CS264145B2

CS264145B2 - Process for preparing aminoderivatives

Info

Publication number: CS264145B2
Application number: CS875565A
Authority: CS
Inventors: Brian Roy Holloway; Ralph Howe; Balbir Singh Rao; Donald Stribling
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1986-07-23
Filing date: 1987-07-23
Publication date: 1989-06-13
Also published as: EP0254532B1; NO174044C; DE3762618D1; FI88289C; GB8714901D0; NZ221158A; NO873071D0; MY102866A; KR880001576A; HU197293B; CA1327576C; FI873154A0; US4977148A; GR3000571T3; EP0254532A1; PT85379B; SU1549476A3; CS556587A2; PT85379A; FI873154A

Description

Vynález зе týká způsobu výroby nových amidoderivátů, zejména nových amidoderivátů fenoxyoctové kyseliny obsahujících (2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aminoskupinu, kteréžto amidy stimulují thermogenesu u teplokrevných Živočichů a lze Je používat například při léčbě obesity u diabetiků, u nichž došlo к nástupu choroby až v dospělosti· Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky к aplikaci amidoderivátů podle vynálezu teplokrevným Živočichům a jejich použití к léčbě obesity a příbuzných stavů·

Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 171760 je popsána série amidoderivátů fenoxyoctové kyseliny, obsahujících fenolickou skupinu, o kterýchžto derivátech se uvádí, Že jsou ionotropními činidly cennými pro léčbu kongestivního selhání srdce· v souladu s vynálezem bylo nyní s překvapením zjištěno, že určité nové amidoderiváty níže uvedeného obecného vzorce I, které se od sloučenin z dosavadního stavu techniky liěí tím, že neobsahují fenolickou hydroxyskupinu, vykazují významné thermogenní vlastnosti v dávkách, které způsobují relativně malou srdeční stimulaci· 3e totiž třeba mít na zřeteli, že selektivita thermogenního efektu Je důležitým požadavkem pro činidla používaná například pro léčbu obesity a příbuzných stavů·

Vynález popisuje amidoderiváty obecného vzorce I

ve kterém r! představuje atom vodíku nebo fluoru,

R znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, v níž uhlíkový atom nevázaný na seskupení NR²R³ nese jeden nebo dva atomy vodíku, nebo znamená alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, přičemž kterákoli z výše uvedených alkylových a alkenylových skupin může být popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo chlorfenylovou skupínou,a

Q

R představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo

R² a R³ společně tvoří polymethylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová jednotka může být popřípadě nahrazena kyslíkem nebo sírou, jež se nacházejí na místě odděleném alespoň dvěma atomy uhlíku od dusíkového atomu seskupení NRR, a kde dvě sousedící methylenové Jednotky mohou být popřípadě nahrazeny dvěma atomy uhlíku benzenového kruhu nekondenzovaného na tuto polymethy lenovou skupinu, a Jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami·

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a mohou tedy existovat ve formě opticky aktivních enantiomerů nebo opticky inaktivních racemátů· Vynález zahrnuje všechny enantiomery, racemáty nebo/a diastereoisomery v případě, že jsou přítomny dva nebo více asymetrických uhlíkových atomů, vykazujících u teplokrevných živočichu thermogenní vlastnosti, přičemž je v chemickém oboru dobře zná mo, jak lze připravit individuální enantiomery, například štěpením racemátů nebo stereospecifickou syntézou, a jak lze zjistit Jejich thermogenní vlastnosti, například za použití dále popsaných standardních testů.

Seskupení -OCH₂CO.NR²R³ je obecné navázáno v poloze meta- nebo para- vzhledem к osyethylaminovému postrannímu řetězci, přičemž z těchto dvou poloh Je para-poloha výhodná.

Výhodným zbytkem ve významu symbolu R¹ je vodík.

Konkrétní alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinou se 3 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R Je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, allylová nebo 2-methy1-2-propenylová, nesoucí popřípadě substituent vybraný ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, karbatnoylovou skupinu, alkoxyskupiny a 1 až 4 atomy uhlíku (Jako methoxy-skupinu nebo ethoxyskupinu), fenylovou skupinu a chlor fenylové skupiny (například p-chlorfenylovou skupinu).

o

Vhodnou cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu R je například skupina cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová.

Výhodným zbytkem ve významu symbolu R je například atom vodíku.

□ako příklad konkrétního polymethylenového zbytku se 3 až 7 atomy uhlíku, tvořeného společně symboly R a R lze uvést tetramethylenový nebo pentamethylenový zbytek a jako příklad polymethylenového zbytku se 4 až 7 atomy uhlíku, v němž jedna methylenová Jednotka je nahrazena kyslíkem nebo sírou, lze uvést ethylenoxyethylenový nebo ethylenthioethylenový zbytek.

3 □ako konkrétní zbytky ve významu seskupení -NR R je možno uvést například anilinový zbytek, benzylaminový zbytek, allylaminový zbytek, cyklohexylaminový zbytek, cyklopentylaminový zbytek, morfolinový zbytek, piperidinový zbytek, pyrrolidinový zbytek, dimethylaminový zbytek, diethylaminový zbytek, methylaminový zbytek, ethylaminový zbytek, propylaminový zbytek, isopropylaminový zbytek, butylaminový zbytek, isobutylamlnový zbytek, (2-hydroxyethyl)aminový zbytek, (3-hydroxypropyl)aminový zbytek, (2-raethoxyethyl)aminový zbytek, indolin-l-ylový zbytek, 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylový zbytek a 1,2,3,4-tetrahydrochinol-l-ylový zbytek.

Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu tvoří látky obecného vzorce I, ve kterém

2 3

R^x znamená atom vodíku, seskupení -NR R znamená aIkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v níž alkylová část s 1 až 4 atomy uhlíku je definována výše, zejména mehylaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu, dále benzylaminoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, alkenylaminoskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, morfolinoskupinu nebo 1,2,3,4-tetra2 3 hydroi80chinol-2-ylovou skupinu, a zbytky -OCH₂<CO.NR R a -O.CH₂CH₂.NH- se navzájem nacházejí v para-poloze, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém r^a znamená atom vodíku, seskupení -NR R představuje methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, propylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu, (2-hydroxyethyl)aminoskupinu, (3-hydroxypropyl)aminoskupinu, (2-methoxyethyl)aminoskupinu, (3-methoxypropyl)amino8kupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylovou skupinu, a zbytek -0CH2.C0-NR²R³ a -O.CH2CH₂.NH- se navzájem nacházejí v para-poloze, a Jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Typické sloučeniny obecného vzorce I Jsou uvedeny níže v příkladech provedení. Zvlášt zajímavé sloučeniny představují látky z příkladů č. 1, 2, 5, 7, 16, 19 a 21, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou bázické a lze je izolovat a používat bud ve formě volných bází nebo ve formě farmaceuticky upotřebitelných edičních solí a kyselinami. Oako konkrétní příklady farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami lze uvést soli 8 anorganickými kyselinami, jako hydrohalogenidy, zejména hydrochloridy nebo hydrobromidy, sulfáty a fosfáty, a soli s organickými kyselinami, jako s kyselinou jantarovou,

citrónovou, mléčnou, vinnou a Stavelovou, a soli odvozené od kyselých polymerních pryskyřic, jako od sulfonovaného polystyrenu ve formě volné kyseliny·

Nové sloučeniny obecného vzorce i lze připravovat běžnými postupy známými z organické chemie pro výrobu strukturně analogických sloučenin, jak jsou popsány například v britském patentovém spisu £· 1 455 116·

Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, jejich enanciomerů nebo/a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se ester obecného vzorce II

OCH₂CO.R⁴ (II) kde

R¹ má shora uvedený význam a

R⁴ znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III

HNR²R³ (III)

3 kde R a R mají shora, uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze převede reakcí s vhodnou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo/a se, к přípravě enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I, rozštěpí odpovídající racemát nebo se výše uvedený postup popřípadě provede za použití opticky aktivního výchozího materiálu·

Zvlášt vhodným zbytkem ve významu symbolu R⁴ je například methoxyskupina nebo ethoxyskupina·

Způsob podle vynálezu se obecně provádí ve vhodném Inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako v methanolu nebo ethanolu, při teplotě pohybující se v rozmezí například od o do 60 °C, při použití těkavého aminu, jako methylaminu, popřípadě v tlakové nádobě· Amin obecného vzorce HNR²R³ se účelně používá v nadbytku· potřebné výchozí estery lze získat reakcí fenolického derivátu obecného vzorce IV

OH

(IV) alkylačním Činidlem obecného vzorce v

X.CH₂.C0.R⁴ (V) v němž X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, například chlor, brom nebo jod, a R⁴ má shora uvedený význam, v přítomnosti báze, jak je například popsáno v níže uvedených příkladech.

Tato reakce se účelně provádí v přítomnosti báze, například anorganické báze, jako uhličitanu nebo octanu alkalického kovu (například uhličitanu draselného nebo octanu sodného), nebo hydridu alkalického kovu (například natriumhydridu), při teplotě pohybující se v rozmezí například od 10 do 120 °C. Očelně je možno používat vhodné rozpouštědlo nebo ředidlo, například aceton, methylethylketon, 2-propanol, 1,2-dimethoxyethan nebo terč.buty1-methylether. К minimalizaci vedlejších reakcí lze rovněž postupovat tak, že se fenol obecného vzorce IV nejprve podrobí reakci s vhodnou bází za vzniku odpovídající soli, к níž se pak přidá alkylační činidlo obecného vzorce v.

Výchozí fenolické deriváty obecného vzorce IV lze získat postupy běžnými v organické chemii. Tak například je možno tyto látky připravit reakcí fenolu obecného vzorce IV

β epoxidem obecného vzorce VII

(Vil) ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v alkoholu, Jako ethanolu nebo 2-propanolu, při teplotě pohybující se například v rozmezí od 10 do 110 °C, účelně při teplotě okolo teploty varu reakční směsí. Epoxidy shora uvedeného obecného vzorce VII jsou o sobě známé a kromě toho je lze vyrobit reakcí fenolu nebo o-fluorfenolu s epichlorhydrinem nebo epibromhydrinem v přítomnosti vhodné báze, jako hydroxidu alkalického kovu, piperidinu, morfolinu nebo N-methylmorfolinu, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako v methanolu, ethanolu nebo 2-propanolu, účelně při teplotě varu reakční směsi nebo v okolí této teploty.

Obecně je výhodné podrobit epoxid obecného vzorce VII reakci s chráněným derivátem fenolu obecného vzorce VIII

CS 264145 02

(Vlil) v němž Q představuje vhodnou chránící skupinu, jako skupinu benzylovou· V tomto případě se po reakci sloučenin obecných vzorců VII а VIII chránicí skupina odštěpí, což se například v případě benzylové skupiny provádí hydrogenolýzou_t například hydrogenací za tlaku v rozmezí například 0,3 až 3,0 MPa v přítomnosti paladia na uhlí jako katalyzátoru, v inertním ředidle nebo rozpouštědle, jako je alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku (například methano, ethanol nebo terc.butylalkohol) nebo alkanová kyselina s 1 až 4 atomy uhlíku (například kyselina octová) při teplotě pohybující se například od 20 do 80 °C«

Epoxidy obecného vzorce VII je možno používat v racemické nebo enantiomerní formě·

Má-li se připravit farmaceuticky upotřebitelná adiční sůl s kyselinou, podrobí se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze běžné reakci 8 příslušnou kyselinou· Tak například sůl s kyselinou halogenovodíkovou je možno účelně získat hydrogenací příslušné volné báze ve směsi se stechiometrickým množstvím odpovídajícího benzylhalogenidu.

