CS229940B2 - Production method substiuted pyridazine derivatives - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKÁ SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (W) POPIS VYNÁLEZU KPATENTU 229940 (11) (11) ORAD PRO VYNÁLEZY (22) Přihlášeno 03 08 82 (21) (PV 5799-82) (32) (31) (33) Právo přednosti od 07 08 81(81/15380) Francie (40) Zveřejněno 15 09 83 (45) Vydáno 15 11 86 (51) Int. C!3 C 07 D 413/12 A OBJEVY {72)

Autor vynálezu ΚΑΝ JEAN-PAUL, BIZIERE KATHLEEN dr., CLAPIERS, WERMUTH CAMILLE GEORGES prof., STRASBOURG (Francie) (73)

Majitel patentu SANOFI S.A., PAŘIZ (Francie) (54J Způsob výroby substituovaných derivátů pyriidazinu 1

Vynález se týká způsobu výroby substi-tuovaných derivátů pyridazinu; sloučeninyvyrobené tímto· způsobem jsou použitelnéjako látky účinné na centrální nervovousoustavu.

Již řadu let se deriváty pyridazinu dopo-ručují jako léčiva. Ve velkém počtu přípa-dů jde o látky působící na kardiovaskulár-ní soustavu, které se vyznačují zejménahypotensivním nebo vasodilatačním účin-kem. Řidčeji byla u derivátů pyridazinu u-váděna protizánětlivá a analgetická účin-nost. Ve francouzském patentovém spisu č. 2 141697 se popisuje skupina látek obecné-ho vzorce

(CH2)n—-N \ \

Z kde n znamená 2 nebo 3 a každý ze sym-bolů Y a Z znamená nižší alkylovou sku-pinu, nebo zbytek

Y

kde R1 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu,

Ar znamená aromatický zbytek a R2 znamená zbytek tvoří heterocyklickou skupinu.

Tyto· sloučeniny se vyznačují psychotrop-ním účinkem typu psychostimulačního ú- činkiu. Z dalšího studia této sloučeniny, kde R1znamená methylovou skupinu, Ar znamenáfenylovou skupinu a R2 znamená skupinuvzorce —CH2—CJlz 229940 229940 3 4 kterážto sloučenina obdržela mezinárodnío-značení „Minaprin“, vyplynulo, že farma-kologická účinnost minaprinu se vyznačujenoradrenergním, dopaminergním a seroto-ninergním mechanismem účinku [viz ze-jména článek K. Bizierové a spolupracov-níků, uveřejněný v časopisu Arzneimittel-forschung 32 (II), č. 8 (1982)).

Dopaminergní mechanismus účinku uka-zoval na možnost použití minaprinu pro lé-čení hyperkinézy u dětí (patentový spisUSA č. 3 232 020), a zejména noradrenerg-ní účinek ukazoval na možnost použití mi-naprinu jako antidepresantu.

Tyto tři typy mechanismu působení všakvedou k tomu, aby se minaprin považovalza produkt mající mnohostrannou, málo se-lektivní účinnost.

Nyní bylo zjištěno, že některé 4- (nebo 5-) fenyl-3-amino-pyridaziny mají selektiv-ní antidepresivní účinnost noradrenergní-ho typu.

Vynález se týká tedy derivátů pyridazi-nu obecného vzorce I

kde X znamená vodík nebo v případě, že ben-zenové jádro je vázáno v poloze 4 pyrida-zinového kruhu, může X znamenat také—OH nebo —OCH3 skupinu, a R znamená vodík nebo fenylovou skupi-nu.

Předmětem vynálezu je tedy způsob vý-roby výše uvedených sloučenin obecnéhovzorce I, který se vyznačuje tím, že se na3-chlorpyridazin obecného vzorce II

