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CN1703223A - 喹唑啉衍生物 z d 6 4 7 4组合吉西他滨并任选组合电离辐射在治疗与血管生成和 /或血管通透性增加相关的疾病中的用途 - Google Patents

喹唑啉衍生物 z d 6 4 7 4组合吉西他滨并任选组合电离辐射在治疗与血管生成和 /或血管通透性增加相关的疾病中的用途 Download PDF

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CN1703223A CNA2003801011766A CN200380101176A CN1703223A CN 1703223 A CN1703223 A CN 1703223A CN A2003801011766 A CNA2003801011766 A CN A2003801011766A CN 200380101176 A CN200380101176 A CN 200380101176A CN 1703223 A CN1703223 A CN 1703223A
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Abstract

本发明涉及一种在任选接受电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，尤其涉及一种治疗癌症特别是涉及实体瘤的癌症的方法，其包括给予与吉西他滨组合的ZD6474；涉及包含ZD6474和吉西他滨的药物组合物；涉及包含ZD6474和吉西他滨的组合产品，其通过治疗用在治疗人类或动物体的方法中；涉及包含ZD6474和吉西他滨的药盒；涉及ZD6474和吉西他滨在生产用于在任选接受电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。

Description

喹唑啉衍生物ZD6474组合吉西他滨并任选组合电离辐射在 治疗与血管生成和/或血管通透性增加相关的疾病中的用途
本发明涉及在任选接受电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，尤其涉及治疗癌症的方法，特别是涉及实体瘤的癌症，该方法包括给予与吉西他滨组合的ZD6474；涉及包含ZD6474和吉西他滨的药物组合物；涉及包含ZD6474和吉西他滨的组合产品，其通过治疗用在治疗人类或动物体的方法中；涉及包含ZD6474和吉西他滨的药盒；涉及ZD6474和吉西他滨在生产用于在任选接受电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。
正常的血管生成在多种过程中都发挥了重要的作用，这包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的几个组成部分。不良的或病理性血管生成已经与疾病状态相关，其包括糖尿病视网膜病变、银屑病、癌症、风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波西肉瘤和血管瘤(Fan等人，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，NatureMedicine 1：27-31)。血管通透性的改变被认为在正常的和病理生理过程中都发挥了重要的作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等人，1993，Cancer andMetastasis Reviews，12：303-324)。已经确定了一些具有体外内皮细胞生长促进活性的多肽，其包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)以及血管内皮生长因子(VEGF)。与FGF相反，借助其受体的有限表达，VEGF的生长因子活性对内皮细胞相对专有。最近有证据表明VEGF是正常和病理性血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等人，1995，Breast CancerResearch and Treatment，36：139-155)以及血管通透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要刺激物。通过隔离VEGF和抗体产生的VEGF拮抗作用能够抑制肿瘤生长(Kim等人，1993，Nature 362：841-844)。
