KR20070072543A

KR20070072543A - Ｚｄ6474 및 이마티닙을 포함하는 병합법

Info

Publication number: KR20070072543A
Application number: KR1020077009369A
Authority: KR
Inventors: 스테판 로버트 웨지
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2004-09-27
Filing date: 2005-09-23
Publication date: 2007-07-04
Also published as: AU2005288737B2; MX2007003505A; WO2006035204A2; BRPI0516052A; CA2578956A1; EP1804802A2; US20100069398A1; JP2008514577A; WO2006035204A3; IL181609A0; US20080119479A1; AU2005288737A1; NO20071428L

Abstract

본 발명은 경우에 따라 이온화 방사선 치료 중인 온혈동물, 예컨대 인간에게 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 저하 효능을 제공하기 위한 방법에 관한 것으로, 상세하게는 고형 종양 또는 백혈병을 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이마티닙와 병용하여 ZD6474를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 ZD6474 및 이마티닙을 포함하는 약학 조성물; 치료법으로 신체 또는 동물체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 ZD6474 및 이마티닙을 포함하는 복합 제품; ZD6474 및 이마티닙을 포함하는 키트; 경우에 따라 이온화 방사선으로 치료 중인 온혈동물, 예컨대 인간에서 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 저하 효능 생성에 사용하기 위한 약제 제조에 있어서의 ZD6474 및 이마티닙의 용도에 관한 것이다.

Description

ＺＤ6474 및 이마티닙을 포함하는 병합법{COMBINATION COMPRISING ZD6474 AND IMATINIB}

본 발명은 경우에 따라 이온화 방사선 치료 중인 온혈동물, 예컨대 인간에게 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 저하 효능을 제공하기 위한 방법에 관한 것으로, 상세하게는 고형 종양 또는 백혈병을 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이마티닙과 병용하여 ZD6474를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 ZD6474 및 이마티닙을 포함하는 약학 조성물; 치료법으로 신체 또는 동물체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 ZD6474 및 이마티닙을 포함하는 복합 제품; ZD6474 및 이마티닙을 포함하는 키트; 경우에 따라 이온화 방사선으로 치료 중인 온혈동물, 예컨대 인간에서 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 저하 효능 생성에 사용하기 위한 약제 제조에 있어서의 ZD6474 및 이마티닙의 용도에 관한 것이다.

정상적인 신생혈관형성은 배아 발생, 상처 치유 및 여성 생식 기능의 몇몇 성분을 포함하는 다양한 과정에서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 않거나 또는 병적인 신생혈관형성은 당료병성 망막증, 건선, 암, 류마티스 관절염, 죽종, 카포지 육종 및 혈관종을 포함하는 병상과 관련이 있다(Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). 혈관 투과도의 변질은 정상적 및 병적 생리 과정에 모두 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다(Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). 산성 및 염기성의 섬유아세포 성장 인자(aFGF & bFGF) 및 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF)를 포함하여 시험관내에서 내피 세포의 성장 촉진 활성을 갖는 몇몇의 폴리펩티드를 확인하였다. VEGF의 성장 인자 활성은 이들 수용체의 제한된 발현으로 인하여 FGF들과는 대조적으로 상대적으로 내피세포에 특이적이다. VEGF는 정상적 및 병적 신생혈관형성 (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) 및 혈관 투과도(Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024) 모두에 중요한 자극제라는 증거가 최근 제시된 바 있다. 항체를 사용한 VEGF의 차폐를 통해서 VEGF 작용의 길항 작용을 일으키면 종양 성장을 억제시킬 수 있다(Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).

수용체 티로신 키나제(RTKs)는 세포의 원형질막을 가로지르는 생화학적 신호 전달에 중요하다. 특징적으로, 막횡단 분자들은 원형질막 내의 분절을 통해 세포내 티로신 키나제 도메인에 연결된 세포밖 리간드 결합 도메인으로 이루어져 있다. 수용체에 리간드가 결합하면 수용체 관련 티로신 키나제의 활성을 자극하여 수용체 및 기타 세포내 분자 상의 티로신 잔기를 인산화시킨다. 이러한 티로신 인산화의 변화는 다양한 세포 반응을 일으키는 신호전달 연쇄반응을 개시한다. 지금까지 아미노산 서열의 상동성으로 밝혀진 19종 이상의 별개의 RTK 하위 패밀리가 동정되었 다. 이러한 서브패밀리 중 하나는 현재 fms-유사 티로신 카나아제 수용체, Flt-1 (또한 VEGFR-1로도 명명됨), 키나제 삽입 도메인 포함 수용체, KDR (또한 VEGFR-2 또는 Flk-1로도 명명됨) 및 또다른 fms-유사 티로신 키나제 수용체, Flt-4로 구성되어 있다. 이들 관련 RTKs 중 2종인, Flt-1 및 KDR은 높은 친화성으로 VEGF와 결합하는 것으로 알려져 있다(De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). 이종 세포에서 발현되는 이러한 수용체에 결합하는 VEGF는 세포 단백질의 티로신 인산화 상태 및 칼슘 유동의 변화에 관련된다.