kde

X a R mají výše uvedený význam a vněmž je popřípadě přítomná hydroxylováskupina chráněna, působí aminem vzorceIII inu v organickém rozpouštědle, jako je napří-klad alkohol, při teplotě mezi 50 °C a teplo-tou varu použitého rozpouštědla, popřípa-dě se odstraní ochranná skupina chráněnéhydroxylové skupiny a popřípadě se taktozískaný produkt přemění ve svou farmaceu-ticky vhodnou sůl. ’ Výrazem „chráněná hydroxylová skupi-na“ se zde rozumí hydroxylová skupinachráněná snadno odstranitelnou ochrannouskupinou pro hydroxylovou skupinu nebojakákoliv jiná skupina, kterou je možnopřeměnit na hydroxylovou skupinu. Ochran-nými skupinami, snadno odstranitelnými ky-selou hydrolýzou, jsou například acylovéskupiny, jako je formylová, acetylová,chloracetylová, trifluoracetylová, methoxy-acetylová, benzoylová nebo ethoxykarbony-lová skupina, nebo ochranné skupiny, kte-ré lze odstranit za mírně kyselých podmí-nek, jako jsou například skupiny tetrahyd-ropyranylová, tetrahydrothiofuranylová, me-thoxytetrahydropyranylová apod., nebo me-thoxyskupina, kterou je popřípadě možnodemetylovat známým postupem, napříkladpůsobením roztoku kyseliny bromovodíko-vé v kyselině octové.

Reakce chlorované sloučeniny obecnéhovzorce II s aminem obecného vzorce III sezpravidla provádí zahříváním v prostředívhodného rozpouštědla, jako je napříkladalkohol, nejčastěji při teplotě varu rozpouš-tědla. Trvání reakce je v rozmezí od něko-lika hodin do několika dní, podle teplotya povahy použitých reakčních složek. Kdyžreakce probíhá příliš pomalu, je možno je-jí průběh urychlit přidáním malého množ-ství práškové mědi jakožto katalyzátoru.

Reakce se s výhodou provádí v přítom-nosti látky vázající vznikající kyselinu chlo-rovodíkovou; nejčastěji se k tomuto účelupoužívá nadbytku aminu obecného vzorce III.

Izolace sloučeniny obecného vzorce I seprovádí vyjmutím vodou a následnou ex-trakcí vhodným rozpouštědlem, jakým jenapříklad ethylacetát, po případném, od-stranění ochranné skupiny chránící hydro-xylovou skupinu, jak bylo výše uvedeno.

Sloučeniny obecného· vzorce I je možnoobvyklým postupem převést v soli. působe-ním kyseliny na zahřátý roztok zásady, při-čemž se použije takového rozpouštědla, abysůl vykrystalovala ochlazením. 3-chlorpyridaziny, použité jako výchozílátky, se získají z příslušných 3-pyridazonů-- (2H) působením nadbytku oxychloridu fos- 229940 6

S forečného. 3-pyrldazony-(21I), z nichž ně-které jsou známé, je možná připravit zná-mými postupy, například působením hydra-ziniu na ketokyseliny nebo na jejich aktiv-ní deriváty.

Nové sloučeniny obecného vzorce I, ja-kož i jejich farmaceuticky vhodné soli ma-jí významné farmakologické vlastnosti, kte-ré se liší cd vlastností sloučenin popsanýchve francouzském patentovém spisu č.2 141 657, zejména od vlastností minaprinu.

Nové 4-fenyljnebo 5-fenylj-3-aminopyrid-aziny vyrobené způsobem podle vynálezu ajejich soli působí proti ptóze vyvolané re-serpinem, což svědčí o noradrenergní účin-nosti; jsou neúčinné při testu „reakce zou-falství“ a při testu „kroužení“, což nazna-čuje, že nemají dopaminergní účinek.

Test svědčící o antagonismu vůči ptózevyvolané reserpinem, popsaný Gouretem včasopise Journal de Pharmacologie [PařížJ,1973, 4 (1), sír. 105—128, byl proveden nasamičce myši GDI {Charles Riverj, o hmot-nosti 20 + 1 g. Řeserpin vyvolává ptózuhodinu po intravenosní aplikaci; některéantidepresanty působí proti této ptóze, cožnaznačuje noradrenergní mechanismus účin-ku.

Zkoumané látky byly aplikovány intra-peritoneálně. Řeserpin se podá současně in-travenosně v dávce 2 mg/kg. Hodinu po ap-likaci -reserpinu se zjišťuje počet zvířat, unichž k ptóze nedošlo.

Tento test byl proveden na skupinách po10 myších; výsledky, tj. počet zvířat, z nichžnedojde k ptóze, jsou vyjádřeny v procen-tech a představují průměr z alespoň dvoupokusů.

Test „reakce zoufalství“ byl proveden nasamičce myši GDI (Charles Riverj o hmot-nosti v rozmezí 18 až 23 g podle metody po-psané Porsoltem v časopisu Archives Inter-nationales de Pharmacodynamie, 1977, 229,str. 327—336.

