870

875

880

Ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

• · · ·

885	890	895
Tyr Ile Val Glu val Pro Ile Leu Glu 900 905	Lys	Glu Asn Gin Thr Asp Lys 910
Pro Ser Ile Leu Pro Gin Phe Lys Arg 915 920 -	Asn	Lys Ala Gin Glu Asn Ser 925
Lys Leu Asp Glu Lys val Glu Glu Pro 930 935	Lys	Thr ser Glu Lys Val Glu 940
Lys Glu Lys Leu Ser Glu Thr Gly Asn 945 950	Ser	Thr Ser Asn Ser Thr Leu 955 960
Glu Glu Val Pro Thr Val Asp Pro val 965	Gin 970	Glu Lys val Ala Lys Phe 975
Ala Glu Ser Tyr Gly Met Lys Leu Glu 980 985	Asn	val Leu Phe Asn Met Asp 990
Gly Thr Ile Glu Leu Tyr Leu Pro Ser 995 1000	Gly	Glu Val Ile Lys Lys Asn 1005
Met Ala Asp Phe Thr Gly Glu Ala Pro 1010 1015	Gin	Gly Asn Gly Glu Asn Lys 1020
Pro Ser Glu Asn Gly Lys Val Ser Thr 1025 1030	Gly	Thr Val Glu Asn Gin Pro 1035 1040
Thr Glu Asn Lys Pro Ala Asp Ser Leu 1045	Pro Glu Ala Pro Asn Glu Lys 1050 1055
Pro val Lys Pro Glu Asn Ser Thr Asp Asn 1060 1065	Gly Met Leu Asn Pro Glu 1070
Gly Asn Val Gly Ser Asp Pro Met Leu 1075 1080	Asp	Pro Ala Leu Glu Glu Ala 1085
Pro Ala Val Asp pro val Gin Glu Lys 1090 1095	Leu	Glu Lys Phe Thr Ala Ser 1100
Tyr Gly Leu Gly Leu Asp Ser val Ile 1105 1110	phe	Asn Met Asp Gly Thr Ile 1115 1120
Glu Leu Arg Leu Pro Ser Gly Glu val 1125	Ile 113C	Lys Lys Asn Leu Ser Asp i 1135

Phe ile Ala <210> 381 <211> 1238 <212> PRT <213> unknown <220>

<223> NEW 29 <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> xaa = Methionine or nothing <221> VARIANT <222> (430)...(430) <223> Xaa = Glycine or nothing <221> VARIANT <222> (431)...(431) <223> Xaa = Proline or nothing <400> 381

