CN1335757A - 可用于快速凝血和止血的止血聚合物 - Google Patents

Abstract

此处提供了新的止血聚合物组合物,该聚合物组合物包含含不带电荷的有机羟基的物质和含至少卤素原子和环氧基之一的物质,其特征为在创伤或出血点诱导快速凝血和止血。此处还提供了使用这种新聚合物组合物的方法。

Description

可用于快速凝血和止血的止血聚合物

                    发明背景

本申请要求1998年11月12日提交的临时申请流水号60/108,185及1999年4月13日提交的未决申请流水号09/290,846的优先权，此处引用作为参考文献。

本发明涉及新的止血聚合物组合物，该组合物包含含不带电荷的有机羟基的物质和含至少卤素原子和/或环氧基之一的物质。该聚合物对于在创伤或出血点快速诱导凝血和止血特别有效。本发明还提供了使用这种止血聚合物的方法。

                        发明领域

创伤在本质上是对组织完整性的破坏，创伤愈合指导致创伤收缩、闭合、和愈合的一系列复杂的生物化学和细胞事件。创伤处理指保护创伤免于可能延误愈合过程的其它创伤和/或环境因素。为此目的，提倡包括使用抗生素和适当敷料的联合的系统和局部处理，以促进创伤愈合。

创伤敷料的主要功能是通过模拟上皮的天然屏障功能来提供最佳愈合环境。因此，在实践中，创伤敷料最低限度应当：

i)控制出血，

ii)在愈合开始前从外部环境分隔并保护创伤或出血点，

iii)预防进一步的污染或感染，并

iv)在创伤表面维持潮湿的微环境。

公认创伤或出血点的感染促进进一步的组织损伤和炎症，由此可能阻碍创伤愈合。这种污染可能由于与被感染物体的接触或者污垢、尘埃、或微生物的侵入，或发生于损伤时或随后来自主体自身皮肤。结果，随后的进一步创伤修复被炎症的发展所阻碍，包括血管渗漏、裂解性酶类的释放和激活、自由基的产生、氧的消耗、和组织神经末梢的敏化。因此，假如限制炎症的措施不危害组织的抗感染能力和重要的巨噬细胞功能，则这些措施将促进创伤愈合。

局部出血的控制在创伤处理中是至关重要的，尤其是在军队以及民间的使用中，诸如外伤治疗和一般性急救措施。当建议进行控制出血的尝试时，如下文所述，控制出血的传统方法具有许多缺点。

控制局部出血(包括外部出血)的传统方法提倡使用能够吸收250ml血液的棉纱布垫。这种用法在军队中很常见，特别是在民间外伤医疗包中。然而，由于棉垫不能启动或加速凝血，通常认为它们是消极敷料。

控制出血(即创伤闭合)的另一种方法提倡使用外科缝合线和缝合器。虽然认为缝合线为创伤提供足够支持，但是缝合线在创伤处引起额外创伤(因为针和线需要穿过组织)、费时，而且在皮肤上留下难看的疤痕。外科缝合器经改进加速创伤闭合且提供改进的整容效果。已知这些方法产生额外创伤，且需要使用辅助器械，通常是用于安置并使用它们的昂贵器械。

创伤愈合是涉及诸如细胞、细胞外基质(ECM)成分和细胞微环境等因素的复杂过程。本质上，所有创伤愈合都涉及损伤组织的修复或替换。虽然所有这些过程都涉及某些基本原则，但是这些修复或替换的精确本质取决于所涉及的组织。

作为背景，作为止血过程的一部分，凝块形成常常是应答外伤的救命过程，并能够阻滞切断的血管中的血流。另外，常常需要启动或增强身体自身的止血过程。例如，严重创伤后，受害人在终止创伤引起的出血中可能需要补充援助。

通过复杂的级联反应(称为凝结级联)发生的凝血，涉及经由Xa因子、钙、和其它辅助物质的相互作用，由凝血酶原形成凝血酶。关于凝血级联的出色综述，读者可以拜读K.G.Mann的文章，国际血栓和止血学会第17次会议，Medscape，1999年，此处引用全部内容作为参考文献。

在创伤愈合中，凝结级联的最后阶段导致不溶性纤维蛋白的形成，即形成血凝块的不溶性结构。纤维蛋白由纤维蛋白原在存在其它血浆成分时形成，最值得注意的是凝血酶和因子XIII，其中凝血酶将纤维蛋白原和因子XIII转变成它们的活性形式。

在血液循环系统中，凝血酶不以活性状态而以无活性前体凝血酶原的形式存在。但凝血酶通过通常称为外在和内在途径的两种机制之一激活。当血液在体外接触玻璃(如试管)或其它带负电的表面时，内在途径激活凝血酶。另一方面，当血液接触产生组织型促凝血酶原激酶的损伤组织时，外在途径激活凝血酶。

经过过去的十年，对创伤愈合过程的更好理解及现代外科缝合技术的改进显著改进了创伤治疗。这些改进又促进了适当补充材料的使用，诸如纤维蛋白胶水、密封剂或粘合剂，从而加速止血并优化创伤闭合的条件和控制。还包括在创伤处理中使用凝血酶的建议。

使用外源凝血酶作为凝结增强剂或止血剂在本领域是已知的。例如，凝血酶通常用于外科或紧急情况。通常将其以粉末或溶液形式局部应用于创伤或出血点。然而，使用凝血酶作为用于诱导凝结和止血的单一试剂被限制于较小的凝块或损伤。单独使用常常是不够的，而且需要补充以发挥效果。

在更广泛的出血中，它通常用于将凝血酶保持于期望位置的基质上，由此提供凝块形成的结构。本领域已知的基质材料包括纤维蛋白泡沫状组合物和凝胶状海绵。然而，甚至在与这些基质材料的结合中，通常认为凝血酶不能在动脉出血中诱导凝结和止血。

使用凝血酶作为诱导凝结的佐剂的另一种方法涉及在创伤处与经分离的血浆一起应用凝血酶。

含纤维蛋白原和凝血酶作为组织或止血剂、胶合剂、或密封剂的治疗性组合物是已知的。参阅E.P.Cronkite等人，J.A.M.A.124：976，1944；及R.T.Tidriek和E.D.Warner，外科(Surgery)15：90，1944。

血浆，正如其名，指血液的液体部分。血浆的主要成分是蛋白质、阴离子、和阳离子。蛋白质包括清蛋白和球蛋白。阴离子主要是氯化物和重碳酸盐，阳离子主要是钠、钾、钙和镁。血浆还循环免疫球蛋白和用于形成凝块的几种重要成分。

经分离的血浆通常在需要前几小时由自体或非自体血液来源获得，并冻存、冷沉淀、然后在出血点与凝血酶结合前融解。

来自自体血液来源的血浆的优点是其使用排除了人类病毒传播的顾虑。然而，使用这种制剂的缺点包括不可预知的粘合强度。另外，可能只能获得有限数量的产物，而不能满足需要。因此，由于血浆必须在使用前几小时或通常一天前获得，使得为了促进凝血使用经分离的血浆作为凝血酶佐剂受到显著阻碍。当紧急情况发生而没有足够时间或因为其它原因不能分离血浆时，问题更严重了。

非自体血浆的优选供体是除了人类之外的其它哺乳动物。然而，近年来对于使用患者以外来源的血液产品的顾虑，即向患者传播传染病的风险，严重妨碍了非自体血浆的使用。

综上所述，以前的技术提出了基于纤维蛋白原的疗法，正如基于凝血酶的疗法，这种方法也有许多缺点。

纤维蛋白原是在所有脊椎动物血浆中发现的可溶性蛋白质，当与凝血酶接触时，聚合成为不溶性凝胶样网状结构。纤维蛋白原的聚合形式称为纤维蛋白。由纤维蛋白原到纤维蛋白的转变在脊椎动物的正常止血中是决定性的。

纤维蛋白原在血浆蛋白质中占大约2-4g/L。纤维蛋白原分子是单体，分子量约为340,000，是杆状或椭圆形粒子。已经确认，纤维蛋白原的循环形式由2个相同单位的二聚体组成，每个单位包含3种多肽，称为α、β和γ。“A”和“B”表示氨基末端的两条小肽，分别称为血纤肽A和血纤肽B。在纤维蛋白原的转变中，凝血酶由纤维蛋白原切下血纤肽A，产生纤维蛋白I复合物，随后切下血纤肽B，产生纤维蛋白II复合物。对血纤肽A和B的这种切割将纤维蛋白原的分子量降低了非常小的量，即340,000道尔顿中的大约6,000，但是暴露了聚合位点。

纤维蛋白原蛋白质包含对最终组装成纤维蛋白网状结构重要的大量结合位点。关于纤维蛋白原结构的详细综述，参阅B.Blomback，“纤维蛋白原和纤维蛋白的形成及其在纤维蛋白溶解中的作用”，J.Goldstein编，《血液生物技术》(Biotechnology of Blood)，第11章，第225-269页，Butterworth-Heinemann出版社，马萨诸塞州波士顿市，1991。关于凝血的机制和纤维蛋白原的结构的综述，参阅C.M.Jackson，生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)49：765-811，1980；及B.Furie和B.C.Furie，细胞(Cell)53：505-518，1988。

经过过去十年，纤维蛋白作为表面凝结剂用于启动止血的局部应用，医学界将纤维蛋白的这种用法称为“纤维蛋白胶水”。

纤维蛋白胶水包含人类纤维蛋白原和牛凝血酶的混和物，并以装有纤维蛋白原和凝血酶溶液的分离药水瓶的试剂盒出售。这些溶液混和在一起，并以多种方式应用于创伤，包括糊剂、喷雾剂或贴剂。然而，纤维蛋白胶水对于止血治疗是不合适且无效的。含纤维蛋白胶水的贴剂的混和、浸泡、和包裹需要费时且累赘的步骤。每一个制备步骤引入潜在的误差，因此其功效随手术室操作人员的经验而变化。此外，在这种溶液的配制过程中发生进一步的出血，溶液被严重的出血冲走。尽管纤维蛋白原组合物和外科技术取得了进展，但是在实现止血中的这些缺点需要发展合适的产品。

同样，这种蛋白质的物理或化学特性(例如溶解度)显著限制了其使用。参阅美国专利号4,650,678、EP 085 923 B1、EP 085 923 B2、和EP 085 923 A1，所有这些详细描述了由经冷冻干燥的材料(为临床使用而长期保存的纤维蛋白原的优选形式)重建纤维蛋白原的难度。此外，专利’678还指出作为有效胶合剂组合物的纤维蛋白原溶液必须含大约80mg/ml或更多的可凝结纤维蛋白原。

纤维蛋白胶水(密封剂、胶合剂)基于纤维蛋白原的生理学基本功能，并证明比非生物学胶合剂更有优势，因为基于纤维蛋白的胶水模拟天然的凝结级联，并通过模仿凝结的最终阶段而增强愈合过程，由此有助于纤维蛋白凝块的形成。

传统的纤维蛋白胶水/密封剂通常由作为第一组分的经浓缩人纤维蛋白原、牛抑酶肽、和因子XIII及作为第二组分的牛凝血酶和氯化钙组成。当存在钙离子时，纤维蛋白原和纤维蛋白稳定因子XIII的激活与凝血酶产生稳定的纤维蛋白凝块。制备纤维蛋白胶水最常用的方法是，临使用时同时混和由合并人血获得的经浓缩纤维蛋白原混和物、牛凝血酶、和钙离子。或者，预先混和这些组分以利于聚合。

通常，当依次将这些组分应用于组织时，首先将纤维蛋白原溶液应用于组织。然后，向组织上的纤维蛋白原溶液应用少量高度浓缩的凝血酶和/或因子XIII溶液以促进凝结。通常，还加入纤维蛋白溶解抑制剂以预防处理组织部分过早的裂解和过早的破裂。然而，由于需要单独制备、储存、并应用单个组分来配制胶合剂，该技术非常昂贵且复杂。另外，该技术费时且难以控制。

非人类组分的加入，通常是用于人类治疗的纤维蛋白胶水制剂中的牛凝血酶，产生严重的甚至致命的过敏反应。胸和心血管外科杂志(J.Thorac.cardiovac.Surg.)105：892(1993)中报导了，由针对牛的蛋白质(诸如牛凝血酶)的抗体与人的蛋白质(包括凝血酶和因子V)的交叉反应引起的止血异常。类似的，欧洲小儿外科杂志(Eur.J.Pediatr.Surg.)2：285(1992)中检测并描述了随着使用这些含纤维蛋白和牛凝血酶的胶水发生的异物反应。众所周知，牛凝血酶是传染性牛海绵状脑炎(BSE)和针对哺乳动物的其它病毒病原体的载体。此外，牛凝血酶是潜在的抗原，能够在人体内引起免疫学反应。因此，使用牛凝血酶能够产生对牛凝血酶接受者的不利影响。参阅D.M.Taylor，医院传染杂志(J.of Hospital Infection)18(增刊A)：141-146，1991；S.B.Prusiner等人，康奈尔兽医(Cornell Vet)81(2)：85-96，1991；及D.Matthews，皇家健康协会会刊(J.Roy.Soc.Health)3-5，1991年2月。

