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CN1625557A - 新颖芴羧酸酯,其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

新颖芴羧酸酯,其制备方法及其作为药物的用途 Download PDF

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CN1625557A CNA038030004A CN03803000A CN1625557A CN 1625557 A CN1625557 A CN 1625557A CN A038030004 A CNA038030004 A CN A038030004A CN 03803000 A CN03803000 A CN 03803000A CN 1625557 A CN1625557 A CN 1625557A
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Abstract

本发明有关新颖通式(1)芴羧酸酯，其中X－和A，R，R1，R2，R3，R3′，R4和R4′等基具有权利要求和说明书中所给的含义；本发明也涉及其制备方法及其作为药物的用途。

Description

新颖芴羧酸酯，其制备方法 及其作为药物的用途
本发明有关新颖通式 1的芴羧酸酯
其中X-和A，R，R1，R2，R3，R3′，R4和R4′等基具有权利要求和说明书中所给的含义；其制备方法及其作为药物的用途。
发明内容
本发明有关通式 1化合物
其中
A        是选自以下中的双键基
和
Figure A0380300000062
X-                为具有一个负电荷的阴离子，优选为选自以下中的阴离子：氯离子、
                   溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、马来酸
                   根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、
                   苯甲酸根和对-甲苯磺酸根；
R                  为氢、羟基、甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟；
R1和R2          可相同或不同，是C1-C5-烷基，其视情况可被C3-C6-环烷基、羟基
                   或卤素所取代；
                   或
                   R1和R2一起表示-C3-C5-亚烷基桥接；
R3，R4，R3′和R4′ 可相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、
                  -CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素。
优选的通式 1化合物为以下
A表示选自下列中的双键基
和
X-               为具有一个负电荷的阴离子，它选自以下中的基：氯离子、溴离子、
                  4-甲苯磺酸和甲烷磺酸根；
R                 表示羟基、甲基或氟；
R1和R2         可相同或不同，表示甲基，乙基或氟乙基；
R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、羟基、-CF3、-CHF2
                  或氟。
特别优选的通式 1化合物为以下，其中
A表示选自下列中的双键基
Figure A0380300000065
和
X-               为具有一个负电荷的阴离子，它选自下列中的阴离子：氯离子、溴
                  离子和甲烷磺酸根，优选为溴离子。
R                 表示羟基、甲基或氟，优选为甲基或羟基；
R1和R2         可相同或不同，表示甲基或乙基，优选为甲基；
R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢、-CF3、-CHF2或氟，优选为氢或氟。
根据本发明特别重要的通式 1化合物为以下，其中
A表示选自下列中的双键基
Figure A0380300000071
和
Figure A0380300000072
X-               表示溴离子；
R                 表示羟基或甲基，优选为甲基；
R1和R2         可相同或不同，表示甲基或乙基，优选为甲基；
R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢或氟。
本发明有关视情况呈各个光学异构物体，各个对映异构体的混合物或外消旋物形式的式 1化合物。
在通式b化合物中，R3，R4，R3′和R4′等基若不是氢时，于各个情况下可配置在相对于“-C-R”基的邻位、间位或对位。若R3，R4，R3′和R4′等基中没有一个是氢时，R3和R3′优选以对位键结且R4和R4′优选以邻位或间位，最佳以间位键结。若R3和R4两基中有一个且R3′和R4′两基中有一个是氢，则另一基在各情况中优选是以间位或对位，最佳以对位键结。若R3，R4，R3′和R4′等基中没有一个表示氢时，则R3，R4，R3′和R4′等基具有相同含义的式 1化合物为本发明特别优选的。
根据本发明具有特别意义的通式 1化合物为其中酯取代基是在氮双环基上呈α构型。这些化合物对应于通式 1-α化合物
Figure A0380300000073
下列化合物为根据本发明具有特别含义的：
-9-羟基-芴-9-羧酸茛菪烯醇(tropenol)酯甲溴化物；
-9-氟-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物；
-9-羟基-芴-9-羧酸茛菪品(scopine)酯甲溴化物；
-9-氟-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物；
-9-甲基-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物；
-9-甲基-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物。
所用的烷基，除非另有说明，否则为具有1到5个碳原子的支链或直链烷基。其实例包括：甲基、乙基、丙基或丁基。甲基、乙基、丙基或丁基等基，视情况也可缩写为Me，Et，Prop或Bu。除非另有说明，否则丙基和丁基两定义也包括其基的所有可能异构体形式。例如，丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基，仲丁基和叔丁基等。
所用的亚烷基，除非另有说明，为具有1到4个碳原子的支链或直链双键结的烷基桥接。其实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
所用的亚烷基卤素基，除非另有说明，为具有1到4个碳原子的支链或直链双键的烷基桥接，其可被卤素一次，二次或三次，优选二次取代。据此，除非另有说明，否则亚烷基-OH基表示具有1到4个碳原子的支链或直链双键烷基桥接，其可经羟基一次，二次或三次，优选一次取代。