Princip tohoto testu je v tomto: Když semyš umístí do malé nádoby naplněné vo-dou, zmítá se, načež po uplynutí asi 2 až 4minut znehybní a plave na břiše s nahrbe-ným hřbetem, zadní tlapy zatažené pod tě-lo, a vykonává jen několik pohybů nutných k tomu, aby udržela hlavu nad vodou. Je toreakce označovaná jako zoufalá {reakcezoufalstvíj, která naznačuje mechanismuspůsobení dopaminergního typu. Některé psychotropní dopaminergní látkyprodlužují dobu, během níž se myš zmítá.

Zkoumané produkty byly aplikovány in-traperitoneálně hodinu před testem. Při pro-vádění tohoto testu se pokusná zvířata u-místí do malé nádoby o rozměrech 10 XX 10 x 10 cm, která je naplněna vodou dovýšky 6 cm, přičemž teplota vody je 24 +2stupně Celsia. Pokusná zvířata se ponecha-jí 6 minut ve vodě a měří se čas, po-kterýzvíře zůstává nehybné mezi 2. a 6. minu-tou. Čím je tento čas kratší, tím účinnějšíje aplikovaná látka.

Každá ze zkoumaných látek byla zkouše-na na skupině 10 myší. Výsledky předsta-vují průměr alespoň dvou zkoušek.

Rovněž byla studována dopaminomlme-tická účinnost sloučenin vyrobených způ-sobem podle vynálezu, na pruhovanýchdopaminergních -receptcrech myši při tes-tu „kroužení“, popsaném P. Portaisem a J.Costentinem v časopise Journal de Pharma-cologie (Paříž), 7, str. 251—255 (1976J.

Jednostranné poškození černě pruhova-ných dopaminergních neuronů vyvolává hy-persensibilitu receptorů dopaminu ve výšipruhů. Asymetrie, která z toho vyplývá, seprojevuje rotací zvířete ve směru opačnémvůči nejintenzívněji stimulovaným -recepto-rům.

Po intraperitoneální aplikaci zkoumanýchsloučenin se stanoví počet otoček provede-ných zvířetem během 2 minut. Výsledky jsou vyjádřeny v procentech ja-ko změny oproti chování kontrolních zví-řat, 'která neobdržela zkoumané sloučeni-ny. V tabulce I jsou shrnuty údaje o akutnítoxicitě při intraperitoneálně aplikaci u my-ši jakož i výsledky získané při výše uve-dených třech testech s reprezentantemsloučenin, které se získají způsobem podlevynálezu, tj. s hydrochloridem 3-(2-morfo-linoethylamiiK>)-5-fenylpyridazinem (CM30 364) a s minaprinem jako referenční lát-kou.

Tabulka I test sloučenina CM 30 364 minaprin DL50 (mg/kg intraperitoneálněJ 350 63 Antagonismus vůči ptóze vyvo-lané reserpinem DE50(mg/kg intraperitoneálně) 6 (5—8) 5 (5-7) reakce zoufalosti bez účinku 10 mg/kg: 35 i%*‘ kroužení 5,3 mmolu/kgintraperitoneálně bez účinku β -91 % 229940 7 8 Z této tabulky je zřejmé, že hydrochlorid3- (2-morf olinoethylamino) -5-f enylpyridazi-nu jako představitel sloučenin, které lzevyrobit způsobem podle vynálezu, se vy-značuje antidepresivní účinností noradre-nergního typu téhož řádu jako referenčnílátka při velmi nízké toxicitě, mnohem niž-ší, než má referenční látka. Dále z výsled-ků v tabulce vyplývá, že sloučenina vyrobe-ná způsobem podle vynálezu se na rozdílod referenční látky — nevyznačuje účin-ností dopaminertního typu.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vy-nálezu mají tedy antidepresivní vlastnostise selektivnějším působením než referenč-ní sloučenina.

Je proto sloučenin výše uvedeného vzor-ce I jakož i jejich farmaceuticky vhodnýchsolí možno použít pro léčení vážných de-presivních stavů, při stařecké depresi jakoži při potížích spojených s pamětí a se stár-nutím.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vy-nálezu je možno podávat orálně nebo ja-ko injekce v tuhých nebo kapalných farma-ceutických prostředcích, například v podo-bě tablet, pilulek, granulí, čípků nebo in-jekčních preparátů, samotné nebo ve smě-si s farmaceutických nosičem.