К přípravě žádaného enantiomerů je možno rozštěpit odpovídající racemát, a to například reakcí s vhodnou opticky aktivní kyselinou, za použití běžného postupu· Alternativně je možno některý z výše popsaných postupů provádět za použití opticky aktivního výchozího materiálu· □ak Již bylo uvedeno výše) vykazují sloučeniny obecného vzorce I thermogenní vlastnosti a lze je používat při léčbě obesity nebo/a příbuzných chorob či metabolických poruch, jako je diabetes mellitus, zejména nastupující až v dospělosti· Mimoto je možno sloučeniny obecného.vzorce Iv některých případech používat к modifikaci složení karkasu, například zvyšováním katabolismu tuků u zvířat chovaných na žír, jako je hovězí dobytek, prasata, ovce, kozy nebo/a králíci·

Thermogenní účinky sloučenin obecného vzorce I je možno doložit následujícími standardními testy:

(а) К zvýšení thermogenní schopnosti se pokusné krysy adaptují na chlad tak, že se na dnů umístí do chladného prostředí (4 °C). Zvířata se pak přemístí do tepelně neutrálního prostředí (29 °C) a po 3 hodinách se u nich změří vnitřní teplota к zjištění základní hodnoty, načež se krysám subkutánně nebo orálně aplikuje testovaná sloučenina ve formě roztoku či suspenze v 0,45% (hmotnost/objem) chloridu sodném s obsahem 0,25 % (hmotnost/objem) preparátu Polysorbate 80· Po jedné hodině se pak znovu změří vnitřní teplota, při tomto testu se pokládají za výrazně aktivní ty sloučeniny, které způsobují statisticky významné zvýšení vnitřní teploty o cca 0,3 °C (nebo více), a to v dávce 15mg/kg (subkutánně) nebo v dávce nižší, shora uvedený test slouží jako model pro sníženou thermogenesi, к níž dochází během zachovávání diety nebo hladovění.

( b) К zvýšení thermogenetické schopnosti se krysy adaptují na chlad čtyřdenním pobytem v prostředí o teplotě 4 °C, načež se na 2 dny umístí do prostředí o teplotě 23 °C. Následující den se pak postupem popsaným v odstavci (a) subkutánně nebo orálně podá testovaná sloučenina, po 1 hodině se zvířata usmrtí a vyjme se polštářek hnědé tukovité tkáně mezi lopatkami (BAT). Diferenciálním odstředěním se připraví mitochondrie ВАТ a stanoví se vazba GDP (viz Holloway a spol., International Oournal of obesity, 1984, 8, 295) Jako měřítko thermogenní aktivace. U každého testu se provádí kontrolní pokus, při němž se zvířatům podává pouze nosné prostředí sloužící pro přípravu roztoku nebo suspenze, a positivní kontrolní pokus, při němž se zvířatům podává isoprenalin (ve formě sulfátu) v dávce 1 mg/kg. Testované sloučeniny se běžně podávají v dávkách, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 а 10 mg/Kg a zjištěné výsledky se vyjadřují jako zlomky účinku na vazbu GDP vyvolaného isoprenalínem. z výsledků se za pomocí lineární regresní analýzy vypočítá dávka ΕΟ^θ, což je dávka potřebná к vyvolání účinku odpovídajícího 50 % účinku isoprenalinu. Při tomto testu se sloučeniny pokládají za účinné v případě, že způsobují výrazné zvýšení vazby GOP v porovnání s kontrolním pokusem. Tento test slouží к důkazu, že thermogenní efekty pozorované v testu (a) Jsou zprostředkovány zvýšením účinku na ВАТ a ne nějakým nespecifickým nebo toxickým mechanismem.

(c) Krysy se 2 týdny adaptují na teplotně neutrální okolí (29 °C), aby se snížila jejich schopnost thermogenese bez třesu, zprostředkované BAT. Během posledních 3 dnů se zvířata zvykají na zařízení к měření srdeční frekvence neinvasivním způsobem, za použití elektrod umístěných na spodní straně tlapky, spojených s EEG-integrátorem umožňujícím kontinuální odečet srdeční frekvence. Testovaná sloučenina se aplikuje subkutánně v dávce Ε0₅θ vypočítané v testu (b) a po 15 - 30 minutách se zjistí srdeční frekvence. Celý postup se pak opakuje v následujících testech za použití zvyšujících se násobků dávky Ε0₅θ vypočítané v testu (b) tak dloho, až srdeční frekvence dosáhne nebo přestoupí 500 tepů za minutu. Tento postup umožní výpočet dávky nutné к vyvolání srdeční frekvence ve výši 500 tepů za minutu (dávka θ₅θ₀)·

Poměr dávky θ₅θθ к dávce Εθ₅θ z testu (b) je znám jako index selektivity (SI) a představuje měřítko selektivity dané sloučeniny pro BAT oproti kardiovaskulárnímu systému. Testované sloučeniny se pokládají za významně selektivní v případě, že mají ŠI vyšší než 1. Neselektivní sloučeniny mají SI nižší než 1 (například isoprenalin má SI « 0,06).