所用的烷基氧基，除非另有说明，否则为通过氧原子键结的具有1到4个碳原子的支链或直链烷基。以下提出的实例有：甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基等基视情况可缩写为MeO，EtO，PropO或BuO。除非另有说明，否则丙基氧基和丁基氧基两定义也包括其基的所有可能的异构体形式。例如，丙基氧基包括正丙基氧基和异丙基氧基，丁基氧基包括异丁基氧基，仲丁基氧基和叔丁基氧基等。在本发明范围内烷氧基(alkoxy)一词也可以烷基氧基(alkyloxy)使用。甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基等基视情况也可称为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
所用的亚烷基-烷基氧基，除非另有说明，否则为具有1到4个碳原子的支链或直链双键结烷基桥接，其可被烷基氧基一次，二次或三次，优选为一次取代。
所用的-O-CO-烷基，除非另有说明，否则为通过酯基键结的具有1到4个碳原子的支链或直链烷基。因此烷基直接键结到酯基的羰基碳上。-O-CO-烷基-卤素一词也有类似的理解。-O-CO-CF3表示三氟乙酸根。
在本发明范围内，卤素为氟、氯、溴或碘。除非另有说明，氟和溴为优选的卤素。CO基表示羰基。
如后文中要解说本发明化合物可通过部分类似于现有技术中已知的方法而进行制备(图解1)。式 3的羧酸衍生物是在现有技术中已知的或可通过现有技术中已知的合成方法得到。若只有适当取代的羧酸是现有技术中已知的，式 3化合物也可由其通过以对应的醇的酸-或碱-催化酯化或通过以对应的卤化剂进行卤化而直接得到。
图解1：
从图解1中可看出，可以使用式 2化合物作为起始物以制备式 1化合物。这些化合物都是现有技术中已知的。
从式 2化合物开始，通式 4酯可以通过与式 3羧酸衍生物反应而得到，其中R′例如为氯或C1-C4-烷基氧基。当R′等于C1-C4-烷基氧基时，这反应可以在例如钠熔融体内在高温，优选约50-150℃，更佳在约90-100℃，低压，优选低于500毫巴，最佳低于75毫巴下进行。另外，取代其中R′为C1-C4-烷基氧基的衍生物3，也可使用相应的酰基氯(R＝C1)。
这样得到的式 4化合物可通过与化合物R2-X(其中R2和X具有上述含义)反应而转化为式 1的标的化合物。这合成也可以用类似于WO 92/16528中所公开的合成实施例进行。在R1和R2一起形成一亚烷基桥接的情况下，如专业人员所明白，不需要再添加R2-X试剂。在这种情况下，式 4化合物的含有一适当取代的根据上述定义的R1基(例如-C3-C5-亚烷基卤素)且式 1化合物可通过胺的分子内季铵化而制备。
另一种图解1中所示的合成式 4化合物的方法，其中氮双环是一茛菪品衍生物的式 4衍生物可以通过将其中氮双环基为茛菪烯醇的式 4衍生物进行氧化(环氧化)而得到。根据本发明可以使用下述程式。将A表示-CH＝CH-的化合物4悬浮于一极性有机溶剂中，优选为选自下列中的溶剂：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，优选为二甲基甲酰胺，然后加热到约30-90℃，优选40-70℃的温度。接着加入适当的氧化剂并在恒温下搅拌混合物2到8小时，优选3-6小时。作为氧化剂优选为混有H2O2的五氧化钒，最佳为组合五氧化钒的H2O2-脲复合物。以常用方式处理该混合物。其产物可根据其结晶化倾向而通过结晶或色层法进行纯化。
或者，式4中R表示卤素的化合物也可以用图解2中所示方法进行制备。
Figure A0380300000101
图解2：
对此，使用适当的卤化剂将R表示羟基的式 4化合物转化成其中R表示卤素的式 4化合物。根据图解2进行的卤化反应所用方法是现有技术中熟知的。
如从图解1所理解者，通式 4的中间产物具有主要意义。因此，在另一方面中，本发明涉及式 4的中间体
其中A，R，R1，R3，R3′，R4和R4′为上面所定义的，视需要可是其酸加成盐形式。
酸加成盐意指选自下列酸的盐：盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲烷磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、丁二酸氢盐、苯甲酸氢盐、和对-甲苯磺酸氢盐，优选的为盐酸盐、氢溴化物、硫酸氢盐、磷酸氢盐、富马酸氢盐和对-甲苯磺酸氢盐。
如在通式 1化合物中，在式 4化合物中，R3，R3′，R4和R4′等基若不是氢时，在各个情况下也可配置成相对于“-C-R”基的邻位、间位或对位键接。若R3，R4，R3′和R4′等基没有一个表示氢时，R3和R3′优选以对位键接且R4和R4′优选以邻位或间位，最佳以间位键接。若R3和R4两基中有一个且R3′和R4′两基中有一个表示氢，则另一基于各情况下优选以间位或对位，最佳以对位键接。若R3，R4，R3′和R4′等基中没有一个表示氢时，则对本发明特别优选的通式 4化合物为其中R3，R3′，R4和R4′等基具有相同含义。
根据本发明，优选的是使用呈α构型形式的通式 4化合物作为起始物。这些α构型化合物因而为根据本发明特别重要的且相对于通式 4-α
本发明的另一方面涉及通式 2化合物在制备通式 4化合物中的用途。再者，本发明涉及通式 2化合物作为制备通式 1化合物的起始物的用途。再者，本发明涉及通式 4化合物作为通式 1化合物制备中的中间体的用途。
下面描述的合成实施例是用于进一步阐明本发明。不过，其完全是仅作为该程序的范例以进一步说明本发明，而不是将本发明限制于下面举例说明的主题。
实施例1：9-羟基-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物
Figure A0380300000121
1.1：9-羟基-芴-9-羧酸甲酯3a：
将50.4克(0.223摩尔)9-羟基-芴-9-羧酸溶解于500毫升甲醇中，与5毫升(0.089摩尔)浓硫酸混合并回流加热1小时。冷却后，加入100毫升碳酸氢钠熔液(约pH8)并将大部分甲醇蒸发掉。用二氯甲烷和水萃取该混合物，将有机相脱水并蒸发至干。用乙酸乙酯再结晶以纯化产物。
产率：50克白色晶体(＝93％理论值)。
1.2：9-羟基-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯4a：
将13.4克(0.056摩尔)甲基酯 3a，11.65克(0.084摩尔)茛菪烯醇和0.3克钠以熔体形式在75毫巴下于沸水浴上在偶尔搅拌下加热4小时。在冷却后，用乙腈溶解钠剩余物，将溶液蒸发至干并使用二氟甲烷和水萃取该混合物。用水洗涤有机层，以MgSO4脱水并蒸馏掉溶剂。以乙醚再结晶纯化产物。
产率：11.40克白色晶体(＝29％理论值)。
1.3：9-羟基-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物
将1.75克(0.005摩尔) 4a溶解于30毫升二氯甲烷和15毫升乙腈中并与2.85克(0.015摩尔)50％甲基溴的乙腈溶液混合。将反应混合物静置于周温下3天，于此期间产物结晶。分离出沉淀的晶体并用乙醚再结晶以纯化。
产率：1.95克白色晶体(＝88％理论值)；熔点：250℃
元素分析：计算值：C(62.45)H(5.47)N(3.17)
          实测值：C(61.53)H(5.84)N(3.22)
实施例2：9-氟-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物
Figure A0380300000131
2.1：9-氟-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯4b：