VEGF는 혈관 발생 및 신생혈관형성에 중요한 자극제이다. 상기 시토카인은 내피 세포 증식, 프로티아제 발현 및 이동, 모세관을 형성하기 위한 세포의 후속 기질화(organisation)을 유도하여 혈관 발아 표현형을 유도한다(Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). 또한, VEGF는 유의적인 혈관 투과도(Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001)를 유도하여, 병적 신생혈관형성을 특징으로 하는 과 투과성 미성숙 혈관 네트워크의 형성을 촉진한다.

혈관 투과도 유도, 및 내피 세포 증식, 이동 및 생존을 포함하는 VEGF에 대한 모든 주요 표현형의 반응을 촉진시키기 위해서 KDR 활성화 단독으로 충분하다는 것으로 알려져 있다(Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C, Buettner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제제인 퀴나졸린 유도체는 국체 특허 출원 공보 번호 WO 98/13354 및 WO 01/32651에 설명되어 있다. WO 98/13354 및 WO 01/32651에서는 상피세포 성장 인자(EGF) 수용체 티로신 키나제(EGF RTK)에 대해 약간의 활성을 보유하면서 VEGF 수용체 티로신 키나제(VEGF RTK)에 대해서는 활성을 보유하는 화합물을 설명한다. ZD6474는 하기 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린이다:

ZD6474는 WO 98/13354의 광범위한 일반적 개시 내용에 포함되어 있으며 WO 01/32651 내에 예시되어 있다. ZD6474는 VEGF RTK의 강력한 억제제이고 또한 EGF RTK에 대해 약간의 활성을 갖는다. ZD6474는 1일 1회 경구 투여 후 일정 범위의 모델에서 넓은 스펙트럼의 항종양 활성을 이끌어내는 것으로 제시되었다(Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et al, Proc. Am. Assoc. Cane. Res. 2001; 42: abstract 3126). WO 98/13354 및 WO 01/32651에서 이들의 발명의 화합물은 "단독 요법에 사용할 수 있거나 또는 본 발명의 화합물에 더하여, 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료법을 포함할 수 있다. 그러한 병행 치료법은 치료의 개별 성분을 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 방식으로 이룰 수 있다"고 진술한다.

WO 98/13354 및 WO 01/32651은 이어서 이러한 병행 치료법의 예들을 개시하였는데, 외과 수술, 방사선 요법 및 "성장 인자 기능 억제제(상기 성장 인자는 예컨대 혈소판 유래 성장 인자 및 간세포 성장 인자를 포함하고 상기 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함함)"를 포함하는 다양한 유형의 화학요법제들이다.

WO 98/13354 및 WO 01/32651은 어느 부분에서도 ZD6474와 이마티닙의 특정 병합을 제안하고 있지 않다.

WO 98/13354 및 WO 01/32651은 어느 부분에서도 상기 발명의 임의의 화합물을 기타 치료와 병용하는 것이 놀랍도록 이로운 효능을 나타낼 것이라고 진술하고 있지 않다.

이마티닙 (또한 Glivec^® 또는 Gleevec^®으로 알려짐)은 Bcr-Abl 티로신 키나제를 억제하는 단백질 티로신 키나제 억제제이다. 이마티닙은 또한 혈소판 유래 성장 인자 수용체 티로신 키나제(PDGF RTK) 및 줄기 세포 인자 수용체 티로신 키나제(SCF RTK, c-kit)를 억제한다. 이마티닙은 돌연변이된 c-kit만을 표적으로 한다고 알려져 있다. 이마티닙은 특히 만성 골수성 백혈병(CML) 및 위장관 기질 종양(GIST)의 치료에 사용되었다.

이마티닙은 또한 골수 증식성 질환, 예컨대 만성 호산구성 백혈병, 과호산구성 증후군 및 진성 적혈구 과다증 (Apperley JF et al New Engl J Med. 2002;347:481-487 및 Silver RT et al Blood, 2004; 104:11. Abstract 656)과, 골수이형성 증후군, 예컨대 만성 골수단구성 백혈병(CMML) 및 골수양화생을 동반하는 골수섬유증(Blood. 2004 Oct 1;104(7):1931-9. Epub 2004 May 27)에 효과적일 수 있다.