(d) К zvýšení thermogenní schopnosti se krysy adaptují na chlad Čtyřdenním pobytem v prostředí o teplotě 4 °C, načež se na dva dny umístí do prostředí o teplotě 23 °C. Následující den se změří basální metabolismus pokusných zvířat za použití aparátu měřicího spotřebu kyslíku (s uzavřeným okruhem), obdobného typu, Jaký popsali Arundel a spol., □. Appl. Physiol. Respirat. Environ. Exercise Physiol., 1984, 57 (5) 1591 - 1593). Krysám se pak podá orálně nebo subkutánně testovaná látka v množství cca 10 mg/kg v roztoku nebo suspenz i V 0,45% (hmotnost/objem) vodného chloridu sodném obsahujícím 0,25 % (hmotnost/objem) preparátu Polysorbate 80. Nejméně za 1 hodinu po podání se pak opět změří metabolismus. Testované látky se v tomto testu považují za účinné v případě, Že v porovnání s kontrolními zvířaty, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí, výrazně zvyšují metabolismus (Studentův test t; £ je menší než 0,5).

Ve shora uvedených testech vykazují sloučeniny vzorce I řádově následující účinky bez zřetelných známek toxicity;

test (a); zvýšení vnitřní teploty o více než 0,5 °C po subkutánní aplikaci dávky nižší než 15 mg/kgj test (b); E0₅₀ (subkutánní podání) pro vazbu GDP v mitochondriích BAT v rozmezí od

0,01 do 10 mg/kg a test (c): SI vyšší než 50.

Pro ilustraci jsou v následujícím přehledu uvedeny účinky, jaké ve shora popsaných testech byly zjištěny pro sloučeninu z příkladu 1.

(a) 2,25 °C při eubkutánním podání v dávce 10 mg/kg;

(b) ED₅₀ (subkutánní podání): 0,133 mg/kg;

^E050 (^orólni podání); 1,18 mg/kg;

°500 SI	> 13,3 mg/kg (subkutánní podání)* > 100 (subkutánní podání)*
SI	} 50 (orální podání).
Konkrétní do následující	hodnoty účinnosti pro Jednotlivé sloučeniny podle vynálezu Jsou shrnuty tabulky:

Tabulka

sloučenina (příklad č.)	test (a) ( °C)	test (b)	test (c) S.I.
^ED5O s.c.	(»9/kg) or.
8 · C ·	or.
1	2,25	0,13	1,18	>100	>50
3	1,75	0,23	3,97	>100	>ιθ
5	2,35	0,27	0,67	>100	>100
8	1,79	0,13	3,19	>100	>10
9	1,68	-	0,36	-	> 100
13	2,0	-	0,54	-	>100
17	1,52	0,6	1,07	78	>50
18	1,04	-	7,12	-	-

Legenda:

s.c. » subkutánní podání or. » orální podání

Naproti tomu známá strukturně příbuzná sloučenina, N-methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-/p.hydroxyfenoxy/propyl)amino/ethoxy)fenoxyacetamid, popsaný v příkladu 2 zveřejněné evropské patentové přihlášky Č. 171760, vyvoláv. testu (a) zvýšení teploty o 1,24 °C, v testu (b) nevykazuje žádnou výraznou účinnost, ale vyvolává zvýšení srdeční frekvence.

Při použití к vyvolání thermogenních účinku u teplokrevných živočichů, včetně člověka, se sloučeniny obecného vzorce I nebo Jejich farmaceuticky upotřebitelné soli obecně aplikují v denní dávce od 0,002 do 20 mg/kg, a výhodou od 0,02 do 10 mg/kg, přičemž tuto celkovou dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Oe pochopitelné, že dávkování bude roždílné tak, jak to bude pro daný případ vhodné, a to v závislosti na závažnosti léčeného onemocnění, na věku a pohlaví pacienta, a podle známých lékařských zásad.

Sloučeniny obecného vzorce I se pro lékařské (nebo veterinární) účely obecně používají ve formě farmaceutických proatředků obsahujících jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo Její farmaceuticky (nebo veterinárně) upotřebitelnou sůl/ spolu s farmaceuticky (nebo veterinárně) upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Zmíněné prostředCS 264145 B2 ky se typicky upravují pro orální podání (tablety, kapsle, pilulky# prášky, roztoky, suspenze apod.) nebo pro parenterální podání (sterilní roztoky, suspenze a emulze).

Obecně výhodné Jsou lékové formy к orálnímu podání.

Lékové formy je možno vyrábět za použití standardních pomocných látek a postupů známých v daném oboru. Jednotková dávkovači forma, jako tableta nebo kapsle obvykle obsahuje například 0,1 až 250 mg účinné látky. Popisované prostředky mohou rovněž obsahovat Jiné účinné látky, jejichž používání při léčbě obesity a příbuzných stavů je známé, jako jsou například látky potlačující chul к jídlu, vitaminy a hypoglykemická činidla.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje· v těchto příkladech, pokud není uvedení jinak, ee

a) všechny operace provádějí při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 26 °c;

b) odpařování se provádějí za sníženého tlaku na rotační odparce;

c) chromátografie se provádějí na silikagelu Merck Kiesselgel (Art 7734) od firmy

E. Merck, Darmstadt, NSR;

d) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a nepředstavují maximálně dosažitelné výtěžky;

e) NMR spektra se měří při 200 MHz v perdeuterodimethyIsulfoxidu jako rozpouštědle, za použití tetramethylsilanu Jako vnitřního standardu a uvádějí se v hodnotách (v ppm) pro protony vzhledem к tetramethylsilanu, přičemž tvary signálů se označují následujícími obvyklými zkratkami:

s « singlet d » dublet t » triplet q » kvartet m a multiplet š = Široký signál;

f) všechny krystalické finální produkty mají vyhovující mikroanalýzu a NMR spektrum.

Příklad 1

Směs 0,38 g methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetátu, 20 ml methanolu a 10 ml 33% (hmotnost/objem) roztoku methylaminu v ethanolu se nechá 3 hodiny stát při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se krystaluje z ethylacetátu. získá se 0,24 g N-methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)-fenoxyacetamidu o teplotě tání 115 °C.