Xaa

Asp

ile

Asp

Ser

Leu

Leu

Lys

Gin

Leu

Tyr

Lys

Leu

Pro

Leu

Ser

1

5

10

15

Gin

Arg

Hi s

Val

Glu

Ser

Asp

Gly

Leu

ile

Phe

ASp

Pro

Al a

Gin

Ile

20

25

30

Thr

Ser

Arg

Thr

Ala

Arg

Gly

val

Ala

val

Pro

His

Gly

Asn

His

Tyr

35

40

45

His

Phe

Ile

Pro

Tyr

Glu

Gin

Met

Ser

Glu

Leu

Glu

Lys

Arg

Ile

Ala

50

55

60

Arg

Ile

Ile

Pro

Leu

Arg

Tyr

Arg

Ser

Asn

Hi s

Trp

Val

Pro

Asp

Ser

65

70

75

80

Arg

Pro

Glu

Glu

Pro

Ser

Pro

Gin

Pro

Thr

Pro

Glu

Pro

Ser

Pro

Ser

85

90

95

Pro

Gin Pro Ala Pro 100

Asn Pro

Gin Pro Ala 105

Pro Ser Asn

Pro 110

ile

Asp

Glu

Lys

Leu

val

Lys

Glu

Ala

Val

Arg

Lys

Val

Gly

Asp

Gly

Tyr

Val

115

120

125

Phe

Glu

Glu

Asn

Gly

val

ser

Arg

Tyr

ile

Pro

Ala

Lys

Asn

Leu

Ser

130

135

140

Ala

Glu

Thr

Ala

Ala

Gly

Ile

Asp

Ser

Lys

Leu

Ala

Lys

Gin

Glu

Ser

145

150

155

160

Leu

Ser

His

Lys

Leu

Gly

Ala

Lys

Lys

Thr

ASp

Leu

Pro

Ser

Ser

Asp

165

170

175

Arg

Glu

Phe

Tyr

Asn

Lys

Ala

Tyr

Asp

Leu

Leu

Ala

Arg

Ile

His

Gin

180

185

190

Asp

Leu

Leu

ASp

Asn

Lys

Gly

Arg

Gin

Val

Asp

Phe

Glu

Ala

Leu

Asp

195

200

205

Asn

Leu

Leu

Glu

Arg

Leu

Lys

Asp

Val

Ser

Ser

Asp

Lys

val

Lys

Leu

210

215

220

val

ASp

Asp

Ile

Leu

Ala

Phe

Leu

Ala

Pro

Ile

Arg

His

Pro

Glu

Arg

225

230

235

240

Leu

Gly

Lys

Pro

Asn

Ala

Gin

ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

245

250

255

val

Ala

Lys

Leu

Ala

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

260

265

270

Asp

Pro

Arg

Asp

Ile

Thr

Ser

Asp

Glu

Gly

Asp

Ala

Tyr

Val

Thr

Pro

275

280

285

Hi s

Met

Thr

His

Ser

His

Trp

Ile

Lys

Lys

Asp

ser

Leu

Ser

Glu

Ala

290

295

300

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

305

310

315

320

Pro

Ser

Thr

Asp

Hi s

Gin

Asp

Ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Al a

325

330

335

Glu

Ala

ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

Ala

Ala

Lys

Lys

Val

Pro

Leu

Asp

340

345

350

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

Thr

Val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

355

360

365

Leu

Ile

Ile

Pro

His

Tyr

Asp

His

Tyr

Hi s

Asn

ile

Lys

Phe

Glu

Trp

370

375

380

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Thr

Leu

Glu

Asp

385

390

395

400

Leu

Leu

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

val

Glu

His

Pro

Asn

Glu

Arg

Pro

405

410

415

His

Ser

Asp

Asn

Gly

Phe

Gly

Asn

Ala

Ser

Asp

His

val

Xaa

Xaa

Asn

420

425

430

Met

Gin

Pro

Ser

Gin

Leu

ser

Tyr

Ser

Ser

Thr

Ala

Ser

Asp

Asn

Asn

435

440

445

Thr

Gin

ser

Val

Ala

Lys

Gly

Ser

Thr

Ser

Lys

Pro

Ala

Asn

Lys

Ser

450

455

460

Glu

Asn

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Lys

Glu

Leu

Tyr

Asp

Ser

Pro

Ser

Ala

465

470

475

480

Gin

Arg

Tyr

Ser

Glu

Ser

Asp

Gly

Leu

Val

Phe

Asp

Pro

Ala

Lys

Ile

485

490

495

ile

Ser

Arg

Thr

Pro

Asn

Gly

val

Ala

Ile

Pro

HIS

Gly

Asp

His

Tyr

500

505

510

Hi s

Phe

Ile

Pro

Tyr

Ser

Lys

Leu

ser

Al a

Leu

GlU

Glu

Lys

ile

Ala

515

520

525

Arg

Met

val

Pro

Ile

Ser

Gly

Thr

Gly

Ser

Thr

Val

Ser

Thr

Asn

Ala

530

535

540