受体酪氨酸激酶(RTK)在血浆细胞膜的生化信号传输中至关重要。这些跨膜分子典型地由细胞外配体结合域组成，其连接了血浆膜片断和细胞内的酪氨酸激酶区域。配体和受体的结合刺激了与受体相关的酪氨酸激酶活性，该活性使得受体和其它胞内分子上的酪氨酸残基发生磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些变化启动了信号级联从而引起一系列的细胞应答。至今，已经确定了至少十九个由氨基酸序列同源性定义的不同RTK亚家族。目前其中一个亚型由fms-样酪氨酸激酶受体Flt-1、包含激酶嵌入区域的受体KDR(也指Flk-1)和另外的fms-样酪氨酸激酶受体Flt-4组成。它们中与RTK相关的两个物质，Flt-1和KDR，已经对VEGF表现出了很高的亲和性(De Vries等人，1992，Science 255：989-991；Terman等人，1992，Biochem Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。表达在不同细胞中的VEGF和这些受体的结合已经与酪氨酸磷酸化中的细胞蛋白质和钙流量状态的变化有关。
国际专利申请公开号WO98/13354和WO01/32651记载了是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物。WO98/13354和WO01/32651中描述了具有对抗VEGF受体酪氨酸激酶活性(VEGF RTK)同时具有一些对抗表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶(EGF RTK)活性的化合物。ZD6474是4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉：
ZD6474
ZD6474落在了WO98/13354宽泛的一般性公开范围内，并且是WOP01/32651中的实例。ZD6474是VEGF RTK的潜在抑制剂，同时也具有一些对抗EGR RTK的活性。在一些模型中，ZD6474每日口服给予一次后已经显示出了广谱抗肿瘤活性(Wedge S.R.，Ogilvie D.J.，Dukes M.等人，Proc.Am.Assoc.Canc.Res.2001；42：abstract3126)。
WO98/13354和WO01/32651记叙了他们发明的化合物：“可以单独进行治疗或者除了本发明的化合物外还可以包括一种或多种其它物质和/或治疗。这样的联合治疗可以通过同时、连续或分别给予治疗的各个组分而得以实现。”然后WO98/13354和WO01/32651继续描述了这种联合治疗的实施例，其包括手术、放射治疗和包括生长因子功能抑制剂在内的各种类型的化疗剂。
WO98/13354和WO01/32651都没有建议本发明化合物和吉西他滨联用能治疗包括癌症在内的任何疾病状态。
WO98/13354和WO01/32651都没有建议ZD6474和吉西他滨的具体组合。
WO98/13354和WO01/32651都没有说明使用本发明的任何化合物结合其它治疗能产生令人惊奇的有益效果。
Baker等人，Cancer Research 62，1996 2003，April1，2002记载了VEGF RTK抑制剂(PTK787)、EGF RTK抑制剂(PKI 166)和吉西他滨的三元组合。作者推断PTK787与吉西他滨组合或PKI 166与吉西他滨组合都是有益的，但是三元组合物没有产生叠加的治疗效果。
Bruns等人，International Journal of Cancer vol 102，issue2，2002pages 101-108记载了吉西他滨和DC101、VEGF受体-2抗体(抗-KDR抗体)的组合。
出乎意料且令人惊奇的是，我们现在已经发现特定化合物ZD6474与从列于WO98/13354和WO01/32651联合治疗的宽泛描述中的特定选择，也就是吉西他滨联合使用，能比单独使用ZD6474和吉西他滨产生明显好的效果。尤其是，ZD6474与吉西他滨联合使用能比单独使用ZD6474和吉西他滨对实体瘤产生明显好的效果。
吉西他滨是(INN)2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)。
吉西他滨还称为GemzarTM(Lilly的商标)，它是细胞毒害剂。它是引起DNA合成抑制的抗代谢物。
本发明治疗方法的抗癌作用包括但并不限于抗肿瘤作用、反应速率、疾病发展的时间以及存活率。本发明治疗方法的抗肿瘤作用包括但并不限于抑制肿瘤生长、延缓肿瘤生长、肿瘤衰退、肿瘤缩小、在治疗期间延长肿瘤再生的时间，减慢疾病的进程。我们预期当对需要进行癌症(有或没有实体瘤)治疗的温血动物例如人类施用本发明的治疗方法时，所述的治疗方法将会发挥作用，其通过例如抗肿瘤作用、反应速率、疾病发展的时间以及存活率中的一种或多个效果加以测定。