将1.66毫升(0.009摩尔)三氟化双-(2-甲氧基乙基)-氨基硫置于10毫升二氯甲烷中并在15℃-20℃下的20分钟期间向其中滴加入2.4克(0.007摩尔)4a的25毫升二氯甲烷溶液。在周温下搅拌该混合物20小时，冷却到0℃并在良好搅拌下小心地与80毫升水混合。然后用NaHCO3水溶液将混合物小心地调整到pH8，分离出有机层，用二氯甲烷再萃取水相，将合并有机相用水洗涤，以MgSO4脱水并蒸发至干。沉淀出盐酸盐并用乙腈/乙醚再结晶。然后使用10％碳酸钠水溶液再释出游离碱。产率：1.05克淡黄色晶体(＝53％理论值)。
2.2：9-氟-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物
将1.05克(0.003摩尔) 4b溶解于20毫升乙腈中并与1.71克(0.009摩尔)50％甲基溴的乙腈溶液以类似于步骤1.3的方式进行反应。用乙腈再结晶以纯化。
产率：0.80克白色晶体(＝60％理论值)；熔点：252℃
元素分析：计算值：C(62.17)H(5.22)N(3.15)
          实测值：C(62.04)H(5.23)N(3.15)
实施例3：9-羟基-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物；
Figure A0380300000132
3.1：9-羟基-芴-9-羧酸茛菪品酯4c：
将9.0克(0.026摩尔)茛菪烯醇酯 4a悬浮于90毫升二甲基甲酰胺中并与0.47克(0.003摩尔)氧化钒-(V)混合。于60℃下滴加入4.89克(0.052摩尔)H2O2-脲的20毫升水溶液并于60℃下搅拌6小时。冷却到20℃时，抽气过滤所形成的沉淀物，用4N盐酸将滤液调整到pH2并与溶于水的Na2S2O5混合。将所得溶液蒸发至干，用二氯甲烷/水萃取剩余物。用Na2CO3将酸性水相调成碱性，用二氯甲烷萃取并将有机相以Na2SO4脱水并浓缩。
然后在周温下加入1毫升乙酰氯并搅拌该混合物1小时。用1N盐酸萃取后，将水相调成碱性，用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机相并以MgSO4脱水。然后蒸馏以除去溶剂。用乙醚再结晶纯化粗产物。
产率：2.8克白色晶体(＝30％理论值)。
3.2：9-羟基-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物
将1.3克(0.004摩尔) 4c溶解于20毫升氯仿和20毫升乙腈中并与2.279克(0.012摩尔)50％甲基溴的乙腈溶液以类似于步骤1.3的方式进行反应。用乙腈再结晶以纯化产物。
产率：1.25克淡棕色晶体(＝68％理论值)；熔点：243-244℃
元素分析：计算值：C(60.27)H(5.28)N(3.06)
          实测值：C(60.03)H(5.35)N(3.55)
实施例4：9-氟-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物
Figure A0380300000141
4.1：9-氟-芴-9-羧酸茛菪品酯4d：
将0.885毫升(0.005摩尔)三氟化双-(2-甲氧基乙基)-氨基硫置于25毫升二氯甲烷中并以类似于根据2.1的程序与1.42克(0.004摩尔)的 4c进行反应。
产率：1.1克棕色晶体(＝75％理论值)。
4.2：9-氟-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物
将1.1克(0.003摩尔) 4d溶解于30毫升乙腈中并与1.71克(0.009摩尔)50％甲基溴的乙腈溶液以类似于步骤1.3的方式进行反应。用异丙醇再结晶以纯化产物。
产率：0.45克白色晶体(＝33％理论值)；熔点：200-201℃
元素分析：计算值：C(60.01)H(5.04)N(3.04)
          实测值：C(59.91)H(5.18)N(3.10)
实施例5：9-甲基-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物
Figure A0380300000151
5.1：9-甲基-芴-9-羧酸3b：
a)9-甲基-芴-9-羧酸甲酯
由7.6克(0.33摩尔)钠和300毫升乙醇，制成乙醇钠溶液，于其中分批加入69.6克(0.33摩尔)9-芴羧酸。添加结束后，在周温下搅拌混合物2.5小时。然后将其蒸发至干，将剩余物悬浮于600毫升二甲基甲酰胺内并滴加93.96克(0.662摩尔)甲基碘。在恒温下搅拌混合物3小时。将悬浮溶液冷却下搅拌到500毫升水和300毫升乙醚中并萃取，有机相用水和10％碳酸钠溶液洗涤后，进行脱水并蒸发至干。以柱色层法纯化剩余物，淋洗剂∶环己烷/乙酸乙酯96∶4。
产率：12.61克白色晶体(＝16％理论值)；熔点：108℃-109℃
b)9-甲基-芴-9-羧酸 3b：
将12.6克(0.053摩尔)9-甲基-芴-9-羧酸甲酯和53毫升2M氢氧化钠水溶液置于120毫升1，4-二烷中在周温下搅拌24小时。将二烷蒸馏掉，用水调到300毫升的总体积并用乙醚萃取。水相用3M HCl水溶液进行酸化，结晶并过滤。
产率：11.25克白色晶体(＝95％理论值)；熔点：168℃-169℃
5.2：9-甲基-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯4e；
将6.73克(0.03摩尔) 3b悬浮于60毫升二氯甲烷内，与5.0克草酰氯和1滴二甲基甲酰胺混合，然后在周温下搅拌1小时且最后蒸发掉溶剂。剩余酰基氯不做任何进一步纯化即用于下一步骤中。
将4.18克(0.03摩尔)茛菪烯醇和4.27克(0.033摩尔)二异丙基乙胺悬浮于100毫升二氯甲烷内，于35-40℃下将该酰基氯滴加到30毫升二氯甲烷内并在40℃下搅拌24小时。用二氯甲烷稀释该悬浮液并用稀盐酸萃取。然后使用水洗涤有机相，以MgSO4脱水并用HCl的乙醚溶液将产物转化为其盐酸盐。之后除去溶剂。将沉淀出的盐酸盐溶解在水中并用乙醚萃取以进行纯化。使用10％碳酸钠水溶液将水相调节为碱性并用二氯甲烷萃取。将有机相以MgSO4脱水并蒸馏掉熔剂。
产率：4.40克黄色油状物(＝42％理论值)
5.3：9-甲基-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物
将1.8克(0.005摩尔)游离碱 4e以类似于步骤1.3中的方法予以反应。用丙酮再结晶以纯化产物。
产率：1.80克白色晶体(＝82％理论值)；熔点：258-259℃
元素分析：计算值：C(65.46)H(5.95)N(3.18)
          实测值：C(64.15)H(5.95)N(3.18)
实施例6：9-甲基-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物
Figure A0380300000161
6.1：9-甲基-芴-9-羧酸茛菪品酯4f：
将2.5克(0.007摩尔)茛菪烯酸酯 4e与0.13克(0.001摩尔)氧化钒-(V)和1.43克(0.015摩尔)H2O2-脲以类似于步骤3.1的程序进行反应。
产率：1.8克白色晶体(＝71％理论值)
6.2：9-甲基-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物
将1.8克(0.005摩尔) 4f溶解于30毫升乙腈中并与2.848克(0.015摩尔)50％甲基溴的乙腈溶液以类似于步骤1.3的方式进行反应。
产率：1.6克白色晶体(＝70％理论值)；熔点：214℃
元素分析：计算值：C(62.13)H(5.93)N(4.26)
          实测值：C(62.23)H(6.05)N(4.32)