另外，用于上述纤维蛋白胶水的纤维蛋白原通常由人血浆通过冷冻沉淀和使用多种试剂的沉淀浓缩得到，如聚乙二醇、乙醚、乙醇、硫酸铵、或甘氨酸。永远存在针对传统纤维蛋白胶水制剂中纤维蛋白原组分的免疫反应的风险。

关于纤维蛋白密封剂的出色综述，参阅M.Brennan，血液综述(Blood Reviews)5：240-244，1991；J.W.Gibble和P.M.Ness，输血(Transfusion)30：741-747，1990；H.Matras，口和上颌外科杂志(J.Oral Maxillofac.Surg.)43：605-611，1985；及R.Lerner和N.Binur，外科研究杂志(J.of Surgical Research)48：165-181，1990。目前使用纤维蛋白胶水的主要问题是使用由人捐献者获得的纤维蛋白胶水/密封剂向治疗的患者传播传染病的威胁，诸如AIDS和乙肝和丙肝。参阅，眼外科(Opth.Surg.)23：640，1992。

对于上述病毒感染风险的另一种解决方法提倡提供来自除了人之外的哺乳动物来源的纤维蛋白原。例如，在美国专利号4,377,572和4,362,567中公开了可以由除了人之外的哺乳动物物种提供的纤维蛋白原组合物。然而，它们描述的治疗性组合物据称含有至少大约70mg/ml或更多的纤维蛋白原(在治疗点进行任何稀释前)，潜在地导致存在显著量的其它或抗原性蛋白质污染，由此产生与严重免疫应答有关的风险。

综上所述，本领域从业人员试图提供利用自体纤维蛋白的纤维蛋白胶水制剂，即纤维蛋白胶水的纤维蛋白原组分由患者自身血液提取。优选使用自体纤维蛋白密封剂，因为它排除了传播血液传播传染病(如乙肝、非甲非乙肝炎、和获得性免疫缺陷综合症(AIDS))的风险，这些传染病可能存在于由合并人血浆提取的纤维蛋白原组分中。参阅L.E.Silberstein等人，输血(Transfusion)28：319-321，1988；K.Laitakari和J.Luotonen，喉头镜(Laryngoscope)99：974-976，1989；和A.Dresdale等人，胸外科记录(The Annals of ThoracicSurgery)40：385-387，1985。然而，由于个别患者(捐献者)的变异性，这些制剂的纤维蛋白原含量存在显著变异。因此，使用这些制剂的不利因素，准确的说，是难以预测其临床有效剂量。因此，这种用法的治疗价值有限。

美国专利号5,185,001公开了术前制备自体血浆纤维蛋白以诱导局部止血的方法。然后将自体血浆纤维蛋白与生理学可接受的凝血酶溶液同时施用于治疗点以引起该位点的止血。还公开了自体血浆纤维蛋白和凝血酶溶液。与本发明的教导相反，该发明的实践限制于自体血浆制剂。

授予Heimburger等人的美国专利号5,407,671、EP 253 198 B1、和EP 253 198 A1公开了单组分组织胶合剂，在水溶液中含纤维蛋白原、因子VIII、凝血酶抑制剂、凝血酶原因子、钙离子、和其它适当成分。Heimburger的胶合剂可以冻干并保存至使用。当需要胶合剂时，将冻干固体在溶剂(诸如水)中溶解，从而重建液体形式。与本发明相反，实践此专利描述的发明需要合并多种成分。

美国专利号5,330,974提倡含纤维蛋白原、因子XIII、凝血酶抑制剂、凝血酶原因子、钙离子、和(适当的)纤溶酶的组织胶合剂。其中公开的发明目的在于在创伤处应用组织胶合剂，其中与待胶合创伤处天然存在的加速剂协同作用的组织胶合剂组分，导致由胶合剂中的凝血酶原释放胶合必需的凝血酶。然而，实践此专利的发明需要合并上述成分。

美国专利号5,804,428、5,770,194、5,763,411、和5,750,657都是关于纤维蛋白密封剂及其使用方法。上述专利中公开的纤维蛋白组合物包括能够转变成纤维蛋白聚合物的纤维蛋白单体的任何形式。上述专利公开的发明的方向是含纤维蛋白I单体的纤维蛋白组合物，纤维蛋白I单体能够在不使用凝血酶或因子XIII的情况中自发形成纤维蛋白I聚合物。产生的纤维蛋白I聚合物是纤维蛋白凝块。

重要的是，纤维蛋白I单体的来源是不相干的，只要产生的纤维蛋白I单体能够转变成纤维蛋白I聚合物。组合物中纤维蛋白I成分的来源包括血液、分泌纤维蛋白原的细胞培养物、和重组纤维蛋白原，其中血液是优选来源。值得注意的是，实践上述专利公开的发明限制于需要从合并的血液来源或从患者分离纤维蛋白I，后者排除了传播传染病的风险。另外，上述专利的发明与本发明的不同在于，它们需要基于纤维蛋白的组合物，这与本发明的范围相反。

美国专利号5,624,669和5,575,997是关于生物相容性单体组合物(组织胶合剂)及其使用方法。生物相容性单体组合物由通式CHR.dbd.CXY描述，其中X和Y都是强的亲电子基团，R是H，或者，假如X和Y都是氰基，则R是C.sub.1-C.sub.4烷基。在两项专利公开的发明中，单体的范例是α-氰基丙烯酸酯，如下所述，具有许多缺点。

美国专利号5,804,428、5,770,194、5,763,411、5,750,657、5,510,102、4,298,598、4,362,567、4,377,572和4,414,976提供了其它含纤维蛋白原的胶合剂组合物及其制备方法。

纤维蛋白胶水具有的其它缺点是，为了形成有效的胶水，必须分开保存各种成分直至使用，而且凝血酶必须维持于30℃或以下。

同样，以液体使用的纤维蛋白胶水具有低机械特性。另外，配制液体纤维蛋白胶水费时，而且凝血酶(更重要的是纤维蛋白原)难以溶解。

另外，虽然纤维蛋白胶水的设置非常快，只要3-4秒种，但是5分钟后其胶合强度仍没有增加(生物医学材料研究杂志(J.Biomed.Mater.Res.，26：481，1992)。

为了克服这些缺点，以前的技术建议快速作用的外科胶合剂。这样的一组胶合剂是α-氰基丙烯酸酯的单体形式。

美国专利号3,527,841(Wicker等人)、3,722,599(Robertson等人)、3,995,641(Kronenthal等人)、和3,940,362(Overhults)教导了α-氰基丙烯酸酯作为外科胶合剂的用法。此处引入所有上述参考文献作为参考。

通常，作为胶合剂或密封剂使用时，氰基丙烯酸酯以单体形式应用于待胶合或密封的表面，在该处，发生单体的原位阴离子聚合，产生期望的胶合或密封。植入物，诸如杆、网、钉、和板，可以由氰基丙烯酸酯形成，通常通过自由基引发的聚合而形成。

然而，在体内使用α-氰基丙烯酸酯单体和聚合物是危险的，因为它们潜在引起不利的组织应答。例如，已有报导，甲基-α-氰基丙烯酸酯在应用位点引起组织炎症。

例如，已经确认，术后使用氰基丙烯酸酯胶水作为密封剂或胶合剂会在接触的组织中引起毒性效应，由此导致组织坏死和异物免疫反应。参阅，例如，G.H.Epstein等人，耳鼻喉科年鉴(Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.)95：40-45，1986。相似的，已有报导，使用合成缝合线材料引起组织缺血和坏死。

针对α-氰基丙烯酸酯的不利组织应答似乎是由α-氰基丙烯酸酯聚合物在体内的生物降解过程释放的产物引起的。有人提出，甲醛是对不利组织应答负有主要责任的生物降解产物，尤其是在聚合物快速生物降解过程中产生的高浓度甲醛。参阅，例如，F.Leonard等人，应用聚合物科学杂志(Journal of Applied Polymer Science)10：259-272，1966；F.Leonard，纽约科学院年鉴(Annals of New YoukAcademy of Sciences)146：203-213，1968；Yin-Chao Tseng等人，应用生物材料杂志(Journal of Applied Biomaterials)1：111-119，1990；及Yin-Chao Tseng等人，生物医学材料研究杂志(Journalof Biomedical Materials Research)24：1355-1367，1990。综上所述，α-氰基丙烯酸酯并未在止血中广泛使用。

DEBRISAN被描述为创伤清洁珠和糊，其用途是清洁溃疡和创伤，诸如静脉停滞溃疡及被感染的外伤和外科创伤。重要的是，珠的使用限制于创伤凝结后的清洁。因此，它通过特别强调创伤的清洁以反抗促进凝血和止血而与本发明显著不同。另外，根据产品插入，其使用的副作用之一是“出血”，意味着它并不与凝血或止血有关。

用于诱导凝血和止血的上述方法和技术都不能提供用于治疗或预防非期望且过度失血的有效方法。最显著的缺点包括使用外源酶来促进凝结级联。提倡使用自体或非自体血液来源的技术同样具有缺点。重要的是，以前的方法都不能提供用于诱导快速止血的不含纤维蛋白原和酶的系统。

正因为如此，以前技术的上述空白已造成对适当止血聚合物组合物的迫切需要，它不仅在创伤或出血点诱导快速凝血和止血，而且由于它能够浓缩患者自身纤维蛋白原而不需要外源凝血酶，从而显著有助于形成凝块。

此处引用的所有专利、专利申请、和参考文献据此引用作为参考。

                    发明目的和概述

因此，本发明的主要目的是提供用于外科和其它医学目的的新的止血聚合物组合物。止血聚合物以最优选的形式提供快速止血，使得临床医生能够在创伤或出血点诱导凝血，从而使得创伤处的损伤组织迅速且立即粘连。

本发明的另一个方面是在不使用外源凝血酶的情况中显著促进组织以级联样方式愈合的止血聚合物组合物。

由于纤维蛋白原由患者自身血液在体内浓缩，本发明的止血聚合物组合物还降低了血液传播疾病(HIV和肝炎)的风险。

新的止血聚合物组合物消除或大大降低了免疫反应的风险。

本发明的实施方案致力于治疗哺乳动物的创伤或出血点的方法，包括在创伤或出血点应用治疗有效量的止血聚合物组合物，该组合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。

根据上述方法，在不加入外源凝血酶的情况中，聚合物组合物与血液或出血组织接触后发生凝血和止血。止血聚合物组合物与动脉血流或静脉血流接触后发生凝血和止血。

另一个实施方案提供干的、可除去的、储存稳定的、无菌的创伤敷料，它能够提供干的止血区，该敷料所含基质包含促止血量的治疗剂，从而加速在止血区内创伤表面与促止血剂之间的接触面上形成凝血和凝块。

本发明的另一种方法涵盖促进凝血和止血的方法，包括在创伤或出血点与药物有效载体或稀释剂一起施用止血聚合物组合物和生物活性剂，止血聚合物组合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子和环氧基之一的双官能物质的反应产物，其中官能团能够与有机羟基发生反应。

本发明的另一个方面提供了可用于快速诱导凝血和止血的药物组合物，包含治疗性有效量的止血聚合物以及药物可接受的载体或稀释剂，该止血聚合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子和环氧基之一的双官能物质的反应产物，其中官能团能够与有机羟基发生反应。

药物组合物可以进一步与生物活性剂组合。生物活性剂包括抗体、抗原、抗生素、创伤灭菌物质、凝血酶、凝血因子、传统化疗和放疗药物、VEGF、抗肿瘤剂(诸如制管张素)、endostatin、生物学应答调节剂、和其各种组合。还包括诊断性标记物。

另一个实施方案提供了用于诱导快速凝血和止血的绷带或敷料，包含治疗性有效量的止血聚合物，该止血聚合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子和环氧基之一的双官能物质的反应产物，其中官能团能够与有机羟基发生反应。

根据用法，绷带或敷料可以是任何形状或大小。敷料自身优选是柔性的，使得能够符合身体表面的轮廓并提供与创伤及周围区域的完全接触。创伤敷料优选干粉、凝胶、或多孔微球形式。

