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CN1319587A - 具有抗病毒活性的杂环氮杂己烷衍生物 - Google Patents

具有抗病毒活性的杂环氮杂己烷衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式ⅩⅩ,Ⅳ,Ⅲ*,Ⅻ,Ⅻ*,Ⅲ,Ⅴ,Ⅶ,Ⅸ,ⅩⅩⅣ,ⅩⅩⅤ和ⅩⅩⅥ化合物或它们的盐,各通式结构及通式中相应取代基的定义详见说明书。

Description

具有抗病毒活性的杂环氮杂己烷衍生物
本发明涉及可用作逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶的底物电子等排物的杂环氮杂己烷衍生物及其盐、这些化合物及其盐的制备方法、含有这些化合物或其盐的药物组合物、以及这些化合物或其盐(单独使用或与其它具有抗逆转录病毒活性的化合物联合使用)在治疗或诊断人或动物体或制备药物组合物中的用途。
据WHO估计，有2千万以上的人被“人免疫缺陷病毒”HIV-1或HIV-2感染。除极个别情况外，该疾病可在感染的患者中经由早期阶段如ARDS而引起明显的免疫系统疾病，该疾病被称为“获得性免疫缺陷综合征”或艾滋病(AIDS)。在绝大多数情况下，该疾病迟早会导致感染患者的死亡。
目前，对逆转录病毒性疾病如AIDS的治疗主要是使用逆转录酶(一种能将逆转录病毒的RNA转变为DNA的酶)的抑制剂，例如3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)或二脱氧肌苷(DDI)，以及膦甲酸三钠、21-钨酸-9-锑酸铵(ammonium-21-tungstenato-9-antimonate)、1-β-D-呋喃核糖氧基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和二脱氧胞苷和阿霉素。还曾尝试将T4细胞受体以重组分子或分子片段的形式引入到体内，所述T4细胞受体于人体防御系统的特定细胞上并且与感染性病毒颗粒固定并进入到这些细胞内从而引起感染有关，该作法的目的是阻断病毒的结合位点，从而使病毒体无法再与所述细胞结合。还使用了可通过其它方式阻止病毒穿透细胞膜的化合物如多甘露型乙酸盐(polymannoacetate)。
第一个被批准的用于抗感染的所谓逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶的抑制剂是沙奎那韦，即[N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-2-喹啉基-羰基-L-天冬酰胺酰]氨基]丁基]-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(Ro 31-8959)。此后又批准了其它的药物(indinavir(Merck)和ritonavir(Abbott))。
正在开发的是大量逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶的其它抑制剂，该酶功能的特征如下：
在AIDS病毒HIV-1和HIV-2以及其它逆转录病毒例如猫(FIV)和猿猴(SIV)中的相应病毒中，病毒核心蛋白蛋白水解酶的成熟是由天冬氨酸蛋白酶如HIV-蛋白酶引起的。如果蛋白水解酶不成熟，就不能形成感染性病毒颗粒。由于所述天冬氨酸蛋白酶如HIV-1和HIV-2蛋白酶在病毒成熟中的重要作用，并且在例如对感染的细胞培养物的实验结果基础上，人们开始相信有效地抑制由蛋白酶介导的成熟步骤将可以抑制成熟病毒体在体内的组装。因此所述蛋白酶的抑制剂可用于治疗。
本发明的目的是提供一种新型的化合物，该化合物对于病毒在细胞内的复制具有很高的抑制活性，对各种病毒品系、包括那些对已知化合物如沙奎那韦、indinavir和ritonavir具有抗药性的病毒具有很高的抗病毒活性，并且具有很好的药理学特性，例如良好的药物动力学，例如高的生物利用度和高的血液浓度，和/或高的选择性。
本发明的氮杂己烷衍生物为式Ⅰ*的化合物或其盐，
Figure A0110349400091
特别是式Ⅰ化合物或其盐，其中：R1是低级烷氧羰基，R2是仲或叔低级烷基或低级烷硫基-低级烷基，R3是未取代的或被一个或多个低级烷氧基取代的苯基，或是C4-C8环烷基，R4是苯基或环己基，其中的每一种基团均在4-位被不饱和的杂环基团取代，所述杂环基团通过环碳原子连接，有5-8个环原子，含有1-4个选自氮、氧、硫、亚磺酰基(-SO-)和磺酰基(-SO2-)的杂原子并且是未取代的或被低级烷基或苯基-低级烷基取代，R5和R2彼此独立，具有R2所述的含义之一，R6和R1彼此独立，是低级烷氧羰基，条件是存在至少一个成盐基团。
正如将在以下详细说明的，这些化合物具有非常好的药理学特性，并且合成相对较为简单。
若无相反说明，在本公开的范围内，文中所用术语优选具有如下含义：
术语“低级”指一个基团含有最多7个(包括7个)碳原子，优选含有最多4个(包括4个)碳原子，所述基团是直链的或带有一个或多个支链。
低级烷基和C1-C4烷基特别是指叔丁基、仲丁基、异丁基、正丁基、异丙基、正丙基、乙基和甲基。
如果存在不对称碳原子例如连接在基团R2和R5上的碳原子，可以是(R)-、(S)-或(R,S)-构型，优选(R)-或(S)-构型，对于式Ⅰ化合物中带有基团R2和/或R5的碳原子，特别优选(S)-构型。因此，所述化合物可以是异构体混合物的形式或纯净异构体的形式，优选对映体纯的非对映异构体形式。
低级烷氧羰基优选C1-C4烷氧羰基，其中的烷基基团可以是直链或支链的，特别是乙氧羰基或甲氧羰基。仲或叔低级烷基优选仲丁基、叔丁基或异丙基。
低级烷硫基-低级烷基优选甲硫甲基。
未取代的或被一个或多个低级烷氧基取代的苯基优选未取代的或被1-3个低级烷氧基、特别是甲氧基取代的苯基。当有三个甲氧基取代基时，这些取代基优选位于苯环的2,3,4-位，当有一个甲氧基取代基时，该取代基优选位于2-、3-或4-位，更优选位于4-位。优选未取代的苯基。
C4-C8环烷基优选环戊基或环己基，更优选环己基。
对于R3，苯基比环己基更为优选。
对于在4-位被不饱和的杂环基团取代的苯基或环己基，所述杂环基团通过环碳原子连接，有5-8个环原子，含有1-4个选自氮、氧、硫、亚磺酰基(-SO-)和磺酰基(-SO2-)的杂原子并且是未取代的或被低级烷基或苯基-低级烷基取代，其中的杂环基团优选具有如下含义：
通过环碳原子连接、有5-8个环原子、含有1-4个选自氮、氧、硫、亚磺酰基(-SO-)和磺酰基(-SO2-)的杂原子并且是未取代的或被低级烷基、特别是甲基或被苯基-低级烷基(其中的低级烷基是直链或支链的)、特别是1-甲基-1-苯乙基取代的不饱和杂环优选是通过碳原子连接的下列基团之一：噻吩基；噁唑基；噻唑基；咪唑基；1,4-噻嗪基；三唑基，所述三唑基是未取代的或被1-甲基-1-苯基-乙基或叔丁基或甲基取代，例如1-、2-或4-(甲基或叔丁基)-三唑-3-基；四唑基，所述四唑基是未取代的或被1-甲基-1-苯基-乙基或低级烷基如叔丁基或甲基取代，例如被1-甲基-1-苯基-乙基或低级烷基如叔丁基或甲基取代的2H-四唑-5-基，或被叔丁基或甲基取代的1H-四唑-5-基；吡啶基；吡嗪基和嘧啶基；更优选2-或3-噻酚基；噻唑-5-基；噻唑-2-基；未取代或在2-位被1-甲基-1-苯基-乙基或叔丁基或甲基取代的2H-四唑-5-基；在1-位被甲基取代的1H-四唑-5-基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基或吡嗪-2-基。
R4优选在4-位被不饱和杂环基团取代的苯基，所述杂环基团通过环碳原子连接，有5-8个环原子，含有1-4个选自氮、氧、硫、亚磺酰基(-SO-)和磺酰基(-SO2-)的杂原子并且是未取代的或被低级烷基或苯基-低级烷基取代，其中的杂环优选为定义的优选杂环。
式Ⅰ化合物优选具有结构式Ⅰa，其中的基团如上所定义。
所述盐优选式Ⅰ化合物的可药用盐。
所述盐是例如具有带有氮原子的碱性R4-CH2-基团的式Ⅰ化合物与无机酸如氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸，或与强的有机磺酸、膦酸或N-取代的氨基磺酸(优选pK＜1)形成的酸加成盐。当在R4中存在碱性杂环基团如吡啶基时，可存在其它的盐。这些盐包括与有机或无机酸形成的酸加成盐，特别是可药用盐。适宜的无机酸是，例如氢卤酸如盐酸、硫酸和磷酸。适宜的有机酸是，例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、2-羟基丁酸、葡糖酸、葡糖一酸、富马酸、琥珀酸、戊二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰基氨基乙酸、N-乙酰基天冬酰胺或N-乙酰基半胱氨酸；丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸丝氨酸、2-或3-甘油磷酸、葡糖-6-磷酸、葡糖-1-磷酸、果糖-1,6-二磷酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、1-或3-羟基萘基-2-羧酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基、N-乙基或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸如抗坏血酸。
当存在带负电荷的基团例如R4中的四唑基时，还可以与碱形成盐，例如金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或与氨或适宜的有机胺如叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟乙基)-胺，或杂环碱如N-乙基-哌啶或N,N-二甲基哌嗪形成的铵盐。
为了进行分离和纯化，还可以使用药理学上不适用的盐如苦味酸盐或高氯酸盐。只有可药用盐或游离化合物(可选择性的为药物组合物的形式)可用于治疗，从而是优选的。
考虑到游离形式的新化合物和其盐、包括那些可在例如纯化和鉴定该新化合物中用作中间体的盐之间的密切关系，文中任何关于游离化合物的说明均应理解为包括相应的盐。
式Ⅰ化合物具有很有价值的药理学特性。它们具有抗逆转录病毒活性，特别是被认为是引起AIDS的病毒HIV-1和HIV-2，并且与其它对逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶具有活性的化合物联用时，出人意料地表现出协同作用。式Ⅰ化合物是逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶的抑制剂，特别是HIV-1或HIV-2的天冬氨酸蛋白酶的抑制剂，因此适用于治疗逆转录病毒引起的疾病，例如AIDS或其早期阶段(例如ARDS)。式Ⅰ化合物还对相应的动物逆转录病毒如SIV(在猿猴中)或FIV(在猫中)具有活性。
式Ⅰ化合物出人意料地表现出非常优良并且非常重要的药理学特性，例如在细胞实验例如在MT2细胞中对各种病毒株、包括对其它蛋白酶抑制剂如有抗药性的病毒表现出非常高的抗病毒活性，该化合物还具有良好的药物动力学，例如高的生物利用度、高选择性和高的血液浓度(甚至是在口服给药时)。
可以根据已知方法(参见A.D.Richards等，生物化学杂志，265(14),7733-7736(1990))证实式Ⅰ化合物对HIV-1蛋白酶水解活性的抑制作用。在该方法中，在二十肽RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR(一种合成的HIV-1蛋白酶的底物，根据已知方法(参见J,Schneider等，细胞，54,363-368(1988))通过肽合成进行制备)的存在下测定对HIV-1蛋白酶(制备：参见S.Billich等，生物化学杂志，263(34),17905-17908(1990))作用的抑制，所述二十肽含有gag-前体蛋白(HIV-1蛋白酶的天然底物)的裂解位点之一。通过高效液相色谱(HPLC)分析该底物及其裂解产物。
将实验化合物溶于二甲亚砜。通过向实验混合物中加入抑制剂在pH6.0的20mMβ-吗啉代乙磺酸(MES)缓冲液中的适宜稀释液来完成酶实验。所述混合物由上述二十肽(122μM)在pH6.0的20mM MES缓冲液中的溶液组成。每批实验用100μl。通过加入10毫升HIV-1蛋白酶溶液开始反应，37℃保温1小时后加入10μl 0.3M HClO4停止反应。将样品于10000×g离心5分钟后，将20μl上清液上样到125×4.6mm Nucleosil C18-5m-HPLC柱(由Macherey&Nagel,Dyren,FRG提供的反相材料，吸附在带有C18烷基链的硅胶上)上。通过如下梯度将未裂解的二十肽及其裂解产物从柱上洗脱：100％洗脱液1→50％洗脱液1+50％洗脱液2(洗脱液1:10％乙腈，90％H2O,0.1％三氟乙酸(TFA)；洗脱液2:75％乙腈，25％H2O,0.08％TFA)15分钟，通过流速1毫升/分钟。通过在215nm下测量裂解产物的峰高来定量洗脱的肽片段。
式Ⅰ化合物在纳摩尔浓度范围内表现出抑制剂活性；其表现出的IC50值(IC50=与不加抑制剂的对照相比，使HIV-1蛋白酶活性下降50％的浓度)大约为2×10-7至5×10-9M，优选5×10-8至5×10-9M。
下面简要描述确定抗HIV-1蛋白酶抑制作用的另一种方法(参见Matayoshi等，科学247,954-958(1990))：室温下，在含10μM产荧光底物SC4400(4-(4-二甲基氨基苯基偶氮)苯甲酰基-γ-氨基丁基-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS(EDANS=5-(2-氨基乙基氨基)-1-萘磺酸)；Neosystem Laboratoire，法国)的100μl检测缓冲液(20mMMES pH6.0；200mM NaCl；1mM二硫苏糖醇；0.01％聚乙二醇(平均分子量6000-8000da))中保温蛋白酶(纯化：参见Leuthardt等，FEBS Lett.326,275-80(1993))。通过加入900μl 0.03M HClO4中断反应。通过测量λ2x=336,λem=485nm荧光的增加来确定HIV-1蛋白酶活性。将式Ⅰ化合物的IC50值确定为在检测中对蛋白酶活性的抑制达到50％所需的该化合物的浓度。从计算机作出的图中得到许多值，所述图得自从式Ⅰ化合物的至少5个浓度的数据，每个浓度确定三次。
在进一步的试验中，式Ⅰ化合物保护了通常由HIV感染的细胞免于所述感染或至少延缓了感染。为了进行所述试验，使用用HIV-1/MN感染的MN-2-细胞。已经用HTLV-1(引起白血病的病毒)和其连续生产者转化了MT-2-细胞；因此它们对HIV的致细胞病变作用非常敏感。MT-2-细胞可从AIDS Reasearch and Reference Reagent Program,Division of AIDS,NIAID,NIH的Douglas Richman博士处得到(参见生物化学杂志263,5870-5875(1988)和科学229,563-566(1985))。将MT-2-细胞培养于用10％热失活胎牛血清、谷氨酰胺和标准抗生素补充的RPMI1640培养基(Gibco,Scotland；RPMI含有不含谷氨酰胺的氨基酸混合物)中。在所有情况下，用于感染的细胞和病毒储备液不含支原体。将病毒储备液制备成永久感染细胞系H9/HIV-1/MN的细胞培养上清液，所述细胞系可从AIDS Reasearch and Reference ReagentProgram,Division of AIDS,NIAID,NIH的Robert Gallo博士处得到(参见科学224,500-503(1984)和科学226,1165-1170(1984))。HIV-1/MN病毒储备液的滴度(通过滴定到MT-2细胞上测定的)为4.2×105 TCID50/ml(TCID=组织培养感染剂量=感染50％MT-2细胞的剂量)。为了测量式Ⅰ化合物对感染的抑制作用，将50μl培养基中的试验化合物和100μl培养基中的2800 TCID50的HIV-1/MN加到2×104指数生长的MT-2细胞中，已将MT-2细胞用于96孔微滴定平板(有院底)的50μl培养基中。培养4天后(37℃,5％CO2)，从各孔中取出10μl上清液样品，转移到另一96孔微滴定板中，(如果需要)于-20℃贮藏。为了测量病毒相关逆转录酶的活性，将30μl逆转录酶(RT)混合物加到各样品中。逆转录酶混合物由50mM Tris(α,α,α-三(羟甲基)甲胺，Ultrapur,Merck,Germany)pH7.8；75mM KCl,2mM二硫苏糖醇，5mMMgCl2；0.1％Nonidet P-40(洗涤剂；Sigma,Switzerland),0.8 mMEDTA,10μg/ml Poly-A(Pharmacia,Uppsala,Sweden),0.16μg/mloligo(T)(=pdT(12-18),(Pharmacia,Uppsala,Sweden)作为“模板引物”组成-如果需要，将该混合物通过0.45mm Acrodisc滤纸(GelmanSciences Inc.,Ann Arbor,USA)过滤。将其于-20℃贮藏。实验前，将0.1％(v/v)[α-32P]dTTP加到等份溶液中以便确定10μCi/ml的放射性。
混合后，将平板在37℃保温2小时。将5μl反应混合物转移到DE81纸(Whatman，每孔一张滤纸)上。用300mM NaCl/25mM柠檬酸三钠将干燥滤纸洗涤3次5分钟，然后用乙醇洗涤1次，再在空气中干燥。用Matrix Packard 96孔计数器(Packard,Zurich,Switzerland)测量滤纸上的放射性。计算ED90值并将定义为与不含试验化合物的对照相比，使RT降低90％的试验化合物的浓度。
本文式Ⅰ优选化合物的ED90、即对病毒复制的抑制达到90％的浓度为10-7至10-9，特别是5×10-9至10-9M。
因此，式Ⅰ化合物适用于高度有效地延缓细胞培养物中HIV-1的复制。
为了确定其药物动力学，将式Ⅰ化合物以240mg/ml的浓度溶解于二甲亚砜(DMSO)。用20％(w/v)羟丙基-β-环糊精水溶液以1∶20稀释所得溶液以便得到使试验化合物的浓度为12mg/ml。超声处理所得溶液，然后以120mg/kg的剂量通过人工管饲法口服施用给雌性BALB/c小鼠(Bomholt-garden,Copenhagen,Demark)。在施用后的固定时间(例如30,60,90,120分钟)杀死小鼠，将血浆贮藏于肝素化的试验试管中。将血液离心(12000xg，分钟)，然后取出血浆。用旋转混合器混合化合物并在室温放置20-30分钟。离心沉淀(12000xg，分钟)沉淀物，然后通过反相高效液相色谱(HPLC)确定试验化合物的浓度。
用2cm长的相同柱材料的预备柱，在125×4.6mm NucleosilC18-柱(由Macherey & Nagel,Duren,Germany供应的反相材料，用含有18个碳原子的碳基团衍生的硅胶)上完成按照上述方法得到的样品的HPLC分析。用下列线性乙腈/水梯度(每种情况下均存在0.05％三氟乙酸)完成试验：20％乙腈-100％乙腈，20分钟；然后100％乙腈5分钟；然后返回到初始条件1分钟，4分钟再平衡。流速为1ml/分。在那些条件下，实施例1式Ⅰ化合物有例如约15.5分钟的保留时间，其检测限度为0.1-0.2μM。通过255nm的UV吸收值测量检测试验化合物。用保留时间和205-400nm之间的UV谱鉴定峰。用外标法确定浓度；得到峰高以便通过与标准曲线比较确定浓度。通过类似的小鼠血浆HPLC分析得到标准曲线，所述小鼠血浆中含有已知浓度的所述试验化合物并按照上述方法完成了后处理。
在试验中，式Ⅰ化合物产生远高于上述细胞试验中确定的ED90的血浆浓度，例如比30分钟后的ED90高8000倍，比90分钟后的ED90高10500倍，优选在口服30分钟后，血浆浓度为0.1μM-25μM，特别是1-25μM，口服90分钟后，血浆浓度为0.5μM-35μM，特别是1-35μM。
同样，在狗中，也可以测量式Ⅰ化合物例如实施例46化合物的血液水平，例如用实施例63或64的制剂，通过胃管施用的例如92至100mg/kg的化合物，例如在给药后1、2、3、4、6、8和24小时测量。同样血液水平以微摩尔量计。
具体地说，令人惊奇的高生物利用度(高血浆水平)和细胞试验中意想不到的优秀ED90使本发明化合物以未曾预料到的方式具有较大的价值。对逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶抑制剂(已产生了对其的抗性)的活性也是可能的，并且是本发明化合物的另一重要优点。
例如通过下列或类似的试验可以表明：按如下克隆抑制剂-抗性HIV-1蛋白酶变体：利用PCR支持的诱变和克隆，基于感染克隆pNL4-3(经“NIH AIDS参考和试剂程序”自由得到，源参考是A.Adachi等，病毒学杂志(1986)59,284-91，但当然它可以是任何其他HIV克隆，或甚至是临床材料，只要可确保可比性)产生HIV-1蛋白酶突变体。另外，那些等基因点突变体仅含有在文献中已描述的那些改变以及对各种蛋白酶抑制剂的病毒抗性。克隆片段例如仅500个碱基对长，所有其余的均未改变。使用相同克隆中的突变，可直接比较，这不是直接比较临床样品或不同HIV克隆的情况。在人T4阳性细胞(HeLaT4)的瞬时DNA转染试验中，所得的原病毒也表明与野生型病毒相比，发现抑制剂活性降低，即抗性提高。将该系统用于瞬时DNA转染系统用于试验：
1)为了鉴定蛋白酶变体对数种蛋白酶抑制剂的可能的交叉抗性；和
2)为了确定新抑制候选物的效力和抗药性图谱。