c-Kit 및 이의 리간드 SCF는 위장관 기질 종양, 원발성 뇌종양, 예컨대 교아세포종, 신경교종 및 수모세포종, 소세포 폐암(SCLC), 악성 중피종, 고환종 및 고환 기형암종과 같은 고환암, 미분화세포종 및 성선모세포종과 같은 자궁암, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML) 및 비만세포증을 포함하여 다수의 고형 및 혈액학적 악성에서 밝혀졌다(예, Jnl. Clin. Oncol., 2004, 22, 4514-4522 참조). c-Kit은 또한 간세포 암종 (Am J Clin Pathol. 2005 Jul;124(1):31-6) 및 결장암종 (Case Reports Tumour Biol. 1993;14(5):295-302)에서 밝혀졌다. c-Kit은 특정 암, 예컨대 위장관 종양(GIST), (Buemming et al, 2003 Br J Cancer 89, 460-464), 소세포 폐암(SCLC), (Pott et. al., 2003, Annals of Oncology 14: 894-879) 및 만성 골수성 백혈병(CML), (Goselink et al. 1992, Blood 80, 750-757 and Muroi et al, 1995, Leuk Lymphoma 16, 297-305)에서 중요한 신호 전달 억제제이다. c-Kit은 또한 평활근육종과 같은 연조직 육종에서 중요한 신호 전달 억제제이다.

예상외로 놀랍게도 본 발명자들은 WO 98/13354 및 WO 01/32651에 열거된 병합 치료제의 광범위한 설명으로부터의 특정 선택, 즉 이마티닙과 병용되는 특정 화합물 ZD6474는 ZD6474 및 이마티닙 중 어느 하나를 단독으로 사용하는 것보다 상당히 우수한 효능을 생성한다는 것을 밝혀내었다. 특히, 이마티닙과 병용되는 ZD6474는 ZD6474 및 이마티닙 중 어느 하나를 단독으로 사용하는 것보다 고형 종양에 대해 상당히 우수한 효능을 생성한다.

본 발명의 치료 방법의 항암 효능은 항종양 효능, 반응률, 질병 진행까지의 기간 및 생존률을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 치료 방법의 항종양 효능은 종양 성장의 억제, 종양 성장 지연, 종양의 퇴화, 종양의 수축, 치료 중단시부터 종양의 재성장까지의 증가 시간, 질병 진행의 지연을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고형 종양을 보유하거나 보유하지 않은 암의 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 본 발명의 치료 방법을 실시할 경우 상기 치료 방법은 예컨대 항종양 효능의 범위, 반응률, 질병 진행까지의 기간 및 생존률 중의 하나 이상으로 측정되는 바와 같은 효능을 생성할 것으로 기대한다. 항암 효능은 현존하는 질병의 치료와 함께 예방적 처치를 포함한다.

본 발명에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 저하 효능을 생성하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 암을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 고형 종양을 포함하는 암을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 위장관 기질 종양(GIST)을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 백혈병을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 만성 골수성 백혈병(CML)을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 소세포 폐암(SCLC)을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간 내에서 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 저하 효능을 생성하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, ZD6474 및 이마티닙은 각각 경우에 따라 약학적 허용 부형제 또는 담체와 병행하여 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 암을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, ZD6474 및 이마티닙은 각각 경우에 따라 약학적 허용 부형제 또는 담체와 병행하여 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 고형 종양을 포함하는 암을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, ZD6474 및 이마티닙은 각각 경우에 따라 약학적 허용 부형제 또는 담체와 병행하여 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 위장관 기질 종양(GIST)을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, ZD6474 및 이마티닙은 각각 경우에 따라 약학적 허용 부형제 또는 담체와 병행하여 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 백혈병을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, ZD6474 및 이마티닙은 각각 경우에 따라 약학적 허용 부형제 또는 담체와 병행하여 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 만성 골수성 백혈병(CML)을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, ZD6474 및 이마티닙은 각각 경우에 따라 약학적 허용 부형제 또는 담체와 병행하여 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 소세포 폐암(SCLC)을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, ZD6474 및 이마티닙은 각각 경우에 따라 약학적 허용 부형제 또는 담체와 병행하여 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 관점에 따라 ZD6474 또는 이의 약학적 염 및 이마티닙을 포함하는 약학 조성물을 약학적 허용 부형제 및 담체와 함께 제공한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 치료를 통해 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한, ZD6474 또는 이의 약학적 염 및 이마티닙을 포함하는 복합 제품을 제공한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 ZD6474 또는 이의 약학적 염 및 이마티닙을 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 추가 관점에 따르면,

a) ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염으로 이루어진 제1단위 제형;

b) 이마티닙으로 이루어진 제2단위 제형; 및

c) 상기 제1제형 및 제2제형을 포함하는 용기 수단

을 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 추가 관점에 따르면,

a) 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염으로 이루어진 제1단위 제형;

b) 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 이마티닙으로 이루어진 제2단위 제형; 및

c) 상기 제1제형 및 제2제형을 포함하는 용기 수단

을 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 저하 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항암 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항종양 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항종양 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도를 제공하며, 상기 종양은 위장관 기질 종양(GIST)이다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항암 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도를 제공하며, 상기 암은 백혈병이다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항암 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도를 제공하며, 상기 암은 만성 골수성 백혈병(CML)이다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항암 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도를 제공하며, 상기 암은 소세포 폐암(SCLC)이다.