根据本发明，在此提供了一种在温血动物例如人类中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种治疗温血动物例如人类癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种治疗温血动物例如人类涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种在温血动物例如人类中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨；其中ZD6474和吉西他滨可以各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一同给予。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种治疗温血动物例如人类癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨；其中ZD6474和吉西他滨可以各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一同给予。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种治疗温血动物例如人类涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨；其中ZD6474和吉西他滨可以各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一同给予。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种药物组合物，其包括ZD6474或其药学上可接受的盐以及吉西他滨和药学上可接受的赋形剂或载体。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种组合产品，其包括ZD6474或其药学上可接受的盐以及吉西他滨，其通过治疗用在治疗人类或动物体的方法中。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种药盒，其包括ZD6474或其药学上可接受的盐以及吉西他滨。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种药盒，其包括：
a)位于第一单位剂型中的ZD6474或其药学上可接受的盐；
b)位于第二单位剂型中的吉西他滨；以及
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种药盒，其包括：
a)ZD6474或其药学上可接受的盐，其与药学上可接受的赋形剂或载体一起位于第一单位剂型中；
b)吉西他滨，其与药学上可接受的赋形剂或载体一起位于第二单位剂型中；以及
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器。
根据本发明的另一个方面，在此提供了ZD6474或其药学上可接受的盐以及吉西他滨在生产用于在温血动物例如人类中产生抗血管形成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，在此提供了ZD6474或其药学上可接受的盐以及吉西他滨在生产用于在温血动物例如人类中产生抗癌作用的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，在此提供了ZD6474或其药学上可接受的盐以及吉西他滨在生产用于在温血动物例如人类中产生抗肿瘤作用的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种治疗性联合疗法，其包括给予需要这种治疗的温血动物例如人类有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，其任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予，并同时、连续或分别给予有效量的吉西他滨，其中吉西他滨可任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。这样的治疗性疗法包括抗血管形成和/或血管通透作用、抗癌作用和抗肿瘤作用。
此处定义的本发明的联合治疗可以通过同时、连续或分别给予所述治疗的各个组分来得以实现。此处定义的联合治疗可以单独进行治疗或可以包括手术、放射治疗或除本发明联合治疗外的其它化疗剂。
手术可以包括部分或完全的肿瘤切除步骤，其在实施此处记载的ZD6474联合治疗之前、期间或之后进行。
任选与本发明联合治疗一起使用的其它化疗剂包括WO01/32651记载的那些物质，在此将其并入作为参考。这样的化疗剂可以包括五种主要的化疗剂：
(i)包括血管靶向剂在内的其它抗血管生成剂；
(ii)细胞抑制剂；
(iii)生物应答修饰因子(例如干扰素)；
(iv)抗体(例如依决可单抗)；和
(v)抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，如内科肿瘤学中所用的那些。
与本发明联合治疗一起使用的化疗剂的一个特定实例是铂抗肿瘤剂例如顺铂；这样的组合预期对肺癌和膀胱癌的治疗特别有用。
给予ZD6474、吉西他滨和电离辐射的三元组合可以产生例如抗肿瘤的作用，这比单独使用ZD6474、吉西他滨和电离辐射任何一个达到的效果都好，比ZD6474和吉西他滨的组合达到的效果好，比ZD6474和电离辐射的组合达到的效果好，比吉西他滨和电离辐射的组合达到的效果好。