发现本发明式 1化合物为M3受体(毒蕈碱受体亚型3)的拮抗剂。本发明化合物就其对M3受体的亲和力而言具有低于10nM的Ki值。这些值是以下述方法测定。
化学品
3H-MNS得自Firma Amersham，Braunschweig，其比放射性为3071GBq/mmol(83 Ci/mmol)。所有其他试剂都得自Serva，Heidelberg和Merck，Darmstadt。
细胞膜：
我们使用来自使用人类毒蕈碱受体亚型hm5到hm5(BONNER)的相应基因转染的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞的细胞膜。将所要的亚型的细胞膜解冻，用玻璃匀化器用手进行再悬浮并用HEPES缓冲液稀释到20-30毫克蛋白质/毫升的最后浓度。
受体结合研究：
该结合检测是在1毫升的最后体积中进行且包括100微升不同浓度的未标记物质，100微升放射性配位基(3H-N-甲基茛菪胺2毫微摩尔/升(3H-NMS)，200微升膜制剂和600微升HEPES缓冲液(20毫摩尔/升HEPES，10毫摩尔/升MgCl2，100毫摩尔/升NaCl，用1摩尔/升NaOH调节到pH7.4)。非特异性结合是使用10微摩尔/升阿托品(atropin)测定的。将制备物置于96-孔微滴定板(Beckman，聚苯乙烯，No.267001)中以双重测量形式在37℃下温育45分钟。通过使用Inotech Zellernter(1H型110)在Whatman G-7滤纸上过滤而终止温育。使用3毫升冰冷却的HEPES缓冲液洗涤该滤纸并在干燥后进行测量。
放射性测定：
滤纸片的放射性是使用二维数字放射自显仪(Berthold，Wildbad，3052型)同时测量的。
评估：
使用从质量作用定律直接导出的隐式方程式(impliziten Gleichungen)，对1受体2配位基反应的模型计算出Ki-值(SysFit-软件，SCHITTKOWSKI)。
文献：
BONNERTI，New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors TrendsPharmacol.Sci.10，Suppl.：11-15(1989)；SCHITTKOWSKI K Parameterestimation in systems ofnonlinear equations Numer Math.68：129-142(1994)。
本发明式 1化合物表明在治疗领域中的各种使用可能性。要特别提及的为本发明式 1化合物优选是根据其作为抗胆碱能药的药学活性而进行使用。
这些用途的实例为哮喘或COPD(慢性堵塞性肺病)的治疗。通式 1化合物也可以用于治疗迷走神经诱发的窦性心动过缓(sinus bradykardie)及治疗心律失调。通常本发明化合物也可以用来以治疗方式治疗痉挛，例如在胃肠道内的。其也可以用于治疗尿道中的痉挛及治疗，例如痛经。在上述适应症范围中，特别重要的为使用本发明式 1化合物治疗哮喘或COPD。
通式 1化合物可以就其本身或配合其他式 1活性物质使用。通式 1化合物也可以与其他药物活性物质组合使用。这些活性物质，特别是，β-拟药(betamimetics)、抗过敏剂、PAF拮抗剂、PDE IV抑制剂、白三烯拮抗剂、p38激酶抑制剂、EGFR-激酶抑制剂和皮质类甾醇以及这些活性物质的组合。
根据本发明可配合式 1化合物使用的β-拟药的实例包括选自下列中的化合物：间羟舒喘灵酯(bambuterol)，双甲苯喘定(bitolterol)，脲喘宁(carbuteroal)，克喘素(clenbuterol)，酚丙喘宁(fenoterol)，福莫特罗(formoterol)，异丙喘宁(hexoprenaline)，三丁喘宁(inbuterol)，吡布特罗(pirbuterol)，美喘清(procaterol)，利浦特罗(reproterol)，沙美特罗(salmeterol)，噻芳特罗(sulphonterol)，特布他林(terbutaline)，托罗布特罗(tolubuterol)，4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮，1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇，1-[3-(4-甲氧基苯甲氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇，5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇和1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，视需要呈其外消旋物、对映异构体、非对映异构体以及视情况其药物上可接受的酸加成盐等形式，及其水合物。可以根据本发明配合式 1化合物使用的最佳活性物质的β-拟药是选自酚丙喘宁，福莫特罗，沙美特罗，1-[3-(4-甲氧基苯甲氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇，视需要呈其外消旋物、其对映异构体、其非对映异构体与视情况其药物上可接受酸加成盐等形式，其溶剂合物和/或其水合物，上述诸β-拟药中，特别优选的为福莫特罗和沙美特罗等化合物，视需要其外消旋物、其对映异构体、其非对映异构体与视情况其药物可接受的酸加成盐形式，以及其水合物。根据本发明，优选的β-拟药的酸加成盐是选自下列中的盐：盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、甲烷磺酸盐和辛那丰盐(Xinafoat)。对沙美特罗的情况下特别优选的盐为选自盐酸盐、硫酸盐和辛那丰盐，其中辛那丰盐特别优选。对福莫特罗的情况下特别优选的盐为选自盐酸盐、硫酸盐和富马酸盐，其中盐酸盐和富马酸盐特别优选。根据本发明，福莫特罗富马酸盐异常重要。
在本发明范围内，可以视情况配合式 1化合物使用的皮质类甾醇可选自下列中的化合物：9-去氟肤氢松(flunisolide)，丙酸倍氯(beclomethasone)，去炎松(triamcinolone)，布地缩松(budesonid)，氟地松(fluticasone)，莫米他松(mometasone)，环缩松(ciclesonide)，罗氟来波尼(rofleponide)，GW 215864，KSR592，ST-126和地塞米松(dexamethasone)。在本发明范围内优选的皮质类甾醇为选自9-去氟肤氢松，丙酸倍氯，去炎松，布地缩松，氟地松，莫米他松，环缩松和地塞米松，而其中重要的为布地缩松，氟地松，莫米他松和环缩松，且布地缩松和氟地松为特别重要。在某些情况下，在本专利应用范围内，类甾醇一词可以其本身取代“皮质类甾醇”一词使用。在本发明范围内，任何涉及类甾醇的可包括由类甾醇形成的盐或衍生物。可能的盐或衍生物的实例包括：钠盐、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或呋喃甲酸盐。在某些情况下，皮质类甾醇也可以呈其水合物形式。
根据本发明可与式 1化合物组合使用的PDE-IV抑制剂的实例包括选自下列中的化合物：恩丙茶碱(enprofylline)，罗佛咪拉(roflumilast)，阿里氟罗(ariflo)，Bay-198004，CP-325，366，BY343，D-4396(Sch-351591)，V-11294A和AWD-12-281。优选的PDE-IV抑制剂是选自下列化合物：恩丙茶碱，罗佛咪拉，阿里氟罗和AWD-12-281，而其中AWD-12-281作为与本发明通式 1化合物组合使用者中特别优选。在本发明范围内涉及上述PDE-IV抑制剂也包括，其可能存在的药物可接受的酸加成盐。可以由上述PDE-IV抑制剂所形成的生理上可接受的酸加成盐是指，例如，选自下列酸中所形成的药物可接受的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸。根据本发明，优选的为选自乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和甲磺酸盐。