본 발명의 추가 관점에 따르면, 경우에 따라 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량의 투여를, 이마티닙의 유효량의 투여와 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로, 이러한 처치 치료법을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 병용하는 단계를 포함하는 처치성 병합 치료제를 제공하며, 상기 이마티닙은 경우에 따라 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 병합 치료제는 상기 치료제의 각 성분들을 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 방식으로 투여될 수 있다. 본원에 정의된 바와 같은 병합 치료법은 단독 치료법으로 적용될 수 있거나 또는 외과 수술 또는 방사선 요법 또는 본 발명의 병합 치료법 외에 추가 화학요법제를 포함할 수 있다.

외과 수술은 본원에 설명된 ZD6474를 병용한 병합 치료제의 투여 전, 투여 도중 또는 투여 후에 부분적 또는 전체적 종양 절제 단계를 포함할 수 있다.

본 발명의 병합 치료제와 함께 임의 사용되는 기타 화학요법제는 본원에 참고인용되는 WO 01/32651에 기재된 것들을 포함한다. 그러한 화학요법은 임상 종양학에서 사용되는 것으로서,

(i) 혈관 표적제를 포함하는 기타 항신생혈관형성제;

(ii) 세포증식 억제제;

(iii) 생물학적 반응 변형제(예컨대, 인터페론);

(iv) 항체(예컨대, 에드레코로마브(edrecolomab)) 및

(v) 의학 종양학에서 사용된 바와 같은 항증식성/항신생물 약물 및 이들의 조합

의 5개 주요 치료제 부류를 포함할 수 있고, 기타 약제 부류로는

(vi) 안티센스 치료법;

(vii) 유전자 치료법 및

(ix) 면역치료법

이 있다.

본 발명의 병합 치료제와 병용되는 화학요법제의 특정예로는 랄티트렉세드(raltitrexed), 에토포사이드(etoposide), 비노렐빈(vinorelbine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 시스플리틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 카르보플리틴(carboplatin), 젬시타빈(gemcitabine), 이리노테칸(CPT-Il), 5-플루오로우라실 (5-FU, (카페시타빈 포함)) 및 하이드록시우레아가 있다. 이러한 병합은 특히 폐, 머리 및 목, 뇌, 결장, 직장, 식도, 위, 자궁 경부, 자궁, 피부, 유방, 방광, 전립선, 췌장, 간, 갑상선 및 혈액학적 악성을 포함하는 암 치료에 유용할 것으로 기대된다. 이러한 병합 치료법은 특히 위장관 기질 종양(GIST), 소세포 폐암(SCLC), 다형성 교아세포종(GBM), 악성 중피종, 비만세포증 및 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML) 및 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료에 더욱 유용할 것으로 기대된다. 이러한 병합 치료법은 특히 위장관 기질 종양(GIST), 소세포 폐암(SCLC), 및 백혈병, 예컨대 만성 골수성 백혈병(CML)에 유용할 것으로 기대된다. 이러한 병합 치료법은 또한 간세포 암종(HCC)의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다. 이러한 병합 치료법은 또한 갑상선암의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다. 이러한 병합 치료법은 또한 연조직 육종의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다. 이러한 병합 치료법은 또한 척수 증식성 질환 및 골수이형성 증후군의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다.

ZD6474, 이마티닙 및 이온화 방사선의 삼중 병합 투여는 ZD6474, 이마티닙 및 이온화 방사선 중 어느 하나를 단독으로 사용한 경우의 효능, ZD6474 및 이마티닙의 병합의 효능, ZD6474 및 이온화 방사선의 병합의 효능, 이마티닙 및 이온성 방사성의 병합의 효능보다 높은 효능, 예컨대 항종양 효능을 생성할 수 있다.