例如，在所述转染系统中，1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二-[N[(N-甲氧基羰基-(L)-四-亮氨酰)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例46)有体外效力，IC90＜30nM，即实际上好于沙奎那韦的(Hoffmann-LaRoche，见下文)，而且抗抗体变体(45I/76F菌株)的活性与沙奎那韦相同并好于indinavir的(Merck & Co.Inc.，见下文)和ritonavir(Abbott,见下文)，所述变体抗5(S)-(四-丁氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-2(2,3,4-三甲氧基苯基甲基)-己氧基-(L)-缬氨酰-N-(2-甲氧基-乙基)-酰胺(=Lasinavir，参见EP0708085,1996年4月24日公开；Novartis AG,Ciba-Geigy AG)。与其他菌株(如46I/47V/50V(VX478))相比，10 nM产生比沙奎那韦、ritonavir和indinavir强的效力。不用上述菌株，可以使用由Richard Axel and PaulMaddon在“NIH参考和试剂程序”中以该名称保藏并从所述来源可得到的任何人T4阳性细胞，如HeLa T4细胞。
理论上，用于抗性的上述试验的相关突变是已知的(参见例如涉及48V/90M菌株(沙奎那韦抗性)：Jacobsen,H.,Yasargil,K.,Winslow,D.L.,Craig,J.C.,Krohn,a.,Duncan,I.B.,& Mous，病毒学杂志206,527(1995)；Merck Mutationen(数个，例如71V/82T/84V):Condra,J.H.,Schleif, W.A.,Blahy,O.M.,Gabryelski,L.J..Graham,D.J.,Quintero,J.C.,Rhodes,A.,Robbins,H.L.,Roth,E.,Shivaprakash,M.,&等自然374,569(1995)；Abbott 82V/84A菌株：Markowitz,M.,Mo,H.,Kempf,D.J.,Norbeck,D.W.,Bhat,T.N.,Erichson,J.W.,& Ho,D.D.病毒学杂志69,701(1995))。
根据已知方法(参见，例如生物化学杂志265,871-878(1990))，确定抗许多人天冬氨酸蛋白酶的抗酶促活性的过程中，式Ⅰ化合物对HIV，特别是HIV-1逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶有高度的选择性。例如，在抗cathepsin D的试验中，式Ⅰ化合物的抑制常数(IC50)大于10μM，特别大于25μM。在该试验中，在pH3.1测量到抗人cathepsinD的IC50。用底物KPIQF★NphRL(参见Jupp,R.A.,Dunn,B.M.,Jacobs,J.W.,Vlasuk,G.,Arcuri,K.E.,Veber,D.F.,S.Perow,D.S.,Payne,L.S.,Boger,J.,DeLazlo,S.,Chakrabarty,P.K.,TenBroeke,J.,Hangauer,D.G.,Ondeyka,D.,Greenlee,W.J.and Kay,J.:statine-基抑制剂对各种人天冬氨酸蛋白酶的选择性。生物化学杂志265:871-878(1990))按照已知方法完成所述试验。
可将式Ⅰ化合物单独使用或与下列物质联用(作为相应组合物的一套组合或以单个化合物或单个组合物的形式按照时间参差顺序)：一种或多种抗逆转录病毒、特别是HIV如HIV-1或HIV-2有效的其他药物活性物质(或其盐，只要存在至少一个成盐基团)；特别是逆转录酶抑制剂，最佳是核苷类似物，特别是3’-叠氮基-3’-脱氧嘧啶(=齐多夫定=RETROVIR,Burroughs-Wellcome),2’,3’-二-脱氧胞苷(=扎西他滨=HIVID,Hoffmann-LaRoche),2’,3’-二脱氧肌苷(=去羟肌苷=VIDEX,Bristol-Myers-Squibb)或(2R，顺)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-oxathiolan-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(=拉米夫定，Glaxo)；特别是d4C=2’,3’-二脱氢-2’,3’-二脱氧胞苷，d4T=2’,3’-二脱氢-2’,3’-二脱氧胸苷(=stavudine=ZERIT)或2’,3’-脱氧肌苷(=ddIno-DZI-didanosine=VIDEX)；或非核苷类似物，如11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-(6H)-二吡啶并[3,2-b；2’,3’-e]-[1,4]-二氮杂-6-酮；或一种或多种(特别是一种或两种)其他逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶特别是HIV(如HIV-1和HIV-2)天冬氨酸蛋白酶抑制剂：
a)EP0346847(1989年12月20日公开)和EP0432695(1991年6月19日公开；对应于美国5196438,1993年3月23日公开)中提及的抑制剂之一，特别是称为Ro 31-8959的化合物(=沙奎那韦；Hoffmann-LaRoche)；
b)EP0541168(1993年5月12日公开；对应于美国5413999)中提及的抑制剂之一，特别是称为L-735524的化合物(=indinavir=CRIXIVAN；Merck & Co.,Inc.)；
c)EP0486948(1992年5月27日公开；对应于美国5354866)中提及的抑制剂之一，特别是称为ABT-538的化合物(=ritonavir；Abbott)；
d)被指定为KVX-478的化合物(或VX-478或141W94；GlaxoWellcome,Vertex和Kissei Pharmaceuticals)；
e)被指定为AG-1343的化合物(Agouron)；
f)被指定为KNI-272的化合物(Nippon Mining)；
g)被指定为U-96988的化合物(Upjohn)；
h)被指定为BILA-2011 BS的化合物(=palinavir；Boehringer-Ingelheim)，和/或
l)化合物5(S)-(叔丁氧羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)-己酰基-(L)-缬氨酰基-N(2-甲氧基-乙基)-酰胺(=lasinavir，参见EP0708085,1996.4.24公开，Novartis AG，最初为Ciba-Geigy AG)，
或各种情况下所述化合物的盐，条件是存在成盐基团。
式Ⅰ化合物还可用于在细胞培养物、特别是来自恒温动物的淋巴细胞系培养物中预防、控制和治疗逆转录病毒感染，特别是HIV如HIV-1或HIV-2，这对于生产例如特定的抗体、疫苗或信使物质如白细胞介素等的非常有价值的细胞培养物特别有利，因此具有巨大的商业价值。
最后，式Ⅰ化合物可在实验中用作标准物，例如，作为HPLC标准物或作为用于比较动物模型在不同天冬氨酸蛋白酶抑制剂方面、例如在可达到的血液水平方面的标准物。
在下述优选的式Ⅰ化合物组中，可以在需要的时候(例如为了用更具体的定义或者优选的定义代替更概括的定义)使用以上给出的一般定义中的取代基的定义；在各种情况下，优选上述优选的或作为例子的定义。
优选式Ⅰ化合物，特别是式Ⅰa化合物或其盐(特别是其药用盐)，其中R1是低级烷氧羰基，特别是甲氧羰基或乙氧羰基，R2是异丙基、仲丁基(优选(S)构型)或叔丁基，R3是苯基或环己基，R4是在4-位被一个或多个通过环碳原子连接的下列基团取代的苯基：噻吩基；噁唑基；噻唑基；咪唑基；1,4-噻嗪基；三唑基，所述三唑基是未取代的或被1-甲基-1-苯基-乙基或叔丁基或甲基取代，例如1-、2-或4-(甲基或叔丁基)-三唑-3-基；四唑基，所述四唑基是未取代的或被1-甲基-1-苯基-乙基或低级烷基如叔丁基或甲基取代，例如被1-甲基-1-苯基-乙基或低级烷基如叔丁基或甲基取代的2H-四唑-5-基，或被甲基取代的1H-四唑-5-基；吡啶基；吡嗪基和嘧啶基；特别是2-或3-噻酚基(=噻吩-2-基或噻吩-3-基)；噻唑-5-基；噻唑-2-基；未取代或在2-位被1-甲基-1-苯基-乙基或叔丁基或甲基取代的2H-四唑-5-基；在1-位被甲基取代的1H-四唑-5-基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基或吡嗪-2-基；R5是异丙基、仲丁基(优选(S)构型)、叔丁基或甲硫基甲基，R6是低级烷氧羰基，特别是甲氧羰基或乙氧羰基，条件是存在至少一个成盐基团。
更优选如下式Ⅰ化合物或其盐(特别是其药用盐)，其中R1是甲氧羰基或乙氧羰基，R2是异丙基、仲丁基或叔丁基，R3是苯基，R4是在苯环的4-位被2-或3-噻酚基(=噻吩-2-基或噻吩-3-基)；噻唑-5-基；噻唑-2-基；未取代或在2-位被1-甲基-1-苯基-乙基或叔丁基或甲基取代的2H-四唑-5-基；在1-位被甲基取代的1H-四唑-5-基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基或吡嗪-2-基取代的苯基；特别是4-(噻唑-2-基)-苯基；4-(噻唑-5-基)-苯基；4-(吡啶-2-基)-苯基或4-(2-甲基-四唑-5-基)-苯基；R5是异丙基、仲丁基、叔丁基或甲硫基甲基，R6是甲氧羰基或乙氧羰基，条件是当R4是在苯环的4-位被2-或3-噻酚基(=噻吩-2-基或噻吩-3-基)；噻唑-5-基；噻唑-2-基；未取代或在2-位被1-甲基-1-苯基-乙基或叔丁基或甲基取代的2H-四唑-5-基；在1-位被甲基取代的1H-四唑-5-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基或吡嗪-2-基取代的苯基时，基团R2和R5中至少有一个是叔丁基；条件是存在至少一个成盐基团。
特别优选如下式Ⅰ化合物或其盐(特别是其可药用盐)，其中：R1是甲氧羰基或乙氧羰基，R2是异丙基、仲丁基或叔丁基，R3是苯基，R4是4-(噻唑-2-基)-苯基；4-(噻唑-5-基)-苯基；4-(吡啶-2-基)-苯基或4-(2-甲基-四唑-5-基)-苯基；R5是异丙基、仲丁基、叔丁基或甲硫基甲基，R6是甲氧羰基或乙氧羰基，条件是存在至少一个成盐基团。
极优选下述式Ⅰ化合物或其盐(优选可药用盐)：1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二-[N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-S-甲基半胱氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-乙氧羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷；1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二-[N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷；1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷；1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂已烷；1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二-[N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷；1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二-[N-(N-甲氧羰基-(L)-缬氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷；1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二-[N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷；1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷；1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷。
特别优选实施例中提到的式Ⅰ化合物或其可药用盐，条件是存在至少一个成盐基团。
式Ⅰ化合物以及含有至少一个成盐基团的式Ⅰ化合物的盐可以根据已知的方法制备，例如：a)将下式的肼衍生物其中的基团R4、R5和R6如式Ⅰ化合物所定义，加入到式Ⅳ*，特别是式Ⅳ的环氧化物中，
Figure A0110349400242
其中的基团R1、R2和R3如式Ⅰ化合物所定义，如需要，游离功能基中除参与反应的外，可以是保护的形式；然后脱除所有保护基，或者b)将式Ⅴ*
Figure A0110349400243
特别是式Ⅴ的氨基化合物
Figure A0110349400244
其中的基团R1、R2、R3和R4如式Ⅰ化合物所定义，与下式的酸
Figure A0110349400251
或该酸活泼的酸衍生物缩合，其中的基团R5和R6如式Ⅰ化合物所定义，如需要，游离功能基中除参与反应的外，可以是保护的形式；然后脱除所有保护基，或者c)将式Ⅶ* 特别是式Ⅶ的氨基化合物
Figure A0110349400253
其中的基团R3、R4、R5和R6如式Ⅰ化合物所定义，与下式的酸
Figure A0110349400254
或该酸活泼的酸衍生物缩合，其中的基团R1和R2如式Ⅰ化合物所定义，如需要，游离功能基中除参与反应的外，可以是保护的形式；然后脱除所有保护基，或者d)为了制备其中的取代基对R1和R6以及R2和R5是两个如式Ⅰ化合物所定义的相同基团、R3和R4如式Ⅰ化合物所定义的式Ⅰ化合物，将式Ⅸ*
Figure A0110349400261
特别是式Ⅸ的氨基化合物，
Figure A0110349400262
其中的基团如上所定义，与下式的酸
Figure A0110349400263
或该酸活泼的酸衍生物缩合，其中的R1’和R2’分别如式Ⅰ中的R1和R6以及R2和R5所定义，其中的R1和R6以及R2和R5是两个相同的基团，如需要，游离功能基中除参与反应的外，可以是保护的形式；然后脱除所有保护基，或者e)将式(Ⅰ’)* 特别是式Ⅰ’的亚氨基化合物其中的基团R1、R2、R3、R5和R6如式Ⅰ化合物所定义，与式Ⅹ的化合物反应，
Figure A0110349400272
其中的X是离去基团，R4如式Ⅰ化合物所定义，如需要，游离功能基中除参与反应的外，可以是保护的形式；然后脱除所有保护基，或者f)将式(Ⅰ’)* 特别是式Ⅰ’的亚氨基化合物其中的基团R1、R2、R3、R5和R6如式Ⅰ化合物所定义，与式Ⅹ*的醛反应，
Figure A0110349400281
其中的R4如式Ⅰ化合物所定义，或与其活泼的衍生物反应并进行还原性烷基化反应，如需要，游离功能基中除参与反应的外，可以是保护的形式；然后脱除所有保护基，并且，如需要，还可将根据上述方法a)至f)之一制得的带有至少一个成盐基团的式Ⅰ化合物转变成盐，或将得到的盐转变成游离化合物或另一种盐和/或将得到的异构体混合物分离和/或将一种本发明的式Ⅰ化合物转变成另一种本发明的式Ⅰ化合物。
以下对上述方法进行更详细的描述。
在以下对各方法和原料制备的说明中，除非另有说明，基团R1、R2、R3、R4、R5和R6均如式Ⅰ化合物所定义，并优选所优选的定义。方法a)(胺与环氧化物的加成)
在式Ⅲ的肼衍生物中，参与反应的氨基优选带有游离的氢原子；但是，可以将该氨基本身衍生化以增加肼衍生物的反应性。
式Ⅳ的环氧化物可以使肼衍生物优先进行末端加成。
在原料中，对于其反应应当被避免的功能基、特别是羧基、氨基和羟基，可以用肽类化合物的合成以及环孢菌素、青霉素以及核酸衍生物和糖合成中常用的适宜保护基(常规保护基)进行保护。这些保护基可以事先于前体中以防止所述功能基发生不利的副反应，例如酰基化、醚化、酯化、氧化、溶剂解等反应。在某些情况下，保护基还可以使反应具有选择性，例如立体选择性。保护基的特点是易于脱除，即不会发生不利的副反应，例如可通过溶剂解、还原、光解以及酶催化，例如在生理条件下脱除。然而，在终产物中也可以存在与保护基类似的基团。带有被保护的功能基的式Ⅰ化合物可能比相应的带有游离功能基的化合物具有更高的代谢稳定性或更好的药效学。本文中，保护基的真正意义是指在终产物中不存在的基团。
所述保护基对功能基的保护作用、保护基本身以及脱除保护基的反应记载于，例如J.F.W.McOmie“有机化学中的保护基”，PlenumPress,London and New York 1973；Th.W.Greene，“有机合成中的保护基”，Wiley,New York 1981；“肽”，第3卷(E.Gross and J.Meienhofer编)，Academic Press,London and New York 1981；“Methoden der organischen Chemie”(“有机化学方法”)，Houben-Weyl，第4版，15/1卷，Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974；H.-D.Jakubke and H.Jescheit,“Aminosauren,Pentide,Proteine”(“氨基酸、肽、蛋白质”)，Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach and Basle 1982和Jochen Lehmann,“Chemie derKohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(“糖化学：单糖及衍生物”)，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。
羧基以例如酯基的形式保护，所述酯基可在温和条件下选择性地裂解。以酯化形式保护的羧基优选用低级烷基酯化，所述低级烷基优选在其1-位带有支链或在其1-或2-位被适宜的取代基取代。
用低级烷基酯化的保护的羧基是，例如甲氧羰基或乙氧羰基。
用在低级烷基的1-位带有支链的低级烷基酯化的保护的羧基是，例如叔烷氧羰基如叔丁氧羰基。
用在低级烷基的1-位或2-位带有适宜取代基的低级烷基酯化的保护的羧基是，例如带有一或两个芳基的芳酰基甲氧羰基，其中的芳基是未取代的或被例如低级烷基如叔低级烷基如叔丁基、低级烷氧基如甲氧基、羟基、卤素如氯和/或硝基一取代、二取代或三取代的苯基，例如苄氧羰基、被所述取代基取代的苄氧羰基，例如4-硝基苄氧羰基或4-甲氧基苄氧羰基、二苯基甲氧羰基或被所述取代基取代的二苯基甲氧羰基，例如二(4-甲氧基苯基)甲氧羰基；以及被低级烷基酯化的羧基，所述低级烷基在1-或2-位被适宜的取代基取代，例如1-低级烷氧基-低级烷氧羰基，例如甲氧基甲氧羰基、1-甲氧基乙氧羰基或1-乙氧基乙氧羰基，1-低级烷硫基-低级烷氧羰基，例如1-甲硫基甲氧羰基或1-乙硫基乙氧羰基，芳酰基甲氧羰基，其中的芳酰基是未取代的或被例如卤素如溴取代的苯甲酰基，例如苯甲酰氧基羰基，2-卤素-低级烷氧羰基，例如2,2,2-三氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基，以及2-(三取代基的硅烷基)-低级烷氧羰基，其中的取代基彼此独立地是脂族、芳脂族、脂环族或芳香烃基团，这些基团可以是未取代的或被例如低级烷基、低级烷氧基、芳基、卤素和/或硝基取代，例如低级烷基、苯基-低级烷基、环烷基或苯基，其中的每一种基团均是未取代的或取代与上述相同，例如2-三-低级烷基硅烷基-低级烷氧羰基，例如2-三-低级烷基硅烷基乙氧羰基，例如2-三甲基硅烷基乙氧羰基或2-(二-正丁基甲基硅烷基)-乙氧羰基或2-三芳基硅烷基乙氧羰基如三苯基硅烷基乙氧羰基。
还可以将羧基以有机硅烷氧基羰基的形式进行保护。所述有机硅烷氧基羰基是，例如三低级烷基硅烷氧基羰基如三甲基硅烷氧羰基。保护的羧基优选为叔低级烷氧羰基如叔丁氧羰基、苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基或二苯基甲氧羰基。
可以通过氨基保护基对氨基进行保护，例如，以酰氨基、芳基甲氨基、醚化的巯基氨基、2-酰基-低级链-1-烯基氨基或硅烷基氨基或叠氮基的形式进行保护。
在相应的酰氨基中，酰基是，例如带有最多18个碳原子的有机羧酸的酰基，特别是未取代的或被例如卤素或芳基取代的低级链烷酸，或未取代的或被例如卤素、低级烷氧基或酰基取代的苯甲酸或碳酸的半酯。所述酰基是，例如低级链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基或戊酰基；卤代低级链烷酰基，例如2-卤代乙酰基，例如2-氯、2-溴、2-碘、2,2,2-三氟或2,2,2-三氯乙酰基；未取代的或取代的、例如被卤素、低级烷氧基或硝基取代的苯甲酰基，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基；低级烷氧羰基，优选在低级烷基的1-位带有支链或在1-或2-位被适宜取代的低级烷氧羰基，例如叔低级烷氧羰基如叔丁氧羰基、带有一个、两个或三个芳基的芳酰基甲氧羰基，其中的芳基是未取代的或被例如低级烷基、特别是叔低级烷基如叔丁基、低级烷氧基如甲氧基、羟基、卤素如氯和/或硝基单取代或多取代的苯基，例如苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、二苯基甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基或二(4-甲氧基苯基)甲氧羰基，芳酰基甲氧羰基，其中的芳酰基优选是未取代或被例如卤素如溴取代的苯甲酰基，例如苯甲酰氧基羰基，2-卤素-低级烷氧羰基，例如2,2,2-三氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基、2-(三取代基的硅烷基)-低级烷氧羰基，例如2-三甲基硅烷基乙氧羰基或2-(二-正丁基甲基硅烷基)-乙氧羰基，或三芳基硅烷基-低级烷氧羰基，例如2-三苯基硅烷基乙氧羰基。
