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JP3251713B2 - N−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents

N−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体の製造方法

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JP3251713B2
JP3251713B2 JP14506793A JP14506793A JP3251713B2 JP 3251713 B2 JP3251713 B2 JP 3251713B2 JP 14506793 A JP14506793 A JP 14506793A JP 14506793 A JP14506793 A JP 14506793A JP 3251713 B2 JP3251713 B2 JP 3251713B2
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  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌活性または抗高血
圧活性等を有する医薬品として有用なチエノ[3,2−
b]ピリジン誘導体の合成中間体であるN−チエニルア
ミノメチレン酢酸誘導体の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】下記
一般式(IV)
【0003】
【化4】
【0004】(上記式中で、R7 およびR8 はそれぞれ
独立して水素原子、ハロゲン原子、C 1 〜C6 のアルキ
ル基等を表し、R9 はカルボキシル基、カルボキサミド
またはC1 〜C6 のアルコキシカルボニル基等を表し、
10はC1 〜C6 のアルキル基等を表す)で表されるチ
エノ[3,2−b]ピリジン誘導体は抗菌活性(特開昭
57−42690号公報)または抗高血圧活性(EP−
0269295)を有することが知られている。
【0005】また下記一般式(III)で表されるN−チエ
ニルアミノメチレン酢酸誘導体は、前記一般式(IV)で
表されるチエノ[3,2−b]ピリジン誘導体の有用な
合成中間体であることが知られており、一般にGoul
d−Jacobs法として知られている、Dowthe
rm A、ジフェニルまたはジフェニルエーテル等の高
沸点溶媒中、200〜260℃で加熱する方法(Ric
hard L.Elliott et al.,Tet
rahedron Vol.43,No.14,pp3
295to3302,1987)または、ポリリン酸ま
たはポリリン酸エステル中、50〜150℃で加熱する
方法(G Malicorne etal.,Eur
J Med Chem(1991)26,3−11、特
開昭57−116077号公報、特開昭57−4269
0号公報)によって合成される。即ち、下記一般式(II
I)で表されるN−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体よ
りチエノ[3,2−b]ピリジン骨格を有する化合物
(前記一般式(IV)で表される化合物中R10が水素原子
であるもの)に誘導され、更に一般に知られている方
法、例えばK2 CO3 等のアルカリの存在下DMF等の
溶媒中で、適当なアルキル基を有するハロゲン化アルキ
ルと反応させる方法により、活性を有する前記一般式
(IV)で表されるチエノ[3,2−b]ピリジン誘導体
を合成するルート(Richard L.Elliot
t et al.,Tetrahedron Vol.
43,No.14,pp3295to3302,198
7,EP−0269295)が知られている。
【0006】下記一般式(III)で表される化合物は、下
記一般式(I)で表される化合物を、水酸化ナトリウム
水溶液中で加水分解して下記一般式(V)
【0007】
【化5】
【0008】(上記式中で、R1 およびR2 はそれぞれ
独立して水素原子、ハロゲン原子、C 1 〜C6 のアルキ
ル基、置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチ
ル基、C1 〜C6 のアルキルスルホニル基またはシアノ
基を表す)で表されるアミノチオフェンカルボン酸誘導
体のナトリウム塩として単離した後に、下記一般式(I
I)で表される化合物、例えばエトキシメチレンマロン
酸ジエチルエステルと酢酸等の酸の存在下に、トルエン
などの溶媒と共に加熱(80〜120℃)することによ
って得られることが知られている(Richard
L.Elliottet al.,Tetrahedr
on Vol.43,No.14,p3295(198
7))が本方法では収率が48%と低い。また下記一般
式(I)で表される化合物を、アルカリで加水分解した
後、塩酸等の酸を用いて、前記一般式(V)で表される
アミノチオフェンカルボン酸誘導体として単離し、これ
を下記一般式(II)で表される化合物、例えばエトキシ
メチレンマロン酸ジエチルエステルと、無溶媒、エーテ
ル、N,N−ジメチルホルムアミドまたはトルエンなど
の溶媒と共に加熱(90〜160℃)することによって
得られることが知られているが(特開昭57−1160
77号公報、EP−0269295)、これらの方法で
は収率が50%程度と低く、またチオフェン環にカルボ