본 발명에 따라 온혈동물, 예컨대 인간에게 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 저하 효능을 생성하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 그리고 이온화 방사선의 유효량 투여 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 암을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 그리고 이온화 방사선의 유효량 투여 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 고형 종양을 포함하는 암을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에, 및 이온화 방사선의 유효량 투여 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 위장관 기질 종양(GIST)을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에, 및 이온화 방사선의 유효량 투여 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 백혈병을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에, 및 이온화 방사선의 유효량 투여 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 만성 골수성 백혈병(CML)을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에, 및 이온화 방사선의 유효량 투여 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 소세포 폐암(SCLC)을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에, 및 이온화 방사선의 유효량 투여 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 저하 효능을 생성하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에, 및 이온화 방사선의 유효량 투여 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, ZD6474 및 이마티닙은 경우에 따라 각각 약학적 허용 부형제 또한 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에게 암을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에, 및 이온화 방사선의 유효량 투여 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, ZD6474 및 이마티닙은 경우에 따라 각각 약학적 허용 부형제 또한 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에게 고형 종양을 포함하는 암을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에, 및 이온화 방사선의 유효량 투여 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, ZD6474 및 이마티닙은 경우에 따라 각각 약학적 허용 부형제 또한 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에게 위장관 기질 종양(GIST)을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에, 및 이온화 방사선의 유효량 투여 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, ZD6474 및 이마티닙은 경우에 따라 각각 약학적 허용 부형제 또한 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에게 백혈병을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에, 및 이온화 방사선의 유효량 투여 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 방법을 제공하며, ZD6474 및 이마티닙은 경우에 따라 각각 약학적 허용 부형제 또한 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에게 만성 골수성 백혈병(CML)을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에, 및 이온화 방사선의 유효량 투여 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, ZD6474 및 이마티닙은 경우에 따라 각각 약학적 허용 부형제 또한 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에게 소세포 폐암(SCLC)을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에게 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에, 및 이온화 방사선의 유효량 투여 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, ZD6474 및 이마티닙은 경우에 따라 각각 약학적 허용 부형제 또한 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 관점에 따라 이온화 방사선으로 치료 중인 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 저하 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 이온화 방사선으로 치료 중인 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항암 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 이온화 방사선으로 치료 중인 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항종양 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 관점에 따라 이온화 방사선으로 치료 중인 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항종양 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도를 제공하며, 상기 종양은 위장관 기질 종양(GIST)이다.

본 발명의 추가 관점에 따라 이온화 방사선으로 치료 중인 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항암 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도를 제공하며, 상기 암은 백혈병이다.

본 발명의 추가 관점에 따라 이온화 방사선으로 치료 중인 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항암 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도를 제공하며, 상기 암은 만성 골수성 백혈병(CML)이다.

본 발명의 추가 관점에 따라 이온화 방사선으로 치료 중인 온혈 동물, 예컨대 인간에게 항암 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도를 제공하며, 상기 암은 소세포 폐암(SCLC)이다.

본 발명의 추가 관점에 따르면, 경우에 따라서 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량의 투여와 경우에 따라 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 이마티닙의 유효량의 투여 및 이온화 방사선의 유효량의 투여를, 그러한 처치 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 병행하는 것을 포함하는 처치성 병합 치료법이 제공되며 상기 ZD6474, 이마티닙 및 이온화 방사선은 순서에 상관없이 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여될 수 있다.

이온화 방사선으로 치료 중인 온혈 동물, 예컨대 인간은 ZD6474 및 이마티닙을 포함하는 약제 또는 병합 치료제를 투여 전, 후 또는 동시에 이온화 방사선으로 치료받고 있는 온혈 동물, 예컨대 인간을 의미한다. 예를 들어 ZD6474 및 이마티닙을 포함하는 병합 치료제 또는 약제의 투여 전 일주일에서 투여 후 일주일의 기간 내에 상기 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여될 수 있다. 이는 ZD6474, 이마티닙 및 이온화 방사선이 순서에 상관없이 독립적 또는 순차적으로 투여될 수 있거나 또는 동시에 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 온혈 동물은 각각의 ZD6474, 이마티닙 및 방사선의 효능을 동시에 경험할 수 있다.

본 발명의 하나의 관점에 따라 이온화 방사선은 ZD6474 및 이마티닙 중 하나의 투여 전 또는 후에 투여된다.

본 발명의 하나의 관점에 따라 이온화 방사선은 ZD6474 및 이마티닙 모두의 투여 전 또는 후에 투여된다.

본 발명의 하나의 관점에 따라 ZD6474는 온혈 동물을 이온화 방사선으로 치료한 후 상기 동물에게 투여된다. 본 발명의 또다른 관점에 따라 본 발명의 치료 방법의 효능은 상기 치료 방법의 각 성분을 단독으로 사용한 경우, 즉 ZD6474 및 이마티닙을 각각 단독으로 사용하거나, ZD6474, 이마티닙 및 이온화 방사선을 각각 단독으로 사용하여 부가되는 효능과 적어도 동등할 것으로 기대된다.

본 발명의 또다른 관점에 따라 본 발명의 치료 방법의 효능은 상기 치료 방법의 각 성분을 단독으로 사용한 경우, 즉 ZD6474 및 이마티닙을 각각 단독으로 사용하거나, ZD6474, 이마티닙 및 이온화 방사선을 각각 단독으로 사용하여 부가되는 효능보다 높을 것으로 기대된다.