在芳基甲氨基，例如一、二、特别是三芳基甲氨基中，所述芳基是未取代或取代的苯基。该基团是，例如苄基-、二苯甲基-、特别是三苯甲基-氨基，或者更优选是1-芳基-低级烷基甲氨基，其中的低级烷基优选在1-位带有支链，例如1-甲基-1-苯基-乙氨基。
在醚化的巯基氨基中，所述巯基优选为取代的芳硫基、芳基-低级烷硫基，其中的芳基是，例如未取代的或被例如低级烷基如甲基或叔丁基、低级烷氧基如甲氧基、卤素如氯和/或硝基取代的苯基，例如4-硝基苯硫基。
在可用作氨基保护基的2-酰基-低级链1-烯基中，所述酰基是，例如低级链烷酸、未取代的或被例如低级烷基如甲基或叔丁基、低级烷氧基如甲氧基、卤素如氯和/或硝基取代的苯甲酸、特别是碳酸半酯的相应基团。相应的保护基优选为，1-低级链烷酰基-低级链-1-烯-2-基，例如1-低级链烷酰基-丙-1-烯-2-基，例如1-乙酰基-丙-1-烯-2-基，或低级烷氧羰基-低级链-1-烯-2-基，例如低级烷氧羰基-丙-1-烯-2-基，例如1-乙氧羰基-丙-1-烯-2-基。
硅烷基氨基是，例如三低级烷基硅烷基氨基，例如三甲基硅烷基氨基或叔丁基二甲基硅烷基氨基。硅烷基氨基的硅原子还可以仅被两个低级烷基例如甲基取代，并被第二个式Ⅰ分子的氨基或羧基取代。带有这些保护基的化合物可以用相应的氯硅烷如二甲基氯硅烷作为硅烷基化试剂进行制备。
还可通过将氨基转变成质子化的形式对其进行保护；适宜的相应阴离子优选无机强酸如硫酸、磷酸或氢卤酸的阴离子，例如氯或溴的阴离子，或是有机磺酸如对甲苯磺酸的阴离子。
优选的氨基保护基是低级烷氧羰基、苯基-低级烷氧羰基、芴基-低级烷氧羰基、2-低级链烷酰基-低级链-1-烯-2-基、1-甲基-1-苯基-乙基和低级烷氧羰基-低级链-1-烯-2-基。
可将羟基用例如酰基进行保护，例如被卤素如氯取代的低级链烷酰基例如2,2-二氯乙酰基，或用保护氨基所述的碳酸半酯的酰基进行保护。优选的羟基保护基是，例如2,2,2-三氯乙氧羰基、4-硝基苄氧羰基、二苯基甲氧羰基或三苯甲基。还可将羟基用如下基团进行保护：三低级烷基硅烷基，例如三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基；易于脱除的醚化基团，例如烷基如叔低级烷基，例如叔丁基，氧杂或硫杂脂族或脂环族烃基、特别是2-氧杂或2-硫杂-脂族或-脂环族烃基，例如1-低级烷氧基-低级烷基或1-低级烷硫基-低级烷基，例如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基，或具有5-7个环原子的2-氧杂或2-硫杂环烷基，例如2-四氢呋喃基或2-四氢吡喃基或相应的硫杂类似物；以及1-苯基-低级烷基，例如苄基、二苯甲基或三苯甲基，其中的苯基可以被例如卤素如氯、低级烷氧基如甲氧基和/或硝基取代。
分子中彼此相邻的羟基和氨基可以通过例如二价保护基进行保护，例如亚甲基，所述亚甲基优选被例如一个或两个低级烷基或氧代基团所取代，例如取代或未取代的亚烷基，例如低级亚烷基如亚异丙基、亚环烷基如亚环己基；羰基或亚苄基。
本文中，保护基如羧基保护基应理解为还包括以易于脱除的方式与功能基例如所要保护的羧基连接的聚合物载体，例如适用于Merrifield合成的载体。适宜的聚合物载体是，例如通过共聚合作用与二乙烯基苯弱交联并且带有适于可逆性结合的桥接部分的聚苯乙烯树脂。
式Ⅲ化合物与式Ⅳ环氧化物的加成反应优选在环氧化物亲核加成反应常用的反应条件下进行。
加成反应优选在含水溶液中和/或在极性溶剂的存在下进行，所述极性溶剂是，例如醇如甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇，醚如二氧六环，酰胺如二甲基甲酰胺，或酚如苯酚，反应也可以在无水条件下于非极性溶剂如苯或甲苯中进行，或在苯/水乳液中进行，反应时可选择性地存在酸性或碱性催化剂，例如碱金属氢氧化物溶液如氢氧化钠溶液，或在掺有肼的固相催化剂如氧化铝的存在下、在醚如乙醚中进行，反应温度通常为约0℃至所述反应混合物的沸点，优选从20℃至回流温度，反应可选择性地在升高的压力下进行，例如在弹管中进行，在该情况下，反应温度可超过常压下测得的沸点温度，和/或在惰性气体如氮气或氩气氛下进行，式Ⅲ和Ⅳ的两种化合物中，每一种均可以是过量的，例如摩尔比为1∶1-1∶100，优选摩尔比为1∶1-1∶10，更优选摩尔比为1∶1-1∶3。
可根据“保护基的脱除”标题下所描述的方法脱除保护基。方法b)(酰胺键的形成)
在式Ⅴ和Ⅵ的原料中，所有功能基中除参与反应或在反应条件下不发生反应的功能基外，均彼此独立地用方法a)中所述的保护基之一进行保护。
式Ⅵ的化合物或者含有游离的羧基，或者是其活泼的酸衍生物的形式，例如衍生的活泼酯或活泼的酸酐的形式，或是活泼的环状酰胺的形式。活泼的酸衍生物还可就地生成。
带有末端羧基的式Ⅵ化合物的活泼酯是，在与待酯化基团连接的碳原子上不饱和的酯，例如乙烯基酯类，例如乙烯基酯(可通过例如将相应的酯与乙酸乙烯酯进行酯交换反应制得；活泼的乙烯基酯方法)；氨基甲酰基酯(可通过例如将相应的酸用异噁唑鎓试剂处理制得；1,2-噁唑鎓或Woodward方法)或1-低级烷氧基乙烯基酯(可通过例如将相应的酸用低级烷氧基乙炔处理制得；乙氧基乙炔法；或脒基类型的酯，例如N,N’-二取代的脒基酯(可通过例如将相应的酸用适宜的N,N’-二取代的碳二亚胺如N,N’-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺处理制得；碳二亚胺法)，或N,N-二取代的脒基酯(可通过例如将相应的酸用适宜的N,N-二取代的氨基氰处理制得；氨基氰法)；适宜的芳基酯，特别是被吸电子取代基取代的苯酯(可通过例如将相应的酸用适宜取代苯酚如4-硝基-苯酚、4-甲磺酰基苯酚、2,4,5-三氯苯酚、2,3,4,5,6-四氯苯酚或4-苯基二氮杂苯酚在缩合剂如N,N’-二环己基碳二亚胺的存在下处理制得；活泼的芳基酯方法)；氰甲基酯(可通过例如将相应的酸用氯乙腈在碱的存在下处理制得；氰甲基酯法)；硫酯，特别是未取代或取代的、例如硝基取代的苯硫酯(可通过例如将相应的酸用未取代或取代的、例如硝基取代的噻吩通过酸酐或碳二亚胺法处理制得；活泼的硫酯法)；或氨基或酰氨基酯(可通过例如将相应的酸用N-羟基氨基或N-羟基酰氨基化合物通过酸酐或碳二亚胺法处理制得，例如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基哌啶、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基降冰片烯-2,3-二甲酸酰亚胺、1-羟基苯并三唑或3-羟基-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-4-酮；活泼的N-羟基酯法)。也可以使用内酯如γ-内酯。
酸的酸酐可以是对称的，或是这些酸的混合酸酐，例如与无机酸形成的酸酐，例如酰卤、特别是酰氯(可通过例如将相应的酸用亚硫酰氯、五氯化磷、光气或草酰氯处理制得；酰氯法)；叠氮化物(可通过例如将相应的酯经由相应的酰肼并将其用亚硝酸处理制得；叠氮化物法)；与碳酸半酯如碳酸低级烷基半酯形成的酸酐(特别是氯甲酸甲酯)(可通过例如将相应的酸用氯甲酸低级烷基酯或1-低级烷氧羰基-2-低级烷氧基-1,2-二氢喹啉处理制得；混合的O-烷基碳酸酸酐法)；或与二卤代、特别是二氯代的磷酸形成的酸酐(可通过例如将相应的酸用磷酰氯处理制得；磷酰氯法)；与其它磷酸衍生物(例如那些可通过与苯基-N-苯基-磷酰氨基氯化物反应或与烷基磷酸酰胺在磺酸酐和/或外消旋减少(racemisation-redicing)添加剂如N-羟基苯并三唑的存在下、或在氰基膦酸二乙酯的存在下反应制得的)或亚磷酸衍生物形成的酸酐；或与有机酸形成的酸酐，例如与有机羧酸形成的混合酸酐(可通过例如将相应的酸用未取代或取代的低级链烷酸或苯基-低级链烷酸的酰卤、例如苯乙酰氯、戊酰氯或三氟乙酰氯处理制得；混合羧酸酐法)或与有机磺酸形成的酸酐(可通过例如将相应酸的盐如碱金属盐用适宜的有机磺酰氯如低级烷基磺酰氯或芳基磺酰氯，例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯处理制得；混合磺酸酐法)和对称的酸酐(可通过例如将相应的酸在碳二亚胺或1-二乙氨基丙炔的存在下缩合制得；对称酸酐法)。
适宜的环状酰胺优选与具有芳香性的5元二氮杂环形成的酰胺，例如与咪唑类化合物形成的酰胺，例如与咪唑(可通过例如将相应的酸用N,N’-羰基二咪唑处理制得；咪唑法)或吡唑如3,5-二甲基吡唑(可经由酰肼并用乙酰丙酮处理制得；吡唑酰胺法)形成的酰胺。
如上所述，用作酰化剂的羧酸衍生物还可以就地形成。例如，可通过将式Ⅴ的原料和用作酰化剂的酸的混合物在适宜的N,N’-二取代的碳二亚胺如N,N’-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺的存在下反应就地生成N,N’-二取代的脒基酯。此外，用作酰化剂的酸的氨基或酰氨基酯可在待酰化的式Ⅴ原料存在下，将相应的酸和氨基原料的混合物在N,N’-二取代的碳二亚胺如N,N’-二环己基碳二亚胺和N-羟基胺或N-羟基酰胺如N-羟基琥珀酰亚胺的存在下反应而形成，其中可存在适宜的碱如4-二甲氨基哌啶。此外，可通过与N,N,N’N’-四烷基脲类化合物如O-苯并三唑-1-基-N,N,N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(1,2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N,N,N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐(可存在或不存在1,8-二氮杂双环[5.4.0]壬-7-烯(1,5-5))或O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三唑啉-3-基)-N,N,N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐反应就地进行活化。最后，式Ⅵ化合物的磷酸酸酐可通过将烷基磷酰胺如六甲基磷酸三酰胺在磺酸酸酐如4-甲苯磺酸酐的存在下与盐、例如四氟硼酸盐如四氟硼酸钠反应，或与六甲基磷酸三酰胺的其它衍生物如苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟化物反应、优选在外消旋减少添加剂如N-羟基苯并三唑的存在下反应就地制备。
式Ⅴ化合物中参与反应的氨基优选带有至少一个氢原子，特别是当与其反应的羧基、磺酰基或磷酰基以活泼的形式存在时；但是，也可将该氨基本身衍生化，例如将其与亚磷酸酯例如氯代亚磷酸二乙酯、氯代亚磷酸1,2-苯二酯、二氯代亚磷酸乙酯、氯代亚磷酸乙二醇酯或焦亚磷酸四乙酯反应。这些化合物的带有氨基的衍生物还是例如氨基甲酰氯或异氰酸酯，参与反应的氨基分别被卤代羰基如氯代羰基取代或以异氰酸酯基的形式被修饰。
缩合形成酰胺键的反应可以通过已知的方法进行，参见例如，Houben-Weyl,“Methodeb der organischen Chemie”，第4版，15/Ⅱ卷(1974),Ⅸ卷(1955),E11卷(1985)；Georg Thieme Verlag,Stuttgart，“肽”(E.Gross and J.Meienhofer编)，第1和2卷，AcademicPress,London and New York,1979/1980；或M.Bodansky，“肽合成的原理”，Springer-Verlag,Berlin,1984。
游离羧酸与适宜胺的缩合反应优选在一种常用缩合剂的存在下进行，或使用酸酐或酰卤如酰氯，或活泼的羧酸酯如对硝基苯酯。常用的缩合剂是，例如碳二亚胺，例如二乙基-、二丙基-或二环己基碳二亚胺，或N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺；以及适宜的羰基化合物，例如羰基二咪唑、1,2-噁唑鎓类化合物如2-以及-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3’-磺酸盐和2-叔丁基-5-甲基异唑鎓高氯酸盐；或适宜的酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氢喹啉、N,N,N’N’-四烷基脲类化合物如O-苯并三唑-1-基-N,N,N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐或O-(1,2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N,N,N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐(可存在或不存在1,8-二氮杂双环[5.4.0]壬-7-烯(1,5-5))；以及活泼的磷酸衍生物，例如二苯基磷酰基叠氮化物、二乙基磷酰基氰化物、苯基-N-苯基磷酰胺基氯化物、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯或1-苯并三唑基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐。
如需要，可加入有机碱，优选叔胺，例如三低级烷基胺、特别是乙基二异丙基胺或更优选的三乙胺，和/或杂环碱，例如4-甲氨基吡啶或更优选的N-甲基吗啉或吡啶。
活泼酯、活泼的酸酐或活泼的环状酰胺与相应胺的缩合反应通常在有机碱如三低级烷基胺如三乙胺或三丁基胺或上述有机碱之一的存在下进行。如需要，可使用例如游离羧酸中所描述的缩合剂。
酸酐与胺的缩合反应可以在例如无机碳酸盐如铵或碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐如钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐的存在下进行，如需要，可加入硫酸盐。
酰氯、例如从式Ⅵ的酸衍生得到的氯代碳酸衍生物与相应的胺的缩合反应优选在有机胺如上述三低级烷基胺类化合物或杂环碱的存在下进行，如需要，还可含有硫酸氢盐或氢氧化物、优选碱金属氢氧化物如氢氧化钠。
缩合反应优选在惰性、非质子、优选无水的溶剂或溶剂混合物中进行，例如，羧酸的酰胺如甲酰胺或二甲基甲酰胺；卤代烃如二氯甲烷、四氯化碳或氯苯；酮例如丙酮；环状的醚如四氢呋喃或二氧六环；酯如乙酸乙酯或腈如乙腈或这些溶剂的混合物；随需要，反应可在降低或升高的温度下进行，例如在约-40℃至约+100℃的范围内，优选约-10℃至约+70℃的范围内，并且当使用芳基磺酰基酯时，还可以在约+100℃至+200℃的范围内、特别是10℃-30℃的温度下，如需要，反应可在惰性气体如氮气或氩气氛下进行。
还可使用含水的例如醇性溶剂如乙醇或芳族溶剂如苯或甲苯。当存在碱金属氢氧化物时，还可随需要加入丙酮。
还可根据被称为固相合成的技术进行缩合，所述固相合成技术由R.Merrifield开创，并记载于例如应用化学(Angew.Chem.)97,801-812(1985)，自然科学(Naturwissenschaften)71,252-258(1984)或R.A.Houghten，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)82,5131-5135(1985)。
可根据“保护基的脱除”标题下所描述的方法脱除保护基。方法c)(酰胺键的形成)
在式Ⅶ和Ⅷ的原料中，所有功能基中除参与反应或在反应条件下不发生反应的功能基外，均彼此独立地用方法a)中所述的保护基之一进行保护。
该方法与方法b)下所述的方法完全相似，所不同的是使用式Ⅶ化合物代替式Ⅴ化合物，用式Ⅷ化合物代替式Ⅵ化合物。
可根据“保护基的脱除”标题下所描述的方法脱除保护基。方法d)(酰胺键的形成)
在式Ⅸ的原料和适于引入相同酰基的式Ⅷa的酸或其活泼的衍生物中，所有功能基中除参与反应或在反应条件下不发生反应的功能基外，均彼此独立地用方法a)中所述的保护基之一进行保护。
优选的式Ⅸ的原料化合物(可以被保护基保护)是在涉及原料化合物的部分中描述的式Ⅱ化合物。
该方法与方法b)下所述的方法完全相似，所不同的是使用式Ⅸ化合物代替式Ⅴ化合物，用式Ⅷa的化合物代替式Ⅵ化合物。
可根据“保护基的脱除”标题下所描述的方法脱除保护基。方法e)(仲氮原子的烷基化)
在式Ⅰ’和式Ⅹ的原料中，所有功能基中除参与反应或在反应条件下不发生反应的功能基外，均彼此独立地用方法a)中所述的保护基之一进行保护。
离去基X优选为亲核离去基，所述亲核离去基选自被无机或有机强酸酯化了的羟基，例如被无机酸如氢卤酸如盐酸、氢溴酸或氢碘酸酯化了的羟基；被强的有机磺酸，例如未取代的或被例如卤素如氟取代的低级烷基磺酸、或芳族磺酸如未取代的或被低级烷基如甲基、卤素如溴、和/或硝基取代的苯磺酸，例如甲磺酸、对溴甲苯磺酸或对甲苯磺酸酯化了的羟基；以及被叠氮酸酯化了的羟基。
取代反应可以在一级或二级亲核取代反应的条件下进行。
例如，其中的X是具有高极化率电子层的离去基如碘的式Ⅹ化合物，可以在极性非质子溶剂如丙酮、乙腈、硝基甲烷、二甲亚砜或二甲基甲酰胺中使用。反应还可以在水中进行，可选择性地加入有机溶剂如乙醇、四氢呋喃或丙酮作为增溶剂。取代反应可以随需要在降低或升高的温度下进行，例如在约-40℃至约+100℃的温度范围内，优选约-10℃至约+50℃的范围内进行，如需要，反应可在惰性气体如氮气或氩气氛下进行。
方法e)并非在所有情况下都能成功，通常仅在特定条件下才能够成功，因此是次优选的方法。
可根据“保护基的脱除”标题下所描述的方法脱除保护基。方法f)(仲氨基的还原性烷基化)
在式Ⅰ’和式Ⅹ*的原料或其活泼衍生物中，所有功能基中除参与反应或在反应条件下不发生反应的功能基外，均彼此独立地用方法a)中所述的保护基之一进行保护。
式Ⅰ化合物的活泼衍生物是，例如相应的亚硫酸氢盐加成物或式Ⅹ*化合物与醇如低级链烷醇形成的半缩醛或缩酮；或Ⅹ*化合物与硫醇如低级烷硫化物形成的硫缩醛。优选Ⅹ*化合物的游离醛。
还原性烷基化反应优选与氢化反应一起在催化剂的存在下进行，所述催化剂是贵金属催化剂如铂、特别是钯，该催化剂优选结合在载体材料如碳上，或是重金属催化剂如阮内镍，反应在常压或0.1-10MPa的压力下进行；或将所述还原性烷基化反应与还原反应一起进行，用氢化物配合物如硼氢化物、特别是碱金属氰基硼氢化物如氰基硼氢化钠在适宜酸、优选弱酸如低级链烷酸或磺酸如对甲苯磺酸的存在下进行还原；反应在常规溶剂，例如醇如甲醇或乙醇、或醚如环状的醚如四氢呋喃中进行，溶剂中可含或不含水。
可根据“保护基的脱除”标题下所描述的方法脱除保护基。保护基的脱除
对于不是式Ⅰ所需终产物的组成部分的保护基，例如羧基保护基、氨基保护基和羟基保护基的脱除可以通过常规的方法进行，例如通过溶剂解、特别是水解、醇解或酸解的方法，或通过还原、特别是氢解或化学还原的方法，以及光解，该方法可分步进行或根据需要同时进行，还可以使用酶催化的方法。保护基的脱除记载于，例如上述关于保护基的部分中所提到的文献中。
例如，对于保护的羧基，例如叔低级烷氧羰基、在2-位被三取代的硅烷基取代或在1-位被低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷氧羰基或未取代或取代的二苯基甲氧羰基，可以通过用适宜的酸如甲酸、盐酸或三氟乙酸处理将其转变成游离的羧基，如需要，可加入亲核化合物如苯酚或苯甲醚。还可以用碱，例如氢氧化物如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾将羧基从低级烷氧羰基中游离出来。对于未取代或取代的苄氧羰基，可通过氢解的方法进行裂解，即，用氢气在金属氢化催化剂如钯催化剂的存在下处理。此外，对于适宜取代的苄氧羰基如4-硝基苄氧羰基，还可通过还原的方法将其转变成游离羧基，例如，将其用碱金属连二亚硫酸盐如连二亚硫酸钠处理，或用还原金属如锌处理，或用还原金属盐如铬(Ⅱ)盐如氯化铬(Ⅱ)，该反应通常在可与金属一起产生初生态氢的产氢试剂存在下进行，例如酸、特别是适宜的羧酸，例如未取代或取代的、例如羟基取代基的低级链烷酸，例如乙酸、甲酸、乙醇酸、二苯基乙醇酸、乳酸、扁桃酸、4-氯扁桃酸或酒石酸，或在醇或硫醇的存在下进行，优选向其中加入水。通过用上述的还原性金属或金属盐处理，还可将2-卤代-低级烷氧羰基(如需要，先将2-溴-低级烷氧羰基转变成相应的2-碘-低级烷氧羰基)或芳酰基甲氧羰基转变成游离羧基。还可通过用亲核性、优选可成盐的试剂如苯硫酚钠或碘化钠处理将芳酰基甲氧羰基裂解。对于2-(三取代的硅烷基)-低级烷氧羰基，例如2-三低级烷基硅烷基-低级烷氧羰基，还可通过用可产生氟阴离子的氢氟酸盐如碱金属氟化物如氟化钠或氟化钾处理将其转变成游离羧基，如需要，反应可在大环多醚(“冠醚”)存在下进行；或用有机季碱的氟化物如四低级烷基氟化铵或低级烷芳基低级烷基氟化铵如四乙基氟化铵或四丁基氟化铵处理，反应在极性非质子溶剂如二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺存在下进行。对于以有机硅烷氧基羰基的形式保护的羧基，例如三低级烷基硅烷基氧羰基如三甲基硅烷基氧羰基，可以常规方式通过溶剂解，例如用水、醇或酸或上述的氟化物处理将其游离出来。酯化的羧基还可通过酶催化的方法进行裂解，例如使用酯酶或适宜的肽酶如胰蛋白酶。