キシル基が残留した下記一般式(VI)
【0009】
【化6】
【0010】(上記式中で、R1 およびR2 は前記一般
式(V)で定義したとおりであり、R 5 はC1 〜C6
アルコキシカルボニル基またはシアノ基を表し、R6
1 〜C6 のアルキル基を表す。)で表される副生成物
(エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルと反応さ
せた場合には、上記一般式(VI)で表される化合物のう
ち、R5 はエトキシカルボニル基、R6 はエチル基であ
る化合物)が混入してくる等の問題点があった。
【0011】また市販されている3−ニトロチオフェン
を錫および塩酸を用いてニトロ基を還元した後、ピリジ
ン溶媒中で下記一般式(II)の化合物と、40〜45
℃、24時間反応させる方法が知られている(Misb
ahul Ani Khanet al.,J.Het
erocyclic Chem.,14,807(19
77))が、この方法では前記一般式(VI)で表される
化合物の副生の問題は起こらないが、収率が50〜69
%と低く、またR1 およびR2 位に置換基を有するチオ
フェン環での合成は知られていない。
【0012】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題に鑑み検討を重ねた結果、下記一般式(I)で表され
るアミノチオフェンカルボン酸エステル誘導体を緩和な
反応条件のもと効率良く脱アルコキシカルボニル体に導
いた後に下記一般式(II)で表されるアルコキシメチレ
ン酢酸誘導体と反応させることによって高収率、高純度
で下記一般式(III)で表されるN−チエニルアミノメチ
レン酢酸誘導体が得られることを見い出し、本発明を完
成するに至った。
【0013】即ち本発明の要旨は、下記一般式(I)
【0014】
【化7】
【0015】(上記式中で、R1 およびR2 はそれぞれ
独立して水素原子、ハロゲン原子、C 1 〜C6 のアルキ
ル基、置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチ
ル基、C1 〜C6 のアルキルスルホニル基またはシアノ
基を表し、R3 はC1 〜C6 のアルキル基を表す。)で
表されるアミノチオフェンカルボン酸エステル誘導体を
加水分解および脱炭酸して脱アルコキシカルボニル体を
得、次いで該脱アルコキシカルボニル体を下記一般式
(II)
【0016】
【化8】
【0017】(上記式中で、R4 およびR6 はそれぞれ
独立してC1 〜C6 のアルキル基、R 5 はC1 〜C6
アルコキシカルボニル基またはシアノ基を表す。)で表
されるアルコキシメチレン酢酸誘導体と反応させること
を特徴とする下記一般式(III)
【0018】
【化9】
【0019】(上記式中で、R1 ,R2 ,R5 およびR
6 は上記一般式(I)及び(II)で定義したとおりであ
る。)で表されるN−チエニルアミノメチレン酢酸誘導
体の製造方法に存する。以下、本発明につき詳細に説明
する。
【0020】前記一般式(I)、(III)、(V)、(V
I)で表される化合物において、R1およびR2 で定義さ
れるハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子等が挙げられ、C1 〜C6 のアルキル基としては、
メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピ
ル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチ
ル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキ
シル基等が挙げられ、置換基を有してもよいフェニル基
としてはフェニル基、パラ−クロロフェニル基、パラ−
メチルフェニル基等が挙げられ、置換基を有していても
よいナフチル基としては1−ナフチル基、2−ナフチル
基、5−クロロ−1−ナフチル基、6−メチル−2−ナ
フチル基等が挙げられ、C1 〜C6 のアルキルスルホニ
ル基としては、メチルスルホニル基、n−プロピルスル
ホニル基、iso−プロピルスルホニル基等が挙げられ
る。
【0021】前記一般式(I)で表される化合物におい
てR3 で定義されるC1 〜C6 のアルキル基としては、
メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピ
ル基,n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチ
ル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキ
シル基等が挙げられる。前記一般式(II)で表される化
合物においてR4 で定義されるC1 〜C6 のアルキル基
としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、is
o−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、s
ec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル
基、n−ヘキシル基等が挙げられる。
【0022】前記一般式(II)、(III)および(VI)で
表される化合物においてR5 で定義されるC1 〜C6
アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル
基、iso−プロポキシカルボニル基、n−ブトキシカ
ルボニル基、iso−ブトキシカルボニル基、sec−
ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル
基等が挙げられる。
【0023】前記一般式(II)、(III)および(VI)で
表される化合物においてR6 で定義されるC1 〜C6
アルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピ
ル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブ
チル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−
ペンチル基、n−ヘキシル基等が挙げられる。本発明の
製造工程を以下に示す。
【0024】
【化10】
【0025】(上記式中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R
5 ,R6 は前記定義に同じ。) まず、アミノチオフェンカルボン酸エステル誘導体
(I)の加水分解を行う(工程A)。この工程はカルボ
ン酸の低級エステルの通常の加水分解工程であり、アル
カリ条件下水または含水溶媒、例えば含水THF、含水
アルコールまたは含水DMF中、0〜150℃で行わ
れ、好ましくは20〜120℃で行われる。
【0026】(工程A)により生成したカルボン酸誘導
体(V)を単離することなく溶媒としてアルコール類、
好ましくはエタノールを加えた後、鉱酸または酢酸等の
有機酸、好ましくは酢酸を加えて反応液を酸性にし、0
〜40℃、好ましくは10〜30℃で、30分間〜24
時間、好ましくは1〜4時間反応させることによって、
緩やかに脱炭酸反応を進行させ、前記一般式(VII)で表
される脱アルコキシカルボニル体に導くことができる。
この(工程B)は必要ならばTLC、またはHPLC等
の通常の分析方法を用いて分析し、反応の追跡が可能で
ある。本発明の方法では、上記中間体(V)は単離され
ることなく、脱炭酸され、以下の工程に付される。
【0027】(工程B)が完了した段階で、反応液に前
記一般式(II)で表されるアルコキシメチレン酢酸誘導
体を加えて、0〜40℃、好ましくは10〜30℃で反
応させることにより、前記一般式(III)で表されるN−
チエニルアミノメチレン酢酸誘導体が得られる。なお
(工程B)においては、TLC,HPLC等の方法で反
応過程を分析することが望ましく、アミノチオフェンカ
ルボン酸誘導体(V)の脱アルコキシカルボニル体(VI
I)への転換を分析する。これにより次工程Cにおいて、
アルコキシメチレン酢酸誘導体(II)と反応させた際
に、N−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体(III)に副
生成物として混入してくる前記一般式(VI)の化合物の
生成を大幅に減少させることができる。
【0028】以上のように得られた前記一般式(III)の
N−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体は、公知の分離
精製手段、例えば濾取、濃縮、抽出、クロマトグラフィ
ー、再沈澱、再結晶等の手段を適宜使用することによっ
て任意の純度のものとして単離できる。かくして抗菌剤
または抗高血圧剤などの医薬品として有用なチエノ
[3,2−b]ピリジン誘導体の合成中間体として有用
なN−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を高収率、高
純度で得ることが出来る。
【0029】
【発明の効果】本発明の方法に従い、アミノチオフェン
カルボン酸エステル誘導体を脱アルコキシカルボニル体
に導いた後、アルコキシメチレン酢酸誘導体と反応させ
ることによって、抗菌剤または抗高血圧剤などの医薬品
として有用な、チエノ[3,2−b]ピリジン誘導体の
合成中間体であるN−チエニルアミノメチレン酢酸誘導
体を高収率、高純度で得ることが出来る。
【0030】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明は、これら実施例により何ら限定されるものでは
無い。 実施例1 3−(2,2−ジエトキシカルボニルエテニル)アミノ
チオフェン(前記一般式(III)中、R1 およびR2 が水
素原子、R5 がエトキシカルボニル基、R6 がエチル基
で表される化合物)の合成 水酸化ナトリウム11.2g(282.7ミリモル)
を、水340mlに溶解し、これに3−アミノチオフェ
ン−2−カルボン酸メチルエステル40.4g(257
ミリモル)を加え、30分間加熱還流した。反応液を、
室温まで冷却した後エタノール400mlを加え、更に
酢酸17.7ml(308.4ミリモル)を1時間かけ
て滴下した。滴下終了後更に1時間攪拌してHPLC分
析(カラム:Novapak ODS,移動相:水/メ
タノール/トリエチルアミン=20/80/0.4、流
速:0.8ml/min)にて脱アルコキシカルボニル
体(3−アミノチオフェン)の生成を確認し、これにエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステル61g(28
2.7ミリモル)を加え、室温で1時間攪拌した。反応
