Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CS225816B2 - The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain - Google Patents

The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain Download PDF

Info

Publication number
CS225816B2
CS225816B2 CS795308A CS530879A CS225816B2 CS 225816 B2 CS225816 B2 CS 225816B2 CS 795308 A CS795308 A CS 795308A CS 530879 A CS530879 A CS 530879A CS 225816 B2 CS225816 B2 CS 225816B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
atom
carbon atoms
zero
Prior art date
Application number
CS795308A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dr Seidelmann
Ralph Dr Schmiechen
Gert Paschelke
Bernd Dr Mueller
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS225816B2 publication Critical patent/CS225816B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Vynález se týká ' způsobu výroby alkoxyfeinripyrrolidonů s kruhovými substituenty obsahujícími dusík na konci alfaaiCckáho řetězce obecného vzorce I
(I) kde
man Rt H2 a Rj znanensaí shodná nebo navzájem odlišná čísla nula nebo 1, znamená atom vodíku nebo methooxyskupinu, značí atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přieemž když m znamená 1 a n značí nulu, R^ představuje také ýdroxy skulinu nebo aifatcekou acyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, nebo když m znamená nulu a n : značí 1, R představuje také hydroxyskupinu nebo alifatikkou acyloxyskupinu až se 6 atomy uhlíku
A znamená atom kyslíku, skupinu obecného vzorce ^N-R^ a v němž znamená atom vodíku nebo skupinu vzorců * -í‘ @' · & ' · -Ϊ& O 0
v kterýchžto vzorcích
X značí atom vodíku, alk^yskupinu až se 4 atomy uhlíku, nitooskuptnu nebo atom halogenu, a jejich s^o:í.
Alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, je třeba rozumět nižší alkylové zbytky, jako například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl a terc.butyl.
Асуloxyskupinou s až 6 atomy uhlíku se rozumí zbytky kyseliny odvozené od fyziologicky snášenlivých kyselin. Výhodné kyseliny jsou například kyselina mravenčí, octová, própionová, máselná a kapronová.
Sloučeniny podle vynálezu mají účinek rozšiřující cévy a způsobující pokles krevního tlaku. Tyto sloučeniny mají s překvapením účinek, který předčí při srovnání účinek známých antihypertonik.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, že se kondenzují substituované fenyl-2-pyrrolidony obecného vzorce II který spočívá v tom,
(II) kde
R , Hg, Ry man mají význam uvedený pod vzorcem I a znamená atom chloru nebo s atomem uhlíku, který je v beta-poloze, tvoří seskupení epoxidu, , se sekundárním cyklickým aminem obecného vzorce III
Η—N A (III)
kde
A znamená atom kyslíku, skupinu obecného vzorce ^N-R^ nebo ^CH-R^,' ve kterém
R znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce
0 —Tgí a 0
v kterýchžto vzorcích
X značí atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy až se 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethyl, nebo trifluormethoxyskupinu, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi a popřípadě přítomné volné hydroxyskupiny se esterifikují a získaný volný amin obecného vzorce I se převede na sůl působením kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové.
Způsob podle vynálezu spočívající v kondenzaci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí podle o sobě známých metod.
Vychází-li se ze sloučenin obecného vzorce II, kde X znamená chlor, použije se sekundárního aminu obecného vzorce III v malém přebytku v přítomnosti bázického kondenzačního prostředku v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědla jsou například alifatické a aromatické uhlovodíky, jako těžký benzin, hexan, benzen a; toluen, ethery jako diethylether, glykoldimethylether, tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy, jako methanol a isopropylalkohol, stejně jako halogenované uhlovodíky, jako chloroform a methylenchlorid, jakož i dimethylformamid, dimethylsulfoxid a hexamethylamid kyseliny fosforečné. Tato rozpouštědla se také mohou používat ve vzájemných směsích.
2258X6
Bázické kondenzační prostředky jsou například hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, draselný a vápenatý, uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako uhličitan draselný a hořečnatý, alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný a terc.butoxid draselný a terciární aminy, jako triethylamin a tributy1amin.
Kondenzační teplota je nad teplotou místnosti a obecně leží v rozmezí mezi 60 až 100 °c.
Reakční doba je 1 až 8 hodin.