保护的氨基可通过已知的方法进行游离，并且根据保护基的性质，可通过各种方式进行游离，优选溶剂解或还原。低级烷氧羰基氨基如叔丁氧羰基氨基可在酸如无机酸，例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸或硫酸或磷酸(优选盐酸)的存在下进行裂解，或在强的有机酸如三卤乙酸如三氟乙酸或甲酸的存在下进行裂解，反应在含或不含极性溶剂的条件下进行，所述进行溶剂是，例如水；醚、优选环状的醚如二氧六环；或腈，例如乙腈；2-卤代-低级烷氧羰基氨基(如需要，先将2-溴-低级烷氧羰基氨基转变成相应的2-碘-低级烷氧羰基氨基)，或直接溶于有机羧酸如甲酸的芳酰基甲氧羰基氨基或4-硝基苄氧羰基氨基，可通过例如用适宜的还原剂如锌在适宜的羧酸如含水乙酸中处理进行裂解。芳酰基甲氧羰基氨基还可以通过用亲核性、优选可成盐的试剂如苯硫酚钠处理进行裂解，4-硝基苄氧羰基氨基还可以通过用碱金属连二亚硫酸盐如连二亚硫酸钠处理进行裂解。对于未取代或取代的二苯基甲氧羰基氨基、叔低级烷氧羰基氨基或2-(三取代的硅烷基)-低级烷氧羰基氨基，例如2-三低级烷基硅烷基-低级烷氧羰基氨基，可通过用适宜的酸如甲酸或三氟乙酸处理进行裂解；未取代或取代的苄氧羰基氨基可通过例如氢解的方法进行裂解，即，用氢气在适宜氢化催化剂如铂或钯催化剂的存在下处理；未取代或取代的三芳基甲氨基或甲酰氨基可通过例如用酸如无机酸如盐酸，或有机酸如甲酸、乙酸或三氟乙酸处理进行裂解，如需要，反应可在水存在下进行；以硅烷基氨基的形式保护的氨基可通过例如水解或醇解的方法游离。用2-卤代乙酰基如2-氯乙酰基保护的氨基，可通过用硫脲在碱的存在下处理或用硫脲的硫醇盐如碱金属硫醇盐处理，然后溶剂解、例如醇解或水解形成的取代产物将其游离。可通过例如用碱氢解的方法将氨基从三氟乙酰氨基中游离出来，所述碱是例如碱金属氢氧化物或碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，反应在含或不含水的极性溶剂如醇如甲醇中进行，反应温度为0℃-100℃，优选回流温度。对于用2-(三取代的硅烷基)-低级烷氧羰基，例如2-三低级烷基硅烷基-低级烷氧羰基保护的氨基，还可通过用可产生氟阴离子的氢氟酸盐处理将其转变成游离氨基，所述氢氟酸盐如以上游离相应的保护的羧基中所述。1-芳基-低级烷基甲基保护基，其中的低级烷基优选在1-位带有支链，例如1-甲基-1-苯基-乙基，可在强酸如硫酸(例如80％的硫酸)水溶液的存在下，在-10℃至30℃、优选约0℃下脱除。
同样，与杂原子如氮直接连接的硅烷基，例如三甲基硅烷基，可用氟离子脱除。
以叠氮基形式保护的氨基可通过例如还原的方法转变成游离氨基，例如用氢气在氢化催化剂如氧化铂、钯或阮内镍的存在下催化氢化，或用巯基化合物如二硫苏糖醇或巯基乙醇还原，或用锌在酸如乙酸的存在下处理。催化氢化反应优选在惰性溶剂如卤代烃如二氯甲烷中、或在水和有机溶剂如醇或二氧六环的混合物中于约20℃至25℃下进行，或在冷却或加热的条件下进行。
对于用酰基、三低级烷基硅烷基或未取代或取代的1-苯基-羧基保护的羟基，可按照与相应的保护氨基类似的方法将其游离出来。用2,2-二氯乙酰基保护的氨基可通过例如碱水解的方法游离，用叔低级烷基或2-氧杂-或2-硫杂-脂族或脂环族烃基保护的羟基可通过酸解进行游离，例如用无机酸或强的羧酸如三氟乙酸处理。对于用二价保护基，例如被低级烷基一或二取代的亚甲基、低级亚烷基如亚异丙基、亚环烷基如亚环己基或亚苄基保护的相邻的羟基和氨基，可通过酸性溶剂解、特别是在无机酸或强的有机酸存在下进行溶剂解将其游离。三低级烷基硅烷基也可通过酸解的方法脱除，例如用无机酸、优选氢氟酸或强的羧酸进行酸解。2-卤代-低级烷氧羰基可用上述还原剂如还原性金属如锌、还原性金属盐如铬(Ⅱ)盐，或硫的化合物如连二亚硫酸钠或优选的硫化钠和二硫化碳脱除。
当存在多个保护的功能基时，如需要，可对保护基进行选择，从而使一个以上的保护基可以同时脱除，例如，通过碱催化、例如用碳酸钾的甲醇/水溶液脱除作为氨基保护基的三氟乙酰基，然后用例如氯化氢的二氧六环或乙腈溶液(含或不含水)或甲酸脱除作为氨基保护基的叔丁氧羰基，或用硫酸选择性地脱除作为氨基保护基的1-甲基-1-苯基-乙基；或总的通过酸解，例如用三氟乙酸处理，或用氢气和氢化催化剂如钯炭催化剂处理。相反，也可以对保护基进行选择，从而使这些基团不能被同时脱除，而是以所需的顺序脱除，并得到相应的中间体。附加的操作步骤
在选择性的附加的操作步骤中，原料中不参与反应的功能基可以是未保护的或是保护的形式，例如，可以将其用一种或多种方法a)下所述的保护基进行保护。这些保护基可以保留在终产物中，或将其中的部分或全部根据“保护基的脱除”标题下所述的方法脱除。
带有成盐基团的式Ⅰ化合物的盐可通过已知的方法制备。例如，式Ⅰ化合物的酸加成盐可通过例如用酸或适宜的阴离子交换剂处理制得。
也可以通过常用方法将盐转变成游离化合物，例如用适宜的碱性试剂处理。
立体异构体混合物、例如非对映体混合物，可以按照已知方式通过适宜的分离方法将其分离成相应的异构体。例如，可通过分级结晶、色谱法、溶剂萃取等方法将非对映体的混合物分成单独非对映体。所述分离可以在原料阶段进行，也可以对式Ⅰ化合物进行。
在其中的R2是苯基的式Ⅰ化合物中，所述苯基可以通过例如催化氢化进行氢化，特别是在重金属氧化物如铑/铂混合氧化物例如Nishimura催化剂的存在下催化氢化，该反应优选在极性溶剂如醇，例如甲醇或乙醇中、在0℃至80℃、特别是10℃至40℃的温度下进行，优选的氢气压力为1-10atm，优选常压。
在其中的R4是4-四唑-5-基苯基的式Ⅰ化合物中，可通过与低级烷基卤化物或低级烷基芳基磺酸酯、例如低级烷基碘化物或低级烷基甲苯磺酸酯如碘甲烷或叔丁基碘反应将其转变成低级烷基如甲基，反应优选在碳酸铯的存在下在环醚如二氧六环和N,N-二低级烷基-低级链烷酸酰胺如二甲基甲酰胺的混合物中进行，反应温度优选-10℃至40℃，特别是0℃至约30℃。
在其中的R4是4-(1-或2-苯基-低级烷基，例如1-或2-(1-甲基-1-苯基乙基)-四唑-5-基)苯基的式Ⅰ化合物中，可通过用强的无机酸如硫酸在上述溶液中处理，将苯基-低级烷基(优选1-甲基-1-苯基乙基)脱除，反应优选在-20℃至30℃、例如0℃下进行。一般方法条件
本文所述的方法均可在已知的反应条件下进行，但优选在具体描述的条件下进行，反应可在不含溶剂或通常存在溶剂或稀释剂的条件下进行，优选对所用试剂惰性的溶剂或稀释剂，反应在含或不含催化剂、缩合剂或中和剂如离子交换剂如阳离子交换剂例如H+型的阳离子交换剂的条件下进行，根据反应和/或试剂的性质，反应可在低温、常温或高温下进行，例如在约-100℃至约190℃、优选约-80℃至约150℃、例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃或所用溶剂的沸点下进行，反应可在大气压下或在密封的容器中进行，或在压力下进行和/或在惰性气体如氩气或氮气氛下进行。
对于所有的原料和中间体，当存在成盐基团时，可以存在盐。盐还可以在这些化合物的反应过程中存在，只要不影响反应即可。
在所有的反应步骤中，可以通过例如与“附加的操作步骤”标题下所述的方法类似的方法，将所形成的任何异构体混合物分离成单独的异构体，例如非对映体或对映体，或分离成所需的异构体混合物，例如外消旋体或非对映体混合物。
在特定情况下，例如对于氢化反应，可以进行立体选择性反应，从而可以更容易地得到单独的异构体。
适用于特定反应的溶剂可以选自，例如水；酯，例如低级烷基低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，例如脂族醚，例如乙醚，或环醚，例如四氢呋喃；液态的芳香烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺；碱，例如含氮杂环碱，例如吡啶；羧酸酐，例如低级链烷酸的酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链的烃，例如环己烷、己烷或异戊烷；或这些溶剂的混合物，例如含水溶液，除非在该方法中另有说明。所述溶剂混合物还可用于后处理，例如色谱和萃取。
本发明还涉及这些方法的其它形式：其中，将可在任何阶段以中间体形式得到的化合物用作原料并进行其余的步骤，或在任何阶段将所述方法中断或在反应条件下形成原料或将原料以活泼衍生物或盐的形式使用，或将可根据本发明方法得到的化合物在该方法条件下制备并就地进行进一步处理，优选使用可生成上述优选化合物的原料，特别是那些特别优选的、更优选的和/或极优选的。
式Ⅰ化合物的制备优选用按实施例中给出的方法步骤相似的方法进行。
式Ⅰ化合物、包括其盐，还可以以水合物的形式得到，或其晶体中可含有例如结晶所用的溶剂。药物组合物：
本发明还涉及含有式Ⅰ*化合物的药物组合物，所述式Ⅰ*化合物优选式Ⅰ化合物，特别是式Ⅰa化合物。
本发明的可药用化合物可用于，例如制备药物组合物，所述药物组合物含有有效量的活性成分和显著量的无机或有机、固体或液体可药用载体。
本发明还涉及适于施用于恒温动物、特别是人以治疗或预防疾病的药物组合物，所述疾病可受到抑制逆转录蛋白酶、特别是逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶，例如HIV-1或HIV-Ⅱgag蛋白酶的影响，例如逆转录病毒疾病，例如AIDS或其早期阶段，所述组合物含有抑制逆转录病毒蛋白酶有效量的式Ⅰ*化合物或其可药用盐，以及至少一种可药用载体。
本发明的药物组合物是用于经肠例如鼻内、直肠或口服，或胃肠外如肌肉内或静脉内向恒温动物(人和动物)给药的组合物，该组合物含有有效量药物活性成分本身或同时含有显著量的可药用载体。活性成分的剂量取决于恒温动物的种类、体重、年龄和个体条件、个体的药物动力学数据、所治疗的疾病以及给药方式。
本发明还涉及治疗由病毒、特别是逆转录病毒引起的疾病，特别是AIDS或其早期阶段的方法，其中，将治疗有效量的式Ⅰ*化合物或其可药用盐以治疗所述疾病有效的剂量施用给患有上述疾病之一、特别是AIDS或其早期阶段的、需要所述治疗的恒温动物，例如人。向恒温动物例如体重约70kg的人给药的优选剂量为，约3mg-约3g，优选约10mg-约1.5g，例如约50mg-1000mg/人/天，可将所述剂量分成1-3个单独剂量，所述单独剂量可以是例如相同大小的。通常，儿童的剂量为成人剂量的一半。
所述药物组合物含有约1％-约95％、优选约20％-约90％的活性成分。本发明的药物组合物可以是，例如单位剂量形式，例如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊的形式。
本发明的药物组合物可根据已知方法制备，例如通过常规的溶解、冷冻干燥、混合、制粒或成形的方法制备。优选使用活性成分的溶液以及混悬液、特别是等渗含水溶液或混悬液，对于例如含有活性成分本身或同时含有载体如甘露醇的冷冻干燥组合物，可以在临用前配制这些溶液或混悬液。所述药物组合物可以是无菌的和/或含有赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂、或酸例如柠檬酸，并可以按照已知的方法制备，例如通过常规的溶解或冷冻干燥的方法制备。所述溶液或混悬液可含有增加粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如纤维素HPM603)、硅胶、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
油混悬液含有注射用的常规植物油、合成或半合成的油作为油成分。其中可提到的是，液体脂肪酸酯，其中的酸部分为含有8-22、特别是12-22个碳原子的长链脂肪酸、例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、或相应的不饱和酸、例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸，如需要，可加入抗氧剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3,5-二叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇部分具有最多6个碳原子并且是单或多羟基的，例如一、二或三羟基的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它们的异构体，但优选甘醇和甘油。因此，可以提到如下脂肪酸酯的例子：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefosse,Paris)、“Miglyol 812”(链长为C8至C12的饱和脂肪酸的甘油三酯，Huls AG,Germany)、特别是植物油如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、大豆油，尤其是花生油和芝麻油。
注射组合物通过常规方式在无菌条件下制备；还包括将组合物加入到安瓿或小瓶中并密封容器。
用于口服给药的药物组合物可通过将活性成分与固体载体混合进行制备，如需要，可将得到的混合物制粒，并随需要在加入适宜的赋形剂后将混合物加工成片剂、糖衣丸或胶囊。还可以将活性成分掺入到塑料载体中，以使活性成分能够以预定的量扩散或释放。
适宜的载体是填料，例如糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制剂和/或钙的磷酸盐，例如磷酸钙或磷酸氢钙；粘合剂，例如使用例如玉米、麦、大米或土豆淀粉制得的淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或，如需要，崩解剂如上述的淀粉，以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，例如藻酸钠。赋形剂是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸带有适宜的、肠溶或非肠溶的包衣，为此，可使用可含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓的糖溶液，或在适宜有机溶剂中的包衣溶液，或者为了制备肠溶包衣时使用的适宜纤维素制剂如乙基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。
胶囊是硬明胶胶囊和软的、由明胶和增塑剂如甘油和山梨糖醇制成的密封胶囊。硬明胶胶囊可含有颗粒形式的活性成分，例如与填料如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁形成的颗粒，如需要，还可加入稳定剂。在胶囊中，活性成分优选溶解或悬浮在适宜的油赋形剂如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中，也可以向其中加入稳定剂和/或抗菌剂。可提到的油特别是，液体脂肪酸酯，其中的酸部分为含有8-22、特别是12-22个碳原子的长链脂肪酸、例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸，或相应的不饱和酸、例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸，如需要，可加入抗氧剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3,5-二叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇部分具有最多6个碳原子并且是单或多羟基的，例如一、二或三羟基的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它们的异构体，但优选乙二醇或丙二醇和甘油。因此，可以提到如下脂肪酸酯的例子：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefosse,Paris)、“Miglyol 812”(链长为C8至C12的饱和脂肪酸的甘油三酯，Huls AG,Germany)、特别是植物油如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、大豆油，尤其是花生油和芝麻油。也可以使用石蜡油。可加入稳定剂，例如乳化剂、湿润剂或表面活性剂、粘合剂，例如使用例如玉米、麦、大米或土豆淀粉制得的淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或羟丙基纤维素(优选)、羧甲基纤维素钠、环糊精和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或抗菌剂。适宜的乳化剂特别是，油酸、脂肪酸多羟基醇酯型的非离子表面活性剂，例如脱水山梨醇的单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯或单棕榈酸酯、脱水山梨醇的三硬脂酸酯或三油酸酯；脂肪酸多羟基醇酯的聚氧乙烯加成物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯、单棕榈酸酯、三硬脂酸酯或三油酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯，例如聚氧乙基硬脂酸酯、聚氧乙二醇(300或400)硬脂酸酯、聚乙二醇2000硬脂酸酯、特别是Pluronic型或Synperonic型(ICI)的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段聚合物(Wyandotte Chem.Corp.；BASF的商标，FRG)。例如，如果活性成分不溶于上述的油，则这些活性成分以混悬液的形式存在，例如粒度为约1-100mm。这些混悬液也可以直接使用，即不用制成胶囊的形式。
还可以将着色剂或色素加入到片剂或糖衣丸的包衣或胶囊壳中，例如，为了区分不同的目的或表明活性成分的不同剂量。原料：
本发明还涉及新的原料和/或中间体及其制备方法。所用原料和所选择的反应条件优选能够生成所述的优选化合物。
在所有原料的制备中，不参与所述反应的游离功能基可以是未保护的或是保护的形式，例如，可将其通过方法a)中所述的保护基进行保护。这些保护基可在适宜的时间通过“保护基的脱除”标题下所述的条件脱除。
方法a)的原料是已知的，或者当其是新化合物时，可根据已知的方法制备；例如，式Ⅲ化合物可从肼或其适宜的衍生物制备，式Ⅳ化合物可从适宜的氨基酸或其类似物制备，例如带有所述侧链R3之一的类似物。
式Ⅲ化合物可以从，例如式的Ⅺ化合物制得，
              H2N-NH-R7    (Ⅺ)式Ⅺ化合物本身是已知的或可以从肼按照方法a)中的描述引入保护基进行制备，其中的R7是氢或方法b)中所述的氨基保护基，特别是叔低级烷氧羰如叔丁氧羰基、芳基低级烷氧羰基如苄氧羰基或9-芴基甲氧羰基，或上述酰氨基保护基之一，通过用方法e)中所述的式Ⅹ化合物烷基化或与式A的基团反应，
           -R4    (A)式Ⅺ中式A中的R4如式Ⅰ化合物所定义，通过将方法f)中所定义的式Ⅹ*的羰基化合物或其活泼的衍生物与式Ⅺ化合物或其酰基化的衍生物中的游离氨基反应，并随后还原所形成的腙得到式Ⅻ的肼衍生物上述所有化合物中的基团均如上所定义，反应试剂中所含的不参与反应的功能基随需要是保护的形式，然后随需要脱除保护基R7并在上述方法b)中所述的条件下与式Ⅵ的酸或方法b)中所述的酸的衍生物缩合。
制备式Ⅻ化合物所用的、适于引入式A基团的方法f)中所定义的式Ⅹ*的羰基化合物或其活泼的衍生物是，醛或其活泼的衍生物，其活泼的羰基经过与式Ⅺ化合物反应并随后还原后，构成上述式A基团之一的组成部分。
式Ⅺ的羰基化合物形成相应的腙的反应在羰基化合物与胺的反应常用条件下进行，优选在极性有机溶剂中进行，例如醚如四氢呋喃或乙醚；醇如甲醇或乙醇；羧酸的酰胺如二甲基甲酰胺或酯如乙酸乙酯，或在含水溶液中进行，优选在甲醇中进行，反应还可以在含或不含酸催化剂如羧酸，例如甲酸或乙酸，或磺酸如对甲苯磺酸的条件下进行，反应温度为0℃至反应混合物的回流温度，优选20℃至反应混合物的回流温度。
得到式Ⅻ*的化合物
Figure A0110349400501
其中的R4和R7如式Ⅻ的化合物所定义。
式Ⅻ*腙的还原优选采用在适宜催化剂存在下的氢化反应或用氢化物配合物在酸的存在下还原。适用于氢化反应的催化剂是金属，例如镍、铁、钴或钌，或贵金属或其氧化物，例如钯或铑或其氧化物，这些催化剂可选择性地吸附在载体如硫酸钡、氧化铝或碳(活性炭)上，或是骨架催化剂的形式，例如阮内镍、常用于催化氢化反应的溶剂是，例如水；醇，例如甲醇或乙醇；酯，例如乙酸乙酯；醚，例如二氧六环；氯代烃，例如二氯甲烷；羧酸的酰胺，例如二甲基甲酰胺；羧酸，例如冰乙酸；或这些溶剂的混合物。氢化反应优选在10℃-250℃的温度下进行，优选室温至100℃，优选氢气的压力为1-200巴，特别是1-10巴，反应在常用装置中进行。为了用氢化物配合物、特别是硼氢化物，例如碱金属氰基硼氢化物如氰基硼氢化钠还原，优选加入弱酸，例如磺酸如对甲苯磺酸，或羧酸如乙酸，反应优选在醇如甲醇或乙醇或其与水的混合物中进行(参见，例如四面体，49,8605-8628(1993))。
还可以将式Ⅺ的化合物通过在与方法f)中所述相似的条件下还原，直接用方法f)中所定义的式Ⅹ*化合物或其活泼衍生物烷基化。
同样特别优选的用于制备式Ⅺ化合物的反应条件与J.Chem.Soc.Perkin I,1712(1995)中所描述的相似。
式Ⅲ化合物还可通过，例如将以上定义的其中R7是氢的式Ⅻ*化合物(可通过，例如脱除当R7是保护基时的保护基制得)直接在上述方法b)中所述的条件下与方法b)中所述的式Ⅵ的酸或其衍生物缩合，生成式Ⅲ*的化合物
Figure A0110349400511
其中的基团如式Ⅰ化合物所定义，然后将其在与还原上述式Ⅻ*的腙所述相似的条件下还原转变成式Ⅲ的化合物。
式Ⅲ*化合物还可从相应的式Ⅲ’的化合物(其定义见下)得到，即将其与以上定义的式Ⅹ*化合物在与上述式Ⅹ*的羰基化合物与式Ⅺ的肼反应相似的条件下反应，生成式Ⅲ*的腙。
式Ⅳ的化合物可通过，例如将式ⅩⅢ的氨基酸还原得到，
Figure A0110349400512
其中R8是氢或方法a)中所述的氨基保护基之一，特别是叔低级烷氧羰基如叔丁氧羰基、芳基-低级烷氧羰基如苄氧羰基或9-芴基甲氧羰基，或方法a)中所述的酰氨基保护基之一，特别是三氟乙酰基，R3如式Ⅰ化合物所定义，式ⅩⅢ的氨基酸还原形成式ⅩⅣ的醛其中的基团如前所定义，随后将该醛与内鎓盐化合物、优选硫内鎓盐化合物反应，生成式ⅩⅤ的环氧化物
Figure A0110349400522
其中的基团如前所定义，脱除保护基R8(得到的其中R8=氢的游离氨基化合物可以以例如酸加成盐的形式稳定存在)并最后将所得化合物的氨基用式Ⅷ的酸(其中的基团如式Ⅷ中所定义)在与方法b)所述相似的适宜条件下酰化。