본 발명의 또다른 관점에 따라 본 발명의 치료 방법의 효능은 상승 효과를 나타낼 것으로 기대된다.

본 발명에 따라 예컨대 반응 정도, 반응률, 질병 진행까지의 기간 또는 생존 기간을 통해 측정된 효능이 병합 치료제 중 하나 또는 기타 성분을 통상적인 용량으로 투여하여 얻을 수 있는 효능보다 치료적으로 뛰어난 경우 병합 치료제는 상승 효능을 제공하는 것으로 정의된다. 예를 들어 ZD6474 또는 이마티닙 또는 이온화 방사선을 단독으로 사용하여 얻을 수 있는 효능보다 치료적으로 뛰어난 경우 병합 치료법의 효능은 상승적이다. 또한, ZD6474 또는 이마티닙 또는 이온화 방사선 단독 치료에 반응하지 않는 (또는 반응이 매우 약한) 환자군에서 이로운 효능을 얻을 경우 병합 치료법의 효능은 상승적이다. 또한 성분 중 하나를 통상적 투여량으로 투여하고 기타 성분(들)을 감소된 투여량으로 투여시, 예컨대 반응 정도, 반응률, 질병 진행까지의 기간 또는 생존 기간 등으로 측정한 치료 효능이 병합 치료법 성분의 통상적인 양을 투여하여 얻을 수 있는 것과 동등한 경우 병합 치료법의 효능은 상승 효과를 얻는 것으로 정의된다. 특히, 반응 정도, 반응률, 질병 진행까지의 기간 또는 생존 데이타 중 하나 이상에 해를 주지 않으면서, 특히 반응 존속 기간에 해를 주지 않고, 각 성분을 통상적인 용량으로 사용했을 때 발생하는 것보다, 문제가 되는 부작용이 줄고/줄거나 적으면서 ZD6474 또는 이마티닙 또는 이온화 방사선의 통상 용량을 감소시킬 수 있으면 상승 효과가 존재하는 것으로 간주된다.

상기 진술된 바와 같이 본원에 정의된 본 발명의 병합 치료법은 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 효능으로 인해 흥미롭다. 신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 증가는 암(백혈병, 다발성 골수종 및 림프종), 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 카포지 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장해, 죽종, 동맥 재협착증, 자가면역질환, 급성 염증, 림프부종, 자궁내막 증식증, 기능성 자궁출혈 및 노화성 황반 변성을 포함하는 망막 혈관 증대를 동반하는 안질환을 포함하는 병태에 광범위하게 존재한다. 본 발명의 병합 치료법은 질병, 예컨대 암 및 카포지 육종의 예방 및 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다. 특히, 그러한 본 발명의 병합 치료법은 예컨대 결장, 췌장, 뇌, 방광, 유방, 전립선, 갑상선, 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 느리게 하여 바람직할 것으로 기대된다. 본 발명의 병합 치료법은 결장암 및 폐암, 예컨대 중피종, 소세포 폐암(SCLC) 및 비소세포 폐암(NSCLC)에서의 종양의 성장을 느리게 하여 바람직할 것으로 기대된다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 그러한 병합 치료법은 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종을 포함하는 VEGF와 연관된 암의 임의 형태를 억제하고 또한 예컨대 VEGF와 연관된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 종양의 성장 및 전이가 VEGF에 따라 유의적으로 달라지는, 예컨대 결장(직장 포함), 췌장, 뇌, 방광, 유방, 전립선, 폐, 외음부, 피부 및 특히 NSCLC의 특정 암을 포함하는 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다. 특히 본 발명의 병합 치료법은 위장관 기질 종양(GIST)의 성장을 느리게 하여 바람직할 것으로 기대된다. 특히 본 발명의 병합 치료법은 소세포 폐암(SCLC) 내 종양의 성장을 느리게 하여 바람직할 것으로 기대된다. 특히 본 발명의 병합 치료법은 간세포 암종(HCC)의 성장을 느리게 하여 바람직할 것으로 기대된다. 특히 본 발명의 병합 치료법은 연조직 육종, 예컨대 평활근육종의 성장을 느리게 하여 바람직할 것으로 기대된다. 특히 본 발명의 병합 치료법은 백혈병, 특히 만성 골수성 백혈병(CML)을 억제시킬 것으로 기대된다. 특히 본 발명의 병합 치료법은 척수 증식성 질환 및 골수이형성 증후군을 억제시킬 것으로 기대된다. 특히 본 발명의 병합 치료법은 뇌종양, 예컨대 악성 신경교종 및 다형성 교아세포종(GBM)의 성장을 느리게 하여 바람직할 것으로 기대된다. 특히 본 발명의 병합 치료법은 갑상선 종양의 성장을 느리게 하여 바람직할 것으로 기대된다.