Vychází-li se ze sloučenin obecného vzorce II, kde X tvoří společně s atomem uhlíku v beta-poloze seskupení epoxidu, používá se sekundárního aminu účinně pouze v molárním množství. Bázický kondenzační prostředek je přitom možné postrádat. Kondenzace se však provádí v inertním rozpouštědle nebo směsi takových rozpouštědel. Reakční doba a teplota jsou srovnatelné s kondenzací popsanou shora.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde X společně s atomem uhlíku v beta-poloze představuje seskupení epoxidu,se získají - pokud nejsou známé - z odpovídajících fenolů v přítomnosti bázického kondenzačního prostředku reakcí s epichlorhydrinem.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde X znamená atom chloru, se získají - pekud nejsou známé - z již jmenovaných epoxidů reakcí s kyselinou chlorovodíkovou. Mohou se však také získat přímo reakcí odpovídajících fenolů s epichlorhydrinem v přítomnosti katalytického množství báze, jako například piperidinu.
Způsob podle vynálezu je ale také možné provádět se sloučeninami obecného vzorce II, kde X znamená aminoskupinu. Tyto sloučeniny se získají reakcí epoxidu s amoniakem. Při této výrobní variantě se ke kondenzaci používá bishalogenalkylová sloučenina místo sekundárního aminu obecného vzorce III.
i
Případná následující esterifikaee volné hydroxyskupiny se provádí rovněž podle metod, které jsou o sobě známé. Výhodná metoda spočívá v reakci s reaktivním derivátem kyseliny v přítomnosti bázického katalyzátoru, jako například za přídavku chloridu nebo anhydridu kyseliny v přítomnosti pyridinu.
Příprava solí z volného aminu se provádí rovněž podle o sobě známých metod. Přitom se amin vysráží požadovanou kyselinou se zředěného roztoku. Výhodné jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se tvoří hydrochloridy.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se používají jako léčiva pro ošetřování onemocnění srdečních cév a vysokého krevního tlaku u člověka.
Pro terapeutické účely se sloučeniny obecného vzorce I podávají orálně v denní dávce 0,1 až 500 mg, s výhodou 1 až 50 mg.
Dávkové formy určené pro orální podání obsahují účinnou látku v množství 0,05 až asi 500 mg a s výhodou asi 0,1 až 25 mg dávkovou jednotku.
Pro podání léčiva mohou být účinné látky ve formě tablet, granulátu, prášku, kapslí a podobně. Účinné látky jsou zpravidla podávány spolu s pomocnými látkami nebo nosiči, jako například s laktózou, stearátem hořečnatým, kaolinem, sacharózou, kukuřičným škrobem, mastkem, kyselinou stearovou, želatinou; agar-agarem, pektinem a podobně.
Následující příklady mají objasnit vynález.
Látky označované jako surové produkty se zkoušejí ctaromatografií na tenké vrstvě v alespoň 2 systémech pomocí infaačerveiých spekter na dostatečnou čistotu. Všechny ostatní látky jsou fnatyticky čisté (stanovení uhlíku, vodíku, dusíku, iC, UV- a NiMRspeetra, chromatoorefie na tenké vrstvě).
Teploty ' jsou uváděné ve stupních Celsia (°C). . ,
Teploty tání jsou stanoveny na Koflerově bloku.
Rozpuutědlo používané k rekrystaliztci je uvedeno v závorce O za teplotou tání.
Pík ladí C
15,5 mmol 4-[3-(2,3^-^e^pox^]^i^<^i^c^o'y)-^/^-^i^aUioo^J^<ie^l^]--^-]?p^i'ral:^(^c^nu se rozpuusí v 5*0 ml methmolu f po přidání 15,5 maol 1-fenylpipertzinu (95%) se zahřívá 3 hodiny při zpětném toto. Po ochlazení refkčáí směsi se rozpouštělo odstraní ve vakuu při te^otě 40 °C. Zbytek se vyjme 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové f dvakrát extrahuje 100 ml chloroformu. Vodná fáze se zalkalizuje 2 N hydroxidem sodným f potom třikrát extrahuje ethyleseeeem kyseliny octové. epojené ethylace-tátové fáze se prommjí nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo oddeesiluje ve vakuu. Odparek se rekrystaluje z ethanolu f ve výtěžku 61 % se získá --[--meehooyj-з(4-fennjpipejθzZn-1-yl)-2-Ojdocyypro ppo^in^J-Z-^pyrro lidon o teplotě tání 143 fž 144 °C. .