将式ⅩⅢ的氨基酸还原成相应的式ⅩⅣ的醛的反应通过，例如还原成相应的醇并随后将其氧化成所述的醛来完成。
为了还原成醇(游离化合物或(如需要，可按照方法a)中的描述引入保护基)用R8对N-保护的式ⅩⅢ*化合物，
Figure A0110349400523
其中的基团如式ⅩⅢ化合物所定义)，可通过例如将酰卤或方法b)中描述的其它活泼的羧酸衍生物在将从式Ⅻ化合物得到的腙氢化时所述的条件下，用二硼烷或氢化物配合物如硼氢化钠氢化来完成。随后进行的将得到的醇氧化的反应可以通过，例如将羟基用亚砜如二甲亚砜在可活化羟基的试剂如羧酸酰卤如草酰氯的存在下、在惰性溶剂如卤代烃如二氯甲烷和/或非环或环状的醚如四氢呋喃中、在-80℃至0℃、例如-78℃至-50℃的温度下进行氧化；或通过例如用铬酸或其衍生物如吡啶铬酸盐或铬酸叔丁酯、重铬酸盐/硫酸、在杂环碱存在下的三氧化硫如吡啶/SO3、以及硝酸、软锰矿或二氧化硒，在水、有机溶剂如卤代烃如二氯甲烷、羧酸酰胺如二甲基甲酰胺或二低级烷基亚砜如二甲亚砜中，在含或不含碱性胺如三低级烷基胺如三乙胺的条件下，在-50℃至100℃、优选-10℃至50℃的温度下进行氧化；或在例如金属银、铜、铜铬氧化物或锌氧化物的存在下催化脱氢，反应温度为约200℃至400℃(在接触试管内)并随后迅速冷却。还可以用2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-氧基在NaOCl的存在下进行氧化(参见，Anelli等，有机合成，69,212(1990))。
还可以将氨基酸直接还原成醛，例如在部分中毒的钯催化剂的存在下进行氢化；或将相应的氨基酸酯例如低级烷基酯如乙酯用氢化物配合物如硼氢化物如硼氢化钠，或优选用铝的氢化物如氢化锂铝、三(叔丁氧基)氢化锂铝或二异丁基氢化铝在非极性溶剂如烃或芳族溶剂如甲苯中、在-100℃至0℃、优选-70℃至-30℃的温度下还原，并随后与例如相应的缩氨基脲的酸加成盐如缩氨基脲盐酸盐在含水溶剂系统如醇/水、例如乙醇/水中、在-20℃至60℃、优选10℃至30℃的温度下反应，生成相应的缩氨基脲，并将得到的缩氨基脲与活泼醛、例如甲醛在惰性溶剂如极性有机溶剂如羧酸酰胺如二甲基甲酰胺中、在-30℃至60℃、优选0℃至30℃的温度下反应，然后与酸、例如强的无机酸如氢卤酸在含水溶液中、在-40℃至50℃、优选-10℃至30℃的温度下反应，所述含水溶液中可选择性地存在以前所用的溶剂。相应的酯通过将氨基酸与相应的醇如乙醇在方法b)的缩合反应所用的相似条件下反应制得，例如与无机酸的酰卤如亚硫酰氯在有机溶剂混合物如芳族溶剂和醇的混合物、如甲苯和乙醇的混合物中、在-50℃至50℃、优选-10℃至20℃的温度下反应。
式ⅩⅣ化合物的制备特别优选在与有机化学杂志47,3016(1982)或有机化学杂志43，3624(1978)中所述的反应条件相似的条件下进行。
适于将式ⅩⅣ的化合物转变成式ⅩⅤ的环氧化物的硫内鎓盐是，例如二烷基锍甲基内鎓盐如二甲基锍甲基内鎓盐、烷基-或苯基二烷基氨基氧化锍甲基内鎓盐如甲基-或苯基二甲基氨基氧化锍甲基内鎓盐、或二烷基氧化锍甲基内鎓盐如二甲基-或二乙基氧化锍甲基内鎓盐。
所述硫内鎓盐化合物优选从相应的锍或氧化锍盐和碱例如氢化钠在极性非质子溶剂如二甲亚砜或醚如四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷中就地制备，然后与式ⅩⅣ的化合物反应。该反应通常在室温下、冷却、例如低达-20℃或温和加热、例如最高达40℃的温度下进行。同时生成的硫化物、亚磺酰胺或亚砜在随后的水后处理中除去。
与硫内鎓盐的反应特别优选在与有机化学杂志50,4615(1985)中所述的相似条件下进行。
式ⅩⅤ化合物还可通过将如上定义的式ⅩⅣ化合物与三低级烷基硅烷基甲基Grignard化合物(例如从相应的卤代甲基硅烷如氯甲基三甲基硅烷制得的)在惰性溶剂如醚，例如二氧六环或乙醚中、在0℃至50℃、例如室温至约40℃的温度下反应，随后通过例如用Lewis酸如BF3处理脱除硅烷基并形成双键，并优选同时脱除所有的氨基保护基R8，该反应在惰性溶剂如醚例如乙醚或卤代烃如二氯甲烷或其化合物中进行，反应温度为-50℃至回流温度、特别是0℃至30℃，如需要，再次进行酰化以引入以上的定义的氨基保护基R12，并将形成的双键氧化生成环氧乙烷，优选用过羧酸如间氯过苯甲酸或单过邻苯二甲酸(例如为镁盐的形式)在惰性溶剂如卤代烃如二氯甲烷，或醇如甲醇、低级烷基腈如乙腈、水或这些溶剂的混合物中对双键进行氧化，反应温度为-20℃至混合物的回流温度，例如10℃至50℃。
式Ⅳ化合物优选直接从以上定义的式ⅩⅢ*化合物制备，所述式ⅩⅢ*的化合物可购买到，将该醇与方法c)中所定义的式Ⅷ的酸或其活泼的衍生物在方法c)中所述的条件下反应，如需要，可按照方法a)的描述引入保护基，并在适宜的时候按照“保护基的脱除”标题下的描述将其脱除，由此得到其中R8的位置被相应的、来自式Ⅷ的酸的酰基代替了的与式ⅩⅢ*化合物类似的化合物；将得到的化合物在氧化式ⅩⅢ*的醇所述的相似条件下氧化，生成相应的式ⅩⅣ*的醛
Figure A0110349400551
其中的基团如上所定义，然后将该醛用例如将式ⅩⅣ化合物转变成式ⅩⅤ化合物所述的内鎓盐化合物转变成式Ⅳ的化合物。
方法b)、c)和d)的原料是已知的，或者当该原料是新化合物时，可根据已知的方法制备，例如，式Ⅴ化合物可从适宜的式Ⅻ的肼衍生物(其中的R7是保护基，其余的基团如式Ⅴ化合物所定义)和适宜的式Ⅳ的环氧化物(其中的基团如式Ⅰ所定义)制备(方法b)；式Ⅶ化合物可从适宜的式Ⅲ的肼衍生物(其中的基团如式Ⅰ化合物所定义)和适宜的式ⅩⅤ的环氧化物(其中的R8是保护基，其余的基团如式Ⅰ化合物所定义)制备(方法c)；式Ⅸ化合物可从适宜的式Ⅻ的肼衍生物(其中的R7是氢，其余的基团如式Ⅰ化合物所定义)和适宜的式ⅩⅤ的环氧化物(其中的R8是保护基，其余的基团如式Ⅰ所定义)制备(方法d)，类似于方法a)，选择性地按照方法a)和“保护基的脱除”标题下的描述使用和脱除保护基，保护基R7和R8分别优选如式Ⅺ和ⅩⅢ的化合物中所定义。
式Ⅰ’化合物，其中的取代基如上所定义，可从例如式Ⅲ’的化合物制备
Figure A0110349400552
其中的基团如式Ⅰ化合物所定义，按照与方法b)中所述相似的方式，将式Ⅲ’化合物与式Ⅳ化合物反应，其中，所有不参与反应的功能基均可以按照方法b)中的描述进行保护并在反应后将其重新游离出来。
式Ⅲ’化合物可从以上定义的式Ⅺ化合物通过与式Ⅵ的酸或其活泼的衍生物反应制得，其中的基团如上所定义，反应方式与将式Ⅻ化合物与式Ⅵ的酸反应所描述的类似，如需要，可随后按照“保护基的脱除”标题下所描述的方法之一脱除保护基R7。
当存在两个氨基保护基时，它们可以相同或不同。
所用的氨基保护基是，例如方法a)中所提到的氨基保护基。优选的化合物是，其中的保护基选自式Ⅺ和ⅩⅢ化合物中的R7和R8优选的保护基的相应化合物。
例如，按照本文上述任何方法之一，特别是由官能团可被保护基保护的式Ⅲ和Ⅳ化合物，制备式Ⅰ的化合物，保护方法如方法a)所述。
如果这些化合物不是已知的，则可按照本领域已知的方法制备式Ⅵ、Ⅶ和Ⅶa的酸，式Ⅹ化合物，以及适用于引入亚通式A基团的醛(用于制备式Ⅻ化合物)。
通过适用于引入低级烷氧羰基的低级烷氧羧酸衍生物的反应制备式Ⅵ的酸，例如，通过相应的焦碳酸二低级烷基酯(特别是焦碳酸二甲酯；Aldrich,Buchs,Switzerland)或优选卤代甲酸低级烷基酯，如氯甲酸低级烷基酯(特别是氯甲酸甲酯，Fluks,Buchs,Switzerland)与下式的氨基酸反应：其中R5定义同式Ⅵ化合物，反应条件与方法b)烷基化描述的相似，特别是在碱金属氢氧化物水溶液中，例如在氢氧化钠水溶液中，在二噁烷的存在下，在20-100℃，特别是50-70℃。同样式Ⅷ化合物可由下式氨基酸制得，
Figure A0110349400571
其中R2定义同式Ⅰ化合物，而式Ⅷa化合物可由下式氨基酸制得，
Figure A0110349400572
其中R2’定义同式Ⅷ’化合物，该制备是通过适于引入低级烷氧羰基的低级烷氧羧酸的衍生物与上述氨基酸反应完成的。
式ⅩⅥ、ⅩⅦ和ⅩⅧ的氨基酸可按照本领域已知的方法制备。优选(S)构型(就α-碳原子而言)。
也可通过将式ⅩⅨ的化合物与式ⅩⅧ的化合物(定义如上)缩合
Figure A0110349400573
制备式Ⅳ的化合物。与式Ⅷ的酸或其酸衍生物的缩合反应在与上述方法e)相似的条件下进行。得到式ⅩⅩ的化合物，其中R1和R2定义同式Ⅰ化合物。
用氧在惰性溶剂中，在优选温度-20至50℃下，得到定义如上的式Ⅳ的化合物。其中氧优选化学结合的氧，例如氢过氧化物、过氧化氢或过氧酸，如过苯甲酸、过甲酸、过乙酸、单过氧邻苯二甲酸、过钨酸或特别是间氯过苯甲酸；惰性溶剂如醚，例如乙醚，或氯代烃，如氯仿或二氯甲烷。
优选式ⅩⅣ的化合物(其中R3是苯基而R8是保护基)与Grignard试剂在惰性溶剂中，如醚，例如乙醚，在优选温度-65至0℃下反应引入亚甲基并随后除去羟基和三甲硅烷基，例如用三氟化硼在醚，如乙醚中在优选温度为-20至30℃，同时除去保护基R8(特别是在除去叔丁氧羰基保护基的情况下)或随后除去保护基得到起始物质式ⅩⅨ，见《保护基的除去》，Grignard试剂特别是用三甲硅烷基甲基Grignard试剂(ClMgCH2Si(CH3)3-，其可由氯甲基三甲硅烷(Fluka,Buchs,Switzerland)在制备Grignard化合物的常规条件下制备)。
也可将式ⅩⅣ化合物(其中R3是苯基而R8是保护基)使用适宜的Wittig试剂，例如甲基三苯基溴化磷或碘化磷，在强碱的存在下，如氨化钠，在温度-90至0℃开始合成，随后按照《保护基的除去》中的条件除去保护基R8。
式Ⅹ*化合物是已知的，可按照本领域已知的方法制备，例如如下：
用式ⅩⅪ的化合物，
Figure A0110349400581
其中Hal是卤原子，特别是溴或氯，将其与含5至8个碳原子并含1至4个选自氮原子、氧原子、硫原子、亚磺酰基(-SO-)和磺酰基(-SO2-)的不饱和杂环在四(三苯基膦)钯催化剂的存在下并在低级烷酸碱金属化物如乙酸钾的存在下，在适宜的溶剂尤其是N,N-二-低级烷基-低级烷酰胺，如二甲基乙酰胺中，优选在温度80至混和物的沸点，例如约150℃反应，得到相应的式Ⅹ*的混和物，特别是4-(噻唑-5-基)-苯甲醛或4-(噻唑-2-基)-苯甲醛。其中杂环可未取代或被低级烷基或苯基低级烷基取代，特别是噻唑或噻吩。
或者，可由式ⅩⅪ(定义如上)起始得到相应二低级烷基乙缩醛(例如见J.Org。Chem.56,4280(1991))，例如4-溴苯甲醛二甲基乙缩醛(例如通过4-溴苯甲醛与原甲酸三甲基酯在醇如甲醇中在酸如对甲苯磺酸(也可以水合物的形式)存在下反应)。所得4-卤代-苯甲醛二低级烷基乙缩醛然后通过与镁在催化量的碘的存在下在适宜溶剂如醚如四氢呋喃中，在优选的温度如0至70℃转化为相应的式ⅩⅫ的Grianard试剂，其中Hal是卤原子，特别是氯或溴，且Z是低级烷基，然后在1,3-二(二苯基膦基)丙烷氯化镍(Ⅱ)催化下在适宜的溶剂如醚如四氢呋喃中，特别是在优选方法的变化形式中加入适宜的氢化物，特别是二异丁基氢化铝，(例如溶解于烃如己烷中)，在优选的温度0至60℃，与混和物式ⅩⅫ反应，R9-Hal’                 (ⅩⅫ)其中R9是不饱和杂环，其中含5至8个碳原子，1至4个选自氮原子、氧原子、硫原子、亚磺酰基(-SO-)和磺酰基(-SO2-)，无取代或被低级烷基或苯基低级烷基取代，且其中Hal’是氯或特别是溴，随后将缩醛水解(例如用氯化氢在水中)形成相应的式Ⅹ*的醛化合物。特别优选的式ⅩⅫ化合物为2-溴噻唑，2-或3-溴吡啶或2-氯吡啶用于制备下列化合物式Ⅹ*:4-(噻唑-2-基)苯甲醛，4-(吡啶-2-基或-3-基)苯甲醛或4-(吡嗪-2-基)苯甲醛。
式Ⅹ*化合物(其中R4是4-(四唑-5-基)苯基)由4-氰基苯甲醛与叠氮碱金属化物，如叠氮化钠，在适宜的碱金属卤化物如氯化锂的存在下，在适宜的溶剂如2-甲氧基乙醇中，优选在沸点反应得到。通过与苯基低级烷基卤化物或优选与苯基低级链烯，如2-苯基丙烯，在适宜的溶剂如甲苯中，和适宜的酸如甲磺酸中，优选在回流条件下反应，得到相应的1-或2-苯基低级烷基化合物式Ⅹ*。通过与低级烷基卤化物如碘化物或溴化物，例如甲基碘化物，在碳酸碱金属盐如碳酸钾或特别是铯盐的存在下，并在适宜的溶剂如二噁烷，在优选的温度约0至约30℃反应，得到四唑环被低级烷基或苯基低级烷基取代的式Ⅹ*化合物，特别是4-(1-甲基-四唑-5-基)苯甲醛。
由式Ⅹ*化合物通过醛官能团还原为羟甲基基团(例如用氢化物，如氢化锂铝在乙醇中，二戊硅烷在四氢呋喃中，硼氢化钠在氯化锂的存在下在二甘醇中或硼氢化钠在乙醇中)并随后通过用强无机酸或有机酸如无机酸如氢卤酸如氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸，或者用强有机磺酸，例如无取代或取代的，例如卤代，例如氟代的低级烷基磺酸或芳基磺酸，例如苯磺酸，该苯磺酸可无取代或被低级烷基，如甲基，卤原子如溴，和/或被硝基取代，例如甲磺酸、对溴甲苯磺酸或对甲苯磺酸，或叠氮酸按照标准方法酯化引入基团X。例如，通过与无机酸的酰卤化物，如磺酰或磷酰卤化物(例如氯化物、溴化物或碘化物)，可引入卤原子基团，或可通过与其他适宜的有机酸或无机酸，如强有机酸磺酸(实施例中用酰氯)反应得到其余式Ⅹ化合物。
起始物(特别是式Ⅳ*、Ⅴ*、Ⅶ*、Ⅸ*和(Ⅰ’)*)也可用与EP0521827或EP0672448相似的方法制备，或通过参考上述文献中获得，或它们是已知的，可按照本领域已知的方法制备，或者购买。
制备式Ⅰ化合物的起始物的制备优选按照类似于实施例中提到的方法和步骤进行。
本发明的起始物中，下列是特别优选的(当基团非特别限定，每种情况中的定义同式Ⅰ化合物的定义)：
(1)式ⅩⅩ的化合物，其中R1是甲氧基羰基或乙氧基羰基而R2是叔丁基；
(2)式Ⅳ的化合物，其中R1是甲氧基羰基或乙氧基羰基而R2是叔丁基；
(3)式Ⅲ*的化合物，特别是其中R5为叔丁基而R6是甲氧基-或乙氧基羰基；
(4)式Ⅻ的化合物；
(5)式Ⅻ*的化合物；
(6)式Ⅲ的化合物；
(7)式Ⅴ的化合物；
(8)式Ⅶ的化合物；
(9)式Ⅸ的化合物；
(10)式Ⅹ的化合物；
(11)选自4-(1-甲基-四唑-5-基)苯甲醛、4-(噻唑-2-基)苯甲醛、4-(吡啶-3-基)苯甲醛、4-(吡嗪-2-基)苯甲醛、4-(噻唑-5-基)苯甲醛和4-(噻吩-2-基)苯甲醛的式Ⅹ*化合物；
(12)式ⅩⅩⅣ的化合物，
Figure A0110349400611
其中R13和R14为氨基保护基，它们可相同或彼此不同，选自方法a)提及的那些，特别是叔-低级烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基，或酰基氨基保护基，特别是三氟乙酰基；优选R13是三氟乙酰基而R14是叔丁氧羰基；(这些化合物为两个氨基都被保护的式Ⅸ化合物)；
(13)化合物式ⅩⅩⅤ，
Figure A0110349400612
其中R14是氨基保护基，定义同化合物式ⅩⅩⅣ，特别是叔丁氧羰基；
(14)化合物式ⅩⅩⅥ，其中R15是氨基保护基，特别是叔丁氧羰基，并且其余基团定义同式Ⅰ；
(15)1-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-N-(叔丁氧羰基)氨基-2-N-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰]氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(为中间体，但也有药物活性)。
当存在形成盐的基团时，(1)至(15)作为起始物的上述化合物还可是盐的形式。
实施例
下面的实施例用来举例说明本发明，而不是限制其范围：
温度指摄氏温度(℃)。如果未指出温度，则该反应是在室温进行。Rf值指被测物的渗出传播与洗脱物前沿的渗出传播的比率，每种情况的该比率在硅胶薄层板(Merck,Darmstsdt,Germany)上通过薄层色谱(TLC)用所述溶剂系统测定的。
所用HPLC梯度：
HPLC20-100:20％-100％a)在b)中20分钟。
HPLC20-100(12’):20％-100％a)在b)中12分钟，然后在100％a)中8分钟
HPLC5-60:5％-60％a)在b)中15分钟。
洗脱液a)：乙腈+0.05％TFA；洗脱液b)：水+0.05TFA。
柱(250×4.6mm)用“反向”物质C18-Nuceosii填充(5μm平均粒径，硅胶与十八硅烷共价衍生，Macherey & Nagel,Duren,Germany)。用在254nmUV吸收检测。保留时间(tRet)单位为分钟。流速1ml/分钟。使用的其他缩写含义如下：abs.              纯(指溶剂为无水的)anal.             元素分析Boc               叔丁氧羰基calc.             理论值DBU               1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯-(1,5-5)TLC               薄层色谱DIPE              二异丙基醚DMF               二甲基甲酰胺DPPP              [1,3-二(二苯基膦基)丙烷]氯化镍
              (Ⅱ)(Aldrich,Milwaukee,USA)EDC               N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺
              盐酸盐ether             乙醚FAB-MS            快速原子轰击质谱sat.              饱和的HOAc              乙酸HPBT              1-羟基-苯并三唑HPLC              高效液相色谱Hunig碱           N-乙基二异丙基胺MeOH              甲醇min               分钟NMM               N-甲基吗啉Pd/c              钯碳Pd(PPh3)4         四(三苯基膦)钯iso-PrOH          异丙醇Rf                在TLC中渗出传播与洗脱前沿的比率SiO2             硅胶m.p.              熔点brine             饱和氯化钠溶液TEA               三乙胺TFA               三氟乙酸THF               四氢呋喃(在钠/苯乙酮上蒸馏)TPTU              O-(1,2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-N,N,N’,N’-四
              甲基鎓四氟硼酸p-TSA             对甲苯磺酸found             实测值
用作起始物的一些氨基酸衍生物的来源：
-(2R)-[(1’S)-Boc-2’-苯基乙基]环氧乙烷有机化学会志50,4615(1985)
-(2R’)-[(1’S)-三氟乙酰基氨基-2’-苯基乙基]环氧乙烷(欧洲专利申请EP0521827，见78页，Ex.16d)
-N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸(制备见化学通讯705(1980))
-N-乙氧基羰基-(L)-缬氨酸(制备见有机化学杂志60,7256(1995))
-N-甲氧基羰基-(L)-异缬氨酸(制备见化学通讯705(1980))实施例1:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
排除潮气，将735mg(4.20mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸(见EP0604368，实施例2b))、1548mg(8.07mmol)EDC和654mg(4.844mmol)HOBT置于10mlDMF中。将1.13ml(8.07mmol)TEA加入此白色悬浮液中并将此混和物搅拌30分钟。然后加入溶解于1ml DMF的595mg(1.62mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷并将此混和物搅拌过夜完成反应。蒸发浓缩此反应混和物；将所得油状物溶解于二氯甲烷并用10％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用二氯甲烷将有机相萃取两次；通过棉垫过滤合并的有机相并蒸发浓缩。柱色谱(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/水/乙酸85∶13∶1.5∶0.5)并由浓缩二氯甲烷溶液用DIPE沉淀得到标题化合物：TLC:Rf=0.57(二氯甲烷/甲醇/水/乙酸85∶13∶1.5∶0.5)；HPLC20-100:tRet=13.0；FAB MS(M+H)+=683。
起始物制备如下：
1a)4-(噻唑-5-基)苯甲醛
在球形管中，将3.7mg(20mmol) 4-溴苯甲醛(Fluka,Buchs,Switzerland)、6.64ml(93mmol)噻唑、2.94g乙酸钾和1.16g(1mmol)Pd(PPh3)4在50ml二甲基乙酰胺中在150℃搅拌12小时。蒸发浓缩该反应混和物。向此残余物中加入水并用二氯甲烷萃取此混和物3次。通过棉垫过滤此有机相，蒸发浓缩并进行色谱(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯1∶2)得到标题化合物：HPLC20-100:tRet=11.4；1H-NMR(CD3OD)δ9.98(s,HCO),9.03(s,H(2)噻唑)，8.32(s,H(4)噻唑),7.95和7.85(2d,J=8，每个2H)；
还有水合物信号(≈12％):8.92(s,H(2)噻唑)，8.15(s,H(4)噻唑)，7.62和7.53(2d,J=8，每个2H),5.54(s,HC(OH)2).