Mikroanalýza: pro C_2QH₂₆N₂0₅ vypočteno 64,2 % C, 7,0 % H, 7,5 % Ní nalezeno 63,9 % C, 7,0 % H, 7,3 % N.

NMR: 1,84 (šs, IH, NH), 2,68 (m, 5H, CH(OH).CH₂NH+

NHCHq), 2,86 (t, 2H, NHCH₂CH₂0), 3,90 (m, 5H, 0CH₂CH(0H) + 0CH₂CH₂), 4,38 (8, 2H, 0CH₂.C0), 4,80 (šs, IH, OH),

6,80-7,00 (m, 7 aromatických protonů),

7,25 (m, 2 aromatické protony), 7,80 (šs, IH, CO.NH).

Výchozí materiál se získá následujícím způsobem.

Směs 4/0 g N-benzyl-N-(2-p-hydroxyfenoxyethyl)-2-hydroxy-3-fenoxypropylaminu, 1,56 g methyl-bromacetátu, 1,7 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,05 g jodidu draselného se v 50 ml suchého acetonu 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí, pevné podíly se odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbylý methyl-2-p-(2-/N-benzyl-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetát se rozpustí v 90 ml methanolu a 30 ml kyseliny octové a roztok se v přítomnosti 0,4 g 10% (hmotnost/hmotnost) paladia na uhlí 48 hodin hydrogenuje za tlaku 2,0 MPa při teplotě 60 °C. Výsledná směs se ochladí, pevný materiál se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v methanolu а к methano1ickému roztoku se přidá nasycený etherický roztok chlorovodíku. Vysrážený pevný produkt poskytne po dvojnásobném překrystalování z methanolu 0,22 g methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetát-hydrochlorídu o teplotě tání 170 °C.

Mikroanalýza: pro Ο^θΗ^ΝΟίΟ^ vypočteno 58,3 % C, 6,3 % H, 3,4 % N, 8,6 % C1J nalezeno 58,2 % C, 6,3 % H, 3,6 % N, 8,8 % Cl.

NMRí 3,08 (dd, 1H, CHC^NH), 3,26 (dd, 1H, ΟΗΟΗ,,ΝΗ),

3,36 (t, 2H, NHCH₂CH₂), 3,7 (8, 3H, CO₂CH₃),

4,0 (d, 2H, 0CH₂CH), 4,25 (m, 3H, 0CH₂<CH0H-),

4,74 (s, 2H, OCH₂CO), 6,8-7,05 (m, aromatických protonů), 7,31 (m, 2 aromatické protony).

. 1,9 g tohoto hydrochloridu se roztřepe mezi 50 ml 5% (hmotnost/objem) roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml dichlormethanu, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek poskytne po krystalizaci z methanolu 1,67 g methyl-2-p-(2-/2-hydroxy-3-fenoxypropy1)amino/ethoxy)fenoxyacetátu o teplotě tání 116 až 118 °C. .

Výchozí derivát propylaminu se připraví následujícím postupem.

a) směs 4,0 g 2-(p-hydroxyfenoxy)ethylaminu a 5,0 g benzaldehydu v 50 ml methanolu se za míchání ochladí v ledu a během jedné hodiny se к ni po částech přidá 2,0 g natriumborohydridu. Směs se míchá ještě 18 hodin, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se roztřepe mezi 200 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 100 ml ethylacetátu. Kyselá vrstva se oddělí, zalkalizuje se uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se, olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a do roztoku se uvádí suchý chlorovodík tak dlouho, až se JÍŽ nevylučuje žádná pevná sraženina. Vyloučená sraženina se shromáždí a překrystaluje se z methanolu a ethylacetátu· Získá se 2,3 g N-benzyl-2-(p-hydroxyfenoxy)ethylamin-hydrochloridu o teplotě tání 182 až 184 °C.

Výchozí N-benzyl-2-(p-hydroxyfenyl)ethylamin-hydrochlorid lze rovněž získat následovně.

Směs 2,2 g p-(2-bromethoxy)fenolu, 1,07 g benzylaminu a 1,01 g triethylaminu ve 30 ml ethanolu se 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouětědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 50 ml ethylacetátu· Kyselá vrstva se oddělí, zalkalizuje se uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý odparek se rozpustí v ethylacetátu a do roztoku se uvádí suchý chlorovodík tak dlouho, až se již nevylučuje žádná pevná sraženina, pevný materiál se odfiltruje a po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu poskytne 0,9 g N-benzy1-2-(p-hydroxyfenoxy)ethylamin-hydrochloridu o teplotě tání 182 až 184 °C.

b) 3,5 g N-benzyl-2-(p-hydroxyfenoxy)ethylamin-hydrochloridu зе třepe з 20 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a 20 ml dichlormethanu, organická vrstva se oddělí, promyje se ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, oako olcjovitý zbytek se získá N-benzyl-2-)p-hydroxyfenoxy)ethylamin.

c) Směs 2,5 g N-benzy1-2-(p-hydroxyfenoxy)-ethylaminu a 1,54 g 1,2-epoxy-3-fenoxypropanu v 50 ml 2-propanolu se 72 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla sc získá olejovitý N-benzyl-N-(2-p-hydroxyfenoxyethyl)-2-hydroxy-3-fenoxypropylamin, který je podle chromátografie na tenké vrstvě (desky se silikagelem, 5% methanol v dichlormethanu jako rozpouštědlový systém) v podstatě čistý a к další reakci se používá bez čištění.

Příklad 2

Postup popsaný v příkladu 1 je možno opakovat za použití 0,66 g (-)-enantiomerní formy methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)-fenoxyacetátu (Z) a získat tak 0,50 g odpovídající opticky aktivní formy N-methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxyfenoxyacetamidu o teplotě tání 114 až 116 °C a optické rotac i /oG/d⁵=-⁸^ ° (c « 0,97, ethanol).