Z e^^ického roztoku kyseliny chlorovodíkové se sráží eiOydrocCOorie, který má teplotu tání 167 fž 169 °C.
4-[3-(2,3-jpooyy>rroPxy)-4-mateooyУjfjl]-2-ppyrolieon (teplota tání 12- až 126 °C), potřebný jako výchozí látka, se získá reakcí --(3-Oyeroyy---aejhoo.yУfeyj)-2-pyrroledonu s jpichlfrOyUrinem f naOгUumhydredea v dimethylfomramidem.
Příklad 2
Z --[3-(2,3-jpoyypropooy)-4-mejOofyjleyj]-2-pyrroleOonu f sekundárního aminu se postupem uvedeným v příkladě 1 vyrobí sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce. eymbol R znamená
Sloučenina Výtěžek Teplota tání Rekrystalizace z Teplota Doba Rozpouštědlo
rd o
H rd rd X o rd 0 f-4 >>
o o O Q.
cl № X s X! s X O h CX
•p -P P O
Φ φ Ф m
a В в •rl
r4 rd rd rd
O rd O O O
a 0 a a a
0 a φ φ 0
X η x X X
+> л P -P P
Ф P Φ Ф Ф
в Φ в в в
<M
LA o7
IA
C4I
o IT\ tA LA
o 40 40 oo
LA 00 lA LA LA
40 o- 40 40 4D
»
Φ o Cl Ф
H O •H
P CC rd X P
XD •P fe O co xo P fe
Ф o rd OJ Ф o
ϋ P O o P
0 ffl a II 0 0
rd В 0 rd В
>> O X в >» O
X! Й P h X ь
P X Ф o P X
Φ o а Ф o
σχ
II
X P P
O xo XO
OO P P
X Φ Φ rd rd
U o o O O
.. 0 0 a tí
<*Ί rd o rd 0 0
rd >> •P >> X X
O X Φ X P P
X P o P Φ Φ
o Φ 0 Φ Й а
>« <0
M· GJ
lA LA
м- ·—
ox
XQ 0
0 o
<\l 40 IA
ox ·— - ·—
ιΑ ďX vO
ΓΊ o OJ m
Sloučenina Výtěžek Teplota tání Rekrystalizace z Teplota Doba Rozpouštědlo
CJ
Lf\ cu
kO
Lf\ kO
m ir\
-V Cl co lf\
ОС CC CC
Příklad 3
Z 11,5 moo! 4-f4-(2,3-epoxyprop°xy)-3-methoxyfexelJ-2-Pyrr0lidonu a 11,5 mnol 1-eenylpiperazinu (95%) se získá postupem obdobným jako v příkladě 1 · ve výtěžku 74 % 4-[3-oethoxp-4-(3-74-eeny°p°perazinyl/-2-Pydooxp°ro°oxy)feinP]-2-°yrrolidon o teplotě tání 123 až 125 °C (ethaeol, po clirometo^a^i se směsí eethaeolu a cttLoroforeu v poměru 11).
4~[42(2,Зeepoxppro°oxχ)-3-шeehhoyfenyl)-2-pJP‘гolidon (tepLota tání 108 až 110 °C), potřebný jako výchozí Látka, se získá reakcí 4-(42hpdroxy-3-eethhoyPennl)-2-pyrrolidonu s · e^^LchL^oi^t^p^di^n^u^m a natrimhlpdrddee v Уioethpllorotmidu.
Příklad 4
Z 8,6 mroo 4-(32(2,3-epoxppropoox)]-2-p;pirolddonu a 8,6 mroo 1-fdnelpipdrazinu (95%) se získá podle příkladu 1 · ve výtěžku 77 % 4-/3- 2-hydrooχeЗ-(4-fdnelpipdrtzinpl)propoxp ^npV-^p^rolj.yon o t^lot-ě t^ní 82 až 84 °C po chrorneao^afíi se směsí methanoLu a chloroformu v poměru 2:8). ,
4- [3-(2,3-dp°oχePI0°xp)Peune-2-pppгolidon (olej), potřebný jako výchozí látka se získá reakcí 4-(320pУroxpXedee)222pprroldУoiu s epl^^T^^^nem a natrirrhpdrdder v ddoethplPrrmtmidu.