1b)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(噻唑-5-基)-苯基]-亚甲基}腙
将1.22g(6.45mmol)4-(噻唑-5-基)苯甲醛和1.12g(6.14mmol)肼基甲酸叔丁基酯(Fluka,Buchs,Switzerland)在40ml乙醇中在80℃搅拌12小时。通过加入60ml 0℃水冷却并结晶得到标题化合物：m.p:170-171℃；HPLC20-100:tRet=13.5；
1c)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(噻唑-5-基)-苄基]肼
在氮气氛下，将20.4g(67.2mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(噻唑-5-基)-苯基]-亚甲基}腙置于120ml THF中，并加入4.67g(70.0mmol；95％)氰基硼氢化钠。然后向其中滴加12.8g(67.2mmol)对甲苯磺酸单水合物在120ml THF(pH3-4)中的溶液。7小时后，加入水和乙酸乙酯并分离出水相，再用乙酸乙酯萃取两次。用盐水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。向所得粘稠油状物中加入80ml二氯乙烷和80ml 1N氢氧化钠溶液(泡沫)并将此混和物回流7小时。将此反应混和物冷却并用二氯甲烷和水稀释；分离出水相并用二氯甲烷萃取两次。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发浓缩并进行色谱(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯2∶1)。在己烷中搅拌得到标题化合物：m.p:93-95℃；TLC:Rf=0.12(己烷/乙酸乙酯2∶1)；Anal.(C15H19N3O2S)calc.C 58.99,H 6.27,N 13.76,S 10.50；found C 58.98,H 6.34,N 13.64,S 10.66；HPLC20-100:tRet=10.1.1d)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
将1.21g(4.6mmol)(2R)-[(1’S)-Boc-氨基-2’-苯基乙基]环氧乙烷和1.4g(4.6mmol)N-1-叔丁氧羰基-N-2-[4-(噻唑-5-)-苄基]肼在25ml异丙醇中的悬液加热沸腾过夜。将此反应混合物冷却并加入水。从分离出的油中倾析去上层；将此油状物真空干燥并进行色谱分离(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇30∶1)，得到标题化合物：TLC:Rf=0.2(二氯甲烷/甲醇30∶1)；HPLC20-100:tRef=17.2。1e)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
室温将1.14g(2.0mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷的100ml甲酸溶液搅拌3小时，然后蒸发浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠和二氯甲烷；分离水相并用二氯甲烷萃取两次。用盐水处理有机相，用棉垫过滤并蒸发浓缩形成标题化合物，再将其直接使用。实施例2:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氩气氛下，将于5.6ml DMF中的344mg 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和191μl(1.74mmol)NMM加入到于2.9ml DMF中的122mg(0.696mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸和173mg(0.58mmol)TPTU中，并将此混合物室温搅拌16小时。将此反应混合物倒入冰水中搅拌30分钟并过滤。将残余物柱色谱分离(二氧化硅；二氯甲烷/THF4∶1)并在乙醚中搅拌得到标题化合物：m.p.:134-135℃；HPLC20-100:tRef=14.0；FAB MS(M+H)+=697。
起始物制备如下：
2a)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
将5.32g(20.5mmol)(2R)-[(1S’)-(三氟乙酰基)氨基-2’-苯乙基]环氧乙烷和5.7g(18.6mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(噻唑-5-基)-苄基]肼(实施例1c)在95ml异丙醇中加热沸腾8小时。冷却后，将此反应混合物通过蒸发部分浓缩并在0℃放置，使标题化合物结晶，将其抽滤并干燥。TLC:Rf=0.39(二氯甲烷/THF 10∶1)；HPLC20-100:tRef=16.5；FAB MS(M+H)+=565。通过在异丙醇中与(2R)-[(1S’)-(三氟乙酰基)氨基-2’-苯乙基]环氧乙烷再沸腾并进行柱色谱分离(二氧化硅；二氯甲烷/THF 15∶1)由母液可得到进一步的产物。
2b)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
将100ml 1N碳酸钾溶液滴加到5.646g(10.0mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的100ml甲醇溶液中并将此混合物在70℃搅拌15小时。加入二氯甲烷和水；将水相分离并用二氯甲烷洗涤两次。用水将有机相洗涤两次，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩，得到标题化合物：Anal.(C25H 32 N4O3S(0.53 H2O))calc.C 62.80,H 6.97,N 11.72,S 6.71,H2O 2.00:found C 63.2,H 7.01,N 11.57,S 6.49,H2O 1.98；HPLC20-100:tRef=11.5.
2c)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氮气氛下，1.36g(7.2mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(实施例2e),2.59g(13.5mmol)EDC和1.22g(9.0mmol)HOBT溶解于20mlDMF中。15分钟后，加入3.79ml(27mmol)TEA，然后滴加2.11g(4.5mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的41ml DMF溶液。3小时后蒸发浓缩此反应混合物。将所得油状物溶解于乙酸乙酯和小量THF中并用水(2×)、饱和碳酸氢钠溶液、水(2×)和盐水洗涤。用乙酸乙酯萃取水相；用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发浓缩。进行柱色谱分离(二氧化硅；二氯甲烷/THF 5∶1)并用乙酸乙酯/DIPE结晶得到标题化合物：HPLC20-100:tRef=16.0；FAB MS(M+H)+=640。
2d)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
将742mg(1.16mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和12ml甲酸室温搅拌7小时，然后蒸发浓缩。向此残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯；分离水相并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水处理有机相，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩得到标题化合物，再将其直接使用。
2e)N-(甲氧基羰基)-(L)-叔亮氨酸
在20分钟内，将23.5(305mmol)氯甲酸甲酯加入到20g(152mmol)(L)-叔亮氨酸(=2(S)-氨基-3,3-二甲基-丁酸=(L)-α-叔丁基甘氨酸；Fluka,Buchs/Switzerland)在252ml(504mmol)2N氢氧化钠水溶液和80ml二噁烷的混合物的溶液中，并将此反应混合物在60℃加热14小时。冷却至室温后，用二氯甲烷将此反应溶液洗涤两次。用4N盐酸水溶液将水相酸化至pH2并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机萃取液，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩，产物开始固化。用己烷消化固化的固体得到标题化合物，为白色粉末。M.p.106-108℃。实施例3:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
在氩气氛下，将于4.8ml DMF中的292mg 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例2d)和165μl(1.5mmol)NMM加入到于2.5mlDMF中的113.5mg N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(实施例2e)和149mg(0.50mmol)TPTU中，并将此混合物室温搅拌14小时。将此反应混合物倒入0.2l冰水中搅拌45分钟并过滤。将残余物柱色谱分离(二氧化硅；二氯甲烷/乙醇20∶1)并在乙酸乙酯/乙醚/己烷中结晶得到标题化合物：m.p.:139-141℃；TLC Rf=0.25(二氯甲烷/乙醇20∶1)；HPLC20-100:tRef=14.7；FAB MS(M+H)+=711。实施例4:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氩气氛下，将于4.8ml DMF中的292mg 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例2d)和165μl(1.5mmol)NMM加入到于2.5mlDMF中的113mg N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酸(实施例2e)和149mg(0.50mmol)TPTU中，并将此混合物室温搅拌14小时并按实施例3相似地进行处理得到标题化合物：m.p.:139-141℃；TLCRf=0.7(二氯甲烷/甲醇10∶1)；HPLC20-100:tRef=14.6；FABMS(M+H)+=711。实施例5:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氩气氛下，将于4.8ml DMF中的292mg 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例2d)和165μl(1.5mmol)NMM加入到于2.5mlDMF中的116mg(0.60mmol)N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酸和149mg(0.50mmol)TPTU中，并将此混合物室温搅拌5小时并按实施例3相似地进行处理得到标题化合物：TLC Rf=0.4(二氯甲烷/甲醇10∶1)；HPLC20-100:tRef=13.6；FAB MS(M+H)+=715。
起始物制备如下：
5a)N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酸
在冷却下，将16.8g(177.5mmol)原甲酸甲酯滴加到12.0g(88.8mmol)S-甲基-(L)-半胱氨酸((S)-2-氨基-3-甲基巯基丙酸：Fluka；Buchs/Switzerland)的150ml 2N氢氧化钠溶液和18ml二噁烷，并将此混合物在70℃搅拌过夜以完成反应。用150ml二氯甲烷稀释此反应混合物；分离水相，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸钠干燥并通过蒸发乙酸乙酯相浓缩得到标题化合物：FABMS(M+H)+=194。实施例6:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-乙氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氩气氛下，将于5.6ml DMF中的344mg 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例2d)和191μl(1.74mmol)NMM加入到于2.9mlDMF中的132mg(0.7mmol)N-乙氧基羰基-(L)-缬氨酰基(EP0604368，实施例9a)和173mg(0.58mmol)TPTU中，并将此混合物室温搅拌过夜并按实施例3相似地进行处理得到标题化合物：TLCRf=0.45(二氯甲烷/THF 4∶1)；HPLC20-100:tRef=14.7；FABMS(M+H)+=711。实施例7:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氮气氛下，213mg(1.13mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(实施例2e),413mg(2.25mmol)EDC和304mg(2.25mmol)HOBT置于18ml DMF中。15分钟后，加入627μl(4.5mmol)TEA和0.75mmol1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷。2小时后加入水和乙酸乙酯；分离水相并再用乙酸乙酯萃取两次。用水、饱和碳酸氢钠、水(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。进行柱色谱分离(二氧化硅；二氯甲烷/THF 5∶1)并用乙醚结晶得到标题化合物：m.p.:200-201℃；HPLC20-100:tRef=14.0；FAB MS(M+H)+=697。
起始物制备如下：
7a)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氮气氛下，2.66g(15.2mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸，5.46g(28.5mmol)EDC和2.57g(19mmol)HOBT溶解于42ml DMF中，加入7.9ml(57mmol)TEA,20分钟后滴加4.46g(9.5mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例2b)的85ml DMF溶液。1.5小时后，按实施例2c类似地处理该反应混合物。用THF/乙醚结晶得到标题化合物：m.p.:114-115℃；HPLC20-100:tRef=15.1；FAB MS(M+H)+=626。
7b)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
将1.25g(2.0mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和18ml甲酸按照实施例2d类似的方法反应得到标题化合物：HPLC20-100:tRef=10.0。实施例8:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-乙氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例7,213mg(1.13mmol)N-乙氧基羰基-(L)-缬氨酸，413mg(2.25mmol)EDC和304mg(2.25mmol)HOBT置于18ml DMF和627μl(4.5mmol)TEA中并与0.75mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例7b)反应形成标题化合物：m.p.:243-244℃；HPLC20-100:tRef=14.0；FAB MS(M+H)+=697。实施例9:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氩气氛下，将于5.8ml DMF中的0.6mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和198μl(1.8mmol)NMM加入到于3ml DMF中的136mg(0.72mmol)N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酸和179mg(0.60mmol)TPTU中，并将此混合物室温搅拌14小时并按实施例3相似地进行处理得到标题化合物：TLC Rf=0.59(二氯甲烷/THF 3∶1)；HPLC20-100:tRef=14.0；FAB MS(M+H)+=697。实施例10:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氩气氛下，将于5.6ml DMF中的0.58mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和191μl(1.74mmol)NMM加入到于2.9ml DMF中的134mg(0.696mmol)N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酸(实施例5a)和173mg(0.58mmol)TPTU中，并将此混合物室温搅拌15小时并按实施例3相似地进行处理得到标题化合物：TLC Rf=0.17(二氯甲烷/THF4∶1)；HPLC20-100:tRef=13.0；FAB MS(M+H)+=701。实施例11:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氩气氛下，将于4.8ml DMF中的0.50mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和165μl(1.5mmol)NMM加入到于2.5ml DMF中的113.5mg(0.60mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(实施例2e)和149mg(0.50mmol)TPTU中，并将此混合物室温搅拌14小时。加入冰水和乙酸乙酯；分离出水相并乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。进行柱色谱分离(二氧化硅；乙酸乙酯)并用乙酸乙酯/乙醚/己烷结晶得到标题化合物：TLC Rf=0.42(二氯甲烷/乙醇10∶1)；HPLC20-100:tRef=14.8；FAB MS(M+H)+=711。
起始物制备如下：
11a)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氮气氛下，1.36g(7.2mmol)N-甲氧基羰基-(L)-异叔亮氨酸，2.59g(13.5mmol)EDC和1.22g(9.0mmol)HOBT溶解于20ml DMF中。30分钟后，加入3.79ml(27mmol)TEA，然后滴加2.11g(4.5mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例2b)的40ml DMF溶液。3小时后按实施例2c类似地处理反应混合物形成标题化合物：m.p:163-166℃；
Anal.(C33H45N5O6S(0.14 H2O))calc.C 61.71,H 7.11,N 10.90,S 4.99.H2O 0.39:found C 61.61,H 7.10,N 10.79,S 4.76,H2O 0.4；HPLC20-100:tRet=16.0；FAB MS(M+H)+=640.
11b)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
将320mg(0.50mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和6ml甲酸类似于实施例2d反应形成标题化合物，再将其直接使用。实施例12:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例7，140mg(0.80mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸，288mg(1.5mmol)EDC和135mg(1.0mmol)HOBT置于2ml DMF和418μl TEA中并与0.5mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的5mlDMF溶液反应形成标题化合物：m.p.:202-204℃；HPLC20-100:tRef=14.0；FAB MS(M+H)+=697。实施例13:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例7,175mg(0.9mmol)N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酸，332mg(1.7mmol)EDC和156mg(1.15mmol)HOBT置于2.5ml DMF和483μl TEA中并与0.578mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例11b)的5.2ml DMF溶液反应形成标题化合物：m.p.:213-216℃；HPLC20-100:tRef=14.7；FAB MS(M+H)+=711。实施例14:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-乙氧羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例7,175mg(0.9mmol)N-乙氧基羰基-(L)-缬氨酸，332mg(1.7mmol)EDC和156mg(1.15mmol)HOBT置于2.5ml DMF和483μl TEA中并与0.578mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例11b)的5.2ml DMF溶液反应形成标题化合物：m.p.:200-203℃；HPLC20-100:tRef=14.6；FAB MS(M+H)+=711。实施例15:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-S-结晶半胱氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氨气氛下，将于4.8ml DMF中的0.50mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和165μl(1.5mmol)NMM在冰浴冷却下加入到于2.5mlDMF中的116mg(0.60mmol)N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酸(实施例5a)和149mg(0.50mmol)TPTU中，并将此混合物室温搅拌12小时。加入水和乙酸乙酯；分离出水相并乙酸乙酯萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥并部分蒸发浓缩。加入乙醚引起标题化合物结晶：m.p.:179-181℃；TLC Rf=0.67(二氯甲烷/乙醇10∶1)；HPLC20-100:tRef=13.6；FAB MS(M+H)+=715。实施例16:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
在氩气氛下，将2.58g(13.7mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸和4.09g(13.7mmol)TPTU溶解于15.5ml DMF中；冷却下加入Hunig碱并将此混合物搅拌10分钟，然后加入2.29g(6.20mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的15.5ml DMF溶液并将此混合物室温搅拌16小时。将淡黄色反应溶液倒入冰水中；加入乙酸乙酯并将此混合物搅拌30分钟。分离出水相并用乙酸乙酯萃取两次。用水、饱和碳酸氢钠和盐水(2×)洗涤有机相并用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。进行柱色谱分离(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯1∶3)并用二氯甲烷/DIPE结晶得到标题化合物：TLC Rf=0.18(己烷/乙酸乙酯1∶3)；HPLC20-100:tRef=11.0；FAB MS(M+H)+=711；[α]0(c=0.6，乙醇)=-46°。
起始物制备如下：
16a)4-(噻唑-2-基)苯甲醛
在氩气氛下，将9.2g(379mmol)镁置于84mlTHF中并加热至60℃。在30分钟内向其中滴加82.6g(357mmol)4-溴苯甲醛二甲基缩醛(制备见J.Org.Chem.56,4280(1991))在677ml THF中的溶液并在沸点将此混合物搅拌40分钟。将此Grignard溶液冷却，倾析入滴液漏斗并在30分钟内滴加到31.7ml(338mmol)2-溴噻唑(Flnka,Buchs,Switzerland)和5.39g(9.95mmol)DPPP在1.68l THF的红色混悬液中。将此混合物室温搅拌12小时；再加入5.39g DPPP并再将此混合物搅拌7小时。加入840ml水并将混合物搅拌10分钟；用旋转蒸发器将THF蒸发掉并将残余物在1.0 l乙醚和340ml 2N盐酸中搅拌1.5小时。分离出水相并用乙酸乙酯萃取两次。用0.5N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。进行色谱分离(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯4∶1)并在己烷中消化得到标题化合物：TLC:Rf=0.21(己烷/乙酸乙酯3∶1)；m.p:91-92℃；Anal.(C10H7NOS)calc.C 63.47,H 3.73,N 7.40,S 16.94:found C 63.14,H 3.79,N 7.27,S17.08；1H-NMR(CDCl3)δ10.05(s,HCO),8.15(d,J=8,2H),7.95(m,3H),7.45(d,J=3,1H).