Výchozí materiál (Z) je možno získat následovně.

Směs 0,92 g methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetátu, 0,991 g monohydrátu (-)-di-p-toluoylvinné kyseliny v 15 ml methanolu se uvede к varu a odpaří sc na finální objem 5 ml. К odparku se přidá 10 ml methylacetátu a směs se znovu zahustí na objem 5 ml. Tento postup se opakuje ještě jednou, výsledná směs se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, vyloučený pevný materiál se shromáždí a krystaluje sc z methanolu a methylacetátu. Získá sc 0,337 g (-)-di-p-toluoyltcrtrátu (-)-mcthyl-2-o-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetátu o teplotě tání 146 až 148 °C a optické rotaci./^я -80,3° (с » 0,97, methanol).

0/33 g (-)-di-p-toluoyltertrátu (-)-methy1-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ ethoxy)-fenoxyacetátu se roztřepe mezi 10 m 1 5% (hmotnost/objem) roztoku hydrogcnuhliČitanu sodného a 10 ml dichlormethanu. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek o hmotnosti 0,148 g, teplotě tání 114 až 116 °C a optické rotaci /^</θ^{3 n} -7,8 ⁰ (c » 0,97, dichlormethan) se rozpustí v methylacetátu a do roztoku se uvádí suchý plynný chlorovodík tak dlouho, až se Již nevylučuje další pevná sraženina. Vyloučená sraženina se shromáždí a po krystalizaci z methanolu a methylacetátu poskytne 0,092 g (-)-methyl-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetát-hydrochloridu o teplotě tání 156 až 157 °C a optické rotaci /oó/g^{3 B} -12,1 ⁰ (c « 1,0. methanol).

Příklady 3ažl6

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1 s tím, Že se použije vždy přísluš2 3 ný amin obecného vzorce H.NR R a reakce se provádí až do úplného proběhnutí (podle analýzy chromatografií na tenké vrstvě silikagelu). Ve výtěžku 60 až 90 % se získají níže uvedené sloučeniny obecného vzorce IX, které se izolují buč jako volné báze nebo jako soli s kyselinou chlorovodíkovou nebo s kyselinou štavelovou, které se získají reakcí volné báze s etherickým chlorovodíkem nebo kyselinou Síavelovou překrystalováním z uvedených rozpouštědel.

(IX)

příklad číslo	r²r³n-	poloha substituentu na kruhu X	teplota 0 tání ( C)	krystalizační rozpouštědlo
3	dimethylamino-	4	84-85	EtOAc
4	methylamino-	3	184-186^x)	MeOH/EtOAc
5	2-hy droxyethylami.no-	4	121-121,5	MeOAc
6	benzylamino	4	111-113	MeOAc
7	isopropylamino-	4	110-111	MeOAc/hexan
8	piperidino-	4	68-69	EtOAc
9	2-methoxyethylamino-	4	96-97	EtOAc
10	cyklopentylamino-	4	103-104	EtOAc
11	pyrrolidino-	4	66-67	EtOAc/hexan
12	1,2,3,4-tetrahydro- isochinol-2-yl	4	154-156^x)	MeOH/MeOAc
13	morfolino-	4	168-169^xx)	MeOH
14	butylamino-	4	106-107	EtOAc
15	isobutylamino-	4	104-105	EtOAc
16	propylamino-	4	105-106	EtOAc

Legenda:

^x) sůl 8 kyselinou chlorovodíkovou ^xx) sůl 8 kyselinou štavelovou

MeOH ° methanol

MeOAc « methylacetát

EtOAc ° ethylacetát

Výchozí ester používaný pro práci podle příkladu 4 se získá následovně· (i) Směs 88 g resorcinolu, 180 g 1,2-dibromethanu a 44,8 g hydroxidu draselného se v 600 ml methanolu 24 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí, pevný zbytek se odfiltruje a filtrát se odpaří· Získá se olejovitý

3-(2-bromethoxy)fenol, který Je podle chromatografie na tenké vrstvě (desky se silikagelem, 10% (objem/objem) methanol v dichlormethanu jako rozpouštědlový systém) v podstatě čistý а к další reakci se používá bez čištění.

(ii) Směs 40 g 3-(2-bromethoxy)fenolu a 39,2 g benzylaminu se v 800 ml ethanolu 18 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří, olejovitý zbytek se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu a roztok se promyje 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové· Vodná vrstva se zalkalizuje pevným uhličitanem draselným a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml etheru· Extrakty se postupně promyjí 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného· Po vysušení síranem hořečnatým se к roztoku přidá nasycený etherický roztok chlorovodíku· Vysrážený pevný materiál poskytne po dvojnásobné krystalizaci ze směsi methanolu a ethylacetátu 19,2 g N-benzyl-2-(m-hydroxyfenoxy)ethylamin-hydrochloridu o teplotě tání 148 až 149 °C.

NMR: 3,2 (t, 2H, CH₂NH), 4,22 (8 + t, 4H, CH₂O, ^NC-2^C6^H5^' ^{6/4 3 aroroetické} protony),

7,1 (t, 1 aromatický proton), 7,3 - 7,8 (m, 5 aromatických protonů)· (iii) Směs 2,70 g N-benzyl-2-(m-hydroxyfenoxy)-ethylamin-hydrochloridu, 1,5 g 1,2 epoxy-3-fenoxy-propanu a 2,0 g bezvodého uhličitanu draselného se ve 2-propanolu 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá olejovitý N-benzyl-N-(2-m-hydroxy-fenoxyethyl)-2-hydroxy-3fenoxypropylamin, který je podle chromatografie na tenké vrstvě (desky se silikagelem, 5% methanol v dichlormethanu jako rozpouštědlový systém) v podstatě čistý а к následující reakci se používá bez dalšího čištění· (iv) Analogickým postupem, jaký je popsán pro přípravu výchozího esteru v příkladu 1, se 1,6 g N-benzyl-N-(2-m-hydroxyfenoxyethyl)-2-hydroxy-3-fenoxypropylaminu nechá reagovat s 0,5 g methy1-bromacetátu, 0,6 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,05 g jodidu draselného v 80 ml acetonu, přičemž se izoluje intermediární methyl-2-m-(2-/N-benzyl-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetát (1,1 g)· Oako finální produkt se získá 0,35 g methyl-2-m-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetát-hydrochloridu o teplotě tání 164 až 167 °C.