Příklad 5 v
Z 10 mrol 5-[3-(2,3-dpopχePI>ppoχ)-2-methoxpXeIdree“22pppгoldУonu a 10 mami 1-eenP.piperazinu (95%) se získá ve výtěžku 52% 5-/3- 2-hpddOPχe2-(4-Xdnplpipdrtzin212pi)roopoxp · 242rrdhooχpednl/l2-pyeroli(:ln o teplotě tání 127 až 131 °C . (eth«n>o).
5- [3~(2,3“epooχpPIpooχ)-24methoxpχendee-22pχpгolidon (teplota tání 140 až 142 °C), potřebný jako výchozí látka, sd získá reakcí 52(32hpyroxp-4-mehooxXednl)-2-pprrolddonu s epic01oгhpУrener a nttriunOyУrdУer v di^o^1thyL^:^omiaOidu.
PPíklad 6
Z 10 med 3-[3-(2,3-epoxχpPIppoχ)-2-methoxpXenpee-2-ppproldУonu a 10 med 1-eeinepÍ2 perazinu (95 %) sd získá ve ··. výtěžku 60 % 3-/3- 2-0pdroxp-3-(4-eenplpipertzin21-pl)propoxp 242rethooχeedel/l2-pprroldyon o teplotě tání 146 až I47 °C.
Výchozí 3-(3-(2,Зeepoxppropooχ)24-reehoopXeaχe)-2-pperolidon (teplota tání 110 až 112 °C) se získá · reakcí 3-(32opyгoχp-4-reehooχpedel)-2-ppггolddonu s epic0lorhyУreder a natгlurOpdгíyer v dioetOylPoeoaodУu.
Příklad 7
.. 20 mol 4-[3-(22c0loretOoxp)-42retlOooχPeene)-2-pprrold0oni se rozpustí v 50 ml ddoethplXoroaoddu. Po přidání 22 med 1-eenplpiperazinu (95%) a 20 med hreeOPχaardni se váe zahhívá 6 toádn na teplotu 100 °C. Po skončení reakce se rozpouštědlo odstraní za v^okáho vakua pří teplotě 40 0C. Odparek se vyjme do 50 O. etOχlesheri kyseliny octové, promeje se polona^ceným roztokem chloridu sodného a po vysušení chlordeer sodným se ve vakuu odddetiLuje rozpouštědlo. Ve výtěžku 15,2 % se získá 4-/4-retOoxy-3- 2-(4-eenylpipertzin-1-pl)et0p2 xy eenrll-22peIIolddon o teplotě tání·140 až 141 °C.
Z etherdckého roztoku kpsdliny chlorovodíkové se sráží УiOeУroch0oriУ o teplotě tání 219 až 221 °C.
Výchozí 4-/3-(3-chloretooyp)242reehooχpednl/-2-pprroliУon teplota t.ání 134 až 138 °C) se získá reakcí 1-brom-2-chlorethanu, s 4-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-pyrrolidonem a natriumhydridem v iimetOylformamiiu. ' !
Podle výše uvedeného postupu sn vyrobí z 4-/3-(2-chloretOoxyl-4-rethoxyfiinyl----Pirooiionu a odppvídijících sekundárních aminů sloučeniny uvedené v tabulce dále, ve kterých β znamená skupinu vzorce
Tabulka
Sloučeyiya Výtě- Teplota tání Reerysta- Teplota Doba Rozpouš-
těžek zace z tědlo
(%) (°C) (°C) (h)
-“Oj 4°) Λ 31 162 až 163 ethano! 80 4 DMF
v Λ 53,6 153 až 155 ethylacetát 80 4 DMF
v -O-jXD 0 41 144 až 146 methanol 100 6 DMF
Η-ΙθΙ-C—<@>-F 0 43 132 ž 136 methanol 100 6 DMF
DMF = dimethylVormamid
Příklade
Z 5 mrnml 4-/3-(3-tO1vrprvpvyy)-4-methooylfeyl/-2-pyrrvlidvУu a 5,5 mmrl . 1-ftУllpiptrazinu (95%) se získá podle příkladu 7 ve výtěžku 22,5 % 4-/4-^г^!^]^с^э^^Г1;^-[_44|-44-^(^г^у1[^1.Рпгazly-l-U pr^opoyy] ^ууХЛ^-^оо^^оу o t^lotš t-ání 135 ež 137 °C (ttOenoV).
4-í3-(3-cOlvopovpvxy)-4-rettovyfeInnl--2-plrolidvn (tepote tání 128 až 130 ' °C), potřebný jako výchozí látka, se získá ·'reakci 4-(3-Olirvyy-4-methovylfnyl))2-pprrvlidvyu s 1-bovm-3-chloppvppntem a natruamhydrdder v dimethylforramidu.