本发明的另一个实施方案提供了可用于诱导快速凝血和止血的药物组合物，包含治疗性有效量的止血聚合物，该止血聚合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子和环氧基之一的双官能物质的反应产物，其中官能团能够与有机羟基发生反应。

本发明的另一个实施方案涵盖血液凝结、创伤愈合组合物，它包含止血聚合物及药物可接受的载体或稀释剂，该止血聚合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子和环氧基之一的双官能物质的反应产物，其中官能团能够与有机羟基发生反应。

或者，血液凝结、创伤愈合组合物包含止血聚合物以及药物可接受的载体或稀释剂，止血聚合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子和环氧基之一的双官能物质的反应产物，其中官能团能够与有机羟基发生反应。

气雾剂还可以包含适当的推进剂，选自CO₂、N₂、空气、或任何其它适当推进剂。

另一个实施方案是关于还包含至少下列一项的止血聚合物组合物：胶原、纤维蛋白原和凝血酶。

本发明还提供了包含新的止血聚合物组合物的试剂盒。

本发明的上述和其它目的、特征、和优势将由下文更详尽的描述。

                    附图的简要描述

图1和图1a是止血反应的示意图。此处描述了交联聚合物间产生的各种反应，这是止血聚合物组合物与血小板在创伤或出血点的内在特征。

图2描述了当止血聚合物组合物开始接触创伤或出血点并激活凝结级联时发生的表面反应。

图3描述了当应用止血聚合物组合物时在创伤或出血点的快速凝结过程中发生的凝结途径。

图4描述了本发明一个实施方案中止血区的俯视图和侧视图。

图5描述了用于实践本发明的不同基质纹理和材料的放大图。

图6描述了本发明另一个优选实施方案中包含中央部分的绷带的图，其中止血区粘附在基质的一侧。

图6(A)描述了显示包含止血区的止血垫的另一个实施方案。

图7显示了分隔基质的俯视图和侧视图。

图8描述了用于应用本发明的止血聚合物组合物的注射器样器械。

图9描述了本发明的另一个实施方案，显示一个施药枪，常用于应用止血加速剂(本发明的止血聚合物组合物)。

图10描述了用于将止血区置于创伤或出血点的钳子。

图11描述了纤维蛋白原在止血聚合物组合物表面的离子浓缩对血小板的激活。

                    发明详述

为了本发明的目的，使用下列定义：

“止血聚合物组合物”，也称为“止血聚合物”，指主要含两种成分的溶液或其它制剂：含不带电荷的有机羟基的物质与含至少一个卤素原子和/或环氧基的物质。组合物还可以称为HP15。HP15指1gG-150当置于含水环境时体积溶胀15倍。其分子量排阻限度是3×10⁵或更大。同样，HP20是HP15的改性形式，其交联度降低。其分子量排阻限度是5×10⁵或更大。

“级联样效应”指由向创伤或切口应用本发明止血聚合物开始的一系列反应，其中止血聚合物快速触发能启动生理学凝结过程的各种凝结因子和其它辅助性物质的释放。由于聚合物不是纤溶酶/纤溶酶原裂解反应的天然底物，止血反应不衰减，直至实现止血。

“外源凝血酶”指向创伤处加入外源凝血酶的操作。

“止血加速剂”也指本发明的止血聚合物组合物。

“止血区”指包含有效量的可用于在创伤或出血点加速凝血和凝块形成的止血聚合物组合物的适当基质。认为凝块形成发生于止血区与创伤或出血点表面之间的接触面。凝块形成由本发明聚合物组合物诱导，其中该组合物包含在形成一部分试剂区的基质中。本发明的干的止血聚合物组合物可以以有效促进并加速凝血的量散布于基质中或应用于基质表面。

“分隔基质”指将本发明的干的止血聚合物组合物与创伤或出血点表面分隔或者在其间形成屏障的材料。

“生物活性”指任何数量的能够与止血聚合物组合物联合使用的免疫学、免疫化学、或化学组合物。这些组合物包括(但不限于)抗体、抗原、抗生素、创伤灭菌物质、凝血酶、凝血因子、化疗和放疗药物、基因治疗剂/物质、或其各种组合。还包括诊断性标记物。基因治疗剂可以包括诸如损伤组织再生血管需要的VEGF等试剂。基因治疗剂还涵盖诸如endostatin和制管张素等试剂。可以使用众所周知的其它基因治疗或创伤灭菌物质，包括本领域技术人员已知的其它试剂。任何一种上述试剂可以通过适当标记物进行检测。

“快速凝血”指相对于不使用本发明聚合物组合物治疗相同创伤或出血点，在出血点控制出血或在创伤处形成血凝块需要的时间。令人惊讶的发现，假如使用本发明的新的止血聚合物，能够克服局部应用表面凝结剂(诸如纤维蛋白)(模仿凝血机制最终阶段)的传统方法的缺点。

“共表面”指在一侧的创伤/出血点结合反应区的面积及相邻面积，包括表面和层间面积，主要在三维止血聚合物基质的表面上。

“诊断性标记物”指本领域技术人员众所周知的传统标记物。例如(而非将诊断性标记物限制于那些指定物)可检测标记物，包括放射性和非放射性标记物，及光活化标记物。非放射性标记物的实例包括生物素/链霉亲和素系统。诊断性标记物可以用于监测治疗过程或创伤愈合过程。例如，可以将止血聚合物组合物缀合随时间释放或生物惰性的可检测标记物，并进入体内创伤处，使得能够监测创伤或使之成像，并监测其过程。例如，可以通过诸如经可检测标记的抗体等结合剂实现止血聚合物组合物的靶向。可以通过本领域技术人员已知的方法在体外(或里体)内检测施用的止血聚合物组合物的存在。

本发明是根据止血聚合物组合物能够通过在创伤或出血点浓缩患者体内的纤维蛋白原来诱导快速凝血的发现。与经浓缩的纤维蛋白原协同作用的止血聚合物组合物，激活患者的血小板和RBC，在不进入外源凝血酶的情况下，将凝血酶原转变成凝血酶。见图11。认为止血聚合物组合物的使用并非限制于下文实施例。事实上，止血聚合物组合物可用于所有哺乳动物(包括人)的快速凝血。

止血由患者血浆中存在的内源血小板的快速和持续的激活和凝集以级联样方式实现。由于该级联样效应，止血聚合物的胶合强度随时间(3-5分钟)显著增加，此期间由生理学或与纤维蛋白胶水获得最大胶合强度，并持续直至发生完全止血。

正如下文将详细描述的，本发明的新的止血聚合物组合物具有重要的临床优势。

例如，它将用作反抗外科切口或外伤割破组织的组织胶合剂、用于预防出血或覆盖开放创伤的密封剂、递送治疗性或其它生物活性试剂(诸如抗体、抗原、创伤灭菌物质样抗体、止痛剂、激素、传统化疗和放疗药物、基因治疗剂/物质、和诊断性标记物)的系统。基因治疗剂可以包括诸如损伤组织再生血管需要的VEGF等试剂。或者，创伤或出血点可能还需要妨碍血管生产的试剂。因此，还涵盖诸如endostatin和制管张素等可以与本发明止血聚合物组合物联合使用的试剂。将其中任何一种或组合与止血聚合物组合物联合的方法属于技术人员的技术范围之内，不再需要描述。

止血聚合物组合物可以单独或与其它止血剂(诸如胶原、凝血酶、阳离子聚氨基酸、凝血因子、等等)联合使用，从而在大面积外伤和出血的情况中提供即时止血。

由此，本发明的一个方面不仅关于创伤愈合和止血，还关于损伤组织的修复和再生。

聚合物组合物的液体形式制剂包括溶液、悬浮液、和乳状液。例如用于胃肠外注射的水或水－丙二醇溶液。本发明还涵盖另一种递送系统，穿皮递送，可以采取的乳膏剂、洗液、和/或乳剂的形式，而且可以包含于基质的穿皮贴剂或储存型中，这是本领域用于该目的的传统方法。

适用于注射方法的止血组合物的药物形式包括无菌水溶液或分散体，和用于即时配制无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况中，形式必须是无菌的，且流动性必须易于吸入注射器并射出。

它在制造和储存条件下可以是稳定的，且必须受到保护免受微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。

载体可以是溶剂或分散介质，包含(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇、等等)、上述的适当混和物、和植物油。例如可以通过使用涂层(诸如卵磷脂)、在分散体的情况中通过维持要求的颗粒大小、和通过使用表面活性剂维持适当的流动性。

止血聚合物组合物的溶液可以通过本领域技术人员已知的方法配制。分散体还可以在甘油、液体聚乙二醇、上述的混和物、和植物油中配制。在储存和使用的常规条件下，止血制剂包含防腐剂以预防微生物的生长。

对微生物作用的预防可以由多种抗细菌和抗真菌试剂获得，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠、等等。在许多情况中，优选包含等渗剂，例如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以由延迟吸收的试剂获得，例如单硬脂酸铝和明胶。

止血聚合物组合物优选以含药物可接受载体的无菌药物组合物施用，可以是许多众所周知的载体，诸如水、盐溶液、磷酸盐缓冲液、葡糖、甘油、乙醇、等等、或上述的组合。剂量优化可以通过施用止血聚合物并测定凝血和止血来确定。

根据本发明使用的药物组合物可以用一种或多种生理学可接受的载体以传统方式配制，包括有助于将活性组合物加工成药物制剂的赋形剂和辅助剂。适当配方取决于选定的施用途径。

对于注射，本发明的聚合物组合物可以配制成水溶液，优选生理学相容的缓冲液，诸如Hanks氏溶液、Ringer氏溶液、或生理盐缓冲液。对于穿粘膜施用，在配方中使用适用于待渗透屏障的穿刺。这些穿刺在本领域通常是已知的。

聚合物组合物的适当施用途径可以包括，例如，胃肠外递送，包括肌内、皮下、髓内注射，以及直接的心室内、静脉内、腹膜内、鼻内、或眼内注射；或局部施用。或者，可以以局部而非全身方式施用包含本发明止血聚合物组合物作为主要成分的药物组合物，例如，将聚合物组合物直接注射到实体瘤中。这可以在缓释配方中实现。

优选将止血聚合物组合物以两筒注射器施用，例如，一筒含止血聚合物组合物，另一筒含凝血酶。两种成分可以伴随应用或施用前混和。

止血聚合物组合物具有长保质期。它可以在室温或其左右保存2-5年。另外，聚合物组合物应用于人以在外伤和严重出血的情况中提供即时止血。

本发明的止血聚合物组合物经由聚合过程制备，包括含羟基的不带电荷的有机物与双官能有机物的反应。关于双官能有机物的细节可以在瑞典专利号865265中找到，此处引用作为参考文献。

简而言之，止血聚合物组合物是聚合过程的产物，最终导致形成不溶性的、三维交联的聚合物网状结构。产生的交联聚合物三维网状结构定义本发明止血聚合物组合物的聚合物珠或粒，由含羟基反应位点的不带电荷有机物与双官能有机物的卤素或环氧基的反应形成。当应用于创伤或出血点时，交联聚合物的三维网状结构可以采取凝胶、球体、纤维、网栅、或网的形状。珠的独特特征是存在三维止血级联反应区。三维聚合物网状结构的进一步特征是缺乏离子化基团，不溶于溶剂，但能够在溶剂中溶胀。另外，对于待体内分离的物质，即纤维蛋白原，止血聚合物组合物的聚合物珠是惰性的。

简而言之，直接应用聚合物组合物，或在出血创伤处与止血聚合物组合物间安置分隔基质，如分隔介质使止血聚合物组合物不直接接触创伤或出血点表面。

不受理论限制，希望止血通过血浆蛋白质(即纤维蛋白原和其它凝结因子)的浓缩发生在出血点。在止血级联反应过程开始时，根据蛋白质的分子尺寸和定义止血组合物珠的三维聚合物网状结构的孔径，珠通过吸收水、盐、血浆等在聚合物珠表面(第一层)吸收低分子量的血浆成分，同时在第一层外浓缩较大分子量的血浆蛋白质和纤维蛋白原。经浓缩的纤维蛋白原由此形成凝结因子的基质，低分子量和高分子凝结因子均浓缩在组合物珠的周围，并充满珠和创伤间的孔隙，以及珠之间的空间。应当注意，接近创伤处的珠在较远的那些之前形成基质，通常在它们接触血液时形成凝结基质。