Mikroanalýza: pro ^C20^H26^NC106 vypočteno 58,3 % C, 6,4 % H, 3,4 % N, 8,6 % Cl?

nalezeno 58,0 % C, 6,5 % H, 3,3 % N, 8,7 % Cl.

NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCH₂NH), 3,25 (dd, 1H, CHCH₂NH),

3,4 (t, 2H, NHCH₂CH₂), 3,7 (ej 3H, COgCHg),

3.9- 4,1 (m, 2H, OCH₂CH), 4,2-4,4 (m, 3H, OCH₂.CHOH-), 4,78 (s, 2H, OCH₂CO), 5,98 (d, 1H, CHOH), 6,5-6,7 (n, 3 aromatické protony,

6.9- 7,0 (m, 3 aromatické protony), 7,1-7,4 (,. 3 aromatické protony), 9,1 (s, 2H, nh₂ ⁺).

Příklady 17 a 18

Pracuje se analogickým postupem, jaký je popsán v příkladech 3 až 16, ale za použití methyl-2-p-(2-/(3-o-fluorfenoxy-2-hydroxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetátu jako výchozího materiálu· Ve výtěžcích zhruba 80 až 90 % se získají následující sloučeniny:

Příklad 17: N-methy1-2-p-(2-/(3-0-fluorfenoxy-2-hydroxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetamid ve formě hydrochloridu, tající po překrystalování ze směsi methylanolu a ethylacetátu při 168 až 169 °C.

Příklad 18: N-piperidino-2-p-/(3-o-fluorfenoxy-2-hydroxypropyl)amino/ethoxy) fenoxy-acetamid ve formě hydrochloridu, tající po překrystalování ze směsi etheru a methanolu při 144 až 146 °C.

Potřebný výchozí methylester se připraví následovně· (i) Směs 5,6 g N-benzyl-2-(p‘-hydroxyfenoxy)-ethylamin-hydrochloridu (viz příklad 1), 3,6 g l,2-epoxy-3-o-fluorfenoxypropanu a 2,7 g bezvodého uhličitanu draselného se ve 100 ml 2-propanolu 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí, pevný materiál se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo· Olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití 1% (objem/objem) methanolu v dichlormethanu jako eluČního činidla· Získá se N-benzyl-N-(2-p-hydroxyfenoxyethyl)-3-p-fluorfenoxy-2-hydroxypropylamin ve formě bezbarvého oleje·

NMR: 2,27 - 3,15 (m, 4H, CHgNCHg), 3,8 (dd, 2H, №Н₂С₆ ^Н ₅), 3,9 - 4,2 (И, 5H, OCH₂<CHOH, o-F-C₆H₄0CH₂), 6,7 (β, 4 aromatické protony), 6,8 - 7,1 (m, 4 aromatické protony), 7,3 (m, 5H, CH₂C₆H₅).

(ii) Směs 5,4 g N-benzyl-M-(2-p-hydroxyfenoxyethyl)-3-o-fluorfenoxy-2-hydroxypropylaminu, 2,0 g methy1-bromacetátu, 1,79 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,05 g jodidu draselného se v 80 ml suchého acetonu 24 hodiny zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí, pevný materiál se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu, roztok se postupně promyje ml 10% (hmotnost/objem) roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří· získá se 6,18 g olejovitého materiálu, který po vyčištění chromatografií na silikagelu za použití 1% (objem/objem) methanolu v dichlormethanu poskytne methyl-2-p-(2-/N-benzýl-(3-o-fluorfenoxy-2-hydroxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetát ve formě bezbarvého oleje·

Tento materiál se rozpustí ve 100 ml methanolu a roztok se 1 hodinu míchá β 1 g aktivního uhlí· uhlí se odfiltruje a filtrát se 2 hodiny hydrogenuje za atmosférického tlaku v přítomnosti 0,71 g benzylchloridu a 10% (hmotnost/hmotnost) paladia na uhlí jako katalyzátoru· Katalyzátor se odfiltruje, z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a pevný zbytek se dvakrát krystaluje ze směsi methanolu a bezvodého etheru. Získá se 0,55 g methy1-2-p-(2-/(3-0-fluorfenoxy-2-hydroxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetát-hydrochloridu o teplotě tání 120 až 122 °cl

Mikroanalýza: pro c₂₀H₂₅NC1F0₆ vypočteno 55,9 % C, 5,9 % H, 3,3 % N, 8,2 % Cl) nalezeno 55,7 % C, 5,9 % H, 3,2 % N, 8,3 % cl.

NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCH₂NH), 3,27 (m pod signálem HOD,

1H, CH.CH₂NH), 3,41 (t, 2H, NHCH₂CH₂), 3,68 (8,

3H, CO₂CH₃), 4,05 (d, 2H, OCH₂CH), 4,25 (d+m, 3H, 0CH₂, CHOH), 4,71 (8, 2H, 0CH₂C0), 5,93 (d, 1H, CHOH), 6,8 - 7,0 (я, 5 aromatických protonů), 7,1 - 7,3 (m, 3 aromatické protony), 9,12 (δβ, 2H, NH₂*).