Farmaceutické prostředky obsahující slou-čeniny vyrobené způsobem podle vynálezujsou výhodně v podobě jednotkové dávky,obsahující 0,010 až 150 mg účinné složky.

Podávané množství může kolísat v širo-kých mezích, zejména podle typu a závaž-nosti případu a podle způsobu aplikace.Při orálním podávání bývá nejčastěji v roz-mezí 0,010 g až 0,500 g účinné složky, po-případě je toto množství rozloženo v něko-lik dílčích dávek. Dále uvedené příklady vynález blíže ob-jasňují, aniž by omezovaly jeho rozsah. Příklad 1

Dihydrochlorid 3-(2-morf olinoethylamino )--5-fenylpyridazinu (CM 30 364)

Směs 8 g 3-chlor-5-fenylpyridazinu s 10gramy 2-morfolinoethylaminu v 80 ml bu-tanolu se vaří pod zpětným chladičem 12hodin.

Pak se vzniklý roztok za tepla vlije do200 ml vody, vzniklá sraženina se odfiltru- je a promyje malým množstvím etheru. Vod-ná fáze se oddělí a extrahuje etherem. Spo-jené etherová fáze se extrahují 1N rozto-kem kyseliny sírové.

Vzniklý vodný roztok se zalkalizuje přidáním 10% roztoku uhličitanu sodného. Re-akční směs se ponechá přes noc, vzniklásraženina se odfiltruje a překrystaluje zesměsi isopropanolu a isopropyletherem.

Teplota tání: 121 °C. Příprava dihydrochloridu K roztoku 8 g výše získané zásady v 50mililitrech isopropanolu se přidá 5,5 ml kon-centrované kyseliny chlorovodíkové. Vylou-čené krystaly se odfiltrují a překrystalujíz isopropanolu. Teplota tání 250 °C.

Obdobným postupem, avšak za použití ji-né příslušné chlorované výchozí látky a//nebo výchozího aminu, se získají sloučeni-ny obecného vzorce I, uvedené v tabulceII. Příklad 2

Dihydrobromid 3- (2-morf olinoethylamino) --4-(4-hydroxyfenyl)pyridazinu (SR 95 095) a) 3- (2-morf olinoethylamino) -1- (4-me-thoxyf enyl) -pyridazin

Postupuje se jako v příkladu 1, jen se mís-to 3-chlor-5‘-fenylpyridazinu použije jakovýchozí látky 3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)--pyrldazinu.

Vzniklý surový produkt se ihned použijev následujícím postupu. bj Příprava dihydrobromidu 3-(2-morfolino-ethylamino j -4- (4-hydroxyf enyl j -pyrida-zinu.

Roztok 15 g sloučeniny, získané v odstav-ci aj, ve 150 ml směsi 48% kyseliny bro-movodíkové a kyseliny octové 2 : 1 (obj.//obj.) se vaří 6 hodin pod zpětným chladi-čem. Poté se reakční směs odpaří do su-cha, Zbývá nahnědlá olejovitá kapalina,která ve směsi ethanolu s etherem vykrys-taluje.

Po překrystalování z vodného· ethanolumá vzniklý dihydrobromid teplotu tání 284stupňů Celsia.

Claims (4)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Způsob výroby substituovaných derivátů pyridazinu obecného vzorce I

   A (II) (n kde kde

   X znamená vodík nebo v případě, že benzenové jádro je vázáno v poloze 4 pyridazinového kruhu, může X znamenat také —OH nebo —ОСНз skupinu, a

   R znamená vodík nebo fenylovou skupinu, vyznačující se tím, že se 3-chlorpyridazin obecného vzorce II

   X a R mají výše uvedený význam a popřípadě přítomná hydroxylová skupina je chráněna, nechá reagovat s aminem vzorce Ш tlil) v prostředí organického rozpouštědla, jako je například alkohol, při teplotě od 50 ^QC do teploty varu rozpouštědla, načež se popřípadě odštěpí ochranná skupina hydroxylové skupiny.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 3-chlorpyridazin obecného vzorce II, kde X a R mají význam uvedený pod vzorcem I, nechá reagovat s aminem vzor се III v prostředí organického rozpouštědla, jako je alkohol, při teplotě od 50 °C do teploty varu rozpouštědla.
3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti akceptoru vznikající kyseliny.
4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti práškové mědi jakožto katalyzátoru.