本质上，经浓缩的凝结因子和止血聚合物网状结构捕获血小板，在存在Ca²⁺时，血小板再激活由凝血酶原向凝血酶的转变。带电荷的聚合物、纤维蛋白原、和任选的胶原暴露于损伤处，作为血小板和红血球(RBC)的结合位点。血小板发生破裂并释放血栓烷和ADP。这种释放诱导其它血小板吸附凝结因子Va、Xa、和Ca²⁺。该反应又引发患者体内的凝血酶原向凝血酶转变，凝血酶使经纯化的可溶性纤维蛋白原中的四个Arg-Gly肽键水解。产生的长纤维蛋白单体相互吸附，形成稳定的不溶性纤维蛋白凝块。结果，不需要外源凝血酶。

适当的含羟基物质是聚乙烯醇、糖醇、碳水化合物(即蔗糖、山梨醇)、多糖(即葡聚糖、淀粉、藻酸盐、纤维素)、和上述化合物的含羟基中性衍生物。

用于制备本发明止血聚合物组合物的适当双官能有机物的实例包括表氯醇、二氯醇、二环氧丁烷、二环氧丙基醚、乙二醇-二环氧丙基醚中的一种。

在存在碱性反应催化剂时，含羟基的有机物与双官能物质的共聚合可发生于水溶液中。理想的双官能物质含有1-10个原子的脂族基团，该脂族基团含至少卤素和环氧反应基团之一，通过与羟基的反应产生三维交联网状结构。

交联聚合物和血小板反应：

至于此处显示的图1和1a，是止血聚合物组合物的交联聚合物与创伤或出血点的血液血小板之间的反应。血小板与止血聚合物组合物的交联聚合物之间的反应可以导致两种状况，一种是血管收缩，另一种是血小板栓塞的形成。

A.血管收缩

最初，交联聚合物激活并使接触的血小板脱粒，该过程最终导致激活的血小板在凝集时释放5-羟色胺。5-羟色胺再使该区域内损伤的血管和邻近血管收缩。

B.血小板栓塞的形成

除了5-羟色胺，血小板的激活还导致ADP的释放和血小板磷脂(血小板因子1、2、3、和4)的暴露。这些血小板衍生的磷脂是非常重要的，并作为凝结因子可能复合并反应的表面。ADP引起血小板相互粘着并刺入。

另外，交联聚合物浓缩血浆中的冯·威利布兰德因子(vWF)(MW＞800,000)，导致其由受损的内皮细胞和血小板表面释放。冯·威利布兰德因子对血小板的稳固凝集非常重要，而凝血酶形成不可逆的血小板凝集(血小板栓塞)。

交联聚合物反应和血液蛋白质的浓缩：

交联聚合物珠随血液中液体成分(诸如水)、血浆、和血液的掺入而溶胀。本质上，本发明的珠的特征为防止或排除某些分子量的成分进入珠，由此将排除的成分在珠表面的外面或远处有效浓缩。然而，该分子量排阻限度随珠吸收的血液成分的类型而变化。

例如，吸水后，排阻限度约为300,000。此后，限度下降。同样，盐的进入降低对分子量约为200,000或更低的成分的排阻限度。同样，珠在吸收血浆或血液后，可能又限制分子量约为100,000或更低的成分的进入。因此，被珠吸收的血液成分的本质控制了珠边缘对凝结因子的吸收(浓缩)。因此，根据止血组合物珠在出血点吸收的成分类型，珠表面吸收了不同类型的凝血因子。本质上，根据限定组合物珠的聚合物网状结构的孔径大小，低分子量的血浆成分进入珠，由此主要在珠的近表面浓缩较低分子量的血浆蛋白质，与较高分子量的血浆成分结合，由此形成三维凝结基质。

因此，通过接触创伤或出血点，较少水合或干的止血聚合物组合物珠有效浓缩定义为分子量低于300,000(＜300,000MW)的低分子量血浆成分，和定义为分子量高于300,000(＞300,000MW)的较高分子量血浆成分，诸如纤维蛋白原，并有效形成基本包围组合物珠的三维凝结基质。例如见图11。

因子I-纤维蛋白原(MW 340,000)，主要在交联聚合物珠表面高度浓缩，由此触发血小板/凝集机制并提供转变成不溶性纤维蛋白的纤维蛋白原。由此，在止血组合物的交联聚合物珠周围浓缩的纤维蛋白原作为因子XII结合和酶原因子XII自激活的高度带负电表面。高分子量的激肽原(Fitzgerald因子)也结合高度带负电的纤维蛋白原表面。少量激活XII的存在导致其底物前舒血管素、因子XI、和高分子量激肽原的激活。前舒血管素和因子XI通过高分子量激肽原结合交联聚合物表面，高分子量激肽原也结合前舒血管素，而因子XI以与高分子量激肽原的复合物存在，为了增强表面结合的辅助因子原的激活，使得表面结合了更多的前舒血管素和因子XI。在交联聚合物表面，激活的XII能够切割前舒血管素形成舒血管素和激活的因子XI。舒血管素能够引发相互激活，产生其它激活的XII。交联聚合物/浓缩纤维蛋白原的相互激活机制比自激活快几个数量级。

概括而言，交联聚合物通过浓缩因子II(凝血酶原MW70,000)、V(MW330,000)、VII(MW50,000)、VIII(MW320,000)、IX(MW57,000)、X(MW59,000)、XI(MW143,000)、XII(MW76,000)、XIII(MW320,000)、高分子量激肽原(Fitzgerald因子MW120,000-200,000)、和前舒血管素(Fletcher因子MW85,000-100,000)加速了止血。

至于此处显示的图2和3，是在创伤或出血点施用止血聚合物组合物后发生的凝血级联的表面反应和凝结途径。

共凝集途径和交联聚合物浓缩的凝结因子：

A.内在途径

因子XII(MW80,000)被交联聚合物浓缩并激活。高分子量激肽原(Fitzgerald因子MW120,000-200,000)也与Fletcher因子(MW85,000-100,000)一起浓缩并激活其它因子XII。因子XII激活因子XI(MW143,000)，并引发凝集的内在途径。因子XI激活因子IX(MW57,000)，并可能要求激活的血小板磷脂表面。因子IX的激活由外在因子VII-TF复合物加速。因子VIII由交联聚合物高度浓缩，并在血小板磷脂表面与因子X一起激活。凝血酶激活VIII、X、和血小板磷脂复合物。内在途径与外在途径结合，形成因子X激活的常见途径。

B.外在途径

交联聚合物也在珠表面浓缩因子VII(MW50,000)。浓缩的因子VII由释放的内皮组织因子激活。因子VII也由交联聚合物激活的因子XII和XI激活。激活的因子VII也在外在途径的最后激活因子X。

C.常见途径

内在和外在途径聚集于因子X的激活。这些复合物成为常见途径并加速浓缩的因子X和因子II(凝血酶原)的转变以激活因子IIa(凝血酶)。由内在、外在、和常见途径产生的凝血酶的主要功能是由纤维蛋白原分子分开两个纤维蛋白肽，留下纤维蛋白单体快速聚合成为不溶性纤维蛋白。

凝血酶具有多种其它功能，包括在交联聚合物和激活的血小板磷脂表面激活因子V。因子V在血小板表面与因子II(凝血酶原)复合以产生凝血酶。凝血酶激活因子XIII(MW320,000)，因子XIII与聚合的纤维蛋白交联，形成稳定的纤维蛋白。凝血酶引起凝集的血小板稳固凝集，形成不可逆的血小板栓塞和纤维蛋白凝块。

分泌大量体液的开放创伤和相似身体损伤提出了非常棘手的包扎问题。创伤必须受到保护免受细菌感染，且必须提供对流出的体液的吸收。血管、身体组织、器官、或骨的出血功能引起导致低血量性休克和死亡的失血。在血友病和接受抗凝药物治疗的患者(诸如通常为心脏手术开出的术后药方)中，快速失血的问题甚至更严重。

值得赞赏的是，作为此处所述新专利的本质的止血聚合物组合物，可以本身在本领域已知的多种方式应用于创伤。它可以局部应用于创伤表面，或在应用保护性纱布敷料等后进入创伤。或者，如作为涂层、浸渍基质、或通过粘合剂，止血聚合物组合物可以掺入将应用于创伤的适当基质或底物。

相应的，提供干的、可除去的止血区，在创伤处诱导了凝血和凝块形成后可以除去。止血区包括含有效量的止血剂的适当基质。止血剂优选包含本发明的止血聚合物组合物。另一方面，止血剂可以同时包含本发明止血聚合物组合物和外源量的凝血成分，诸如凝血酶等。理想的止血剂是干的形式。这种新的止血区偶尔能够掺入任何创伤敷料，如贴剂、绷带等，可以用于封闭开放和流液的体伤。止血区必须含促止血量的止血剂。止血剂优选包含本发明的止血聚合物组合物，理想的是以干的形式存在，但是也可以使用组合物的其它形式。

至于此处显示的图4，是干的、储存稳定的、无菌的、可除去的止血区(12)的俯视图和侧视图。图6显示了含携带止血区(12)的底物(16)的创伤敷料。此处，物质(16)是柔性的底物，诸如粘性创可贴，具有包含止血区(12)的中央部分。

根据本发明的止血区(12)通过将促止血量的止血剂应用于基质(18)而产生，该止血剂有效加速创伤表面与止血区所含促止血剂之间接触面的血液凝结和凝块形成。止血剂含本发明止血聚合物组合物(止血加速剂(20))，由此优选包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少一个卤素原子或环氧基的双官能物质的反应产物，双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。

将止血聚合物组合物以层状形式应用是有利的，即将干粉形式的止血聚合物组合物喷在基质(18)的特定表面或一侧，然后将此表面称为“创伤接触面”。或者，可以将止血聚合物组合物的溶液掺入基质，并通过冻干法或传统方法进行干燥。

本发明的干的止血区可以是本质上已知的、用于创伤敷料的物理形式。例如，一种有用的形式是敷料岛，其中支持或覆盖片(如提供针对细菌的屏障的聚合材料)包含对压力敏感的医疗级粘性涂层，覆盖其一侧表面，而含本发明有效试剂的纱布或其它适当基质安置于将应用于创伤的粘性表面的中央，围绕用于吸附敷料的基质边缘的其它粘性涂层接触创伤周围的健康皮肤。

另一方面，止血聚合物组合物可以单独或作为止血区的一部分安置于将接触期望位点的固体支持物上，如绷带、缝合线、修补物、或敷料。然后安置这些支持物接触期望位点，直至(例如)形成纤维蛋白凝块。另一种优选形式是贴剂。

值得赞赏的是，通过接触敷料的“创伤接触面”，将干的、可除去的止血区应用于创伤或出血点。然后，将创伤敷料与创伤的接触维持足够时间，从而在“创伤接触面”与创伤的接触面上发生凝结并基本控制出血。优选以轻微压力将止血区维持于生物表面。在将基质中/上的试剂区用于控制创伤或出血点的出血的情况中，可以通过纱布或其它干的无菌材料对敷料施加压力从而简单固定。根据创伤的位置，可以用绷带(包括弹性绷带)缠绕试剂区，从而在创伤位点提供轻微压力。

优选将止血区的创伤接触面与创伤表面的接触维持大约4-20分钟，更优选4-13分钟，最优选大约6-10分钟。发明人发现该时间足以使试剂区加速接受者凝血级联，从而在创伤或出血点形成凝块。此后，可以除去含止血区的创伤敷料，并应用于另一创伤或出血点。这同样应用于本发明的另一实施方案，即止血贴剂、绷带等，均在适当底物上携带干的止血区作为其主要成分。

当通过暂时控制创伤处的出血将止血聚合物组合物应用于稳定创伤处时，当通过分割基质将其与创伤表面分开时，时间优选大约5分钟。

干的、可除去的试剂区敷料的独特特征是，与传统胶水不同，试剂区不要求任何外源人蛋白质成分，诸如纤维蛋白原、凝血酶、或任何其它血液衍生的凝结因子，由此避免导入不安全的污染病毒。

另外，与用于控制创伤或出血点的出血的传统方法的教导相反，本发明的干的、可除去的创伤敷料作为干的、可除去的止血区发挥作用，在其加速创伤或出血点的血液凝块的形成后可以除去。这与用于创伤处理的传统方法极其不同，传统方法要求将止血剂/组合物(诸如纤维蛋白胶水或含胶水的贴剂等)置于创伤或出血点，使得在出血点形成凝块。例如，含脱乙酰壳多糖的绷带/创伤敷料要求将脱乙酰壳多糖置于创伤或出血点，从而在该位点诱导形成凝块。相反的，当止血聚合物组合物球体溶胀时，它们变得比一段时间后最终将除去的基质的孔更大。