Lys

Pro

Asn

Glu

Val

Val

Ser

Ser

Leu

Gly

Ser

Leu

Ser

Ser

Asn

Pro

545

550

555

560

Ser

ser

Leu

Thr

Thr

Ser

Lys

Glu

Leu

Ser

ser

Al a

Ser

Asp

Gly

Tyr

565

570

575

Ile

Phe

Asn

Pro

Lys

Asp

ile

val

Glu

Glu

Thr

Ala

Thr

Ala

Tyr

Ile

580

585

590

Val

Arg

His

Gly

Asp

Hi s

Phe

His

Tyr

ile

Pro

Lys

Ser

Asn

Gin

Ile

595

600

605

Gly

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

Ser

Pro

Ser

610

615

620

Leu

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

ser

His

Glu

Lys

His

Glu

Glu

Asp

Gly

625

630

635

640

• · · ·

Tyr Gly Phe Asp Ala	Asn Arg	Ile Ile Ala Glu Asp 650	Glu	Ser	Gly 655	Phe
	645
val Met Ser His	Gly	Asp Hi s	Asn His Tyr Phe Phe	Lys	Lys	Asp	Leu
660			665		670
Thr Glu Glu Gin	Ile	Lys Ala	Ala Gin Lys His Leu	Glu	Glu	val	Lys
675			680	685
Thr Ser His Asn	Gly	Leu Asp	Ser Leu Ser ser His	Glu	Gin	Asp	Tyr
690		695	700
Pro Gly Asn Ala	Lys	Glu Met	Lys Asp Leu Asp Lys	Lys	Ile	Glu	Glu
705		710	715				720
Lys ile Ala Gly	Ile	Met Lys	Gin Tyr Gly Val Lys	Arg	Glu	Ser	Ile
	725		730			735
Val Val Asn Lys	Glu	Lys Asn	Ala Ile Ile Tyr Pro	His	Gly	Asp	His
740			745		750
His His Ala Asp	Pro	Ile Asp	Glu His Lys Pro val	Gly	Ile	Gly	His
755			760	765
Ser His Ser Asn	Tyr	Glu Leu	Phe Lys Pro Glu Glu	Gly	val	Ala	Lys
770		775	780
Lys Glu Gly Asn	Lys	Val Tyr	Thr Gly Glu Glu Leu	Thr	Asn	val	Val
785		790	795				800
Asn Leu Leu Lys	Asn	ser Thr	Phe Asn Asn Gin Asn	Phe	Thr	Leu	Ala
	805		810			815
Asn Gly Gin Lys	Arg	Val Ser	Phe Ser Phe Pro Pro	Glu	Leu	Glu	Lys
820			825		830
Lys Leu Gly Ile sm	Asn	Met Leu	val Lys Leu Ile Thr	Pro	ASp	Gly	Lys
0 J Z) val Leu Glu Lys	val	Ser Gly	Lys Val Phe Gly Glu	ÍW j Gly	Val	Gly	Asn
850		855	860
ile Ala Asn Phe	Glu	Leu Asp	Gin Pro Tyr Leu Pro	Gly	Gin	Thr	Phe
865		870	875				880
Lys Tyr Thr Ile	Ala	Ser Lys	Asp Tyr Pro Glu val	Ser	Tyr	Asp	Gly
	885		890			895
Thr Phe Thr Val	Pro	Thr Ser	Leu Ala Tyr Lys Met	Ala	ser	Gin	Thr
900			905		910
Ile Phe Tyr Pro	Phe	His Ala	Gly Asp Thr Tyr Leu	Arg	Val	Asn	Pro
915			920	925
Gin Phe Ala Val	Pro	Lys Gly	Thr Asp Ala Leu Val	Arg	val	Phe	Asp
930		935	940
Glu Phe His Gly	Asn	Ala Tyr	Leu Glu Asn Asn Tyr	Lys	val	Gly	Glu
945		950	955				960
Ile Lys Leu Pro	ile	Pro Lys	Leu Asn Gin Gly Thr	Thr	Arg	Thr	Ala
	965		970			975
Gly Asn Lys ile	Pro	val Thr	Phe Met Ala Asn Ala	Tyr	Leu	ASp	Asn
980			985		990
Gin Ser Thr Tyr	Ile	val Glu	Val Pro ile Leu Glu	Lys	Glu	Asn	Gin
995			1000	1005
Thr Asp Lys Pro	Ser	Ile Leu	Pro Gin Phe Lys Arg	Asn	Lys	Ala	Gin
1010		1015	í 1020
Glu Asn Ser Lys	Leu	Asp Glu	Lys val Glu Glu Pro	Lys	Thr	Ser	Glu
1025		1030	1035				1040
Lys val Glu Lys	Glu	Lys Leu	Ser Glu Thr Gly Asn	Ser	Thr	Ser	Asn
	1045	1050			1055
Ser Thr Leu Glu	Glu	Val Pro	Thr Val Asp Pro val	Gin	Glu	Lys	val
1060		1065		1070
Ala Lys Phe Ala	Glu	Ser Tyr	Gly Met Lys Leu Glu	Asn	Val	Leu	Phe
1075			1080	1085
Asn Met Asp Gly	Thr	Ile Glu	Leu Tyr Leu Pro Ser	Gly	Glu	val	ile
1090		1095	1100
Lys Lys Asn Met	Ala	Asp Phe	Thr Gly Glu Ala Pro	Gin	Gly	Asn	Gly
1105		1110	1115				1120
Glu Asn Lys Pro	Ser	Glu Asn	Gly Lys val ser Thr	Gly	Thr	val	Glu
	1125	1130			1135
Asn Gin Pro Thr	Glu	Asn Lys	Pro Ala Asp Ser Leu	Pro	Glu	Ala	Pro
1140		1145		1150
Asn Glu Lys Pro	val	Lys Pro	Glu Asn Ser Thr Asp	Asn	Gly Met	Leu
1155			1160	1165
Asn Pro Glu Gly Asn	Val Gly	Ser Asp Pro Met Leu	Asp	Pro Ala	Leu
1170		1175	1180