在本发明范围内，视情况可与式 1化合物组合使用的多巴胺激动剂是选自下列中的化合物：溴麦角隐亭(bromocriptin)，卡麦角林(cabergolin)，α-二氢麦角隐亭(alpha-dihydroergocryptin)，麦角乙脲(lisurid)，硫丙麦角林(pergolid)，派拉米苏(pramipexol)，罗新朵(roxindol)，罗吡尼洛(ropinirol)，他利克索(talipexol)，特古里(tergurid)和维奥赞(viozan)。本发明范围内优选的，作为与式 1化合物的组合伴侣的多巴胺激动剂，选自派拉咪苏，他利克素，维奥赞中，其中派拉咪苏特别重要。在本发明范围内涉及任何上述多巴胺激动剂也包括，其可能存在的任何药物上可接受的酸加成盐和其水合物。可以由上述多巴胺激动剂所形成的生理上可接受酸加成盐是指，例如，选自下列酸中所形成的药物上可接受的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸。
根据本发明可以与式 1化合物组合使用的抗过敏制剂的实例包括下列：依匹那丁(epinastin)，西替立嗪(cetirizin)，氮斯丁(azelastin)，费索芬那亭(fexofenadin)，左卡巴司丁(levocabastin)，氯雷他定(loratadin)，咪唑斯汀(mizolastin)，酮替芬(ketotifen)，依美司汀(emedastin)，二甲茚定(dimetinden)，氯马斯汀(clemastin)，苄哌苯胺(bamipin)，采氯酚尼拉明(cexchloropheniramin)，屈米通(pheniramin)，苯吡甲醇胺(doxylamin)，克痢胺(chlorophenoxamin)，茶苯海明(dimenhydrinat)，苯海拉明(diphenhydramin)，异丙嗪(promethazin)，艾巴停(ebastin)，但罗拉蒂亭(desloratidin)和氯苯苄嗪(meclozin)。在本发明范围内，可以和本发明式 1化合物组合使用的优选抗过敏制剂选自下列化合物：依匹那丁，西替立嗪，氮斯丁，费索芬那亭，左卡巴司丁，氯雷他定，但罗拉蒂亭(desloratidine)和咪唑拉司汀(mizolastine)，且特别优选的为依匹那丁和但罗拉蒂亭。于本发明范围内，任何涉及上述抗过敏剂也包括可能存在的任何药物可接受的酸加成盐。
根据本发明可与式 1化合物组合使用的PAF拮抗剂的实例包括4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三咪并[4，3-a][1，4]二氮杂和6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环戊烷-[4，5]噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂。
可以与本发明式 1化合物组合使用的EGFR-激酶抑制剂的特别优选实例包括，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)-羰基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧碳基)乙基]-N-[(乙氧碳基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉。本发明范围内涉及上述EGFR-激酶抑制剂也包括，其可能存在的任何药物可接受的酸加成盐。可以由EGFR-激酶抑制剂所形成的生理上或药物上可接受酸加成盐是指，例如，选自下列酸中所形成的药物上可接受的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸。根据本发明，优选的EGFR-激酶抑制剂的盐为选自下列酸中的盐：乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲烷磺酸。
根据本发明可以与式 1化合物组合使用的p38-激酶抑制剂的特别优选的实例包括，1-[5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代码啉-4-基)-乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基-吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲或1-[5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲。在本发明范围内涉及上述p38-激酶抑制制也包括，其可能存在的任何药物上可接受的酸加成盐。其可以由p38-激酶抑制剂所形成的生理上或药物学上可接受酸加成盐，例如，选自下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
式 1化合物与其他活性物质组合使用时，特别优选的为，上述化合物类，与类甾醇类、PDE IV抑制剂或β-拟药的组合。与β-拟药，特别是与长效的β-拟药的组合具有特别重要的意义。本发明式 1化合物是与沙美特罗或福莫特罗的组合为特别优选。
使用式 1化合物的适当制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂和溶液等。根据本发明特别重要的(特别是用以治疗哮喘或COPD)是吸入施用本发明化合物。药物活性化合物的含量应为组合物总量的0.05到90重量％，优选0.1到50重量％范围内。适当片剂可通过，例如，将活性物质与已知的赋形剂混合，例如惰性稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂例如玉米淀粉或藻酸，粘合剂，例如淀粉或明胶，润滑剂例如硬脂酸镁或滑石和/或缓释剂，例如羧甲基纤维素，纤维素乙酸酯苯二甲酸酯，或聚乙酸乙烯基酯。片剂也可以由数层构成。
涂覆片剂可以相应地通过常用于片剂涂覆的物质，例如，可力酮(collidone)或虫胶，阿拉伯胶，滑石，二氧化钛或糖，涂覆于类似于片剂方式制成的片核而制成。为了达到缓释性或防止不相容性，该核也可以由多层构成。同样，片外层也可由多层构成以达到缓释性，其中，可以使用上述对片剂所提的赋形剂。
含有本发明活性物质或其组合物的糖浆可另外含有甜味剂例如糖精、环己氨磺酸盐(cyclamate)、甘油或糖，以及增味剂，例如香料如香兰素或橙萃取物。此外它也可含有悬浮助剂或增稠剂例如羧甲基纤维素钠，湿润剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂例如对-羟基苯甲酸酯类。
溶液是以常用方式制备，例如添加等渗剂，防腐剂如对-羟基苯甲酸酯类或稳定剂如亚乙基二氨四乙酸的碱金属盐，视需要使用乳化剂和/或分散剂，其中，例如使用水作为稀释剂时，可以视需要使用有机溶剂作为增溶剂或助溶剂，且可以充填入注射小瓶或安瓿中或注输瓶中。
含有一种或多种活性物质或多种活性物质的组合物的胶囊可通过例如将活性物质与惰性载剂例如乳糖或山梨醇混合并将其填充入明胶胶囊内而制成。
适宜的栓剂可以通过例如与用于此目的所提供的载剂例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制成。