PPíklad 9 .
Z 10 mami 4-[3-(/3-chVoppvppvyy)-4-rtthoyyftyyl ^^γΓ^Ιίtípnu a 11 mrol 4-(4-fluorbennzpllpipepidiyu se získá podle příkladu 7 ve výtěžku 23 % 4^//4-гпЬог^-^;^- [[-^-luorbeyyz^lpppeetoin-I^Dpoojnoy1 feny!/-S-^rro^ don o tepLot^ě toní 104 až 105 °C ^^0^ po . choomaaovгaffi se methayolu a chloroformu v poměru 9:1).
P'ří к 1 ad d - ‘
Z 20 mnoo 4-[3-(4-brvmbutooy)-)4-meteoxvУlfnn]--2pplrolidvУi a 22 tmami 1-fnnylpiptrazinu (95%) se získá ve výtěžku ' 30 % 4-/4-rethooy-3-[4-(4^enyllPpptnaZy-1-yl)butoxyУftnyl/-2-plrovlidvy o teplotě toní 123 až 124 °C ^thHěster kyseliny octové).
4-[3-(4-brorabutoxy)-4-methoxyfenyl]-2-pyrrolidon (teplota tání 116 až M9 °C), potřebný jako výchozí látka, se získá reakcí 4-(3-Oyiгoxy-4-reehooχfennl)-2-pyгrolidxnu s 1,4-dbbrombtt!neem a ‘ natrtmhydridem v direthyHorr amidu.
Přk ladil
7,5 mol 4-[4-mrehoxy-3-(3-/44pPpperzin-1-yl/-2-Oydroxyproppoy)fennlJ-2-pyrrolidont se rozputtí v 50 ml suchého pyridinu a po přidání 15 moo anhydďidu kyseliny octové se zahřívá 3 hodiny při zpětném toku. Po ochlazení se reakční směs odpaří ve vakuu. Odparek se chroraaoχgaketje na silikagelu (směs acetonu a dichlormethanu v poměru 1:1) a rekrystaltje z isopropylalkoholu. Ve výtěžku 86 % se získá 4-[4preehoxχ-3-(3-P4-pipeeakin-1-yl/-2*·kcetoxy- prxpoxy)eenyl]p2-pyrrxlidxn o teplotě tání 128 až 133 °C.
Příklad 12
Podle postupu uvedeného v příkladě 1 se získá z 10 mimi 4-[3-(.1-retOyl-2,Зeepoxyprxpoxy)p4-mnthχyyee*nyJj]-2-pyrrxli0cnLt a 10 moo o 1-eenylpiperaiint (95%) ve výtěžku 68 % 4- [4-reehooy-3H 3-//4fenyУ-piperkzin-1 ·pyl/11-retOyl-2-Oyirxxypгoχpoχ)fenyl]-2-pyrrxliiln o teplotě tání 116 až И8 °C (etoan>o).,
Výchxzí 4-[3-(1-1^rehoУ-2,3’pepχxχy>rxlPly)-P4prtnxxlXynnl)pp-pyyrxlidon (teplota tání
121 až 125 °Cf se získá reakcí 4-(3p0yirxxy-4-reehooχyenyll-2-pyrrolidxnu s j-torom-l,2-epoxi^^^em (vyroben podle M. Saateeii, Tetrahedron Letters 1977 (50), str. 4 397 a naariuOordridem v direthyHorr amidu.
PPÍkl a d 13
Z 10 ord 4-1[3-(3-brombutOly)-p4pethoxlXynyn)-2-г^yyгχlidonu a 11 moro 1-eenylpiperazinu (95%f se získá obdobně jako v příkladě 7 ve výtěžku 19,8 % 4-/4-^o^t^l^<^j^xri1^-[3-(3-m^ei^o^l'“ -3-/4-Xenylpiperkiin-1-yl/propxxy)eenУJ-2-Pyrrxlidxn o teplotě tání 88 až 90 °C (ettonol, po ctaΌmrkxlrakei se oethanxlu a chloroformu v poměru 19).