16b)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(噻唑-2-基)-苯基]亚甲基}腙
将27.6g(145mmol)4-(噻唑-2-基)苯甲醛和19.7g(149mmol)咔巴甲酸(carbazate)叔丁基酯在920ml乙醇中在80℃搅拌18小时。冷却，蒸发浓缩并在DIPE中搅拌得到标题化合物：TLC:Rf=0.31(甲苯/乙酸乙酯3∶1)；HPLC20-100:tRef=14.5。
16c)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(噻唑-2-基)苄基]肼
氮气氛下，将77.6g(256mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(噻唑-2-基)-苯基]亚甲基}腙置于450ml THF中，并加入16.9g(257mmol；95％)氰基硼氢化钠。向其中滴加49.6g(261mmol)对甲苯磺酸单水合物在450ml THF中的溶液(pH3-4)。17小时后，再加入氰基硼氢化钠；用对甲苯磺酸单水合物将混和物的pH调节为3-4并搅拌3小时以完成反应。加入水和乙酸乙酯；分离出水相，再用乙酸乙酯萃取两次。用盐水、饱和碳酸氢钠和盐水(×2)洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。用300ml 1,2-二氯乙烷回收所得粘稠油状物；并缓慢加入300ml 1N氢氧化钠溶液(发泡)并将此混和物回流3.5小时。将此反应混和物冷却并用二氯甲烷和水稀释；分离出水相并用二氯甲烷萃取两次。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发浓缩并进行色谱(二氧化硅；甲苯/丙酮9∶1至6∶1)。在己烷中搅拌得到标题化合物：TLC:Rf=0.3(己烷/乙酸乙酯3∶2)；HPLC20-100:tRef=11.1。16d)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
将6.00g(22.8mmol)(2R)-[(1’S)-Boc-氨基-2’-苯基乙基]环氧乙烷和5.37g(17.6mmol)N-1-叔丁氧羰基-N-2-[4-(噻唑-2-基)-苄基]肼在550ml异丙醇溶液中加热沸腾过夜。将此反应混合物冷却至室温，向其中到入0.2l水，搅拌并用冰冷却。抽滤，用水和乙醚洗涤并干燥得到标题化合物：TLC:Rf=0.36(己烷/丙酮3∶2)；HPLC20-100:tRef=12.7。将产物从母液中进一步进行色谱分离(二氧化硅；己烷/丙酮3∶2)。16e)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
室温将4.3g(7.56mmol)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷的378ml甲酸溶液搅拌3.5小时(氩气)，然后蒸发浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠和二氯甲烷；分离水相并用二氯甲烷萃取两次。用盐水处理有机相，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩成标题化合物：HPLC20-100(12′):tRef=6.8。实施例17:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氩气氛下，在0℃将于4.8mlDMF中的294mg 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和165μl(1.5mmol)NMM加入到于2.5ml DMF中的113.5mg(0.60mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸和149mg(0.50mmol)TPTU中，并将此混合物室温搅拌18小时。加入水和乙酸乙酯；分离出水相并用乙酸乙酯萃取两次。用水(×2)、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。柱色谱分离(二氧化硅；二氯甲烷/THF 4∶1)并从二氯甲烷溶液中用己烷沉淀得到标题化合物：HPLC20-100:tRef=14.5；FAB MS(M+H)+=697。
起始物制备如下：
17a)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
排除空气，将4.8g(18.5mmol)(2R)-[(1S’)-(三氟乙酰基)氨基-2’-苯乙基]环氧乙烷和3.78g(12.4mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(噻唑-2-基)-苄基]肼(实施例16c)在62ml异丙醇中加热沸腾10小时。冷却后，将此反应混合物过滤并用乙醚洗涤得到标题化合物：Anal.(C27H31N4F3C4S)calc.C 57.44,H 5.53,N 9.92,F 10.09,S 5.68:found C 57.27,H 5.49,N 9.91,F 9.94,S 5.70；HPLC20-100:tRef=16.9；FAB MS(M+H)+=565.可将此产物进一步从滤液中通过蒸发浓缩分离，柱色谱分离(二氧化硅；二氯甲烷/THF 25∶1)并在乙醚/乙酸乙酯中搅拌。
17b)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
将55ml 1N碳酸钾溶液滴加到3.12g(5.5mmol)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的55ml甲醇溶液中并将此混合物在70℃搅拌9小时。将此混和物冷却并蒸发掉约30ml甲醇；加入二氯甲烷和水；将水相分离并用二氯甲烷洗涤。用水将有机相洗涤两次，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩，得到标题化合物：HPLC20-100:tRef=11.9；FAB MS(M+H)+=469。
17c)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氮气氛下，1.4g(8.0mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸，2.87g(15mmol)EDC和1.35g(10mmol)HOBT溶解于22ml DMF中。45分钟后，加入4.2ml(30mmol)TEA，然后滴加2.34g5(5.0mmol)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的45ml DMF溶液。1.5小时后蒸发浓缩此反应混合物。用二氯甲烷回收此残余物并用水(2×)、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。用二氯甲烷萃取水相两次；用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发浓缩。进行柱色谱分离(二氧化硅；二氯甲烷/乙酸乙酯2∶1)并用乙酸乙酯/乙醚结晶得到标题化合物：m.p.:178-179℃；HPLC20-100:tRef=15.8。
17d)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
将0.94g(1.5mmol)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和18ml甲酸室温搅拌6小时并按实施例2d类似地处理得到标题化合物：FAB MS(M+H)+=526。实施例18:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例7，106mg(0.56mmol)N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酸，201mg(1.05mmol)EDC和95mg(0.7mmol)HOBT置于4.6mlDMF和293μl(2.1mmol)TEA中并与0.35mmol 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷反应形成标题化合物：m.p.:227-229℃；HPLC20-100:tRef=14.5；FAB MS(M+H)+=697。实施例19:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-乙氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例7,106mg(0.56mmol)N-乙氧基羰基-(L)-缬氨酸，201mg(1.05mmol)EDC和95mg(0.7mmol)HOBT置于4.6ml DMF和293μl(2.1mmol)TEA中并与0.35mmol 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷反应形成标题化合物：Anal.(C35H48N6O7S(0.20H2O))calc.C 60.01,H 6.96,N 12.00,S 4.58,H2O 0.51:foundC 60.07,H6.78,N 11.93,S 4.70,H2O 0.52；HPLC20-100:tRef=14.6；FAB MS(M+H)+=697.实施例20:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)]氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例7,140mg(0.80mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸，288mg(1.5mmol)EDC和135mg(1.0mmol)HOBT置于2.2ml DMF和418μl(3.0mmol)TEA中并与0.5mmol 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的4.5 DMF溶液反应形成标题化合物：m.p.:207-210℃；HPLC20-100:tRef=13.8；FAB MS(M+H)+=683。实施例21:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氩气氛下，在0℃将于4.8ml DMF中的294mg 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和165μl(1.5mmol)NMM加入到于2.5ml DMF中的113.5mg(0.60mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(实施例2e)和149mg(0.50mmol)TPTU中，并将此混合物室温搅拌16小时。加入冰水和乙酸乙酯；分离出水相并用乙酸乙酯萃取。用水(×2)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。柱色谱分离(二氧化硅；乙酸乙酯)并从乙酸乙酯/乙醚/己烷中结晶得到标题化合物：Anal.(C36H50N6O7S(1.4％H2O))calc.C59.97,H 7.15,N 11.66,S 4.45:found C 59.99,H 7.18,N 11.35,S 4.59；TLC:Rf=0.51(二氯甲烷/THF 3∶1)；HPLC20-100:tRef=15.2；FAB MS(M+H)+=711.
起始物制备如下：
21a)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氮气氛下，938mg(4.96mol)N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酸，1.78g(9.3mmol)EDC和838mg(6.2mmol)HOBT溶解于13.7ml DMF中。30分钟后，加入2.6ml(18.6mmol)TEA，然后滴加1.45g(3.1mmol)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例17b)的28ml DMF溶液。3小时后蒸发浓缩此反应混合物。用乙酸乙酯和小量THF回收此残余物并用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。用乙酸乙酯萃取水相；用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发浓缩。进行柱色谱分离(二氧化硅；二氯甲烷/THF5∶1)并用乙酸乙酯/DIPE结晶得到标题化合物：HPLC20-100:tRef=16.3；FABMS(M+H)+=640。
21b)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
将761mg(1.2mmol)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和12ml甲酸室温搅拌7小时并按实施例2d类似地处理得到标题化合物。实施例22:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-乙氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氩气氛下，将于5.8ml DMF中的321mg 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例21b)和182mg(1.8mmol)NMM加入到于3mlDMF中的136mg(0.72mmol)N-乙氧基羰基-(L)-缬氨酸和178mg(0.60mmol)TPTU中，并将此混合物室温搅拌15小时。将此反应混和物到入冰水中，搅拌30分钟并过滤。用DIPE和己烷从THF中结晶得到标题化合物：m.p.:209-211℃；HPLC20-100:tRef=15.2；FAB MS(M+H)+=711。实施例23:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氩气氛下，将于5.8ml DMF中的321mg 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例21b)和182mg(1.8mmol)NMM加入到于3mlDMF中的136mg(0.72mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸和178mg(0.60mmol)TPTU中，并将此混合物室温搅拌15小时并类似于实施例3处理得到标题化合物：TLC Rf=0.15(二氯甲烷/THF4∶1)；HPLC20-100:tRef=14.5；FAB MS(M+H)+=697。实施例24:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氩气氛中，冰冷却下，将于5ml DMF中的303mg 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例21b)和165μl(1.5mmol)NMM加入到于2.5ml DMF中的116mg(0.60mmol)N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酸(实施例5a)和149mg(0.50mmol)TPTU中，并将此混合物室温搅拌4小时。将此混和物到入冰水中，搅拌30分钟并用乙酸乙酯萃取两次。用水(×2)、饱和碳酸氢钠溶液、水(2×)和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。柱色谱分离(二氧化硅；二氯甲烷/乙醇20∶1)并在DIPE中搅拌得到标题化合物：TLC Rf=0.39(二氯甲烷/甲醇10∶1)；HPLC20-100:tRef=14.0；FAB MS(M+H)+=715。实施例25:1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
排除空气，将262mg(1.38mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(实施例2e))、494mg(2.58mmol)EDC和232mg(1.72mmol)HOBT置于7.5ml DMF中。将0.72ml(5.17mmol)TEA和溶解于3.5ml DMF的585mg(0.86mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-5(S)-2-氨基-5-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷加入其中。20小时后，蒸发浓缩此反应混和物，向此残余物中加入水和二氯甲烷；分离出水相并用二氯甲烷洗涤两次以上。用10％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。从乙酸乙酯浓缩液中用DIPE/己烷沉淀得到标题化合物：HPLC20-100:tRet=17.5；FAB MS(M+H)+=814。
起始物制备如下：
25a)4-(四唑-5-基)苯甲醛
将20.0g(0.47mol)氯化锂和20.5g(0.315mol)叠氮钠加入到于310ml甲氧基乙醇(Fluka,Buchs,Switzerland)中的41.2g(0.315mol)4-氰基苯甲醛(Fluka,Buchs,Switzerland)中并将此混和物加热沸腾6小时(氩气氛下)。将冷却的反应混和物倒入1升冰/37％HCl 10∶1中并彻底搅拌完成反应。过滤并用水洗涤得到标题化合物：m.p.:180-182℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.11(s,HCO),8.29和8.14(2d,J=8，每个2H).
25b)4-[2-(1-甲基-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]苯甲醛
在氮气氛下，将6.9g(58mmol)2-苯基-丙烯(Fluka,Buchs,Switzerland)和22ml甲苯溶液滴加到于44ml沸腾甲苯的10g(57mmol)4-(四唑-5-基)苯甲醛和1g(5.7mmol)甲磺酸中，然后回流搅拌1小时。将冷却的反应混和物用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩形成标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ10.09(s,HCO),8.29和8.08(2d,J=8，每个2H),7.33和7.17(2m,5H),2.17(s,6H).
25c)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{4-[2-(1-甲基-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基]-亚甲基}腙
将1.30g(42mmol)4-[2-(1-甲基-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]苯甲醛和5.98g(45.2mmol)咔巴甲酸叔丁基酯在300ml乙醇中在80℃搅拌20小时。加入420ml水并用乙酸乙酯萃取三次。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机相2次，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩得到标题化合物：HPLC20-100:tRet=17.7；
25d)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{4-[2-(1-甲基-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苄基}肼
在氮气氛下，将11.6g(28.5mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{4-[2-(1-甲基-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基]-亚甲基}腙置于140ml THF中，并加入2.32g(31.3mmol；95％)氰基硼氢化钠。然后向其中滴加5.42g(28.5mmol)对甲苯磺酸单水合物在90ml THF中的溶液。4小时后，蒸发浓缩此混和物；用乙酸乙酯回收残余物并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用乙酸乙酯萃取水相两次；用硫酸钠干燥有机相并蒸发浓缩。在250ml甲醇和125ml THF中回收残余物，加入于125ml水中的37g K2B4O7×H2O，冷却，并将此混和物搅拌过夜。用旋转蒸发器将此混和物部分蒸发浓缩并用二氯甲烷和水稀释；分离出水相并用二氯甲烷萃取两次。用硫酸钠干燥有机相并蒸发浓缩得到标题化合物：HPLC20-100:tRef=16.4。
25e)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-三氟乙酰基氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
将6.05g(23.4mmol)(2R)-[(1’S)-Boc-三氟乙酰基氨基-2’-苯基乙基]环氧乙烷和9.54g(23.4mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{4-[2-(1-甲基-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苄基}肼在200ml异丙醇中在90℃加热24小时。蒸发浓缩，进行色谱分离(二氧化硅；二氯甲烷/乙醚20∶1)并从甲醇中结晶得到标题化合物：Anal.(C34H40N7O4F3)calc.C 61.16,H 6.04,N 14.68:found C 61.37,H 6.02,N 14.80
25f)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在70℃，向1.9g(2.8mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-三氟乙酰基氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的29ml甲醇溶液中滴加28ml 1N碳酸钾溶液并将此混和物搅拌15小时。冷却后蒸发浓缩，加入二氯甲烷和水；分离水相并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩得到标题化合物：HPLC20-100:tRef=15.1；FAB MS(M+H)+=469。
25g)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
排除空气，868mg(4.59mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(实施例2e),1.64g(8.58mmol)EDC和773mg(5.72mmol)HOBT溶解于24.5ml DMF中。15分钟后，加入2.39ml(17.2mmol)TEA和于12mlDMF中的1.64g(2.86mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷。20小时后，将此混和物蒸发浓缩，并向残余物中加入水和二氯甲烷；分离出水相并用二氯甲烷萃取两次以上。用10％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和以上洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。用DIPE消化得到标题化合物：HPLC20-100:tRef=18.6；FAB MS(M+H)+=743。
25h)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐
在氮气氛下，将1.37g(1.84mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷在64ml乙腈和64ml 2N盐酸中室温搅拌6天。将此反应混和物过滤，并在室温高真空下蒸发浓缩滤液，最后由二噁烷中冻干得到标题化合物：HPLC20-100:tRet=14.2；1H-NMR(CD3OD)inter aliaδ8.10(d,J=8,2Harom),7.8(m,1Harom),7.53(m,2Harom),7.32(m,3Harom),7.17(m,6Harom),2.23(s,2 H3C四唑保护基)。
实施例26:1-[4-(四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
将34.5ml 80％硫酸水溶液加入到345.6mg(0.424mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷中，冰浴冷却。75分钟后，将此混和物倒入800ml冰水中并用乙酸乙酯萃取三次。用水和盐水洗涤有机相三次，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。柱色谱分离(二氧化硅；乙酸乙酯/乙醇8∶1至2∶1)得到标题化合物：TLC Rf=0.38(乙酸乙酯/乙醇2∶1)；HPLC20-100:tRef=12.5；FAB MS(M+H)+=696。实施例27；1-[4-(2-甲基-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷(及1-甲基-1H-四唑异构体)
在氮气氛下，将100mg(0.144mmol)1-[4-(四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷溶解于1ml DMF/二噁烷1∶1中，在0℃，加入于1ml二噁烷中的73.2mg(0.224mmol)碳酸铯和6.94μl(0.111mmol)碘代甲烷。让此混和物的温度过夜升至室温并再加入1等份的碳酸铯和碘代甲烷。室温再搅拌4小时，用乙酸乙酯和1N氢氧化钠溶液稀释。将水相分离并用乙酸乙酯萃取两次。用水和盐水将有机相洗涤两次，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。柱色谱分离(二氧化硅；二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1至1∶2)得到纯标题化合物A(约3份)，随后得到1-[4-(1-甲基-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷(B)(约1份)：A:TLC Rf=0.09(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)；HPLC20-100:tRef=14.2；FAB MS(M+H)+=710。B:TLC Rf=0.09(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)；HPLC20-100:tRef=13.3；FAB MS(M+H)+=710。
标题化合物的另一种合成方式：
在氮气氛下，将14.56g(77mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸和22.87g(77mmol)TPTU在77ml DMF和37.3ml(218mmol)Hunig碱中于室温搅拌30分钟。将反应混和物滴加到冰冷却的35.2mmol 1-[4-(2-甲基-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷二盐酸盐的77ml DMF溶液中。室温搅拌15小时后，将此反应混和物部分蒸发浓缩并将此残余物(约80ml)倒入5l水中；将此混和物搅拌30分钟并将粗品滤出。溶解于90ml沸腾的乙醇中，加入600mlDIPE并冷却得到标题化合物：m.p.:191-192℃；[α]D=-46°(c=0.5，乙醇)。
起始物制备如下：
27a)4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲醛
在冰冷却下，将75.5g(0.434mol)4-(四唑-5-基)苯甲醛(实施例25a)的550ml DMF/二噁烷1∶1的溶液滴加于于200ml DMF/二噁烷1∶1的179.7g(1.30mol)碳酸钾中；将此混和物搅拌30分钟，然后加入碘代甲烷40ml(0.60mol)。将此混和物在冰浴中搅拌3小时，最后在室温搅拌15小时；将此反应混和物倒入2.8l冰水中并搅拌10分钟；滤出标题化合物并用水洗涤：m.p.:137-139℃；1H-NMR(CD3OD/CDCl3)d10.05(s,HCO),8.29和8.03(2d,J=8，每个2H),4.43(s,3H).
27b)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基亚甲基]腙
将75.0g(0.40mol)4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲醛和56.4g(0.426mol)咔巴甲酸叔丁基酯在1400ml异丙醇中于90℃搅拌24小时。向冷却的反应混和物中加入2.2l水并将此混和物彻底搅拌以完成反应；滤出标题化合物并用水洗涤：m.p.:195-197℃；Anal.(C14H18N6O2)calc.C 55.62,H 6.00,N 27.80:found C 55.50,H 5.93,N27.61.
27c)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苄基]肼
在氮气氛下，将30.0g(99.2mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基-亚甲基]腙置于350ml THF中，并加入8.79g(119mmol；95％)氰基硼氢化钠。然后向其中滴加22.6g(119mmol)对甲苯磺酸单水合物在175ml THF中的溶液(出现沉淀)。2小时后，滤出固体，用乙酸乙酯彻底洗涤并弃掉，向滤液中加入水和乙酸乙酯；分离出水相并用乙酸乙酯萃取两次以上。用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。将所得结晶在417ml乙醇和208mlTHF中回收，滴加于417ml水中的127g(415mmol)K2B4O7×H2O溶液(产生气泡)。将此混和物室温搅拌过夜，倒入2.2升水中并用乙酸乙酯萃取三次。用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。将粗品与相同的第二批中得到的物质合并并通过硅胶用二氯甲烷/THF10∶1作为洗脱剂过滤。蒸发浓缩得到残余体积为约0.1升并加入150ml DIPE得到结晶标题化合物(或者也可通过用Lindlar催化剂在甲醇中将N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基亚甲基]腙催化氢化得到此化合物)：m.p.:100-102℃；TLC:Rf=0.47(二氯甲烷/THF 10∶1)；1H-NMR(CD3OD)d 8.06和7.52(2d,J=8，每个2H),4.42(s,3H)；4.00(s,2H)；1.44(s,9H)；HPLC20-100:tRet=10.2.