本发明的干的止血区的优选用途是用于抑制或完全终止实质器官的出血，诸如肝、肾、脾、胰或肺。试剂区的其它用途，尤其是止血贴剂的主要成分，包括在各种手术过程中抑制组织出血，诸如(但不限于)内科/腹部、血管科(特别是吻合术)、ufological、妇产科(特别是外阴切开术)、甲状腺、神经科、ENT、组织移植用途、和牙科手术。

基质(18)和分割基质可互换使用，包含止血聚合物组合物(20)。或者，基质可以是可生物降解的“基质”，如此处所述，可以应用于本发明的任何现行实施方案。它选自(但不限于)可吸收的明胶海绵、藻酸钙、藻酸钙/钠、胶原、和氧化的再生纤维素。使用酯化胶原或化学修饰胶原的基质例示于授予Sawyer的美国专利号4,390,519，此处引用作为参考。重要的是，考虑将止血创伤敷料中使用的其它传统基质与本发明的新的止血聚合物组合物一起使用。或者，基质是自身可膨胀的基质，在接触创伤处后膨胀。

应用本发明的止血聚合物组合物和/或其它添加剂的有利基质的实例包括可压缩基质。当接触水性介质时，该压缩基质自身膨胀。

止血区也可以用于在创伤或出血点表面及附近阻止细菌、真菌、和病毒污染和霉菌生长。这可以通过在散布或应用于基质表面前，将生物试剂(诸如抗细菌试剂等)与止血聚合物组合物混合来实现。

试剂区还可以包含用于递送到创伤或出血点的生物试剂。由此，试剂区单独或与其它物质一起提供机械屏障、微生物屏障、或其组合。试剂区的形式可以是创伤敷料、贴剂、外科屏障、绷带、或其组合。试剂区还可以采用与传统敷料、贴剂、或创可贴一起使用的局部治疗性配方。

试剂区还可以包含为局部治疗性应用选定的药剂。止血区的治疗性药剂成分可以包含单一试剂，诸如本发明的止血聚合物组合物。可以将药剂的组合掺入试剂区或创伤敷料，例如作为额外层。

还提供了含适当物质(携带/含上述止血区)的创伤敷料。含止血区的干的创伤敷料可以含有止血剂作为唯一试剂，优选新的干的止血聚合物组合物，以有效促进并加速接受者凝血途径的量分散于基质内或应用于基质表面，由此刺激凝块形成。另一方面，创伤敷料，如止血区，可以包含其它治疗性药剂。

在一个实施方案中，干的创伤敷料包含于密封的无菌包装中，有助于除去贴剂而不污染。这种包装可以是，例如，铝箔袋或易于灭菌的其它传统材料。放射，有利的伽马放射，被应用于将创伤敷料和包装材料一起灭菌。同样应用于含止血区的贴剂。

在另一个实施方案中，提供了双间容器。第一间含分隔基质，第二间含装在适当容器(如注射器)中的止血聚合物组合物。在现场使用时，将分隔基质应用于创伤表面，并将含干的止血聚合物组合物的注射器直接(虽然由分隔基质分开)应用于创伤处，时间足以减小或最小化该位点的出血，由此使急诊技师/外科医生能够更清楚的观察下面的外伤。

虽然微小割伤、烧伤、和擦伤很少感染，但皮肤中的任何破损都可能导致局部或甚至全身感染。特别关注免疫系统可能未完全形成的儿童或免疫受损的个体。相应的，本发明涵盖的创伤敷料将广泛用于这些人的创伤治疗。

作为止血区并将局部应用的创伤敷料还可以与粘性带一起以创可贴的形式应用，其中试剂区粘附在粘性支持物上。优选的，用于固定贴剂的粘性物接触皮肤的区域是多孔的。本领域技术人员熟知粘性带技术的优点，此处省略相应细节。

创伤敷料材料的一层或多层额外层，优选帮助吸收血液或其它渗出物的层，可以应用于试剂区/试剂袋。这些层可以作为该区的整合部分，由此产生更厚的区。或者，该层可以作为创伤敷料(如本发明的贴剂或弹性绷带或创可贴)的背侧(非创伤接触面)附属。特别是对于局部使用，该层可以包含超吸收剂，以从创伤处吸收渗出液。对于创伤敷料，包括还包含诸如贴剂(用于内科/外科手术应用)等底物的敷料，当贴剂整合了添加层时，建议该层应当是生物可降解的且药物可接受的。

可以单独或组合使用的治疗性药剂包括(但不限于)抗炎症止痛剂、类固醇抗炎症试剂、抗组胺剂、局部麻醉剂、杀菌剂和消毒剂、血管收缩剂、止血剂、化疗药物、抗生素、角质层分离剂、烧灼剂、和抗病毒药物、止血剂(诸如凝血酶、Ca²⁺、等等)、创伤愈合剂(诸如表皮生长因子(EGF))、酸性和碱性成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子α和β(TGFα和β)等、糖蛋白(诸如层粘连蛋白、纤维连接素、等等)、各种胶原。

抗炎症止痛剂的实例包括对乙酰氨基酚、水杨酸甲酯、水杨酸羟乙酯、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、吲哚美辛、双氯芬酸、阿氯芬酸、双氯芬酸钠、布洛芬、酮洛芬、甲氧奈普酸、普拉洛芬、非诺洛芬、舒林酸、芬氯酸、环氯茚酸、氟布洛芬、芬替酸、丁苯羟酸、比罗昔康、保泰松、羟基保泰松、氯非宗、喷他佐辛、甲嘧啶唑、盐酸羟哌噻酮、等等。类固醇抗炎症试剂的实例包括氢化可的松、前糖皮质激素、地塞米松、曲安奈德、氟西奈德、醋酸氢化可的松、前糖皮质激素乙酸酯、甲基前糖皮质激素乙酸酯、地塞米松乙酸酯、倍他米松、倍他米松戊酸酯、氟米松、氟甲松龙、倍氯米松二丙酸酯、等等。

抗组胺剂的实例包括盐酸苯海拉明、水杨酸苯海拉明、苯海拉明、盐酸氯苯那敏、马来酸氯苯那敏、盐酸异西喷地、盐酸曲吡那敏、盐酸异丙嗪、盐酸甲地拉嗪、等等。局部麻醉剂的实例包括盐酸狄布卡因、狄布卡因、利多卡因(塞罗卡因)、苯佐卡因、盐酸对-丁基氨基苯甲酸2-(二乙基氨基)乙酯、盐酸普鲁卡因、潘妥卡因(丁卡因、地卡因)、盐酸潘妥卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸羟基普鲁卡因、甲哌卡因、盐酸可卡因、盐酸哌罗卡因、达克罗宁、盐酸达克洛宁、等等。

杀菌剂和消毒剂的实例包括乙基汞硫代水杨酸钠、酚、麝香草脑、氯苄烷铵、氯化苄乙氧铵、氯己定、碘化聚维酮、氯化十六烷基吡啶、丁香酚、三甲基溴化铵、等等。血管收缩剂的实例包括硝酸萘甲唑林、盐酸四氢唑林、盐酸羟甲唑林、盐酸苯福林、盐酸曲马唑林、等等。止血剂的实例包括凝血酶、植物甲萘醌、鱼精蛋白硫酸盐、氨基己酸、氨甲环酸、卡巴克络、卡络磺钠、芦丁、橙皮甙、等等。

化疗药物的实例包括氯苯磺胺、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、甲磺灭脓、磺胺异恶唑、磺胺素嘧啶、磺胺甲二唑、硝肤醛、等等。抗生素的实例包括青霉素、甲氧西林、苯唑西林、头孢噻吩、头孢噻啶、红霉素、林可霉素、四环素、氯四环素、氧四环素、美他环素、氯霉素、卡那霉素、链霉素、庆大霉素、杆菌素、环丝氨酸、等等。

角质层分离剂的实例包括水杨酸、鬼臼树脂、podolifox、和斑蝥素(芜菁素)。烧灼剂的实例包括氯乙酸和硝酸银。抗病毒药物的实例包括蛋白酶抑制剂、thymadine激酶抑制剂、糖或糖蛋白合成抑制剂、结构蛋白合成抑制剂、吸附和吸收抑制剂、和核苷类似物(诸如阿昔洛韦、penciclovir、valacyclovir、和更昔洛韦)。

活性治疗性药剂的使用量取决于期望的治疗强度和待治疗区的类型。

另外，本发明创伤敷料的创伤接触面，如止血区，可以用颜色指示剂覆盖以帮助使用者，诸如黄色维生素B.sub.2(核黄素)或适当染料，例如血晶素。通过颜色编码的创伤接触面，使用者有意的避免触及或以其它发生污染干的创伤敷料的创伤接触面。同样应用于下文讨论的本发明其它实施方案。

除了诱导快速止血，发明人发现干的止血聚合物组合物还可以用于通过暂时延迟大量出血点的过度血流来稳定创伤或出血点。根据上述实施方案，提供了在创伤或出血点暂时稳定出血的方法，该方法提倡分别应用：

(i)将分隔基质(18)应用于创伤或出血点的表面；

(ii)在分隔基质上应用有效量的止血剂，以覆盖创伤或出血点；并

(iii)在创伤或出血点暂时稳定(表现为该位点的血流下降)后，除去分隔基质和止血聚合物组合物。

止血剂优选包含本发明的新的止血聚合物组合物的干燥形式，但是也可以使用组合物的其它形式。同样，也可以使用其它止血剂，只要它们在创伤或出血点诱导凝血。

干的止血聚合物组合物可以以技术人员众所周知的同时方式应用。止血聚合物组合物通常包含于适当容器中，可以包括具有近端、远端、和贯穿它们的腔的管，止血聚合物组合物就装在管腔中。容器还可以包括经改装以包装新的止血聚合物组合物的注射器，或可以经改装以包装止血聚合物组合物的任何其它容器，并可以用于将组合物应用于创伤位点的分隔基质上。继续上述实施方案，还涵盖了用于暂时稳定创伤或出血点的其它方法。本发明的干的止血聚合物组合物装在分隔基质(袋)中，袋作为适当的止血区递送容器。或者，可以使用绷带或任何其它装置，将分隔基质用于分开止血聚合物组合物与创伤或出血点。

采用的容器的类型取决于选择的分发方法，包括管、注射器、施药枪、等等。分发方法可以是手动的或泵、液体加压元件、带有管或喷嘴的可折叠容器、或与活瓣装置有关的气雾剂。优选的分发方法是干粉。

或者，分隔基质(18)可以附着在装有止血聚合物组合物的容器的开口，使其以一个单位应用于创伤和/或出血点，同时分隔基质分开止血聚合物组合物与创伤或出血点，使得聚合物组合物与创伤或出血点不直接接触。

分隔基质可以与止血区主要成分的基质是相同材料。事实上，在一个实施方案中，分隔基质应用于适当施药器(如注射器)尖端，并应用于创伤处。在创伤处诱导凝血和止血后，含促止血量的止血剂(诸如干的止血聚合物组合物)的分隔基质可以与容器/施药器的尖端分开，并留在创伤或出血点，直到除去含干的止血剂的容器后在创伤处形成凝块。此后，可以在创伤处形成凝块后，由创伤或出血点除去或剥去作为干的、可除去的止血区的分隔基质。

用于封闭创伤或出血点的切口的装置也是本发明的目的，其中装置所含适当容器在分隔基质分开的一端包含止血聚合物组合物。

至于此处显示的图8，是含本发明的止血聚合物组合物(20)的注射器(19)，且其开口包含有效预防止血聚合物组合物(止血加速剂(20))由注射器(19)倒出的分隔基质(18)。在另一端，注射器(19)包含推筒(21)。该方法提倡将含止血聚合物组合物的容器应用于创伤或出血点，时间足够暂时延迟创伤或出血点的出血。

认为，一旦血液接触本发明的止血聚合物组合物，则出血完全终止或延迟一定程度，使得医疗人员能够将装置应用于另一出血点或将其它止血区以相似方式用于其它创伤或出血点。该方法将用于各种申请的操作，诸如交给急诊技师的展示多处创伤(一些比其它更严重)的患者。在这些情况中，技师/外科医生将能够暂时稳定创伤，并在创伤稳定后有足够时间优先采用优选治疗方案。或者，止血区可以做得足够大，以覆盖大型多处出血点。