i , Z etOerickéOo roztoku kyseliny chlorovodíkové se sráží iihydгxch0xrii o teplotě tání 120 °C (rozklad).,
Výchxzí 4-[3-(3-brχpbbtooy)-P4prthoxlXlnnnlpp2pyyrolidxn (olej) se získá reakcí 1,3pdiblorbutknu s 4-(3-hyiroxy-4-reehooχУeenl)-2-pyrroli0nner a nktrtuπlOydrider v direehylΧχιτ^ϋη. *
Příkkad u
Z 10 mimi 3·1/3p(2-c01xrethoxy)-4-rethoxχУeenl/-2-pyrrxlidxnu, 11,5 omro 1-eenylpiperazinu (95%) a 10 mroo triret.hylarinu se získá obdobně jako v příkladě7 ve výtěžku 43 %
3-[4-.retOxxy-3-/2-(4-eexnlpipeeakin-11pl)etOxoχУfeInll-2’-pyrгolidxn o teplotě tání 104 až 106 °C (etOylester kyseliny octové).
3-/3-(2-c01xrethxxy)-4-reehooχУeenl/-2-pyrгolidon (olej) se získá reakcí
1-brom-2-chlorethanu s 3.-((оУ^^у^-о^о xyf enyl)-2-pyrrllilnner a natrtrπlhydrider v ϋοβ^^οΐ-ίχ^^ΐ^.

Claims (1)

  1. Způsob výroby alkxx;yeenylpyrrolidonύ s kruhovými substituenty sdusíkem na konci alifal^kého řetězce obecného vzoce I
    Pí ?2 ?3 p—-ί ÍCH2)m—CH — СH — (CH2)n~ JX (I)
    H kde man znamenají shodná nebo navzájem odlišná čísla nula nebo 1,
    Rj znamená atom vodíku nebo methooxy skup inu,
    R2 a R^ značí atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž když m znamená 1 a n značí nulu, Rg představuje také hydroxyskupinu nebo alifatickou acyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku nebo když m znamená nulu a ' n značí 1, R- představuje také hydroxyskupinu nebo alifatiekou acyloxyskupinu až se 6 atomy úhLíku,
    A znamená atom kyslíku, skupinu obecného vzorce N-R- a CH-R^, v němž R^ znamená atom vodíku nebo skupinu vzorců v kterýchžto vzorcích
    X značí atom vodíku, alkoxyskuptnu až se 4 atomy uhlíku, nttooslmpinu nebo · · atom halogenu , a jejich sooí, vyznaaijící se tím, že se kondeezují substituované fenyl-2-pyrrolldony obecného vzorce II ·
    O
    H (II) kde
    Rp Rg, R^, man maaí význam uvedený pod vzorcem I a
    X znamená atom chloru nebo s atomem uhlíku, který je v beta-poloze, tvoří seskupení epoxidu, se sekundárním cykicekým aminem obecného vzorce III
    H-N A \—/ (III) kde
    A znamená atom kyslíku, skupinu obecného vzorce _fN-Rj nebo ^CH-R^, ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo skupinu vzorců ve kterýchžto vzorcích
    X značí atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy až se 4 atomy uhlíku, - atom halogenu, tiffunormethyl nebo tritluoemethoxysetptnt, ’ v'inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi teplotou místnooti a teplotou varu reakční směsi a popřípadě přítonrné volné hydroxyskupiny se e8ttz0fieují a získaný volný amin obecného vzorce I se převede na sůl působením kyseeiny, s výhodou kyseetny chlorovodíkové .