Glu	Glu	Ala	Pro	Ala val Asp	Pro	val	Gin Glu	Lys	Leu	Glu	Lys Phe
1185			1190			1195			1200
Thr	Ala	Ser	Tyr	Gly Leu Gly	Leu	Asp	Ser Val	ile	Phe	Asn	Met Asp
				1205			1210				1215
Gly	Thr	ile	Glu	Leu Arg Leu	Pro	ser	Gly Glu	val	ile	Lys	Lys Asn
			1220		1225			1230

Leu Ser Asp Phe Ile Ala 1235 <210> 382 <211> 1365 <212> PRT <213> Unknown <22O>

<223> NEW 30 <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Methionine or nothing <221> VARIANT <222> (557)...(557) <223> Xaa = Glycine or nothing <221> VARIANT <222> (558)...(558) <223> Xaa = Proline or nothing <400> 382

Xaa Asp ile Asp Ser Leu Leu Lys Gin Leu Tyr Lys Leu Pro Leu Ser

1

5

10

15

Gin

Arg

Hi s

Val

Glu

Ser

Asp

Gly

Leu

Ile

Phe

Asp

Pro

Ala

Gin

Ile

20

25

30

Thr

Ser

Arg

Thr

Ala

Arg

Gly

val

Ala

Val

Pro

His

Gly

Asn

His

Tyr

35

40

45

His

Phe

ile

Pro

Tyr

Glu

Gin

Met

Ser

Glu

Leu

Glu

Lys

Arg

Ile

Ala

50

55

60

Arg

Ile

ile

Pro

Leu

Arg

Tyr

Arg

Ser

Asn

His

Trp

val

Pro

Asp

Ser

65

70

75

80

Arg

Pro

Glu

Glu

Pro

Ser

Pro

Gin

Pro

Thr

Pro

Glu

Pro

Ser

Pro

Ser

85

90

95

Pro

Gin

Pro

Ala

Pro

Asn

Pro

Gin

Pro

Ala

Pro

Ser

Asn

Pro

Ile

Asp

100

105

110

Glu

Lys

Leu

val

Lys

Glu

Ala

val

Arg

Lys

Val

Gly

Asp

Gly

Tyr

val

115

120

125

Phe

Glu

Glu

Asn

Gly

val

Ser

Arg

Tyr

ile

Pro

Ala

Lys

Asn

Leu

Ser

130

135

140

Ala

Glu

Thr

Ala

Al a

Gly

Ile

Asp

Ser

Lys

Leu

Ala

Lys

Gin

Glu

Ser

145

150

155

160

Leu

Ser

His

Lys

Leu

Gly

Ala

Lys

Lys

Thr

Asp

Leu

Pro

ser

Ser

Asp

165

170

175

Arg

Glu

Phe

Tyr

Asn

Lys

Ala

Tyr

Asp

Leu

Leu

Ala

Arg

ile

His

Gin

180

185

190

Asp

Leu

Leu

Asp

Asn

Lys

Gly

Arg

Gin

val

Asp

Phe

Glu

Ala

Leu

Asp

195

200

205

Asn

Leu

Leu

Glu

Arg

Leu

Lys

Asp

val

ser

Ser

Asp

Lys

val

Lys

Leu

210

215

220

Val

Asp

Asp

ile

Leu

Ala

Phe

Leu

Ala

Pro

Ile

Arg

Hi S

Pro

Glu

Arg

225

230

235

240

Leu

Gly

Lys

Pro

Asn

Ala

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

245

250

255

val

Ala

Lys

Leu

Ala

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

260

265

270

Asp

Pro

Arg

Asp

Ile

Thr

Ser

Asp

Glu

Gly

Asp

Ala

Tyr

Val

Thr

Pro

275

280

285

• · • · · · • · · · * « • · « • · · • * · • · · · • · · · ί,ϊί

His

Met 290

Thr

His

Ser His

Trp Ile Lys Lys Asp 295

Ser 300

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

305

310

315

320

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

325

330

335

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

340

345

350

Arg

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

Ser

355

360

365

Leu

ile

Ile

Pro

His

Tyr

Asp

His

Tyr

His

Asn

ile

Lys

Phe

Glu

Trp

370

375

380

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Thr

Leu

Glu

Asp

385

390

395

400

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

Val

Glu

His

Pro

Asn

Glu

Arg

Pro

405

410

415

His

ser

Asp

Asn

Gly

Phe

Gly

Asn

Ala

Ser

Asp

Hi s

Val

Gin

Arg

Asn

420

425

430

Lys

Asn

Gly

Gin

Ala

Asp

Thr

Asn

Gin

Thr

Glu

Lys

Pro

Ser

Glu

Glu

435

440

445

Lys

Pro

Gin

Thr

Glu

Lys

Pro

Glu

Glu

Glu

Thr

Pro

Arg

Glu

Glu

Lys

450

455

460

Pro

Gin

Ser

Glu

Lys

Pro

Glu

Ser

Pro

Lys

Pro

Thr

Glu

Glu

Pro

Glu

465

470

475

480

Glu

Glu

Ser

Pro

Glu

Glu

Ser

Glu

Glu

Pro

Gin

val

Glu

Thr

Glu

Lys

485

490

495

val

Glu

Glu

Lys

Leu

Arg

Glu

Ala

Glu

Asp

Leu

Leu

Gly

Lys

Ile

Gin

500

505

510

Asp

Pro

Ile

ile

Lys

Ser

Asn

Ala

Lys

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

515

520

525

Asn

Asn

Leu

Leu

Phe

Gly

Thr

Gin

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Met

Ala

Glu

530

535

540

Al a

Glu

Lys

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Lys

Xaa

Xaa

Asn

Met

545

550

555

560

Gin

Pro

ser

Gin

Leu

Ser

Tyr

Ser

Ser

Thr

Ala

Ser

Asp

Asn

Asn

Thr

565

570

575

Gin

Ser

val

Ala

Lys

Gly

Ser

Thr

Ser

Lys

Pro

Ala

Asn

Lys

Ser

Glu

580

585

590

Asn