至于此处显示的图5(A)、(B)、和(C)，是可以用于实践本发明的基质类型18-13、18-14、和18-15的实例。

在确定使用哪种类型的基质时，必须参考下文。至于此处显示的图7，是用于实践本发明的适当基质(18)的俯视图和侧视图。应该理解的是，止血聚合物组合物的微球体比基质(18)的孔口(22)大。例如HP15，球体的大小范围为40-150微米。由此，在上述实例中，基质(18)的孔口(22)必须比止血聚合物组合物的最初干的珠(微球体)小。尤其要考虑，一旦珠在创伤和出血点开始接触血液，它们将溶胀，并变得比它们最初的干态尺寸(40-150微米)大，这有助于它们保留在分隔基质的一侧。可以通过扫描电子显微镜扫描纤维的横截面而获得基质(18)的孔径。针织品基质的纤维厚度可以与基质纤维的单层厚度相同，约25微米。

纤维由较小股的束制成。基质纤维通常由15股制成。单独的股可具有不规则的形状。通常，股的一侧优选比其它侧面更平。大多数的单个股约为10微米宽。也可使用小至4微米、大到17微米的股。基质材料(23)的织物厚度在织造基质纤维交叉点为约50-55微米。分隔基质的厚度适宜地小于50-55微米。优选约5-40微米厚，更优选约10-25微米厚。

特别优选的复合材料是结合高度亲水的流体吸收材料的非织造基质，诸如聚合吸收纤维或颗粒，选自含亲水基团的改性淀粉和高分子量丙烯酸类聚合物。优选的分隔基质包含丝绸。

发明人还发现，在加速创伤或出血点的凝血和凝块形成之前，本发明的止血聚合物组合物还清洁创伤。这是最近考虑的重要发现，已经发现在与损伤皮肤(即割伤、烧伤、和擦伤)平衡中保留的湿气量显著改变创伤愈合。认为止血聚合物组合物分子能够与创伤或出血点表面的局部环境发生反应，从而在诱导凝块形成前抑制过量流体、细菌和创伤渗出物。

在欧洲上市的对纤维蛋白胶水的改进包括可生物降解的胶原贴剂，上面浸渍有牛凝血酶、抑肽酶、和人纤维蛋白原(“TAF”贴剂)。TAF贴剂的实例是由Hafslund Nycomed Pharma(DE)在欧洲上市的TachoComb.RTM.贴剂。贴剂还含有氯化钙，以增强凝结。在使用中，由包装中取出该贴剂，浸泡在缓冲盐溶液中，并以轻微压力应用于出血器官至少5分钟。当出血终止后，由外科医生安置贴剂并缝合腔。

使用纤维蛋白胶水和TAF贴剂的主要缺点是它们都含有由人血液纯化的蛋白质，即人纤维蛋白原。由于HIV和肝炎病毒污染的高风险，食品和药物管理局(Food and Drug Administration)于1978年撤消了人纤维蛋白原在美国的使用。

由此，本发明的实施方案提供了包含本发明的基质和止血聚合物组合物的有效止血贴剂。

根据该实施方案，提供了适用于在创伤和出血点快速阻滞出血并诱导快速凝块形成的止血贴剂，该贴剂所含干的、无菌的、储存稳定的、柔性的基质只在其提供干的止血区的一侧包含止血聚合物组合物。贴剂在创伤或出血点表面与贴剂试剂区的接触面上非常有效地加速凝血和凝块形成。

至于此处显示的图6b，是包含柔性的粘性底物(17)和止血区(12)的贴剂(17a)。贴剂可以在外表上如创可贴或敷料般应用于创伤或出血点，从而在创伤或出血点阻滞出血并加速凝块形成。或者，贴剂可以用于密封身体组织。考虑肺损伤的漏气。如上所述，塞住或阻滞创伤或出血点的有效方法将贴剂应用于创伤或出血表面，例如通过以轻微压力固定贴剂，时间足够诱导止血。在此期间，除了止血，还形成密封。同样应用于含止血区的干的创伤敷料或含由底物携带的止血区的创伤敷料。

与传统贴剂不同，本发明建议的贴剂不要求任何外源人蛋白质成分，诸如纤维蛋白原，由此避免导入不安全的污染病毒。

通常，由于外伤或手术的实质器官的出血，诸如脾、肝、肺、或胰，非常难以治疗。实质器官难以遗留，因为这些组织易撕裂或粉碎。结果，外科医生常常使用电烙术，可以导致患者组织的进一步破坏。相应的，含本发明止血聚合物组合物的任何绷带、敷料、或贴剂将用于阻滞实质器官损伤的出血。任何优选的创伤敷料将因此在终止实质器官的出血问题中非常有效。另外，含止血聚合物组合物的柔性基质(止血区)将易于使用，且易于贴合身体外形。

止血贴剂的其它用途包括局部治疗，诸如烧伤或组织移植。根据本发明用于局部使用的贴剂优选包含添加剂，诸如抗感染药剂。还可以加入杀细菌剂、杀真菌剂、和创伤愈合剂。除了上述其它治疗性药剂，新霉素和杆菌素是掺入用于局部使用贴剂的添加剂的实例。

本发明的其它重要优点是其柔性性，即贴剂易于贴合器官轮廓或生物表面，使得应用贴剂的操作更快进行。结果，患者失血减少，且手术时间减少。

贴剂还可以用于申请的情况，诸如急诊技师可能遭遇的多处创伤患者。其中，本发明的贴剂或任何其它实施方案可以应用于多处创伤处，从而有效阻滞创伤或出血点的出血。

止血贴剂，如含本发明止血聚合物组合物的其它创伤敷料般，也可以用于治疗动物，优选人或其它哺乳动物。由此，家养的和野生的动物都可以用本发明的任何实施方案进行治疗。

本发明涵盖的各种创伤敷料可以制成适当的微粒形状和大小，通常由其用途指定。

同样，止血区可以是球形的、圆锥形的、长方形的或圆柱形的，或者制成小块方形，诸如用于包在体腔中。这种实施方案可以用于例如牙科贴剂，从而阻滞由拔牙或其它牙科创伤引起的牙腔出血。

可以设计含止血区的贴剂以促进其应用于血管的汇合或融合末端或者经手术或其它方式割断的其它身体内腔。含止血区的贴剂或其它适当创伤敷料可以与用于融合血管或其它内腔末端的移植物一起使用。

急救绷带，通常与置于创伤处的吸收纱布垫上所用抗菌油膏一起，由柔性粘性支持材料，照例应用于身体任何部位的表面割伤、擦伤、刺伤、疮、等等。

在熟悉的和通用的Band Aid(John&Johnson公司的商标)和Curad(Kendall公司的商标)进入市场几年后，在两个基本领域做出了改进：绷带材料和绷带包装。用于绷带的材料的发展通常改进纱布垫由创伤和支持物吸收和释放水汽的渗透性和疏水性能。包装的发展导致在储存过程中保持无菌、并使得使用者能够打开并应用绷带而不触及粘性支持物或吸收纱布垫的各种设计。

现在主要存在两种绷带：通用的矩形粘性长条，有3种尺寸，中央有矩形吸收纱布垫；和各种特殊形状的绷带(点、方形、“H”形、和领结形粘性绷带)，中央也有吸收纱布垫。传统的粘性创伤敷料通常含有粘性涂层，在粘性涂层上有可除去的保护物。将保护物由粘性层除去，并将该层粘贴在患者皮肤的创伤处，从而能够实现将这些创伤敷料应用于患者。

根据上文，提供了创伤敷料绷带。至于此处显示的图6A，是绷带(16a)，含

(i)中央部分-适合直接应用于创伤或出血点的试剂区(14)；和

(ii)用于粘贴在与创伤或出血点相连或较远区域的长条(16)，由此使绷带基本适应不起皱的应用以贴合身体部分，且适合稳定地粘附，其中绷带的中央部分所含止血区包含具有促止血量的止血聚合物组合物的适当基质，该量足以在创伤或出血点表面与该绷带中央部分的接触面上有效加速凝血和凝块形成。

身体组织、疾病、和创伤的局部治疗要求将特定药物成分维持在治疗位点达有效时间。假定天然体液倾向于快速冲走局部应用的药物成分，则湿粘膜组织的局部治疗是有麻烦的。在口中，唾液、粘膜组织的天然替代物、以及吃、喝、说动作是限制有效性和药物载体停留时间的典型问题。

假牙粘合性糊剂是众所周知的生物粘合性产品。然而，这些制剂主要利用其粘合特性从而将假牙粘合在牙龈上，而非用于保护口腔组织中的痂或出血点，或用于局部递送治疗性药剂，虽然诸如局部麻醉剂可以在糊剂中使用以减轻牙龈的痛苦。美国专利号4,894,232和4,518,721描述了假牙粘合性糊剂。相应的，本发明的一个实施方案是关于适用于控制或促进口腔中凝块形成的粘合性糊剂。

使用绷带或生物粘合性层压膜(更厚且具有柔性，由此具有较低的异物感)也是众所周知的。这些描述于美国专利号3,996,934和4,286,592。这些产品被用于通过皮肤或粘液递送药物。层压膜通常包括粘合性层、储存层、和支持层。相应的，本发明的至少一个实施方案是关于可用于封闭出血或创伤处的绷带或生物粘合性层压膜。

本发明还涵盖用于粘膜组织(特别是口腔)应用的生物粘合性凝胶。这些凝胶可适合掺入本发明的新的止血聚合物组合物，用于在粘膜组织诱导凝血。例如，美国专利号5,192,802描述了由羧甲基纤维素钠和黄原胶的混和物制成的生物粘合性出牙凝胶。生物粘合性凝结还描述于美国专利号5,314,915、5,298,258、和5,642,749。那些专利中描述的凝胶使用含水或含油介质及不同类型的生物粘合性和胶化剂。所有上述参考专利，此处完整引用作为参考。

另外，用于粘膜表面的膜递送系统也是已知的。这些不溶于水且通常以层压、挤出、或复合膜形式的系统类型描述于美国专利号4,517,173、4,572,832、4,713,243、4,900,554、和5,137,729，此处引用作为参考。由此，本发明还提供了用于粘膜表面应用的药物载体装置，以提供快速凝血并将治疗性药剂递送到应用位点、周围组织、和其它体液，具有有效停留时间。

本发明的另一个实施方案是关于用本发明这些聚合物组合物涂覆的缝合线。这些缝合线可以用于手术后，以预防或最小化术后出血以及一些术后外伤。

本发明的另一个实施方案涵盖用于将本发明的干的止血聚合物组合物递送到创伤或出血点的适当容器。优选用于递送作为止血区的止血聚合物组合物的装置显示于图9。其中，施药枪(25)显示装有本发明的止血聚合物组合物(20)。还显示了可用于将本发明止血聚合物组合物应用于创伤或出血点的各种类型的喷头(26)(a-c)。

本发明的另一个实施方案涵盖将本发明止血区(12)施用于(例如)动脉或静脉的方法。图10显示了钳子(24)，通过它能够将由分隔基质(18)分开的干的止血区(12)有效用于塞住动脉或静脉，从而在动脉或静脉刺穿区加速凝血和凝块形成。或者，同一装置可以用于暂时稳定多处创伤。

本发明由下列实施例详细描述，应当这样理解，优选实施方案不限制此处要求的本发明的范围。

                    实施例1

    止血剂对血小板和血浆蛋白质的激活和浓缩

通过用表氯醇交联葡聚糖(MW 65,000-70,000)来制备干的球体或珠。根据交联程度，产生的交联葡聚糖具有100,000-300,000 MW的排阻限度。取10ml猪血，置于0.1055M柠檬酸钠缓冲液中。向装有0.05ml 100,000MW、300,000MW、和650,000MW的交联葡聚糖的培养皿中加入0.3ml柠檬酸盐血。在200X和400X的相差显微镜下观察血小板和血浆蛋白质的浓缩。在1分钟内，血小板开始在球体周围凝集。在2分钟内，观察到一层经浓缩的纤维蛋白原(纤维或股)。在2-5分钟内，在葡聚糖球体周围形成了稳固的纤维蛋白凝块，包括凝集的血小板、红血球、和稳定的纤维蛋白。

                    实施例2

        通过止血剂缩短凝结时间

通过用表氯醇交联葡聚糖(MW 65,000-70,000)来制备干的球体或珠。产生的交联葡聚糖具有300,000MW的排阻限度。取10ml羊血。向5根试管中加入1.5ml羊血。1号管作为对照品，只含柠檬酸盐羊血。向2号管中加入湿的交联葡聚糖(.01g＋0.5ml生理盐水)。向3号管中加入湿的交联葡聚糖(.01g＋1.0ml生理盐水)。向4号管中加入干的交联葡聚糖(.01g)。向5号管中加入干的Pharmacia葡聚糖T70(.01g，非交联的)。于39℃(羊的正常体温)进行凝结试验。所得的凝结时间如下：1号管14min；2号管5min；3号管5min；4号管9.5min；5号管14min。这些结果证明，交联葡聚糖(0.01g)激活了血小板和凝结因子，并将凝结时间缩短了64％。