CS795308A 1978-08-01 1979-08-01 The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain CS225816B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782834114 DE2834114A1 (de) 1978-08-01 1978-08-01 Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS225816B2 true CS225816B2 (en) 1984-02-13

Family

ID=6046151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS795308A CS225816B2 (en) 1978-08-01 1979-08-01 The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4219551A (cs)
EP (1) EP0008645B1 (cs)
JP (1) JPS5522686A (cs)
AT (1) ATE9221T1 (cs)
AU (1) AU533442B2 (cs)
CA (1) CA1115701A (cs)
CS (1) CS225816B2 (cs)
DD (1) DD145104B3 (cs)
DE (2) DE2834114A1 (cs)
DK (1) DK152426C (cs)
ES (1) ES482917A1 (cs)
HU (1) HU183103B (cs)
IE (1) IE48915B1 (cs)
IL (1) IL57926A (cs)
SU (1) SU878197A3 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3424685A1 (de) * 1984-07-05 1986-02-06 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Neue substituierte phenylpiperazinyl-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
SE8500573D0 (sv) * 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US4931443A (en) * 1986-10-27 1990-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Piperazine compound and pharmaceutical use thereof
DE3809031A1 (de) * 1988-03-15 1989-09-28 Schering Ag Neues mittel gegen obstruktive blasenentleerungsstoerung
DD295358A5 (de) * 1989-06-28 1991-10-31 �����@������������������k�� Verfahren zur racemattrennung von 4-aryl-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsaeure-estern
DE19648011A1 (de) * 1996-11-20 1998-05-28 Bayer Ag Cyclische Imine
HUP0402088A3 (en) * 2001-07-19 2010-03-29 Cv Therapeutics Substituted piperazine and piperidine compounds pharmaceutical compositions containing them and their use for the preparation of a medicament for inhibiting fatty acid oxidation
NZ532288A (en) * 2001-10-16 2005-12-23 Memory Pharm Corp 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as PDE-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
RU2005135330A (ru) * 2003-04-16 2006-06-27 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн (Us) Ингибиторы фосфодиэстеразы 4
CA2522687A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7432266B2 (en) * 2004-10-15 2008-10-07 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7585882B2 (en) * 2004-10-20 2009-09-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577415A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-substituted phenoxypyrrolidines
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2337461A1 (de) * 1973-07-24 1975-02-06 Boehringer Mannheim Gmbh Neue indolderivate und verfahren zu deren herstellung
US4120969A (en) * 1975-09-23 1978-10-17 A. H. Robins Company, Incorporated Heterocyclic analgetic and antidiarrheal compounds
DE2737630A1 (de) * 1977-08-20 1979-03-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4096331A (en) * 1976-12-28 1978-06-20 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-3-aminoethoxypyrrolidines

Also Published As

Publication number Publication date
US4219551A (en) 1980-08-26
EP0008645B1 (de) 1984-09-05
AU4944079A (en) 1980-02-07
JPH0371423B2 (cs) 1991-11-13
DK323179A (da) 1980-02-02
SU878197A3 (ru) 1981-10-30
EP0008645A1 (de) 1980-03-19
JPS5522686A (en) 1980-02-18
HU183103B (en) 1984-04-28
IE48915B1 (en) 1985-06-12
DD145104B3 (de) 1990-07-18
IL57926A0 (en) 1979-11-30
DD145104A5 (de) 1980-11-19
ATE9221T1 (de) 1984-09-15
DE2967204D1 (en) 1984-10-11
CA1115701A (en) 1982-01-05
IL57926A (en) 1983-10-31
AU533442B2 (en) 1983-11-24
IE791453L (en) 1980-02-01
DE2834114A1 (de) 1980-02-14
ES482917A1 (es) 1980-04-16
DK152426B (da) 1988-02-29
DK152426C (da) 1988-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0054951B1 (en) Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same
KR900006990B1 (ko) 카르바모일피롤리돈 유도체 및 노인성 치매용 약제
CZ427298A3 (cs) Substituované 3,5-difenyl-1,2,4-triazoly, jejich použití jako léčiv chelatujících kovy a způsob jejich přípravy
CS225816B2 (en) The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain
JP2544565B2 (ja) イミダゾ―ル−５−カルボン酸誘導体の新規なアシラ―ル、それらの製造方法及び利用方法
FR2656609A1 (fr) Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0299493B1 (en) N-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-acetyl]piperazine derivatives and drug for senile dementia
US6028081A (en) Substituted quinolone derivatives and pharmaceuticals containing the same
WO2004106295A2 (en) Substituted piperodines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
US4064245A (en) N-Phenoxyphenyl-piperazines
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
CS255897B2 (en) Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
CS274441B2 (en) Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production
IE49526B1 (en) Phenyl piperazine derivatives,their preparation and antiagressive medicines containing them
CA1207774A (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4103018A (en) 2-[4-(Polyhalo-2-hydroxy-2-propyl)anilino]-2-oxazolin-4-ones and thiazolin-4-ones corresponding thereto
EP0000151B1 (en) 1-substituted aminoindolines, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0682023B1 (en) Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
CZ337295A3 (en) Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CS228531B2 (en) Method for the production of phenylpiperazine derivates
CZ357190A3 (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JPH0559107B2 (cs)
US6458821B1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
NO853665L (no) Fremgangsm¨te for fremstilling av aromatiske 1,4-oxazepino ner og thioner.
KR800001545B1 (ko) 피롤리딘 유도체의 제조방법