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Lys

Glu

Leu

Tyr

Asp

Ser

pro

Ser

Ala

Gin

595

600

605

Arg

Tyr

Ser

Glu

Ser

Asp

Gly

Leu

Val

Phe

Asp

Pro

Ala

Lys

Ile

Ile

610

615

620

ser

Arg

Thr

Pro

Asn

Gly

Val

Ala

Ile

Pro

His

Gly

Asp

His

Tyr

His

625

630

635

640

Phe

Ile

Pro

Tyr

Ser

Lys

Leu

Ser

Ala

Leu

Glu

Glu

Lys

ile

Ala

Arg

645

650

655

Met

Val

Pro

Ile

Ser

Gly

Thr

Gly

Ser

Thr

val

Ser

Thr

Asn

Ala

Lys

660

665

670

Pro

Asn

Glu

Val

Val

Ser

Ser

Leu

Gly

Ser

Leu

ser

ser

Asn

Pro

Ser

675

680

685

Ser

Leu

Thr

Thr

Ser

Lys

Glu

Leu

Ser

Ser

Ala

Ser

Asp

Gly

Tyr

Ile

690

695

700

Phe

Asn

Pro

Lys

Asp

ile

Val

Glu

Glu

Thr

Al a

Thr

Ala

Tyr

ile

val

705

710

715

720

Arg

His

Gly

Asp

Hi s

Phe

His

Tyr

Ile

Pro

Lys

Ser

Asn

Gin

Ile

Gly

725

730

735

Gin

Pro

Thr

Leu

Pro

Asn

Asn

Ser

Leu

Ala

Thr

Pro

Ser

Pro

Ser

Leu

740

745

750

Pro

ile

Asn

Pro

Gly

Thr

Ser

Hi s

Glu

Lys

His

Glu

Glu

Asp

Gly

Tyr

755

760

765

Gly

Phe

Asp

Ala

Asn

Arg

Ile

ile

Ala

Glu

Asp

Glu

Ser

Gly

Phe

val

770

775

780

Met

Ser

HÍS

Gly

Asp

His

Asn

Hi s

Tyr

Phe

Phe

Lys

Lys

Asp

Leu

Thr

785

790

795

800

Glu

Glu

Gin

ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

Hi s

Leu

Glu

Glu

Val

Lys

Thr

805

810

815

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

820

825

830

	•:· 2jťC	• · • ·	» · • ·	• • *	• · * • «
Gly Asn Ala 835	Lys Glu Met Lys Asp Leu Asp Lys 840	Lys	Ile 845	Glu	Glu Lys
Ile Ala Gly 850	ile Met Lys Gin Tyr Gly val Lys 855	Arg 860	Glu	Ser	Ile val
val Asn Lys 865	Glu Lys Asn Ala Ile ile Tyr Pro 870 875	His	Gly	Asp	His His 880
His Ala Asp	Pro ile Asp Glu His Lys Pro val 885 890	Gly	Ile	Gly	His ser 895
His Ser Asn	Tyr Glu Leu Phe Lys Pro Glu Glu 900 905	Gly	val	Ala 910	Lys Lys
Glu Gly Asn 915	Lys Val Tyr Thr Gly Glu Glu Leu 920	Thr	Asn 925	val	val Asn
Leu Leu Lys 930	Asn Ser Thr Phe Asn Asn Gin Asn 935	Phe 940	Thr	Leu	Ala Asn
Gly Gin Lys 945	Arg Val Ser Phe Ser Phe Pro Pro 950 955	Glu	Leu	Glu	Lys Lys 960
Leu Gly ile	Asn Met Leu val Lys Leu Ile Thr 965 970	Pro	Asp	Gly	Lys Val 975
Leu Glu Lys	Val Ser Gly Lys val Phe Gly Glu 980 985	Gly	val	Gly 990	Asn ile
Ala Asn Phe 995	Glu Leu Asp Gin Pro Tyr Leu Pro 1000	Gly	Gin Thr 1005	Phe Lys
Tyr Thr ile 1010	Ala Ser Lys Asp Tyr Pro Glu Val 1015	ser Tyr 1020	Asp	Gly Thr
Phe Thr val 1025	Pro Thr Ser Leu Ala Tyr Lys Met Ala 1030 1035	Ser	Gin	Thr ile 1040
Phe Tyr Pro	Phe His Ala Gly Asp Thr Tyr Leu 1045 1050	Arg	Val	Asn	Pro Gin 1055
Phe Ala Val	Pro Lys Gly Thr Asp Ala Leu Val 1060 1065	Arg	Val	Phe Asp Glu 1070
Phe His Gly Asn Ala Tyr Leu Glu Asn Asn Tyr 1075 1080	Lys	val Gly 1085	Glu Ile
Lys Leu Pro 1090	Ile Pro Lys Leu Asn Gin Gly Thr 1095	Thr Arg 1100	Thr	Ala Gly
Asn Lys Ile 1105	Pro Val Thr Phe Met Ala Asn Ala Tyr 1110 1115	Leu	Asp	Asn Gin 1120
Ser Thr Tyr	ile val Glu Val Pro ile Leu Glu 1125 1130	Lys	Glu	Asn	Gin Thr 1135
Asp Lys Pro	Ser Ile Leu Pro Gin Phe Lys Arg 1140 1145	Asn	Lys	Ala Gin Glu 1150
Asn Ser Lys Leu Asp Glu Lys Val Glu Glu Pro 1155 1160	Lys	Thr 1165	Ser	Glu Lys
val Glu Lys 1170	Glu Lys Leu Ser Glu Thr Gly Asn 1175	Ser Thr 1180	Ser	Asn Ser
Thr Leu Glu 1185	Glu Val Pro Thr val Asp Pro val 1190 1195	Gin	Glu	Lys	val Ala 1200
Lys Phe Ala	Glu Ser Tyr Gly Met Lys Leu Glu 1205 1210	Asn	val	Leu	phe Asn 1215
Met Asp Gly	Thr Ile Glu Leu Tyr Leu Pro Ser 1220 1225	Gly	Glu	val ile Lys 1230
Lys Asn Met 1235	Ala Asp Phe Thr Gly Glu Ala Pro 1240	Gin	Gly 1245	Asn	Gly Glu
Asn Lys Pro 1250	Ser Glu Asn Gly Lys Val Ser Thr 1255	Gly 126C	Thr	val	Glu Asn
Gin Pro Thr 1265	Glu Asn Lys Pro Ala Asp Ser Leu 1270 1275	Pro	Glu	Ala	Pro Asn 1280
Glu Lys Pro	val Lys Pro Glu Asn ser Thr Asp 1285 1290	Asn	Gly	Met	Leu Asn 1295
Pro Glu Gly	Asn val Gly Ser Asp Pro Met Leu 1300 1305	Asp	Pro	Ala 1310	Leu Glu
Glu Ala Pro 1315	Ala val Asp Pro val Gin Glu Lys 1320	Leu	Glu 1325	Lys	Phe Thr
Ala Ser Tyr 1330	Gly Leu Gly Leu Asp Ser Val ile 1335	Phe 1340	Asn	Met	Asp Gly
Thr ile Glu 1345 Ser Asp Phe	Leu Arg Leu Pro Ser Gly Glu val 1350 1355 Ile Ala 1365	Ile	Lys	Lys	Asn Leu 1360