液に水600mlを加え、室温で1時間攪拌した後に析
出した結晶を濾取し、目的化合物3−(2,2−ジエト
キシカルボニルエテニル)アミノチオフェン61.3g
(収率89.0%)を得た。
【0031】m.p.:80−82℃ IR(KBr)cm-1:3443,1684,163
6,1603,1267,1238 NMR(CDCl3 )δ:1.26〜1.41(6H,
m),4.18〜4.35(4H,m),6.86(1
H,d),6.99(1H,d),7.33(1H,d
d),8.39(1H,d),11.03(1H,d)
【0032】実施例2 3−ブロモ−4−(2,2−ジエトキシカルボニルエテ
ニル)アミノチオフェン(前記一般式(III)中、R1
水素原子、R2 が臭素原子、R5 がエトキシカルボニル
基、R6 がエチル基で表される化合物)の合成 水酸化ナトリウム2.71g(67.8ミリモル)を、
水68mlに溶解し、これに3−アミノ−4−ブロモチ
オフェン−2−カルボン酸メチルエステル8.0g(3
3.9ミリモル)を加え、1時間加熱還流した。反応液
を室温まで冷却した後、エタノール80mlを加え、更
に酢酸4.23ml(74.6ミリモル)を1時間かけ
て滴下した。滴下終了後更に1時間攪拌して実施例1と
同様にHPLC分析にて脱アルコキシカルボニル体(3
−ブロモ−4−アミノチオフェン)の生成を確認し、こ
れにエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル8.0
6g(37.3ミリモル)を加え、室温で1時間攪拌し
た。反応液に水120mlを加え、析出した結晶を濾取
し、目的物である3−ブロモ−4−(2,2−ジエトキ
シカルボニルエテニル)アミノチオフェン11.7g
(収率98.7%)を得た。
【0033】m.p.:90−93℃ IR(KBr)cm-1:3430,1684,164
7,1595,1260 NMR(CDCl3 )δ:1.30〜1.41(6H,
m),4.21〜4.38(4H,m),6.91(1
H,d),7.32(1H,d),8.35(1H,
d),11.00(1H,d)
【0034】参考例 3−(2,2−ジエトキシカルボニルエテニル)アミノ
チオフェン(前記一般式(III)中、R1 およびR2 が水
素原子、R5 がエトキシカルボニル基、R6 がエチル基
で表される化合物)の合成 特開昭57−116077号公報に記載の方法に従っ
て、表題の化合物を合成した。
【0035】水酸化ナトリウム7.0g(174.9ミ
リモル)を、水180mlに溶解し、これに3−アミノ
チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル25.0g
(159.0ミリモル)を加え、30分間加熱還流し
た。これを室温まで冷却し、室温下に濃塩酸を加えpH
<5.0とし、析出した結晶(3−アミノチオフェン−
2−カルボン酸)を濾取した。これにテトラヒドロフラ
ン25mlおよびエトキシメチレンマロン酸ジエチルエ
ステル41.3g(190.8ミリモル)を加え、テト
ラヒドロフランおよび生成するエタノールを留去しなが
ら、85〜90℃で2時間攪拌した。冷却後水およびク
ロロホルムを加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を
合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
離液、クロロホルム/n−ヘキサン=2/1)により精
製し、さらにイソプロピルエーテル/n−ヘキサンによ
り再結晶して目的化合物3−(2,2−ジエトキシカル
ボニルエテニル)アミノチオフェン20.4g(収率4
7.7%)を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平2−503317(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 333/36

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下記一般式(I) 【化1】 (上記式中で、R1 およびR2 はそれぞれ独立して水素
    原子、ハロゲン原子、C 1 〜C6 のアルキル基、置換基
    を有してもよいフェニル基もしくはナフチル基、C1
    6 のアルキルスルホニル基またはシアノ基を表し、R
    3 はC1 〜C6 のアルキル基を表す。)で表されるアミ
    ノチオフェンカルボン酸エステル誘導体を加水分解およ
    び脱炭酸して脱アルコキシカルボニル体を得、次いで該
    脱アルコキシカルボニル体を下記一般式(II) 【化2】 (上記式中で、R4 およびR6 はそれぞれ独立してC1
    〜C6 のアルキル基、R 5 はC1 〜C6 のアルコキシカ
    ルボニル基またはシアノ基を表す。)で表されるアルコ
    キシメチレン酢酸誘導体と反応させることを特徴とする
    下記一般式(III) 【化3】 (上記式中で、R1 ,R2 ,R5 およびR6 は上記一般
    式(I)及び(II)で定義したとおりである。)で表さ
    れるN−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体の製造方
    法。
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