Příklad 19

Analogickým postupem jako v příkladu 2 se 0,6 g (-)-enantiomeru fenoxyacetátu (Z) převede na 0,32 g N-(2-hydroxyethyl)-2-p.(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetamidu o teplotě tání щ až 113 °C a optické rotaci /<pC/q⁵ « -7Д ° (c = 0,99, ethanol). Při reakci se namísto methylaminu používá ethanolamin.

Příklady 20-27

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1 s tím, že se použije vždy příslušného aminu obecného vzorce H.NR R a reakce se provádí až do prakticky úplného proběhnutí (podle chromátografie na tenké vrstvě silikagelu). Ve výtěžcích 55 až 85 % se získají následující sloučeniny odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci IX, v němž substituent -OCHgCO.NR R je navázán v poloze 4 kruhu X. Tyto produkty se po překrystalování z uvedených rozpouštědel izolují Jako volné báze.

příklad číslo	r³r²n-	teplota tání (°C)	krystalizačn rozpouštědlo
20	ethylamino-	104-105	EtOAc
21	allylamino-	97-98	EtOAc
22	2-fenylethylamino-	134-135	MeOH
23	4-chlorbenzylamino-	126-127	MeOH
24	3-hydroxypropylamino-	103-104	MeOH/EtOAc
25	3-methoxypropylamino-	88-89	EtOAc
26	(karbamoylmethyl)amino-	208-209	MeOH
27	1-fenylethylamino	132-133	EtOAc

Příklad 28 □ak již bylo uvedeno výše, lze standardními farmaceutickými technikami připravit vhodné farmaceutické prostředky definované výše, obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I.

Typický prostředek ve formě tablety vhodné pro orální podání teplokrevným živočichům obsahuje jako účinnou složku mikronizovanou formu sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli, jak jsou definovány výše (například některé ze sloučenin popsaných výše v příkladech provedení) a lze jej vyrobit slisováním mikronizované laktózy obsahující standardní desintegrační činidlo nebo/a kluznou látku· Pokud tablety obsahují malá množství účinné složky (například 0,5 až 10 mg), lze při její výrobě postupovat tak, že se účinná látka mikronizuje společně s laktosou v hmotnostním poměru 1 : 10 a výsledný materiál se zředí další laktosou nebo mikrokrystalickou celulosou obsahující 0,5 % hmot, kluzné látky (jako stearátu hořečnatého) a 5 % hmot, desintegračního činidla (jako zesítěné natrium-karboxymethylcelulosy nebo sodné soli glykolátu škrobu).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby amidoderivátů obecného vzorce I

OH

I

OCH₂CHCH2NHCH₂CH,O

OCII₂CO.NR²B³ (I) ve kterém

R¹ představuje atom vodíku nebo fluoru,

R znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v níž uhlíkový atom navázaný na dusíkový atom seskupe2 3 ní NR R nese jeden nebo dva atomy vodíku, nebo znamená alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, přičemž kterákoli z výše uvedených alkylových a alkenylových skupin může být popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupi- « nou nebo chlorfenylovou skupinou, a o

R představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo

9 3

R a R společně tvoří polymethylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová jednotka může být popřípadě nahrazena kyslíkem nebo sírou, jež se nacházejí na místě odděleném alespoň dvěma atomy uhlíku od dusíkového
2 3 atomu seskupení NR R , a kde dvě sousedící methylenové jednotky mohou být popřípadě nahrazeny dvěma atomy uhlíku benzenového kruhu nekondenzovaného na tuto polymethylenovou skupinu,

CS 264145 02 a jejich enantiomerů nebo/a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, Že se ester obecného vzorce ц (II) ve kterém

R¹ má shora uvedený význam a

R⁴ představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce lil

HNR²R³ (III) ve kterém

R a R mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze převede reakcí s vhodnou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sul s kyselinou nebo/a se, к přípravě enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I, rozštěpí odpovídající racemát nebo se výše uvedený postup popřípadě provede za použití opticky aktivního výchozího materiálu.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

R¹ má význam jako v bodu 1,

R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v níž uhlíkový atom

2 3 navázaný na dusíkový atom seskupení NR R nese jeden nebo dva atomy vodíku a

R³ znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo

2 3

R a R společně tvoří polymethylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová jednotka může být popřípadě nahrazena kyslíkem nebo sírou, jež se nacházejí na místě odděleném alespoň dvěma atomy uhlíku od dusíkové2 3 ho atomu seskupení NR R , jejich enantiomerů nebo/a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím. Že se použijí odpovídající výchozí, látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

R¹ má význam jako v bodu 1,

R² znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v níž uhlíkový atom navázaný na dusíkový atom sesku2 3 pění NR R nese jeden nebo dva atomy vodíku, nebo znamená alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, přičemž kterákoli z výěe uvedených alkylových a alkenylových skupin může být popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou a r³ má význam jako v bodu i, nebo r² a R³ společně tvoří polymethylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová jednotka může být popřípadě nahrazena kyslíkem nebo sírou, jež se nacházejí na místě odděleném alespoň dvěma atomy uhlíku od dusíkového atomu seskupení NR²R³, a kde dvě sousedící methylenové jednotky mohou být popřípadě nahrazeny dvěma atomy uhlíku benzenového kruhu nekondenzovaného na tuto polymethylenovou skupinu, jejich enantiomerů nebo/a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami·
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N,N-dimethylamÍno-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)-amino/ethoxy)fenoxyacetamidu.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N-piperidino-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetamidu.
6« Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N-(2-meahoxyethylamino)-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino/ethoxy)fenoxyacetamidu·
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N-morfolino-2-p-(2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)aiiilno/ethoxy) fenoxyacetamidu.