<210> 383 <211> 1126 <212> PRT <213> Unknown <220>

<223> NEW 31 <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> xaa = Methionine or nothing <221> VARIANT <222> (557)...(557) <223> Xaa = Glycine or nothing <221> VARIANT <222> (558)...(558) <223> Xaa = Proline or nothing <400> 383

xaa Asp Ile Asp ser Leu Leu Lys Gin Leu Tyr Lys Leu Pro Leu Ser

1

5

10

15

Gin

Arg

His

val

Glu

Ser

Asp

Gly

Leu

Ile

Phe

Asp

Pro

Ala

Gin

Ile

20

25

30

Thr

Ser

Arg

Thr

Ala

Arg

Gly

Val

Ala

Val

Pro

HÍS

Gly

Asn

His

Tyr

35

40

45

His

Phe

Ile

Pro

Tyr

Glu

Gin

Met

Ser

Glu

Leu

Glu

Lys

Arg

Ile

Ala

50

55

60

Arg

ile

Ile

Pro

Leu

Arg

Tyr

Arg

Ser

Asn

Hi s

Trp

Val

Pro

ASp

Ser

65

70

75

80

Arg

Pro

Glu

Glu

Pro

Ser

Pro

Gin

Pro

Thr

Pro

Glu

Pro

Ser

Pro

Ser

85

90

95

Pro

Gin

Pro

Ala

Pro

Asn

Pro

Gin

Pro

Ala

Pro

Ser

Asn

Pro

Ile

Asp

100

105

110

Glu

Lys

Leu

Val

Lys

Glu

Ala

val

Arg

Lys

Val

Gly

Asp

Gly

Tyr

Val

115

120

125

Phe

Glu

Glu

Asn

Gly

Val

Ser

Arg

Tyr

Ile

Pro

Ala

Lys

Asn

Leu

Ser

130

135

140

Ala

Glu

Thr

Ala

Ala

Gly

Ile

Asp

Ser

Lys

Leu

Ala

Lys

Gin

Glu

Ser

145

150

155

160

Leu

Ser

His

Lys

Leu

Gly

Ala

Lys

Lys

Thr

Asp

Leu

Pro

Ser

ser

Asp

165

170

175

Arg

Glu

Phe

Tyr

Asn

Lys

Ala

Tyr

Asp

Leu

Leu

Ala

Arg

Ile

Hi S

Gin

180

185

190

Asp

Leu

Leu

Asp

Asn

Lys

Gly

Arg

Gin

Val

A5P

Phe

Glu

Ala

Leu

Asp

195

200

205

Asn

Leu

Leu

Glu

Arg

Leu

Lys

Asp

val

Ser

Ser

Asp

Lys

val

Lys

Leu

210

215

220

val

Asp

Asp

Ile

Leu

Ala

Phe

Leu

Ala

Pro

ile

Arg

His

Pro

Glu

Arg

225

230

235

240

Leu

Gly

Lys

Pro

Asn

Ala

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

Ile

Gin

245

250

255

val

Ala

Lys

Leu

Ala

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

Ile

Phe

260

265

270

Asp

Pro

Arg

Asp

ile

Thr

Ser

Asp

Glu

Gly

Asp

Ala

Tyr

Val

Thr

Pro

275

280

285

His

Met

Thr

HiS

Ser

His

Trp

Ile

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

290

295

300

Glu

Arg

Ala

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

Ala

Lys

Glu

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

305

310

315

320

Pro

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

325

330

335

Glu

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

val

Lys

Ala

Ala

Lys

Lys

val

Pro

Leu

Asp

340

345

350

• · · ·

Arg

Met Pro 355

Tyr Asn

Leu Gin Tyr 360

Thr

val

Glu val

Lys 365

Asn

Gly

Ser

Leu

Ile

Ile

Pro

His

Tyr

Asp

His

Tyr

His

Asn

Ile

Lys

Phe

Glu

Trp

370

375

380

Phe

Asp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Thr

Leu

Glu

Asp

385

390

395

400

Leu

Leu

Ala

Thr

Val

Lys

Tyr

Tyr

val

Glu

His

Pro

Asn

Glu

Arg

Pro

405

410

415

His

Ser

Asp

Asn

Gly

Phe

Gly

Asn

Ala

Ser

Asp

His

val

Gin

Arg

Asn

420

425

430

Lys

Asn

Gly

Gin

Ala

Asp

Thr

Asn

Gin

Thr

Glu

Lys

Pro

Ser

Glu

Glu

435

440

445

Lys

Pro

Gin

Thr

Glu

Lys

Pro

Glu

Glu

Glu

Thr

Pro

Arg

Glu

Glu

Lys

450

455

460

Pro

Gin

Ser

Glu

Lys

Pro

Glu

Ser

Pro

Lys

Pro

Thr

Glu

Glu

Pro

Glu

465

470

475

480

Glu

Glu

Ser

Pro

Glu

Glu

Ser

Glu

Glu

Pro

Gin

val

Glu

Thr

Glu

Lys

485

490

495

Val

Glu

Glu

Lys

Leu

Arg

Glu

Ala

Glu

Asp

Leu

Leu

Gly

Lys

Ile

Gin

500

505

510

Asp

Pro

ile

Ile

Lys

Ser

Asn

Ala

Lys

Glu

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

515

520

525

Asn

Asn

Leu

Leu

Phe

Gly

Thr

Gin

Asp

Asn

Asn

Thr

Ile

Met

Ala

Glu

530

535

540

Ala

Glu

Lys

Leu

Leu

Al a

Leu

Leu

Lys

Glu

Ser

Lys

xaa

Xaa

Asp

Leu

545

550

555

560

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

Hi S

Leu

Glu

Glu

Val

Lys

565

570

575

Thr

Ser

His

Asn

Gly

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

580

585

590

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

595

600

605

Lys

ile

Ala

Gly

Ile

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

Glu

Ser

ile

610

615

620

val

Val

Asn

Lys

Glu

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

His

Gly

Asp

His

625

630

635

640

Hi s

His

Ala

Asp

Pro

ile

Asp

Glu

His

Lys

Pro

Val

Gly

Ile

Gly

His

645

650

655

Ser

His

Ser

Asn

Tyr

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

Val

Ala

Lys

660

665

670

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

val

val

675

680

685

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

690

695

700

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

705

710

715

720

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

725

730

735

Val

Leu

Glu

Lys

Val

Ser

Gly

Lys

Val

Phe

Gly

Glu

Gly

val

Gly

Asn

740

745

750

ile

Ala

Asn

Phe

Glu

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

755

760

765

Lys

Tyr

Thr

ile

Ala

ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

Val

Ser

Tyr

Asp

Gly

770

775

780

Thr

Phe

Thr

val

Pro

Thr

Ser

Leu

Al a

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

785

790

795

800

Ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

His

Ala

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

val

Asn

Pro

805

810

815

Gin

Phe

Ala

Val

Pro

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

Val

Arg

Val

Phe

Asp

820

825

830

Glu

Phe

His

Gly

Asn

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

val

Gly

Glu

835

840

845

Ile

Lys

Leu

Pro

Ile

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

850

855

860

Gly

Asn

Lys

ile

Pro

val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

865

870

875

880

Gin

Ser

Thr

Tyr

ile

val

Glu

Val

Pro

Ile

Leu

Glu

Lys

Glu

Asn

Gin

885

890

895

• · · ·

Thr	Asp	Lys Pro Ser 900	Ile Leu Pro Gin 905	Phe Lys Arg Asn	Lys 910	Ala	Gin
Glu	Asn	Ser Lys Leu	Asp Glu Lys Val	Glu Glu Pro Lys	Thr	Ser	Glu
		915	920	925
Lys	val	Glu Lys Glu	Lys Leu Ser Glu	Thr Gly Asn Ser	Thr	ser	Asn
	930		935	940
Ser	Thr	Leu Glu Glu	val Pro Thr Val	Asp Pro val Gin	Glu	Lys	val
945			950	955			960
Ala	Lys	Phe Ala Glu	Ser Tyr Gly Met	Lys Leu Glu Asn	Val	Leu	Phe
		965		970		975
Asn	Met	Asp Gly Thr	Ile Glu Leu Tyr	Leu Pro ser Gly	Glu	Val	Ile
		980	985		990
Lys	Lys	Asn Met Ala	Asp Phe Thr Gly	Glu Ala Pro Gin	Gly	Asn	Gly
		995	1000	1005
Glu	Asn	Lys Pro ser	Glu Asn Gly Lys	Val ser Thr Gly	Thr	val	Glu
	1010	1015	1020
Asn	Gin	Pro Thr Glu	Asn Lys Pro Ala	Asp Ser Leu Pro	Glu	Ala	Pro
1025		1030	1035			1040
Asn	Glu	Lys Pro val	Lys Pro Glu Asn	Ser Thr Asp Asn	Gly	Met	Leu
		1045	1050		1055
Asn	Pro	Glu Gly Asn	val Gly Ser Asp	Pro Met Leu Asp	Pro	Ala	Leu
		1060	1065	1070
Glu	Glu	Ala Pro Ala	val Asp Pro val	Gin Glu Lys Leu	Glu	Lys	Phe
		1075	1080	1085
Thr	Ala	Ser Tyr Gly	Leu Gly Leu Asp	Ser val ile Phe	Asn	Met	Asp
	1090	1095	1100
Gly	Thr	ile Glu Leu	Arg Leu Pro Ser	Gly Glu val Ile	Lys	Lys	Asn
1105		1110	1115			1120
Leu	Ser Asp Phe Ile	Ala
		1125

<210> 384 <211> 913 <212> PRT <213> unknown <220>

<223> NEW 32 <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Methionine or nothing <221> VARIANT <222> (344)...(344) <223> Xaa = Glycine or nothing <221> VARIANT <222> (345)...(345) <223> Xaa = Proline or nothing <400> 384