본 발명의 또다른 관점에 있어서, 경우에 따라 이온화 방사선과 병용되는 ZD6474 및 이마티닙은 VEGF와 연관되는 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 종양의 성장 및 전이가 VEGF에 따라 유의적으로 달라지는 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.

본 발명의 또다른 관점에 있어서, 경우에 따라 이온화 방사선과 병용되는 ZD6474 및 이마티닙은 VEGF 및 EGF와 연관되는 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 종양의 성장 및 전이가 VEGF 및 EGF에 따라 유의적으로 달라지는 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.

본원에 설명된 조성물은 경구 투여용, 예컨대 정제 또는 캡슐, 비강 투여용 또는 흡입 투여용, 예컨대 분말제 또는 용액제, 비경구 주입용(정맥주사, 피하주사, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함), 예컨대 무균 용액, 현탁액 또는 유화액, 국소 투여용, 예컨대 연고 또는 크림, 직장 투여용, 예컨대 좌약에 적당한 형태일 수 있거나, 투여 경로는 종양에 직접 주사하거나 국소 전달 또는 국부 전달일 수 있다.

본 발명의 기타 구체예에 있어서 병합 치료법의 ZD6474는 내시경, 기관내, 병변내, 경피, 정맥내, 피하, 복강내 또는 종양내로 전달될 수 있다.

ZD6474는 경구 투입이 바람직하다. 전체적으로 본원에 설명된 조성물은 통상적인 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물은 단위 제형으로 존재하는 것이 바람직하다.

ZD6474는 정상적으로 동물체면적 1 m² 당 10∼500 mg (예, 인간의 경우 약 0.3∼15 mg/kg) 범위 내의 단위 용량으로 온혈 동물에게 투여될 수 있다. 범위 내 단위 용량은 예컨대 약 0.3∼15 mg/kg, 바람직하게는 0.5∼5 mg/kg으로 생각될 수 있으며 이는 정상적인 치료 효과적 용량이다. 단위 제형, 예컨대 정제 또는 캡슐은 통상적으로 예를 들어 25∼500 mg의 활성 성분을 함유하게 된다. 1일 투여량은 0.5∼5 mg/kg 범위로 사용하는 것이 바람직하다.

이마티닙은 공지된 투여 경로 및 복용량에 따라 투약될 수 있다.

예를 들어 이마티닙은 만성기 CML 중의 환자에게 400 mg/day 용량으로 투여될 수 있다.

예를 들어 이마티닙은 가속기 CML 중의 환자에게 400∼800 mg/day 용량으로 투여될 수 있다.

예를 들어 이마티닙은 급성기 CML 중의 환자에게 600 mg/day 용량으로 투여될 수 있다.

예를 들어 이마티닙은 GIST를 보유하는 환자에게 400 mg∼600 mg/day 용량으로 투여될 수 있다.

투여량 및 일정은 특정 병태 및 환자의 전반적인 상태에 따라 달라질 수 있다. 투여량 및 일정은 또한 본 발명의 병합 치료제 이외에 1종 이상의 추가 화학요법제(들)을 사용한 경우 달라질 수 있다. 일정은 임의의 특정 환자에게 치료를 수행하는 담당의에 의해 결정될 수 있다.

방사선 요법은 임상 방사선 요법 분야에 공지된 절차에 따라 투여될 수 있다. 이온화 방사선의 투여량은 임상 방사선 요법에서의 사용량으로 알려진 양이 될 수 있다. 사용되는 방사선 요법은 예컨대 γ-선, X-선 및/또는 방사선 동위원소로부터의 방사선을 직접 전달하는 것을 포함한다. 본 발명에는 DNA 손상 요인의 다른 형태, 예컨대 마이크로파 및 UV 방사선 또한 포함된다. 예를 들어 X-선은 1일 투여량 1.8∼2.0 Gy로 5∼6주 동안 1주에 5일간 투여될 수 있다. 일반적으로 총 분할 투여량은 45∼60 Gy일 것이다. 단독 과다 용량, 예컨대 5∼10 Gy는 방사선 요법 과정의 부분으로서 투여될 수 있다. 단독 용량은 외과 수술시 투여될 수 있다. 일정 시간에 걸쳐 정기적으로 소량의 X-선을 투여할 경우, 예컨대 수일간 1시간 당 0.1 Gy으로 다분할 방사선 요법을 사용할 수 있다. 방사선 동위원소의 투여량 범위는 광범위하게 다르고 동위 원소의 반감기, 발광되는 방사선의 강도 및 유형에 따라 달라지고, 세포에 의한 흡수에 따라 달라진다.