根据本发明，在此提供了一种在温血动物例如人类中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨，在此之前、之后或同时给予有效量的电离辐射。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种用于治疗温血动物例如人类癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨，在此之前、之后或同时给予有效量的电离辐射。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种用于治疗温血动物例如人类涉及实体瘤的癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨，在此之前、之后或同时给予有效量的电离辐射。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种用于在温血动物例如人类中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨，在此之前、之后或同时给予有效量的电离辐射，其中ZD6474和吉西他滨可以各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种治疗温血动物例如人类癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨，在此之前、之后或同时给予有效量的电离辐射，其中ZD6474和吉西他滨可以各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种治疗温血动物例如人类涉及实体瘤的癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨，在此之前、之后或同时给予有效量的电离辐射，其中ZD6474和吉西他滨可以各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一个方面，在此提供了ZD6474或其药学上可接受的盐以及吉西他滨在生产用于在接受电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，在此提供了ZD6474或其药学上可接受的盐以及吉西他滨在生产用于在接受电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗癌作用的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，在此提供了ZD6474或其药学上可接受的盐以及吉西他滨在生产用于在接受电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗肿瘤作用的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种治疗性联合疗法，其包括给予需要这种治疗性疗法的温血动物例如人类有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予，给予有效量的吉西他滨，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予，给予有效量的电离辐射，其中ZD6474、吉西他滨和电离辐射可以同时、连续或分别地以任何顺序给予。
接受电离辐射治疗的温血动物例如人类指的是用电离辐射治疗的，在此之前、之后或同时施用包含ZD6474和吉西他滨的药物或联合治疗的温血动物例如人类。例如所述的电离辐射可以在施用包含ZD6474和吉西他滨的药物或组合治疗前一周到后一周的时间内给予所述的温血动物例如人类。这意味着ZD6474、吉西他滨和电离辐射可以分别或连续地以任意顺序给予，或者可以同时给予。温血动物可以同时经受到ZD6474、吉西他滨和辐射的各自作用。
根据本发明的一个方面，电离辐射在给予ZD6474和吉西他滨之一以前或给予ZD6474和吉西他滨之一以后给予。
根据本发明的一个方面，电离辐射在给予ZD6474和吉西他滨之前或给予ZD6474和吉西他滨之后给予。
根据本发明的一个方面，ZD6474在已经用电离辐射治疗动物后给予温血动物。
根据本发明的又一个方面，本发明治疗方法发挥的作用预期能至少等于单独使用所述疗法的各个组分产生的作用之和，也就是至少等于单独使用每个ZD6474和吉西他滨或者单独使用每个ZD6474、吉西他滨和电离辐射产生的作用之和。
根据本发明的又一个方面，本发明治疗方法发挥的作用预期大于单独使用所述治疗的各个组分产生的作用之和，也就是说，大于单独使用每个ZD6474和吉西他滨或者单独使用每个ZD6474、吉西他滨和电离辐射产生的作用之和。
根据本发明的又一个方面，本发明治疗方法发挥的作用预期是协同作用。