可以使用的赋形剂包括例如，水、药物上可接受的有机溶剂例如石蜡(例如石油馏份)、植物油(如花生油或芝麻油)，单-或多官能醇类(如乙醇或甘油)，载剂例如天然矿物质粉(如高岭土、粘土、滑石粉、白垩粉)，合成矿物质粉(如高分散性硅酸和硅酸盐)，糖类(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)，乳化剂(如木质素、废亚硫酸液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)与润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸钠)。
对口服使用时，片剂中除了所述载剂外，可明显地含有添加剂例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙以及各种添加物质例如淀粉、优选为马铃薯淀粉、明胶等。也可以使用润滑剂例如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石来制造片剂。在水性悬浮液的情况下，除了上述赋形剂外，可以将活性物质与各种增味剂或着色剂混合。
当式 1化合物是用于治疗哮喘或COPD时，本发明优选的是以吸入使用的制剂或药物调配物形式给药。作为吸入的给药方式，可以是可吸入粉的形式，含推进剂的计量气雾剂或无推进剂的可吸入溶液。在本发明范围内，无推进剂的可吸入溶液也包括可使用的浓缩液或无菌可吸入溶液。在本发明范围内可使用的调配物在本发明说明书的下一部分中有详细说明。
根据本发明使用的可吸入粉可含有化合物 1本身或与适当生理可接受的赋形剂的混合物形式。若活性物质 1是以与生理上可接受赋形剂的混合物形式存在时，可以采用下列生理上可接受的赋形剂来制备本发明的这些可吸入粉：单醣类(如葡萄糖或阿拉伯糖)，双醣类(双乳糖、蔗糖、麦芽糖)，寡醣或多醣(如葡聚糖)，多元醇类(如山梨醇、甘露醇、木糖醇)，盐类(如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂的混合物。优选使用单醣或双醣，其中使用乳糖或葡萄糖为优选，特别是，但不是唯一的，以其水合物形式存在。为本发明目的，乳糖是特别优选的赋形剂，而乳糖单水合物为最特别优选。
在本发明可吸入粉的范围内，赋形剂具有的平均粒度最大250微米，优选介于10与150微米间，最佳介于15到80微米之间。必要时宜于在上述赋形剂内添加具有1到9微米平均粒度的更细赋形剂部分。这些更细的赋形剂也选自上文所列出的可使用的赋形剂中。最后，为了制备本发明的可吸入粉，可在赋形剂混合物中添加微粉化的活性物质 1，优选具有0.5到10微米，更佳1到5微米的平均粒度。本发明可吸入粉所用的方法都是现有技术中已知的可通过研磨和微粉化及最后将成分一起混合而制造。本发明可吸入粉可以使用现有技术已知的吸入器进行给药。
可以根据本发明使用的含有推进剂气体的吸入气雾剂可含有溶解或分散在推进剂气体中的多种化合物 1。该多种化合物 1可含于分开的制剂或组合的制剂内，其中该多种化合物1可同时溶解，同时分散或只有一成分溶解而另一成分分散。
可以用于制备吸入气雾剂的推进剂气体都是现有技术中已知的。适当的推进剂气体为选自下列中的烃类，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷及卤代烃类例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上述推进剂气体可以是其本身或以其混合物使用。特别优选的推进剂气体为选自TG134a和TG 227中的卤化烷衍生物及其混合物。
含推进剂气体的吸入气雾剂还可以含有其他成分例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和pH调节剂。所有这些成分都是现有技术中已知的。
上述含推进剂气体的吸入气雾剂可使用现有技术中已知的吸入器进行给药(MDIs＝计量剂量吸入器)。
再者，本发明活性成分 1可以以用无推进剂的可吸入溶液和吸入悬浮液形式给药。所用溶剂可以为水性或乙醇化，优选是乙醇化的溶液。溶剂可以是水或由水和乙醇构成的混合物。乙醇对水的相对比例没有限制但其最大值可高达70体积％，优选高达60体积％且最佳高达30体积％。其余体积部分是使用水调成。含有 1的溶液或悬浮液是使用适当的酸调到2到7，优选2到5的pH值。该pH值可以使用选自无机酸或有机酸进行调整。特别适当的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别适宜的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、丁二酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。优选的无机酸为盐酸和硫酸。也可以使用已与活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中，优选是抗坏血酸、富马酸和柠檬酸。必要时，可以使用上述酸的混合物，特别是除了其酸化性质外另外具有其他性质如作为调味剂、抗氧化剂或络合剂等的酸，例如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选的为使用盐酸来调节pH值。
于这些调配物中，必要时可添加乙底酸(EDTA)或其已知的盐，如乙底酸钠，作为稳定剂或络合剂。其他实施方案中可含这化合物(这些化合物)。在这种优选的实施方案中，基于乙底酸的含量为少于100毫克/100毫升，优选少于50毫克/100毫升，最佳者少于20毫克/100毫升。通常，优选的为其中的乙底酸钠含量为0到10毫克/100毫升的可吸入溶液。在无推进剂的可吸入溶液中可以添加共溶剂和/或其他赋形剂。优选的共溶剂为含有羟基或其他极性基团的，例如醇类-特别是异丙醇，二醇类-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇，二醇醚，甘油，聚氧亚乙基醇和聚氧亚乙基脂肪酸酯。赋形剂和添加剂，在本文中不是活性物质，但可与活性物质一起调配在适宜的溶剂内以改良活性物质调配物的性质的任何药物上可接受的物质。优选的，这些物质不具有显著不涉及对抗治疗或至少没有不要的药物作用。这些赋形剂和添加剂包括例如表面活性剂例如大豆卵磷脂、油酸、山梨糖醇酐酯如聚山梨酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，其他稳定剂，络合剂，可确保或延长成品药物制剂的贮存期的抗氧化剂和/或防腐剂，调味剂，维生素及/或现有技术已知的其他添加剂。这些添加剂也包括药物上可接受的盐例如氯化钠作为等渗剂。
优选的赋形剂包括抗氧化剂，如抗坏血酸，如果其不是已用于调节pH，维生素A，维生素E，生育酚类和人体内含有的维生素或维生素原。
防腐剂可以用于保护制剂免于受到病原所污染。适当的防腐剂是现有技术中已知的，特别是鲸蜡基吡啶鎓氯化物，氯苄烷铵，或苯甲酸或苯甲酸酯如苯甲酸钠，其浓度为现有技术中已知的。上述防腐剂的含量较佳者为至高50毫克/100毫升，更优选介于5到20毫克/100毫升之间的浓度。
优选的制剂中除了溶剂水和活性物质 1外，只含氯苄烷铵和乙底酸钠。在另一优选实施方案中，没有使用乙底酸钠。
本发明化合物的剂量当然高度决定于给药方法和治疗的病症。通过吸入给药时，式 1化合物的特征在于即使在微克范围内的剂量下也具有高效力。式 1化合物也可以有效地使用微克范围以上的剂量。例如，该剂量可在克级范围内。特别是在不采用吸入的途径给药时，本发明化合物可以使用更高的剂量给药(例如，但不限于，在1到100毫克范围内)。
下列制剂实施例是用于以示范说明本发明而不是限制本发明范围。