특정 병태의 처치적 또는 예방적 치료에 요구되는 각 치료법의 투여량 정도는 치료받는 호스트, 투여 경로 및 치료 중인 질병의 심각성에 따라 당연히 달라질 것이다. 따라서 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 담당의에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 독성을 감소시키기 위해 조합 치료제 성분의 상기 언급된 투여량을 감소시키는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다.

본 발명은 ZD6474 또는 ZD6474의 염과 병용하는 이마티닙에 관한 것이다.

약학 조성물로 사용되는 ZD6474의 염은 약학적 허용 염일 것이지만 다른 염도 ZD6474 및 이의 약학적 허용 염의 생성에 유용할 수 있다. 상기 염은 약학적 허용 양이온을 공급하는 무기 또는 유기 염기로 형성될 수 있다. 무기 또는 유기 염기를 보유하는 상기 염은 예를 들어 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민을 함유하는 염을 포함한다.

ZD6474는 ZD6474를 제조하는 공지된 임의의 방법에 따라 합성될 수 있다. 예를 들어 ZD6474는 WO 01/32651(예, 실시예 2(a), 2(b) 및 2(c))에 설명된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.

이마티닙은 시판중이다.

하기 테스트를 수행하여 이마티닙과 병용되는 ZD6474의 활성을 증명할 수 있다.

C6 쥐 신경교 이종이식 모델

8주 이상된 마우스에 종양 주입 절차를 실시하였다. 무흉선 암컷 마우스(nu/nu 유전자형, 스위스) 내에서 이종이식된 쥐 종양을 성장시켰다. C6 쥐 신경교세포(마우스 1마리 당 1 x 10⁴)를 실험용 무흉선 마우스의 우측 측복부의 피하로 주사(s.c.)하였다. 세포 이식 후 10일에 종양을 확립하고 치료하기 전에 마우스를 군에서 무작위로 선택하였다(10 마리/군). ZD6474 및 이마티닙을 각각 1 % (v/v)폴 리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레이트 수용액에 현탁시키고 경구 위관법으로 1일 1회 투여하였다. ZD6474 및 이마티닙을 병합하여 투여시, 이들을 투여시키기 전에 단일 용액에서 동시 조제하였다. 몸무게 1O ㎖/kg의 부피로 용액을 투여하였다. 실험하는 동안 이마티닙(150 mg/kg/day) 단독, ZD6474 (12.5 mg/kg/day) 단독 또는 이마티닙(150 mg/kg/day)와 ZD6474 (12.5 mg/kg/day)로 동물을 치료하였다.

종양 부피는 양측의 버니에르 칼리퍼(Vernier caliper)측정법으로 치료 시작일로부터 평가되었다. 치료 시작일로부터의 성장 억제값은 대조군 및 치료군 사이의 종양 부피의 차이 비교로 평가되었다.

단측검정을 사용하여 통계적 유의성을 평가하였다.

도 1에 데이타를 도시한다. 종양의 성장 억제값은 두가지 약제, ZD6474 (12.5 mg/kg/day) 및 이마티닙 (150 mg/kg/day)의 병합시 상기 약제의 단독 사용시보다 상당히 높았다.

유사 실험 방법을 이용하여 ZD6474와 이마티닙을 이온화 방사선과 병행하여 실시할 수 있다.

Claims

인간을 비롯한 온혈동물에게 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 저하 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도.
인간을 비롯한 온혈동물에게 항암 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도.
인간을 비롯한 온혈동물에게 항종양 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도.
이온화 방사선으로 치료 중인 인간을 비롯한 온혈동물에게 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 저하 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도.
이온화 방사선으로 치료 중인 인간을 비롯한 온혈동물에게 항암 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도.
이온화 방사선으로 치료 중인 인간을 비롯한 온혈동물에게 항종양 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제 제조에 있어서의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙의 용도.
제3항 또는 제6항에 있어서, 상기 종양은 위장관 기질 종양(GIST)인 것인 용도.
제2항 또는 제5항에 있어서, 상기 암은 소세포 폐암(SCLC)인 것인 용도.
제2항 또는 제5항에 있어서, 상기 암은 백혈병인 것인 용도.
제9항에 있어서, 상기 백혈병은 만성 골수성 백혈병(CML)인 것인 용도.
ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙을 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 이마티닙을 포함하는 키트.
인간을 비롯한 온혈동물에게 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 저하 효능을 생성하기 위한 방법으로서,

상기 동물에게 이마티닙 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
인간을 비롯한 온혈동물에게 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과도 저하 효능을 생성하기 위한 방법으로서,

상기 동물에게 이온화 방사선의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에, 그리고 이마티닙의 유효량을 투여하기 전, 후 또는 동시에 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.