根据本发明，联合治疗的定义是如果治疗效果优于以常规剂量给予一个或其它联合治疗中的组分达到的效果，那么提供的就是协同效果，其中治疗效果通过例如应答的程度、应答速率、疾病发展的时间或存活时间来测定。例如，如果得到的治疗效果优于单独使用ZD6474或吉西他滨或电离辐射达到的效果，那么联合治疗的效果就是协同的。另外，如果在一组患者中得到的是有益效果而单独使用ZD6474或吉西他滨或电离辐射则没有反应(或反应很弱)，那么联合治疗的效果就是协同的。此外，联合治疗的效果的定义是，如果给予常规剂量的一个组分并且给予降低剂量的其它组分得到的效果等于给予常规量的联合治疗中的组分的话，那么提供的就是协同效果，其中治疗效果通过例如应答的程度、应答速率、疾病发展的时间或存活时间来测定。特别是，如果ZD6474或吉西他滨或电离辐射的常规剂量可以降低而对应答程度、应答速率、疾病发展的时间以及存活数中的一种或多种效果没有影响，尤其是对应答的持续时间没有影响，但是比使用每个常规剂量的组分出现的不良副作用小和/或更小，那么就认为存在协同作用。
如上所述，此处定义的本发明联合治疗在于它们的抗血管生成和/或血管通透性作用。血管生成和/或血管通透性增加存在于很多疾病状态中，这包括癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、银屑病、风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性炎症、淋巴水肿、子宫内膜异位、功能障碍性子宫出血和带有视网膜血管增生的眼部疾病其包括与年龄相关的黄斑退行性病变。本发明的联合治疗预期在预防和治疗例如癌症和卡波西肉瘤中特别有用。尤其是，本发明的这种联合治疗预期能有利地减缓原发和复发实体瘤例如结肠、胰腺、膀胱、乳腺、前列腺、肺和皮肤瘤的生长。更具体的是，本发明的联合治疗预期能有利地减缓胰腺癌和肺癌例如间皮瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)中肿瘤的生长。更特别的是本发明的这种联合治疗预期能抑制与VEGF有关的任何形式的癌症，其包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤，还能例如抑制那些与VEGF有关的原发和复发实体瘤的生长，尤其是那些生长和扩散显著地依赖于VEGF的肿瘤，这包括例如结肠、胰腺、膀胱、乳腺、前列腺、肺、外阴和皮肤，尤其是NSCLC的特定肿瘤。
在本发明的又一个方面中，ZD6474和吉西他滨，任选与电离辐射，预期能抑制那些与VEGF相关的原发和复发实体瘤，尤其是那些生长和扩散显著地依赖于VEGF的肿瘤。
在本发明的又一个方面中，ZD6474和吉西他滨，任选与电离辐射，预期能抑制那些与VEGF和EGF相关的原发和复发实体瘤，尤其是那些生长和扩散显著地依赖于VEGF和EGF的肿瘤。
此处记载的组合物可以是适于口服给药的形式，例如片剂或胶囊，适于鼻部给药或吸入给药的形式，例如粉末或溶液，适于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌肉、血管内或输注)的形式，例如灭菌的溶液、混悬液或乳液，适于局部给药的形式，例如软膏或乳膏，适于直肠给药的形式，例如栓剂或者给药途径可以是直接注射到肿瘤内或区域给药或局部给药。在本发明的另一个实施方案中，联合治疗中的ZD6474可以通过内窥镜、气管内、损伤内、经皮、静脉内、皮下、腹膜内或肿瘤内给药。ZD6474优选通过口服给予。一般来说，此处记载的组合物可以用常规赋形剂制通过常规方法制成。本发明的组合物以单位剂型的形式使用比较有利。
ZD6474将通常以每平方米动物体面积10-500mg的单位剂量给予温血动物，例如人类为约0.3-15mg/kg。设想单位剂量在例如0.3-15mg/kg优选0.5-5mg/kg的范围内，这通常是有效的治疗剂量。一单位剂型例如片剂或胶囊剂一般包含例如25-500mg的活性成分。优选施用的日剂量在0.5-5mg/kg的范围内。
吉西他滨可以按照已知的临床经验给予。例如在NSCLC中吉西他滨的推荐剂量是1000mg/m2，静脉输注30分钟。这可以每周重复一次共三周，然后停一周的时间。然后重复这四周的周期。如果患者感到过度的毒性那么需要降低剂量。在胰腺癌中，吉西他滨的推荐剂量是1000mg/m2，静脉输注30分钟。这可以每周重复一次共七周，然后停一周。以后的周期可以包括每周注射一次每四周中连续注射三周。如果患者感到过度的毒性那么需要减少剂量。
剂量和时间表可以依据特定的疾病状态和患者的整体情况不同而不同。除了本发明的联合治疗外，如果使用一种或多种额外的化疗剂，那么剂量和时间表也可以不同。时间表可以由治疗任何特定患者的医师确定。
可以根据已知的临床放射治疗经验实施放射治疗。电离辐射的剂量是临床放射治疗使用的那些已知剂量。使用的放射治疗包括例如γ-射线、X-射线和/或从放射性同位素辐射中直接给予的。DNA损伤因子的其它形式也包括在本发明中例如微波和UV-照射。例如X-射线可以1.8-2.0Gy的日剂量给予，每周5天共5-6周。通常总的分割的剂量在45-60Gy的范围内。单一的大剂量例如5-10Gy可以作为放射治疗阶段的部分给予。单一剂量可以通过手术给予。可以使用高分割放射治疗由此小剂量的X-射线可在一段时间内有规律地给予，例如每小时0.1Gy给予几天。放射性同位素的剂量范围十分不同，这取决于同位素的半衰期、强度和辐射类型，以及细胞的吸收。