药物调配物实施例
A) 片剂               每片
活性物质 1            100毫克
乳糖                   140毫克
玉米淀粉               240毫克
聚乙烯吡咯烷酮         15毫克
硬脂酸镁               5毫克
                       500毫克
将细磨的活性物质，乳糖和部分玉米淀粉一起混合。将该混合物过筛，然后用聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液进行湿润，捏合，湿式造粒及干燥。将颗粒，剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛并一起混合。将该混合物压制成具有适当形状和尺寸的片剂。
B) 片剂              每片
活性物质 1           80毫克
乳糖                  55毫克
玉米淀粉              190毫克
微晶纤维素            35毫克
聚乙烯吡咯烷酮        15毫克
羧甲基淀粉钠          23毫克
硬脂酸镁              2毫克
                      400毫克
将细磨的活性物质，部分玉米淀粉，乳糖，微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮一起混合，将该混合物过筛，然后和剩余的玉米淀粉和水加工成颗粒，干燥并过筛，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁并一起混合。将该混合物压制成具有适当尺寸的片剂。
C) 安瓿溶液
活性物质 1           50毫克
氯化钠                50毫克
注射用水              5毫升
将活性物质溶解于其本身的pH或视情况于5.5到6.5的pH的水中，并加入氯化钠使该溶液呈等渗性。过滤所得溶液以移除热原并在无菌条件下将该滤液移入安瓿内，然后进行灭菌与热封。该安瓿装有5毫克、25毫克和50毫克活性物质。
D) 计量气雾剂
活性物质 1                  0.005
山梨糖醇酐三油酸酯           0.1
一氟三氯甲烷和               加到100
二氟二氯甲烷2∶3
将悬浮液移入装有剂量阀的常用气雾剂容器内。优选者每次驱动释出50微升悬浮液。于需要时，也可以释出更高剂量的活性物质(如0.02重量％)。
E) 溶液(毫克/100毫升)
活性物质 1                  333.3毫克
福莫特罗富马酸酯             333.3毫克
氯苄烷铵                     10.0毫克
EDTA                         50.0毫克
HCl(1N)                      加到pH3.4
以常用方式制备该溶液。
F) 可吸入粉
活性物质 1                  6微克
福莫特罗富马酸酯             6微克
乳糖一水合物                 加到25毫克
以常用方式将各成分混合制备成可吸入粉。
G) 可吸入粉
活性物质 1                   10微克
乳糖一水合物                  加到5毫克
以常用方式将各个成分混合制备成可吸入粉。

Claims (12)

1.通式 1化合物
Figure A038030000002C1
其中
A表示选自下列中的双键基
和
Figure A038030000002C3
X-为具有一个负电荷的阴离子，
R表示氢、羟基、甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟；
R1和R2可相同或不同，是C1-C5-烷基，其视情况可经C3-C6-环烷基、羟基或卤素所取代；
或
R1和R2一起表示-C3-C5-亚烷基桥接；
R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素。
2.根据权利要求1的通式 1化合物，其中
A表示选自下列中的双键基
和
X-表示具有一个负电荷的选自下列中的阴离子：氯离子、溴离子、4-甲苯磺酸根和甲烷磺酸根、优选为溴离子；
R表示羟基、甲基或氟；
R1和R2可相同或不同，表示甲基，乙基或氟乙基；
R3，R4，R3和R4′可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、氢基、-CF3、-CHF2或氟。
3.根据权利要求1或2的通式 1化合物，其中
A表示选自下列中的双键基
和
X-表示具有一个负电荷的选自下列中的阴离子：氯离子、溴离子和甲烷磺酸根，优选为溴离子。
R表示羟基、甲基或氟，优选为甲基或羟基；
R1和R2可相同或不同，表示甲基或乙基，优选为甲基；
R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢、-CF3、-CHF2或氟，优选为氢或氟。
4.根据权利要求1、2或3的通式 1化合物，其中
A表示选自下列中的双键基
Figure A038030000003C3
和
X-表示溴离子；
R表示羟基或甲基，优选为甲基；
R1和R2可相同或不同，表示甲基或乙基，优选为甲基；
R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢或氟。
5.根据权利要求1至4中之一的通式 1化合物，其视需要呈其各个光学异构体，各个对映异构体的混合物或外消旋物的形式。
6.根据权利要求1至5中之一的通式 1化合物的用途，它用作药物制剂。
7.根据权利要求1至5中之一的通式 1化合物的用途，它用于制备用于治疗其中抗胆碱能剂所产生治疗效益的疾病的药物制剂。
8.根据权利要求1至5中之一的通式 1化合物的用途，它用于制备治疗哮喘、COPD、迷走神经诱发的窦性心动徐缓、心律不齐、胃肠道内痉挛、尿道中痉挛和痛经所用的药物制剂。
9.一种药物制剂，其含有作为活性物质的一种或多种权利要求1至5中之一的通式 1化合物，或其生理上可接受的盐，视需要与常用赋形剂和/或载剂组合。
10.根据权利要求9的药物制剂，其特征在于该制剂除了一种或多种式1化合物外，还含有至少一种选自下列中的其他活性物质：β-拟药(betamimetics)、抗过敏剂、PAF拮抗剂、PDE IV抑制剂、白三烯拮抗剂、p38激酶抑制剂、EGFR-激酶抑制剂和皮质类甾醇。
11.一种通式 4的中间产物
Figure A038030000004C1
其中A，R，R1，R3，R3′，R4和R4′具有权利要求1至4中所给的含义，视需要呈其酸加成盐形式。
12.一种通式 2化合物的用途
Figure A038030000004C2
其中A和R1基具有权利要求1至4中所给的含义，视需要呈其酸加成盐形式，该化合物用于制备权利要求1至5中所述的式 1化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102876318A (zh) * 2012-09-28 2013-01-16 宁波大学 一种芴羧酸酯荧光材料及其制备方法

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007500148A (ja) * 2003-07-28 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅｉｖ阻害薬と新規な抗コリン作用薬とを含有する医薬品ならびに呼吸器疾患治療のための該医薬品の使用