Xaa

Asp

ile

Leu

Ala

Phe

Leu

Ala

Pro

Ile

Arg

HÍS

Pro

Glu

Arg

Leu

1

5

10

15

Gly

Lys

Pro

Asn

Ala

Gin

Ile

Thr

Tyr

Thr

Asp

Asp

Glu

ile

Gin

Val

20

25

30

Ala

Lys

Leu

Ala

Gly

Lys

Tyr

Thr

Thr

Glu

Asp

Gly

Tyr

ile

phe

Asp

35

40

45

Pro

Arg

Asp

Ile

Thr

Ser

Asp

Glu

Gly

Asp

Ala

Tyr

Val

Thr

Pro

His

50

55

60

Met

Thr

Hi s

Ser

Hi s

Trp

Ile

Lys

Lys

Asp

Ser

Leu

Ser

Glu

Ala

Glu

65

70

75

80

Arg

Al a

Ala

Ala

Gin

Ala

Tyr

Ala

Lys

Gl u

Lys

Gly

Leu

Thr

Pro

Pro

85

90

95

Ser

Thr

Asp

His

Gin

Asp

Ser

Gly

Asn

Thr

Glu

Ala

Lys

Gly

Ala

Glu

100

105

110

Ala

Ile

Tyr

Asn

Arg

Val

Lys

Ala

Ala

Lys

Lys

Val

Pro

Leu

Asp

Arg

• · · · · · • · • · · ·

σ

• ·

• ·

«

• ·

•

115

120

125

Met

Pro

Tyr

Asn

Leu

Gin

Tyr

Thr

val

Glu

val

Lys

Asn

Gly

ser

Leu

130

His

135

140

Ile

Ile

Pro

Tyr

Asp

His

Tyr

Hi s

Asn

ile

Lys

Phe

Glu

Trp

Phe

145

150

-

155

160

ASp

Glu

Gly

Leu

Tyr

Glu

Ala

Pro

Lys

Gly

Tyr

Ser

Leu

Glu

Asp

Leu

165

170

175

Leu

Ala

Thr

val

Lys

Tyr

Tyr

Val

Glu

His

Pro

Asn

Glu

Arg

Pro

His

180

185

190

Ser

Asp

Asn

Gly

Phe

Gly

Asn

Ala

Ser

Asp

His

val

Arg

Lys

Asn

Lys

195

200

205

Ala

Asp

Gin

Asp

ser

Lys

Pro

Asp

Glu

ASp

Lys

Glu

His

Asp

Glu

val

210

215

220

Ser

Glu

Pro

Thr

Hi s

Pro

Glu

Ser

Asp

Glu

Lys

Glu

Asn

HiS

Ala

Gly

225

230

235

240

Leu

Asn

Pro

Ser

Ala

ASp

Asn

Leu

Tyr

Lys

Pro

Ser

Thr

Asp

Thr

Glu

245

250

255

Glu

Thr

Glu

Glu

Glu

Ala

Glu

Asp

Thr

Thr

Asp

Glu

Ala

Glu

Ile

Pro

260

265

270

Gin

Val

Glu

Asn

Ser

val

Ile

Asn

Ala

Lys

ile

Ala

Asp

Ala

Glu

Ala

275

280

285

Leu

Leu

Glu

Lys

val

Thr

Asp

Pro

Ser

Ile

Arg

Gin

Asn

Ala

Met

Glu

290

295

300

Thr

Leu

Thr

Gly

Leu

Lys

Ser

Ser

Leu

Leu

Leu

Gly

Thr

Lys

Asp

Asn

305

310

315

320

Asn

Thr

Ile

Ser

Ala

Glu

Val

Asp

ser

Leu

Leu

Ala

Leu

Leu

Lys

Glu

325

330

335

Ser

Gin

Pro

Ala

Pro

Ile

Gin

xaa

xaa

Asp

Leu

Thr

Glu

Glu

Gin

Ile

340

345

350

Lys

Ala

Ala

Gin

Lys

His

Leu

Glu

Glu

val

Lys

Thr

Ser

His

Asn

Gly

355

360

365

Leu

Asp

Ser

Leu

Ser

Ser

His

Glu

Gin

Asp

Tyr

Pro

Gly

Asn

Ala

Lys

370

375

380

Glu

Met

Lys

Asp

Leu

Asp

Lys

Lys

Ile

Glu

Glu

Lys

Ile

Ala

Gly

Ile

385

390

395

400

Met

Lys

Gin

Tyr

Gly

val

Lys

Arg

Glu

ser

Ile

val

Val

Asn

Lys

Glu

405

410

415

Lys

Asn

Ala

Ile

Ile

Tyr

Pro

His

Gly

Asp

Hi s

His

His

Ala

Asp

Pro

420

425

430

ile

Asp

Glu

Hi s

Lys

Pro

Val

Gly

Ile

Gly

His

ser

His

Ser

Asn

Tyr

435

440

445

Glu

Leu

Phe

Lys

Pro

Glu

Glu

Gly

val

Ala

Lys

Lys

Glu

Gly

Asn

Lys

450

455

460

val

Tyr

Thr

Gly

Glu

Glu

Leu

Thr

Asn

Val

val

Asn

Leu

Leu

Lys

Asn

465

470

475

480

Ser

Thr

Phe

Asn

Asn

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Ala

Asn

Gly

Gin

Lys

Arg

485

490

495

val

Ser

Phe

Ser

Phe

Pro

Pro

Glu

Leu

Glu

Lys

Lys

Leu

Gly

Ile

Asn

500

505

510

Met

Leu

val

Lys

Leu

Ile

Thr

Pro

Asp

Gly

Lys

val

Leu

Glu

Lys

val

515

520

525

Ser

Gly

Lys

val

Phe

Gly

Glu

Gly

val

Gly

Asn

Ile

Ala

Asn

Phe

Glu

530

535

540

Leu

Asp

Gin

Pro

Tyr

Leu

Pro

Gly

Gin

Thr

Phe

Lys

Tyr

Thr

Ile

Ala

545

550

555

560

Ser

Lys

Asp

Tyr

Pro

Glu

val

Ser

Tyr

Asp

Gly

Thr

Phe

Thr

val

Pro

565

570

575

Thr

Ser

Leu

Ala

Tyr

Lys

Met

Ala

Ser

Gin

Thr

ile

Phe

Tyr

Pro

Phe

580

585

590

His

Al a

Gly

Asp

Thr

Tyr

Leu

Arg

Val

Asn

Pro

Gin

Phe

Ala

Val

Pro

595

600

605

Lys

Gly

Thr

Asp

Ala

Leu

val

Arg

val

Phe

Asp

Glu

Phe

His

Gly

Asn

610

615

620

Ala

Tyr

Leu

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

val

Gly

Glu

Ile

Lys

Leu

Pro

ile

625

630

635

640

Pro

Lys

Leu

Asn

Gin

Gly

Thr

Thr

Arg

Thr

Ala

Gly

Asn

Lys

Ile

Pro

645

650

655

Val

Thr

Phe

Met

Ala

Asn

Ala

Tyr

Leu

Asp

Asn

Gin

Ser

Thr

Tyr

Ile

Μ ·· · · • · • · • · • · · · • · « • · · · « • ·· ·· ··

660 665 670

val

Glu Val 675

Pro Ile Leu Glu Lys Glu Asn Gin Thr Asp Lys Pro

ser

680

685

Ile

Leu

Pro

Gin

Phe

Lys

Arg

Asn

Lys

Ala

Gin

Glu

Asn

ser

Lys

Leu

690

695

700

Asp

Glu

Lys

Val

Glu

Glu

Pro

Lys

Thr

Ser

Glu

Lys

Val

Glu

Lys

Glu

705

710

715

720

Lys

Leu

Ser

Glu

Thr

Gly

Asn

Ser

Thr

Ser

Asn

Ser

Thr

Leu

Glu

Glu

725

730

735

val

Pro

Thr

val

ASp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Val

Ala

Lys

Phe

Ala

Glu

740

745

750

Ser

Tyr

Gly

Met

Lys

Leu

Glu

Asn

Val

Leu

Phe

Asn

Met

Asp

Gly

Thr

755

760

765

Ile

Glu

Leu

Tyr

Leu

Pro

Ser

Gly

Glu

val

ile

Lys

Lys

Asn

Met

Ala

770

775

780

ASp

Phe

Thr

Gly

Glu

Ala

Pro

Gin

Gly

Asn

Gly

Glu

Asn

Lys

Pro

Ser

785

790

795

800

Glu

Asn

Gly

Lys

Val

Ser

Thr

Gly

Thr

val

Glu

Asn

Gin

Pro

Thr

Glu

805

810

815

Asn

Lys

Pro

Ala

ASp

Ser

Leu

Pro

Glu

Ala

Pro

Asn

Glu

Lys

Pro

Val

820

825

830

Lys

pro

Glu

Asn

Ser

Thr

Asp

Asn

Gly

Met

Leu

Asn

Pro

Glu

Gly

Asn

835

840

845

val

Gly

Ser

Asp

Pro

Met

Leu

Asp

Pro

Ala

Leu

Glu

Glu

Ala

Pro

Ala

850

855

860

val

Asp

Pro

val

Gin

Glu

Lys

Leu

Glu

Lys

Phe

Thr

Ala

Ser

Tyr

Gly

865

870

875

880

Leu

Gly

Leu

Asp

Ser

Val

ile

Phe

Asn

Met

ASp

Gly

Thr

ile

Glu

Leu

885

890

895

Arg

Leu

Pro

ser

Gly

Glu

val

Ile

Lys

Lys

Asn

Leu

Ser

Asp

Phe

ile

900

905

910

Al a

• · · ·

Claims (32)