如上所述，每个需要对特定疾病状态进行治疗或预防性治疗的治疗剂量大小都将是不同的，这取决于受治的宿主、给药途径和受治疾病的严重程度。因此优选的剂量可以由治疗任何特定患者的医师确定。例如，需要或期望减少联合治疗组分的上述剂量以便于降低毒性。
本发明涉及吉西他滨和ZD6474或ZD6474盐的组合。
用在药物组合物中的ZD6474盐是药学上可接受的盐，但在制备ZD6474和其药学上可接受的盐时也可以使用其它盐。这样的盐可以用提供了药学上可接受的阳离子的无机或有机碱来形成。这样的用无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
可以根据制备ZD6474的任何已知方法合成ZD6474。例如可以根据WO01/32651记载的方法制备ZD6474；例如那些记载于WO01/32651实施例2(a)、2(b)和2(c)中的方法。
吉西他滨是商业上可以得到的。
以下实验可以用于证明与吉西他滨组合的ZD6474的活性。
研究ZD6474和吉西他滨对裸鼠原发胰腺瘤生长和相邻局部转移生 长的治疗作用的模型
给裸鼠的胰腺(每组n＝10)注射1×106 L3.6pl人的胰腺癌细胞。小鼠在肿瘤注射后8天接受一种下述治疗方案：
第1组：每日口服生理盐水的对照组；
第2组：ZD6474的单一日剂量(50mg/kg口服饲喂)；
第3组：吉西他滨每周两次(每个治疗周的第2和5天)(100mg/kg腹膜内注射(i.p.))；
第4组：ZD6474的单一日剂量(50mg/kg口服饲喂)以及每周两次吉西他滨(每个治疗周的第2和5天)(GEM：100mg/kg i.p.)。
注射肿瘤细胞32天后处死动物。
评价胰腺瘤、肝转移、淋巴结转移和腹膜癌病的发病率。称量原发胰腺肿瘤的重量。通过组织病理学(H&E染色)确认所有肉眼可见的增大淋巴结。
结果见表1
表1
  治疗组   胰腺发病率   肝转移   淋巴结转移   腹膜癌病   肿瘤的平均重量+/-标准偏差   平均体重+/-标准偏差
对照ZD6474吉西他滨ZD6474+吉西他滨 10/1010/109/95/5 6/101/104/90/5 10/103/109/91/5 3/101/103/90/5   mg1231+/-290541+/-201836+/-291308+/-129   g21.4+/-2.219.2+/-2.921.7+/-2.119.3+/-3.4
与对照肿瘤的平均重量相比(1231mg)，受治疗动物肿瘤的平均重量为836mg(吉西他滨)、541mg(ZD6474)和308mg(吉西他滨+ZD6474)。对照组出现的肝转移为6/10，吉西他滨治疗的动物为4/9，而ZD6474或联合治疗的肝转移仅分别为1/10和0/5。对照组出现的淋巴结转移为10/10，吉西他滨治疗的动物为9/9，而ZD6474或联合治疗的淋巴结转移仅分别为3/10和1/5。

Claims (14)

1.一种在温血动物例如人类中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨。
2.一种治疗温血动物例如人类癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述方法是用于治疗涉及实体瘤的癌症。
4.一种药物组合物，其包含ZD6474或其药学上可接受的盐以及吉西他滨，和药学上可接受的赋形剂或载体。
5.一种包含ZD6474或其药学上可接受的盐以及吉西他滨的药盒。
6.ZD6474或其药学上可接受的盐以及吉西他滨在生产用于在温血动物例如人类中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。
7.ZD6474或其药学上可接受的盐以及吉西他滨在生产用于在温血动物例如人类中产生抗癌作用的药物中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中抗癌作用包括抗肿瘤作用。
9.一种用于温血动物例如人类中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨，以及在此之前、之后或同时给予有效量的电离辐射。
10.一种用于治疗温血动物例如人类癌症的方法，其包含给予所述动物有效量的ZD6474或其药学上可接受的盐，在此之前、之后或同时给予有效量的吉西他滨，以及在此之前、之后或同时给予有效量的电离辐射。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述方法是用于治疗涉及实体瘤的癌症。
12.ZD6474或其药学上可接受的盐以及吉西他滨在生产用于在接受电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。
13.ZD6474或其药学上可接受的盐以及吉西他滨在生产用于在接受电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗癌作用的药物中的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中抗癌作用包括抗肿瘤作用。
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