DE602004019096D1 (de) * 2003-07-28 2009-03-05 Boehringer Ingelheim Pharma Medikamente zur inhalation mit betamimetika und einem anticholinergikum
ATE435018T1 (de) * 2003-07-28 2009-07-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente zur inhalation mit steroiden und einem neuen fluorencarbonsäureester
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
DE102004001607A1 (de) * 2004-01-09 2005-08-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Scopin- oder Tropensäureestern mit EGFR-Kinase-Hemmern
EP1718301A1 (en) * 2004-02-20 2006-11-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept
US7507745B2 (en) 2004-02-20 2009-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
DE102004016179A1 (de) * 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
US20060034776A1 (en) * 2004-08-10 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalable medicaments containing a new anticholinergic, corticosteroids, and betamimetics
DE102004038885A1 (de) * 2004-08-10 2006-02-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
ATE427108T1 (de) * 2004-08-11 2009-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Anticholinergika enthaltende arzneimittel zur behandlung von krankheiten der ableitenden harnwege
DE102005001297A1 (de) * 2005-01-12 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
WO2006087316A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions comprising anticholinergics and etiprednol
EP1858554A2 (en) * 2005-03-09 2007-11-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors
EP1893203A2 (en) * 2005-05-31 2008-03-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Medicament containing a betamimetic in conjunction with an anticholinergic and a pde iv inhibitor
DE102005030733A1 (de) 2005-07-01 2007-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff
US7423146B2 (en) 2005-11-09 2008-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones
JP2010500318A (ja) 2006-08-07 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器疾患の治療用医薬組成物
PE20080610A1 (es) 2006-08-22 2008-07-15 Boehringer Ingelheim Int Nuevos beta-agonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y uso como medicamentos
EP1925296A1 (de) * 2006-11-22 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Stabile Pulverformulierung enthaltend ein neues Anticholinergikum
EP1997819A1 (de) * 2007-05-25 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
ES2569359T3 (es) 2007-07-06 2016-05-10 Vectura Delivery Devices Limited Inhalador
US20100234411A1 (en) * 2007-07-18 2010-09-16 Boehringer Ingelheim Intermational Gmbh New Combination for the Treatment of Respiratory Diseases
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2093219A1 (de) 2008-02-22 2009-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
AU2018346709A1 (en) 2017-10-05 2020-04-16 Fulcrum Therapeutics, Inc. Use of p38 inhibitors to reduce expression of DUX4

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2221828A (en) * 1936-04-25 1940-11-19 Merck & Co Inc Esters of amino alcohols with 9-hydroxyfluorene-9-carboxylic acid and processes for their production
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102876318A (zh) * 2012-09-28 2013-01-16 宁波大学 一种芴羧酸酯荧光材料及其制备方法
CN102876318B (zh) * 2012-09-28 2014-07-16 宁波大学 一种芴羧酸酯荧光材料及其制备方法

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