                    实施例3

        交联葡聚糖对脾切口的止血效果

此实施例例示交联止血剂对脾外科切口的效果。手术剖开猪的腹部以暴露脾。在脾中产生6cm长、2cm深的外科切口。通过压迫控制出血。将2g干的交联葡聚糖(排阻限度300,000MW)置于切口中。通过持续压迫5分钟达到止血。15分钟后用钳子除去交联葡聚糖/凝块，脾切口的止血获得维持。

                    实施例4

        交联葡聚糖对肝外伤的止血效果

此实施例例示交联止血剂对实验诱导肝外伤的效果。在猪的腹部进行中线切口以暴露肝。在肝中产生10cm长、3cm深的外科切口。通过压迫控制过度出血。将4g交联葡聚糖(排阻限度300,000MW)置于损伤的肝中。持续压迫5分钟直至达到止血。15分钟后用钳子除去交联葡聚糖/凝块，肝切口的止血获得维持。12条动脉和静脉被切断，并由交联葡聚糖/凝块封闭。

                    实施例5

        交联葡聚糖止血剂对动脉刺穿的止血性能

麻醉一头100磅重的猪并注射肝素(400U/kg)。剖开以暴露股动脉。穿过动脉臂将9号French导管插入动脉。将含0.2ml干的交联葡聚糖(排阻限度300,000MW)的1ml注射器(经切割以适应动脉曲面)置于损伤的动脉和导管中。由刺穿处慢慢移开导管，将止血剂推出到动脉上，使得血液能够进入注射器。当渗血开始接触止血剂时，血液开始凝结。将注射器留在动脉上，但是要小心不能对股动脉施加压力，使得通过动脉的血流闭塞。5分钟后慢慢移开注射器。动脉刺穿处已经封闭，且在1小时的观察期中止血获得维持。在封闭步骤中，通过股动脉的血流获得维持。

在同一头猪的另一侧股动脉进行对照动脉刺穿。暴露并清理股动脉。穿过动脉臂将9号French导管插入动脉。将筋膜和皮肤拖过导管和刺穿处，并施加压力。维持压力并撤回导管。出血只由刺穿处的压力控制，该压力导致通过股动脉的血流停止。在释放前维持压力10分钟，但是动脉刺穿处开始大量出血。然后如上所述使用干的交联葡聚糖封闭出血的刺穿处。

                    实施例6

麻醉一头100磅重的猪，并注射肝素(400U/kg)。此实验的目的是测试止血聚合物组合物(HP15)作为止血剂在具有与人相似的凝结系统的动物(猪)模型中的有效性。手术剖开猪的腹部以暴露脾和肝。在脾中产生6cm长、2cm深的外科切口。通过压迫控制大量出血。将2g干的HP15置于切口中。使用平勺以应用HP15。压迫脾5分钟。

在5分钟内达到总的止血。15-20分钟后，用钳子除去HP15。止血得到维持，然而切开创伤附近的存活组织可以诱导出血。干的HP15对于在脾的大量出血点达到并维持止血非常有效。

结论是，本发明的止血聚合物组合物和其它类似交联多糖等对于在创伤或出血点阻滞出血并加速凝块形成非常有用。

在猪肝中产生第二处外科切口(10cm长、3cm深)。再一次发生大量出血，并通过4×4纱布敷料压迫器控制。将4g HP15应用于出血的损伤肝。施加压迫5分钟。5分钟后达到止血。对含有HP15的创伤观察1小时，以确认止血是完全的。在第二个肝孔中产生第二处创伤(10cm长、3cm深)。应用4g HP15，且在5分钟内达到止血。15分钟后，用钳子除去凝结的HP15，且肝切口的止血继续维持。凝结创伤两侧的存活组织保持很好，且切开后大量出血。除去所有凝结的G-100，且止血得到维持。如果除去了所有凝结的HP15且动脉是开放的，则揭开切断的动脉时它将出血。12条动脉和静脉被割断，且用HP15封闭。切断和封闭的血管大小不等。动脉的范围为2-5mm。静脉的范围为2-10mm。对大量出血、应用HP15的切口照相(载玻片)。凝结的HP15、封闭的创伤、除去HP15后封闭血管的横截面。HP15对于在肝和脾外伤中快速达到止血非常有效。本发明的聚合物组合物表现出是生物相容的。

                    实施例7

此实验的目的是对传统的Avitene、Cochrum纤维蛋白胶水(专利号5,510,102)和本发明的干的止血聚合物组合物的能力进行比较。用Avitene封闭了2个肝切口(4cm×2cm)(非常差的结果)。用Cochrum纤维蛋白胶水(专利号5,510,102)封闭了2个肝切口。虽然Cochrum纤维蛋白胶水粘合切口比Avitene好，然而纤维蛋白胶水(血浆/聚合物)不能维持对大量出血(动脉出血)创伤的止血。纤维蛋白胶水倾向于终止出血(由于经浓缩的纤维蛋白原和牛凝血酶)，然而在动脉压力下不能维持止血。

应用本发明的止血聚合物组合物后，在切口处观察到快速凝血。时间比Cochrum纤维蛋白胶水和Avitene所需时间更短。同样，与纤维蛋白胶水和Avitene不同，止血得到维持。

                    实施例8

用于股骨进入的步骤(使用下文用于猪的麻醉方案”)

                和止血区(“HZ”)测试

将猪麻醉，并注射肝素(400U/kg)。形成切口以暴露股动脉。穿过动脉臂将8号或9号French导管插入动脉。将含干的交联葡聚糖(排阻限度300,000MW)的注射器(经切割以适应动脉曲面)置于损伤的动脉和导管中。由刺穿处慢慢除去导管，将止血剂推出到动脉上，使得血液能够进入注射器。当渗血开始接触试剂区中或周围的止血剂时，血液开始凝结。用轻微掌压使注射器(即图8)留在原处。5分钟后慢慢除去注射器。由第5分钟至第10分钟的每分钟间隔(即第5分钟、第6分钟、第7分钟……第10分钟)持续观察动脉刺穿点。5分钟后的每分钟间隔，检查动脉刺穿处，且观察到持续凝结。此后，释放压力，并观察止血区(即注射器喷头)的任何持续出血处的周围区域。观察到不出血后，轻轻的由创伤处移开注射器。含散布其中的本发明止血聚合物组合物作为止血区的分隔基质留在创伤处。稍后轻轻撕开或剥去分隔基质。

此处重复用于上文实验的实验方案。实验显示可除去的创伤敷料的成功应用，该敷料作为干的可除去的止血区，在创伤或出血点诱导凝血和凝块形成后可以除去。

在上述实施例中，包含分隔基质的注射器喷头作为干的止血区，该分隔基质将干的止血聚合物组合物分开以免直接接触创伤面，基质中散布止血聚合物组合物分子，这些分子与分隔基质一起作为干的止血区。

用于上述实验的方案

将动物以背卧固定，将右后腿扯至尾部。

将手术进入位点剃毛。

纵向切开缝匠肌和股薄肌的筋膜，从而接近股动脉。分开肌肉组织，并分离位于股薄肌边缘下面的股动脉部分。

可以用缝合线松散地缠绕股动脉以分离血管并促进其处理。

通过拉紧缝合线终止动脉流。

用虹膜剪产生1-2mm长、深度足以穿透动脉壁的小切口(动脉切开术)。

通过动脉切开术将8或9号French导管插入动脉内腔以确保开口，释放缝合线，然后抽出导管，产生出血创伤点。

当抽出导管时，将携带HZ的注射器(见图8)置于创伤处。

用轻微掌压将注射器固定。

由第5分钟开始于每分钟间隔(第5分钟、第6分钟、第7分钟、第8分钟、第9分钟…第10分钟)检查位点。(在这些时间都观察到凝结。)

释放掌压。

观察HZ(注射器喷头区域)边缘周围的任何持续出血。

如果没有，由创伤处轻轻拔出注射器，将HZ置于创伤处。

稍后可以通过由创伤处的一端向另一端轻轻“撕开”或剥去HZ。

                麻醉方案-猪

体重：        25-90kg

术前用药：    阿托品0.5mg/10kg(不超过1.5mg)I.M

             乙酰丙嗪1mg/10kg(不超过5.0mg)I.M

诱导麻醉：    氯胺酮HCl I 5mg/kg I.M(如果需要，可以以半剂量重复)

          塞拉嗪20-80mg I.M，超过40kg的猪

          异氟烷3.5％，掩盖吸入

维持麻醉：异氟烷(通常2.0-3.0％)，通过气管

抗凝剂(需要时)：肝素最初300U/kg体重。每30分钟检查ACT，需要时重复给药肝素，通常于30分钟间隔150U/kg。将ACT保持在400以上。

恢复：在胸部保持温暖和舒适。如果需要，每4个小时，布托啡诺0.1-0.3mg/kg I.M。由兽医注入抗生素。

配置：在用于短期看护的房间中，用于长期看护的设备外

液体：常用生理盐水，通过耳静脉(或者中掌或中骨静脉)

      中等水滴，通常每个过程500-1000cc或根据需要，尤

      其在心导管操作中。

EUTIIANASIA：在麻醉状态下，快速静脉注射10-20cc浓缩KCl(2mEq/ml)

                    实施例9

用于腹部进入的步骤(使用下文用于猪的“麻醉方案”)

                和止血区(“袋”)测试

将动物以背卧固定。

将手术进入的腹部区域剃毛。

沿腹部中线由剑突至耻骨切开，暴露腹腔。

安置Balfour牵引器以帮助进入肝、脾、和降大动脉。应当使用湿纱布和外科毛巾来保护腹部器官和组织。

使用20号外科手术刀片产生大约7-9cm长、1.5-2cm深的切口。

确认该位点自由出血。

用纱布封闭该位点，然后将止血袋直接置于该位点。

用轻微掌压将止血袋固定在该位点。

由第5分钟开始于每分钟间隔(第5分钟、第6分钟、第7分钟、第8分钟、第9分钟…第12分钟)检查位点。(在这些时间都观察到凝结。)

释放掌压。

观察止血袋边缘周围的任何持续出血。

如果没有，由创伤处的一端向另一端轻轻“撕开”或剥去止血袋。

                麻醉方案-猪

体重：        25-90kg

术前用药：    阿托品0.5mg/10kg(不超过1.5mg)I.M

             乙酰丙嗪1mg/10kg(不超过5.0mg)I.M

诱导麻醉：    氯胺酮HCl I 5mg/kg I.M(如果需要，可以以半剂量重复)

              塞拉嗪20-80mg I.M，超过40kg的猪

              异氟烷3.5％，掩盖吸入

维持麻醉：异氟烷(通常2.0-3.0％)，通过气管

抗凝剂(需要时)：肝素最初300U/kg体重。每30分钟检查ACT，需要时重复给药肝素，通常于30分钟间隔150U/kg。将ACT保持在400以上。恢复：在胸部保持温暖和舒适。如果需要，每4个小时，布托啡诺0.1-0.3mg/kg I.M。由兽医注入抗生素。

配置：在用于短期看护的房间中，用于长期看护的设备外

液体：常用生理盐水，通过耳静脉(或者中掌或中骨静脉)

      中等水滴，通常每个过程500-1000cc或根据需要，

      尤其在心导管操作中。

EUTIIANASIA：在麻醉状态下，快速静脉注射10-20cc浓缩KCl(2mEq/ml)

                    实施例10

此实验证明止血区在创伤或出血点诱导凝血的使用，其中试剂区所含基质包含本发明的新的止血聚合物组合物，以及加入的凝血酶。组合物球体的干珠大小为10-120微米。凝血酶：冻干的牛凝血酶(干片外观)。每0.5g本发明的止血聚合物组合物使用500U干的凝血酶。凝血酶USP Parke-Davis 5000U/瓶。

步骤与实施例9相同，除了止血剂包含外源加入的凝血酶。当用于封闭猪的股动脉时，使用本发明止血聚合物组合物与牛胶原的相似实验，提供了相似结果。其中，使用了0.01ml Avitene与0.2ml聚合物组合物，以预防聚合物组合物掉出注射器。使用牛胶原作为分隔基质。