1. Izolovaný polynukleotid obsahující polynukleotid vybraný z;

(a) polynukleotidu kódujícího polypeptid, který je alespoň ze 70 % identický s druhým polypeptidem vybraným z: tabulky B, E nebo H;

(b) polynukleotidu kódujícího polypeptid, který je alespoň z 95 % identický s druhým polypeptidem vybraným z: tabulky B, E nebo H;

(c) polynukleotidu kódujícího polypeptid, který má aminokyselinovou sekvenci vybranou z tabulky B, E nebo H nebo jejich fragmentů, analogů nebo derivátů;

(d) polynukleotidu kódujícího polypeptid vybraný z: tabulky B, E nebo H;

(e) polynukleotidu kódujícího polypeptid schopný tvorby protilátek majících vazebnou specifitu k polypeptidů, který má sekvenci vybranou z: tabulky B, E nebo H, (f) polynukleotidu kódujícího epitop nesoucí část polypeptidů vybraného z tabulky B, E nebo H; a (g) polynukleotidu komplementárního k polynukleotidu z (a) , (b) , (c) , (d) , (e) nebo (f) .

2. Izolovaný polynukleotid podle nároku 1, ve kterém tento polynukleotid je (a).

3. Izolovaný polynukleotid podle nároku 1, ve kterém tento polynukleotid je (b).

4. Izolovaný polynukleotid podle nároku 1, ve kterém tento polynukleotid je (c).

5. Izolovaný polynukleotid podle nároku 1, ve kterém tento polynukleotid je (d).

243

6. Izolovaný polynukleotid podle nároku 1, ve kterém tento polynukleotid je (e).

7. Izolovaný polynukleotid podle nároku 1, ve kterém tento polynukleotid je (f).

8. Izolovaný polynukleotid podle nároku 1, ve kterém tento polynukleotid je (g).

9. Izolovaný polynukleotid podle nároku 7, ve kterém tento polynukleotid je vybrán z tabulky B.

10. Izolovaný polynukleotid podle nároku 9, ve kterém epitop nesoucí část je vybrána z tabulky C.

11. Izolovaný polynukleotid podle nároku 7, ve kterém tento polynukleotid je vybrán z tabulky E.

12. Izolovaný polynukleotid podle nároku 11, ve kterém epitop nesoucí část je vybrána z tabulky F.

13. Polynukleotid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, ve kterém tento polynukleotid je DNA.

14. Polynukleotid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, ve kterém tento polynukleotid je RNA.

15. Vektor obsahující polynukleotid podle nároku 13, ve kterém je tato DNA funkčně spojena s kontrolní oblastí exprese.

16. Hostitelská buňka transfekovaná vektorem podle nároku 15.

* « · · • · · · •244

17. Způsob produkce polypeptidu, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje kultivaci hostitelské buňky podle nároku 16 za podmínek vhodných pro expresi tohoto polypeptidu.

18. Izolovaný polypeptid obsahující člen vybraný z:

(a) polypeptidu který je alespoň ze 70 % identický s druhým polypeptidem, který má aminokyselinovou sekvenci vybranou z: tabulky Β, E nebo H;

(b) polypeptidu který je alespoň z 95 % identický s druhým

polypeptidem, který má aminokyselinovou sekvenci vybranou z: tabulky Β, E nebo H; (c) polypeptidu, který má aminokyselinovou sekvenci vybranou z tabulky Β, E nebo H; (d) polypeptidu, který má aminokys e1inovou sekvenci vybranou z: tabulky B, E nebo H nebo jejich fragmentů, analogů

nebo derivátů;

(e) polypeptidu schopného tvorby protilátek maj ících vazebnou specifitu k druhému polypeptidu, který má sekvenci vybranou z: tabulky B, E nebo H; (f) epitop nesoucí část polypeptidu maj ící

aminokyselinovou sekvenci vybranou z tabulky Β, E nebo H;

(g) polypeptidu podle (a) , (b) , (c) , (d) , (e) nebo (f) ,ve kterém N-koncový Met zbytek chybí; nebo (h) polypeptidu podle (a) , (b) , (c) , (d) , (e) nebo (f) ,ve kterém sekreční aminokyselinová sekvence chybí.

19. Polypeptid podle nároku 18, kde tento polypeptid je (f) .

20. Polypeptid podle nároku 19, který je vybrán z tabulky B.

21. Polypeptid podle nároku 20, kde epitop nesoucí část je vybrána z tabulky C.

« φ φ ·

..245*..*

22. Polypeptid podle nároku 19, který je vybrán z tabulky E.

23. Polypeptid podle nároku 22, kde epitop nesoucí část je vybrána z tabulky F.

24. Chimerní polypeptid obsahující dva nebo více polypeptidů vybraných z tabulky B, E nebo H, za předpokladu, že polypeptidy jsou spojeny tak, že tvoří chimerní polypeptid.

25. Očkovací prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje polypeptid podle kteréhokoliv z nároků 18 až 24 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo adjuvans.

26. Způsob terapeutického nebo profylaktického léčení meningitidy, zánětu středního ucha, bakteremie nebo pneumonie u jedince náchylného k meningitidě, zánětu středního ucha, bakteremii nebo pneumonii, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeutického nebo profylaktického množství prostředku podle nároku 25 tomuto jedinci.

27. Způsob terapeutického nebo profylaktického léčení streptokokové bakteriální infekce u jedince náchylného k streptokokové infekci, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeutického nebo profylaktického množství prostředku podle nároku 25 tomuto jedinci.

28. tím, Způsob podle nároku 26, vyznač u j i c i s e že jedinec je savec. 29. Způsob podle nároku 27, v y znač u j i c i s e / tím, že jedinec je savec.

Φ· ·· «··· · * · · * · • · · · t » · · ···«· · · · ··« · · · ··· · * • ···· · · · · --- · · « « • ·<246 *· ·*

30. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že jedinec je člověk.

31. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že jedinec je člověk.

32. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že bakteriální infekce je S. pneumoniae, skupina A streptococcus - pyogenes, skupina B streptococcus - GBS nebo agalactiae, dysgalactiae, uberis, nocardia nebo Staphylococcus aureus.

33. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že bakteriální infekce je S. pneumoniae.

34. Použití očkovacího prostředku podle nároku 25 pro profylaktické nebo terapeutické léčení streptokokové infekce u zvířat náchylných k nebo infikovaných streptokokovou infekcí zahrnující podávání profylaktického nebo terapeutického množství prostředku tomuto zvířeti.