将干的凝血酶与Hemex混合：在管中加入1份凝血酶和10份Hemex。然后将试管振动(摇动)30-60秒钟。然后将混和物置于止血区(HZ)袋中。

用于腹部进入的步骤(使用用于猪的“麻醉方案”)和止血区(“袋”)测试：

将动物以背卧固定。

将手术进入的腹部区域剃毛。

沿腹部中线由剑突至耻骨切开，暴露腹腔。

安置Balfour牵引器以帮助进入肝、脾、和降大动脉。应当使用湿纱布和外科毛巾来保护腹部器官和组织。

使用20号外科手术刀片产生大约7-9cm长、1.5-2cm深的切口。

确认该位点自由出血。

用纱布封闭该位点，然后将止血袋直接置于该位点。

用轻微掌压将止血袋固定在该位点。

由第5分钟开始于每分钟间隔(第5分钟、第6分钟、第7分钟、第8分钟、第9分钟…第12分钟)检查位点。(在这些时间都观察到凝结。)

释放掌压。

观察试剂区(袋)边缘周围的任何持续出血。

如果没有，由创伤处的一端向另一端轻轻“撕开”或剥去止血袋。此步骤后将HZ与创伤点分开。

                    实施例11

此实施例证明本发明新的止血聚合物组合物(即止血聚合物组合物的应用，即HP15)用于控制人体出血的使用。观察主体中指顶端的割伤。割伤长度约为8-9mm，且大量出血。使创伤自由出血几分钟，当它不停止出血时，将少量止血聚合物组合物(干的HP15)应用于创伤的出血表面。将小片绷带置于创伤和聚合物组合物上。出血立即终止。20-45分钟后，由创伤处除去绷带并观察创伤。发现创伤被血液-聚合物凝块覆盖。凝块显得将周围皮肤粘合得很好。聚合物组合物被凝结的血液渗透，形成柔性的凝块保护创伤。产生的凝块物质对移动有一些抵抗力，且在温水流下被冲走。重要的是，除去凝块物质后，创伤没有再次出血。将清洁绷带置于创伤处，无意外它将愈合。凝块的特征看来与猪血的观察结果非常相似。

                    实施例12

此实验证明了HP15和HP20(交联多糖)在羊模型的皮肤切口中的生物相容性。

在被麻醉羊左侧面中及附近产生4个皮肤切口(1号-4号)。

用促止血量的HP15处理切口1和2以终止出血。用相似量的HP20处理切口3，而切口4不进行处理(对照)。由于当有意识和觉醒时，羊将非常活跃，所以使用2条缝合线(5-0 Dermalon)保护皮肤以免开口。

注意：一个切口有1cm血肿，由5-0 Dermalon针产生。

据观察，HP15和HP20是对于封闭皮肤切口非常有效的止血剂。随后，研究了经上述试剂处理的羊皮肤的组织学切片，并确认下列结果。切口1(HP15)和切口2(HP20)的组织学部分完全愈合。然而HP15留在组织中，且球体表现出生物降解，且被最小单核细胞包围。没有针对HP15的宿主反应。

切口3(HP20处理)展示与用HP15处理创伤相同的结果，即组织学检查揭示相似的组织学。然而，HP20表现出比HP15更易生物降解。同样，HP20，如HP15般，具有生物相容性，且切口不显示任何针对其的宿主反应。

Claims (67)

1.一种提供干的止血区的干的、可除去的、储存稳定的、无菌的创伤敷料，该敷料所含基质包含促止血量的止血剂，该止血剂在创伤面与止血区之间的接触面上加速凝血和凝块形成。

2.权利要求1的创伤敷料，其中所述止血剂含有一种干的止血聚合物组合物，该组合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。

3.一种干的、无菌的、可除去的创伤敷料，含底物和权利要求1的创伤敷料。

4.权利要求1的创伤敷料，其中含不带电荷的羟基的底物是碳水化合物、多糖或多元醇。

5.权利要求1的创伤敷料，其中碳水化合物是蔗糖或山梨醇。

6.权利要求4的创伤敷料，其中多糖是葡聚糖、淀粉、藻酸盐或纤维素。

7.权利要求6的创伤敷料，其中所述多糖是葡聚糖。

8.权利要求1的创伤敷料，其中多元醇是聚乙烯醇。

9.权利要求1的创伤敷料，其中含卤素原子的物质是表氯醇或二氯醇。

10.权利要求1的创伤敷料，其中含环氧基的物质是二环氧丁烷、二环氧丙基醚、或乙二醇-二环氧丙基醚。

11.权利要求1的创伤敷料，其中止血聚合物组合物还包含至少一种胶原、纤维蛋白原和凝血酶。

12.权利要求1的创伤敷料，还包含药物试剂。

13.权利要求12的创伤敷料，其中所述药物试剂是抗炎症止痛剂、类固醇抗炎症试剂、抗组胺剂、局部麻醉剂、杀菌剂或消毒剂、血管收缩剂、化疗药物、抗生素、角质层分离剂、烧灼剂、抗病毒药物中的至少一种，及其混和物。

14.一种用于在出血或创伤处阻滞出血并诱导快速凝血和凝块形成的方法，包括将权利要求1的干的创伤敷料应用于所述创伤或出血点，时间足以在该位点诱导快速凝血，且在该出血或创伤处凝血后除去创伤敷料。

15.权利要求14的方法，包括通过将干的创伤敷料含止血剂的表面压在创伤或出血点表面来应用干的创伤敷料一段时间，直到在止血面与创伤或出血点表面之间的接触面上发生凝结。

16.权利要求14的方法，包括通过使用钳子或压力调控注射器来应用干的创伤敷料，从而在创伤或出血点表面与干的创伤敷料的干的止血区之间接触面上加速凝血和凝块形成。

17.权利要求14的方法，包括在大约4-20分钟的时间内诱导凝血。

18.权利要求17的方法，其中时间范围为6至约10分钟。

19.权利要求14的方法，包括通过干的创伤敷料的干的止血区诱导凝血和止血。

20.权利要求14的方法，包括在不加入外源凝血酶的情况下，通过使试剂区所含的聚合物组合物接触血液或出血组织来诱导凝血和止血。

21.权利要求14的方法，包括吸引并激活血小板和凝结因子，它们由于干的创伤敷料的止血区所含止血聚合物组合物而通常在创伤的出血表面和止血区的血液中被发现。

22.权利要求14的方法，包括通过止血聚合物组合物在出血点内浓缩血液纤维蛋白原。

23.权利要求22的方法，其中经浓缩的纤维蛋白原吸引并激活在出血点内血液中发现的血小板和凝结因子。

24.一种提供抗微生物止血区的干的、无菌的创伤敷料，该敷料所含基质包含促止血量的止血剂和有效量的抗微生物试剂的复合物，其中促止血量的止血剂足以在创伤或出血点表面与试剂区之间的接触面上有效加速凝血和凝块形成。

25.权利要求24的创伤敷料，其中所述止血剂含有一种干的止血聚合物组合物，该组合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。

26.一种适用于在创伤或出血点快速阻滞出血并诱导凝块形成的止血贴剂，该贴剂含有干的、无菌储存稳定的、柔性的基质，该基质只在其提供干的止血区的一侧包含止血剂组合物，该贴剂在创伤或出血点表面与贴剂试剂区之间的接触面上有效加速凝血和凝块形成。

27.权利要求26的止血贴剂，其中止血剂含有一种干的止血聚合物组合物，该组合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。

28.权利要求26的止血贴剂，其形式可用于阻滞实质器官损伤的出血。

29.权利要求26的止血贴剂，其中基质是可生物降解的。

30.权利要求29的止血贴剂，其中可生物降解的基质选自吸收性明胶、藻酸钙、藻酸钙/钠、胶原、和氧化再生纤维素。

31.权利要求30的止血贴剂，其中可生物降解的基质是吸收性明胶。

32.一种无菌包装，它包含外部保护层和权利要求26的止血贴剂。

33.一种用于止住创伤出血的方法，包括将权利要求26的止血贴剂应用于创伤表面，时间足以止住所述出血。

34.一种用于在出血或创伤处加速快速凝血和凝块形成的方法，包括将权利要求26的止血贴剂含止血剂的表面应用于创伤或出血表面一段时间，直到在止血贴剂与创伤或出血点表面之间的接触面上发生凝结，并在该创伤或出血点形成凝块后除去止血贴剂。

35.权利要求34的方法，其中时间范围为约4-20分钟。

36.权利要求34的方法，包括将止血贴剂含止血剂的表面压在创伤表面上一段时间，直到在止血贴剂与创伤表面之间的接触面上发生凝结。

37.一种绷带，包括

(i)适合直接应用于创伤或出血点的中央部分；和

(ii)用于粘贴在与创伤或出血点相连或较远区域的长条，由此使绷带基本适应不起皱的应用以贴合身体部分，且适合稳定地粘合，其中该绷带的中央部分含有止血区，它含有适当的基质，包含促止血量的止血剂，从而在创伤或出血点表面与该绷带中央部分之间的接触面上有效加速凝血和凝块形成。

38.权利要求37的绷带，其中止血剂含有一种止血聚合物组合物，该组合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。

39.权利要求38的方法，其中止血聚合物组合物是干的形式。

40.一种用于止住创伤出血的方法，包括将权利要求37的绷带应用于创伤表面。

41.一种干的、可除去的创伤愈合敷料包，包括

(a)长条，包括：

(i)柔性的底物片及该条携带的权利要求1的干的、无菌的创伤敷料，和

(b)封闭长条的保护层。

42.一种用于暂时阻滞在创伤或出血点出血的方法，包括分别应用：

(i)应用于所述创伤或出血点的分隔基质；

(ii)将有效量的促止血量的止血剂应用于该分隔基质，覆盖创伤或出血点，并

(iii)在阻滞或止住创伤或出血点的出血后除去分隔基质和止血剂。

43.权利要求42的方法，其中止血剂含有一种干的止血聚合物组合物，该组合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。

44.一种在出血或创伤处清洁创伤的方法，包括将权利要求1的干的创伤敷料应用于出血或创伤表面，时间足以清洁创伤处，其中干的创伤敷料的止血区能够与创伤或出血点表面的局部环境发生反应，从而在所述创伤或出血点诱导凝块形成前从该环境吸出过量液体、细菌和渗出物。

45.一种用于处理哺乳动物的创伤或出血点的方法，包括将治疗有效量的止血聚合物组合物应用于创伤或出血点，所述止血聚合物组合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。

46.权利要求45的方法，其中含不带电荷的羟基的物质是碳水化合物、多糖或多元醇。

47.权利要求46的方法，其中碳水化合物是蔗糖或山梨醇。

48.权利要求46的方法，其中多糖是葡聚糖、淀粉、藻酸盐或纤维素。

49.权利要求46的方法，其中多元醇是聚乙烯醇。

50.权利要求45的方法，其中含卤素原子的物质是表氯醇或二氯醇。

51.权利要求45的方法，其中含环氧基的物质是二环氧丁烷、二环氧丙基醚、或乙二醇-甘油-二环氧丙基醚。

52.权利要求45的方法，包括在不加入外源凝血酶的情况下，在所述创伤或出血点诱导凝血和止血。

53.权利要求45的方法，包括通过使止血聚合物组合物接触动脉血流来诱导凝血和止血。

54.权利要求45的方法，包括通过使止血聚合物组合物接触静脉血流来诱导凝血和止血。

55.权利要求54的方法，包括吸引并激活由于止血聚合物组合物通常在创伤或出血点的血液中发现的血小板和凝结因子。

56.权利要求54的方法，包括通过止血聚合物组合物在出血点内浓缩血液纤维蛋白原。

57.权利要求45的方法，其中止血聚合物组合物还包含胶原、纤维蛋白原或凝血酶。

58.权利要求45的方法，其中止血聚合物组合物的特征为止血级联反应区。

59.一种用于促进凝血和止血的方法，包括将止血聚合物组合物与药物有效载体或稀释剂一起施用于创伤或出血点，止血聚合物组合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。

60.权利要求59的方法，其中止血聚合物组合物通过递送气雾剂而施用。

61.一种用于快速诱导凝血和止血的药物组合物，包含治疗有效量的止血聚合物组合物、以及药物可接受的载体或吸收剂，所述止血聚合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。

62.一种用于诱导凝血和止血的绷带或敷料，包含治疗有效量的止血聚合物，所述止血聚合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。

63.一种用于诱导快速凝血和止血的泡沫产品，包含止血有效量的止血聚合物，所述止血聚合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。

64.一种用于诱导快速凝血和止血的创伤敷料，包含治疗有效量的止血聚合物，所述止血聚合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。

65.权利要求64的创伤敷料，它是凝胶形式。

66.一种凝血、创伤愈合组合物，包含止血聚合物以及药物可接受的载体或吸收剂，止血聚合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。

67.一种包含止血聚合物组合物的区室化试剂盒，所述止血聚合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。

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