27d)1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
将36.33g(138mmol)(2R)-[(1’S)-Boc-氨基-2'-苯基乙基]环氧乙烷和38.7g(125mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苄基]肼在964ml异丙醇中在90℃加热20小时。通过过滤由冷却的反应混和物中可分离出结晶的标题化合物。加入1.2升水后进一步从滤液中结晶出产物：m.p.:175-178℃；TLC Rf=0.22(二氯甲烷/乙酸乙酯6∶1)；HPLC20-100:tRef=16.9。
27e)1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷二盐酸盐
将93ml 4N盐酸溶液加入到20.0g(35.2mmol)的2-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷的279ml THF溶液中。将此化合物在50℃搅拌8小时，然后温和蒸发浓缩(室温；高真空)。用乙醇将此油状残余物回收3次以上，再蒸发浓缩，得到结晶标题化合物。为了确定分析数据，将1g粗品在6ml热异丙醇中搅拌，加入6ml DIPE，冷却并通过过滤分离：m.p.:227-230℃；HPLC20-100:tRet=7.4；Anal.(C19H25N7O·2HCl(+0.20 H2O))calc.C 51.40,H 6.22,N 22.08,Cl 15.97,H2O 0.81:found C 51.50,H 6.33,N 22.28,Cl 15.88,H2O 0.80.实施例28:1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
排除空气，261mg(1.38mmol)N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酸，496mg(2.58mmol)EDC和232mg(1.72mmol)HOBT溶解于7.5mlDMF中。15分钟后，加入0.72ml(5.17mmol)TEA和于3.5ml DMF中的585mg(0.86mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基体积-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例25h)。20小时后，将此混和物按实施例25i类似地处理。用DIPE从浓缩的二氯甲烷溶液中沉淀得到标题化合物：HPLC20-100:tRef=17.5；FAB MS(M+H)+=814。实施例29:1-[4-(四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
冷却下，将35ml 80％硫酸溶液加入到354mg(0.435mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷中。搅拌75分钟后，按实施例26类似地处理该混和物得到标题化合物：HPLC20-100:tRef=12.6；FAB MS(M+H)+=696。实施例30:1-{4-[2-甲基-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氮气氛下，将72mg(0.103mmol)1-[4-(四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷溶解于0.5ml DMF中，在0℃，加入于1ml二噁烷中的71mg(0.217mmol)碳酸铯和6.9μl(0.111mmol)碘代甲烷。让此混和物的温度过夜缓慢升至室温，然后用乙酸乙酯和1N氢氧化钠溶液稀释。分离出水相并用乙酸乙酯萃取2次。有机相用水和盐水洗涤2次，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩得到标题化合物A，其中还含有约20％1-[4-(1-甲基-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(B)：；HPLC20-100A:tRef=14.3；HPLC20-100B:tRef=13.3；FAB MS(M+H)+=710。实施例31:1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
排除空气，128mg(0.67mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸，243mg(1.27mmol)EDC和114mg(0.84mmol)HOBT溶解于2ml DMF中。15分钟后，加入0.35ml(2.5mmol)TEA和于1.5ml DMF中的286mg(0.42mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基体积-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐。20小时后，将此混和物按实施例25类似地处理。进行色谱分离(二氧化硅；乙酸乙酯/甲苯/二氯甲烷2∶1∶1)得到标题化合物：HPLC20-100:tRef=17.3；FAB MS(M+H)+=814。
起始物的制备如下：
31a)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
排除空气，270mg(1.43mmol)N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酸，513mg(2.67mmol)EDC和241mg(1.78mmol)HOBT溶解于7.8mlDMF中。搅拌15分钟后，加入0.75ml(5.54mol)TEA和于3.7ml DMF中的510mg(0.89mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例25f)。20小时后，将此混和物按实施例25g类似地处理得到标题化合物：HPLC20-100:tRef=18.5；FAB MS(M+H)+=743。
31b)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐
在氮气氛下，将317mg(0.43mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷在15ml乙腈和15ml 2N盐酸中在50℃搅拌20小时并按实施例25h类似地处理形成标题化合物：HPLC20-100:tRef=14.4。实施例32:1-[4-(四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例26，用80％硫酸将1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷脱保护得到标题化合物。实施例33:1-[4-(2-甲基-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例30，用碳酸铯和碘代甲烷将1-[4-(四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷在DMF/二噁烷中甲基化。实施例34:1-[4-(2-叔丁基-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
在氮气氛下，将54mg(0.28mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸和84mg(0.28mmol)TPTU在1ml DMF和94μl(0.85mmol)NMM中在室温搅拌10分钟。然后向其中加入175mg(0.283mmol)1-[4-(2-叔丁基-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-氨基-2-N-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐的2ml DMF溶液，然后将此混和物室温搅拌过夜完成反应。将此反应混和物倒入40ml水中并用二氯甲烷萃取3次。通过棉垫过滤有机相，蒸发浓缩并进行色谱分离(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇25∶1):TLC Rf=0.48(二氯甲烷/甲醇19∶1)；HPLC20-100(12’):tRef=11.8；FAB MS(M+H)+=752。
起始物制备如下：
34a)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]肼
排除空气，10.0g(52.8mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸，11.1g(58mmol) EDC和7.58mg(58mmol)HOBT溶解于130ml乙酸乙酯中，并加入7.0ml(63mmol)NMM。30分钟后，加入7.69g(58mmol)咔巴甲酸叔丁基酯并将此混和物在室温搅拌16小时。将此反应混和物用300ml乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。用乙酸乙酯将水相反萃取两次。用硫酸钠干燥有机相并蒸发浓缩形成标题化合物：1H-NMR(CD3OD)d3.98(s,1H),3.66(s,3H),1.47和1.03(2s,2×9H).
34b)[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]肼
将52.8mmol N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]肼溶解于100ml 4N盐酸/二噁烷中并室温搅拌18小时。将此悬浮液蒸发浓缩；用饱和碳酸氢钠溶液回收此残余物并用大量二氯甲烷萃取4次。通过棉垫过滤有机相并蒸发浓缩碘代标题化合物：1H-NMR(CD3OD)d3.89(s,1H),3.66(s,3H),0.99(s,9H).
34c)N-1-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]-N-2-[4-(四唑-5-基)苯基亚甲基]腙
将3.0g(14.8mmol)[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]肼和2.57g(14.8mmol)4-(四唑-5-基)苯甲醛(实施例25a)的30ml异丙醇溶液加热沸腾18小时。将此混和物冷却；加入100ml水并将沉淀的标题化合物滤出：1H-NMR(CD3OD)d8.23(s,1H),8.15-7.9(m,4H),4.08(s,1H),3.67(s,3H),1.06(s,9H).
34d)N-1-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]-N-2-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)苯基亚甲基]腙
在高压釜中，将3.0g(8.3mmol)N-1-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]-N-2-[4-(四唑-5-基)苯基亚甲基]腙、1.2g异丁烯和54μl甲磺酸在25ml甲苯中在110℃加热1小时。用乙酸乙酯将此反应混和物稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用乙酸乙酯将水相反萃取两次；用硫酸钠干燥有机相并蒸发浓缩。进行柱色谱分离(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯1∶1)得到标题化合物：TLC Rf=0.22(己烷/乙酸乙酯1∶1)；HPLC20-100(12’):tRef=11.1；FAB MS(M+H)+=416。
34e)N-1-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]-N-2-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)苄基]肼
在氮气氛下，将2.00g(4.81mmol)N-1-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]-N-2-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)苯基亚甲基]腙溶解于9ml THF中，并加入317mg(4.8mmol；95％)氰基硼氢化钠。然后向其中滴加915mg(4.8mmol)对甲苯磺酸单水合物在9ml THF中的溶液。18小时后，加入乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤此混和物。用乙酸乙酯将水相再萃取两次。用硫酸钠干燥有机相并蒸发浓缩。用20ml THF和20ml水处理此残余物；加入6.18g(20mmol)K2B4O7×4H2O并将此混和物室温搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释此反应混和物并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用乙酸乙酯将水相萃取两次；用硫酸钠干燥有机相并蒸发浓缩。柱色谱分离(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯1∶2)得到标题化合物：TLC:Rf=0.28(己烷/乙酸乙酯1∶2)1H-NMR(CD3OD)d8.07和7.53(2d,J=8，每个2H),4.03(s,2H)；3.84(s,1H)；3.64(s,3H)；1.81和10.92(2s，每个9H).
34f)1-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-(叔丁氧羰基)氨基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
将737mg(2.80mmol)(2R)-(1′S)-Boc-氨基-2′-苯乙基]环氧乙烷和1.7g(2.80mmol)N-1-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]-N-2-[4-12叔丁基-2H-四唑-5-基-苄基]肼于15ml异丙醇中在90℃加热16小时。加入100ml水后，结晶出产物并滤出。加DIPE/己烷到于0℃的二氯甲烷浓缩液中进行重结晶生成标题化合物：TLC:Rf=0.34(CH2Cl2/MeOH30∶1)；HPLC20-100(12′):tRef=12.5。
34g)1-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-氨基-2-N-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐
在氮气氛下，将200mg(0.293mmol)1-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-N-(叔丁氧羰基)氨基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷溶解于2.3ml THF中；加入1.6ml 2N盐酸并将此混和物在50℃搅拌8小时。将此反应混和物蒸发浓缩；在乙醇中将此残余物回收几次并再蒸发浓缩(得到标题化合物)：TLC:Rf=0.08(CH2Cl2/MeOH 30∶1)；HPLC20-100(12′):tRet=9.9；1H-NMR(CD3OD)d8.03和17.50(2d,J=8,每个2H),7.32(m,5H),4.18和3.91(2d,J=4,2H),3.80(m,1H),3.68(s,1H),3.58(s,3H),3.57(m,1H),3.3-2.9(m,4H),1.81和0.75(2s，每个9H).实施例35:1-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氮气氛下，将54mg(0.308mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸和92mg(0.308mmol)TPTU在1ml DMF和101μl(0.91mmol)NMM中在室温搅拌10分钟。然后向其中加入于2ml DMF中的190mg(0.308mmol)1-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-氨基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例34g)，并室温将此混和物搅拌过夜完成反应。用二氯甲烷稀释此反应混和物并用盐水洗涤。用二氯甲烷将水相萃取两次；通过棉垫将有机相过滤，蒸发浓缩并进行色谱分离(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇30∶1):TLC Rf=0.21(二氯甲烷/甲醇19∶1)；FAB MS(M+H)+=738。实施例36:1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
此标题化合物可按照本文中上述或下述的实施例之一制备。实施例37:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
排除潮气，将445mg(2.60mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸、940mg(4.9mmol)EDC和405mg(3mmol)HOBT置于10mlDMF中并在40℃加热。将1.1ml(7.9mmol)TEA加入并将此混合物再搅拌15分钟。向其中加入500mg(0.98mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐并将此混和物室温搅拌过夜。将此反应混合物在高真空下通过蒸发浓缩；将此残余物溶解于二氯甲烷中并用碳酸钠溶液(1×)、磷酸盐缓冲液pH=7(2×)和盐水顺序洗涤。除去溶剂后，将此残余物在硅胶上进行色谱分离(洗脱液：二氯甲烷/甲醇15∶1)。将含产物的馏份浓缩并用DIPE沉淀标题化合物。产物可由二噁烷中冻干。HPLC20-100:tRet=10.06；FAB MS(M+H)+=677.1H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:8.58/m(1H)；7.78a7.50/每个d,J=5(2×2H)；8.0-7.73/m(2H)；7.33/m(1H)；7.30-7.05/m(5H)；3.62和3.60/每个s(2×3H)；1.85和11.68/每个m(2×1H)；0.76/′t′,J=4(6H)；0.65和0.58/每个d,J=4(2×3H).
起始物制备如下：
37a)4-溴苯甲醛二甲基缩醛
将21.1g(114mmol)4-溴苯甲醛和20ml(182mmol)原甲酸三甲酯(Fluka,Buchs,Switzerland)溶解于35ml甲醇中，并在室温加入0.65g(3.4mmol)对甲苯磺酸单水合物(放热反应)。将此反应混合物在氮气氛下室温搅拌20小时。用0.62ml 30％甲醇钠的甲醇(3.4mmol)溶液中和该酸。用旋转蒸发器将此反应混合物浓缩并将此残余物蒸馏。得到无色液体形式的标题化合物。TLC:Rf=0.58(己烷/乙酸乙酯2∶1).B.p.:90-92℃(4mbar).1H-NMR(CDCl3；200MHz):7.50和7.32/每个d,J=9(2×2H)；5.36/s(1H)；3.31/s(6H).
37b)4-(吡啶-2-基)苯甲醛
将于40ml THF中的6.93g(29.9mmol)4-溴苯甲醛二甲基缩醛滴加到0.8g(31.6mmol)镁屑和小量碘的10ml THF温(40至50℃)悬浮液中。将此反应混合物在65℃加热并在此温度搅拌约30分钟。让此混合物冷却至室温并向4.46g(28.2mmol)2-溴吡啶(Fluka,Buchs,Switzerland)和0.4g(0.74mmol)DPPP(Fluka,Buchs,Switzerland)的100ml THF溶液中滴加此Grignard试剂(弱放热反应)。滴加完毕后，将此反应混合物沸腾回流4小时，然后让其冷却；加入100ml水。将混合物用旋转蒸发器浓缩至约50ml，用乙酸乙酯稀释并用0.1N盐酸(3×)萃取。室温搅拌合并的盐酸萃取物20分钟，用浓氨水溶液使其变为碱性并用二氯甲烷萃取。除去溶剂后，将此残余物在硅胶上进行色谱分离(己烷/乙酸乙酯2∶1)。浓缩含产物的馏份，所需标题化合物同时结晶。TLC:Rf=0.22(己烷/乙酸乙酯2∶1).HPLC20-100:tRet=6.08.1H-NMR(CDCl3；200MHz):8.73/d,J=5(2H)；8.16和7.97/每个d(2×2H)；7.80/d,J=4(2H)；7.3/m(1H).
37c)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡啶-2-基)-苯基]-亚甲基}腙
将2g(1.05mmol)4-(吡啶-2-基)苯甲醛和1.37g(1mmol)咔巴甲酸叔丁基酯(Fluka,Buchs,Switzerland)在30ml乙醇中在80℃搅拌5小时(4小时后，再加入0.05当量的咔巴甲酸叔丁基酯)。让此反应混合物冷却并用水稀释，结晶出所需标题化合物。
          TLC:Rf=0.51(二氯甲烷/甲醇15∶1).HPLC20-100:tRet=8.92.1H-NMR(CDCl3；200MHz):8.68/m(1H)；8.21/s(1H)；7.98/d,J=9(2H,portion A of aromaticAB system)；7.85/s(1H)；7.8-7.6/m(4H)；7.22/m(1H)；1.53/s(9H).
37d)N-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(吡啶-2-基)-苄基]肼
将2g(6.7mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡啶-2-基)-苯基]-亚甲基}腙和0.2g 5％Pd/C在30ml甲醇中在常压下室温氢化8小时。滤出催化剂并用甲醇洗涤；除去溶剂。得到无色、粘稠油状物的标题化合物，其在高真空下干燥固化。TLC:Rf=0.46(二氯甲烷/甲醇15∶1).HPLC20-100:tRet=6.71.1H-NMR(CDCl3；200MHz)i.a.:8.69/m(1H)；7.96和7.45/每个d,J=2(2×2H)；7.8-7.65/m(2H)；7.22/m(1 H)；4.06/s(2H)；1.47/s(9H).
37e)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
将1.06g(4mmol)(2R)-[(1’S)-Boc-氨基-2’-苯基乙基]环氧乙烷和1.2g(4mmol)N-1-叔丁氧羰基-N-2-[4-(吡啶-2-基)-苄基]肼在20ml异丙醇中在80℃搅拌16小时。冷却后，用旋转蒸发器将此反应混合物浓缩，沉淀出标题化合物，为无色沉淀，通过向母液中加入水可再沉淀出产物。TLC:Rf=0.53(methyl二氯甲烷/甲醇hanol 15∶1).HPLC20-100:tRet=13.15.1H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:8.57/s(1H)；7.85和7.48/每个d,J=9(2×2H)；8.0-7.7/m(2H)；7.33/m(1H)；7.3-7.0/m(6H)；3.91/s(2H)；3.82-3.55/m(2H)；3.05-2.45/m(4H)；1.31/s(18H).
37f)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐
将10ml DMF加入到1.43g(2.54mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷在30ml4N盐酸的二噁烷溶液(Aldrich)中(放热反应)组成的混合物中并将此混合物室温搅拌2小时。然后除去溶剂，向此残余物中三次加入甲苯并将此混合物蒸发浓缩。将此残余物溶解于热甲醇中并用DIPE/己烷以树脂状沉淀形式沉淀标题化合物。在高真空下干燥，得到大量泡沫。HPLC5-60:tRet=9.87.1 H-NMR(CD3OD；200 MHz)i.a.:8.78/d,J=5(1H)；8.72/d×t,J=2.5and 7.5(1H)；8.35/d,J=7.5(1H)；8.1/d×d,J=每个7.5(1H)；8.02和7.72/每个d,J=9(2×2H)；7.45-7.15/m(5H)；4.27和4.15/每个d,J=12.5(2×2H).
实施例38:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-乙氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例37，处理后由300mg(0.59mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐(实施例37f)、446mg(2.36mmol)N-乙氧基羰基-(L)-缬氨酸、679mg(3.54mmol)EDC、398mg(2.95mmol)HOBT和0.82(5.9mmol)TEA在10ml DMF中得到标题化合物。TLC:Rf=0.19(二氯甲烷/甲醇15∶1)；HPLC20-100:tRef=11.68；FAB MS(M+H)+=705。实施例39:1-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例37，由550mg(1.52mmol)1-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷、691mg(3.94mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸、1.45g(7.59mmol)EDC、614mg(4.55mmol)HOBT和1.06ml(7.59mmol)TEA在10ml DMF中得到标题化合物。(按实施例37相反，有机相是用饱和碳酸氢钠溶液、10％柠酸酸和盐水洗涤)TLC:Rf=0.4(二氯甲烷/甲醇15∶1)；HPLC20-100:tRef=9.91；FABMS(M+H)+=677。
起始物制备如下：
39a)4-(吡啶-3-基)苯甲醛
类似于实施例37b，由6.93g(29.9mmol)4-溴苯甲醛二甲基缩醛(制备按照实施例37a)、0.8g(31.6mmol)镁屑、2.77ml(28.2mmol)3-溴吡啶(Fluka,Buchs,Switzerland)和0.4g(0.74mmol)DPPP在150ml THF溶液中得到标题化合物。HPLC20-100:tRet=5.50.1H NMR(CD3OD；200MHz):10.04/s(1H)；8.87/d,J=2.5(1H)；8.58/d×d,J=about1.5和5(1H)；8.17/mi.a.J=7.5(1H)；8.05和7.88/每个d,J=9(2×2H)；7.56/d×d,J=7.5和5(1H).
39b)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡啶-3-基)-苯基]-亚甲基}腙
类似于实施例37c，由4.11g(22.4mmol)4-(吡啶-3-基)苯甲醛和2.82g(21.3mmol)咔巴甲酸叔丁基酯(Fluka,Buchs,Switzerland)在60ml乙醇中得到标题化合物。HPLC20-100:tRet=8.88.1H-NMR(CD3OD；200MHz):8.83/d,J=2.5(1H)；8.53/d,J=5(1H)；8.14/m i.a.J=7.5(1H)；7.97/s(1H)；7.85和7.71/每个d,J=9(2×2H)；7.53/d×d,J=7.5和5(1H).
39c)N-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(吡啶-3-基)-苄基]肼
类似于实施例37d，由5.03g(16.9mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡啶-3-基)-苯基]-亚甲基}腙和0.5g 5％Pd/C在120ml甲醇中得到标题化合物，该标题化合物以不纯的形式进一步参与反应。
HPLC20-100:tRet=6.36.1H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:7.63和7.51/每个d,J=9(2×2H)；3.97/s(2H)；1.43/s(9H).
39d)1-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例37e，由3.82g(12.8mmol)N-1-叔丁氧羰基-N-2-[4-(吡啶-2-基)-苄基]肼和3.26g(12.8mmol)(2R)-[(1’S)-Boc-氨基-2’-苯基乙基]环氧乙烷在80℃14小时后得到标题化合物。在硅胶上进行色谱纯化(己烷/乙酸乙酯1∶2)。TLC:Rf=0.27(己烷/乙酸乙酯1∶2).HPLC20-100:tRet=13.0.1H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:7.62和7.52/每个d,J=9(2×2H)；7.4-7.0/m(5H)；3.93/s(2H)；1.33和1.31/每个s(2×9H).
39e)1-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
将1g(1.88mmol)1-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷溶解于10ml甲醇中并将此溶液室温搅拌5小时。蒸发浓缩此反应混合物，将残余物溶解于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机相。除去溶剂后，以棕色油状物的形式得到标题化合物，不用纯化用于进一步反应。实施例40:1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例37，由473mg(0.75mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基(5S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷、263mg(1.5mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸、575mg(3mmol)EDC(Fluka,Buchs,Switzerland)、405mg(3mmol)HOBT(Fluka)和1.7ml(7.59mmol)TEA在10ml DMF中得到标题化合物。按实施例40f进行类似的处理，用乙酸乙酯代替二氯甲烷。可由二噁烷中将此化合物冻干。TLC:Rf=0.28(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=13.11；FABMS(M+H)+=678。
起始物制备如下：
40a)4-(吡嗪-2-基)苯甲醛
[见EP0344577]
将50ml THF倒在2.72g(112mmol)镁屑上，该THF已用己烷去油污并用小量碘活化，将此混合物在50℃加热。向此混合物中在约30分钟内滴加4-溴苯甲醛二甲基缩醛(制备按照实施例37a)的200ml THF溶液。开始，反应是放热的；快滴加完毕时，将此反应混合物加热至约60℃。在60℃再搅拌30分钟后，让此混合物冷却至室温并将未反应的镁弃去；所得含Grignard试剂的溶液于室温在20分钟内滴加到11.45g(100mmol)2-氯吡嗪(Fluka,Buchs,Switzerland)和1.6gDPPP(Aldrich,Buchs,Switzerland)的500ml THF溶液中(弱放热反应)。然后将此混合物在室温搅拌19小时。再向反应混合物中加入250ml水并将此混合物搅拌10分钟。真空除去THF；向此残余乳液中加入300ml乙酸乙酯和100ml 2N盐酸并将此混合物搅拌5分钟。将有机相分离后，将此相用100ml 0.5N盐酸进行两次以上(每次5分钟)搅拌。将乙酸乙酯相用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水顺序洗涤并浓缩。得到淡棕色结晶形式的标题化合物。用二氯甲烷/己烷重结晶。M.p.:86-88℃.TLC:Rf=0.17(己烷/乙酸乙酯2∶1).HPLC20-100:tRet=11.06.1H-NMR(CDCl3；200MHz):10.12/s(1H)；9.14/d,J≤1(1H)；8.70/d,J≤1(1H)；8-60/t,J≤1(1H)；8-22和8.03/每个d,J=9(2×2H).
40b)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-亚甲基}腙
类似于实施例37c，由12-4g(67.3mmol)4-(吡嗪-22-基)苯甲醛和8-5g(64mmol)咔巴甲酸叔丁基酯(Fluka,Buchs,Switzerland)在170ml乙醇中在80℃加热5小时后，标题化合物同时结晶。m.p.:190-198℃。TLC:Rf=0.47(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=13.41。
40c)N-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(吡嗪-2-基)-苄基]肼
类似于实施例37d，由0.6g(2mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-亚甲基}腙和0.15g 5％Pd/C在15ml THF中室温氢化13小时后得到油状物形式的标题化合物。标题化合物用乙醚研制结晶。用乙酸乙酯/石油醚重结晶。M.D.:110-111℃.HPLC20-100:tRet=9.62.1H-NMR(CD3OD；200MHz):9.09/s(1H)；8.65/t,J≤1(1H)；8.51/t,J≤1(1H)；8.05和7.53/每个d,J=5(2×2H)；4.00/s(2H)；1.43/s(9H).
40d)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例37e，由10.05g(35mmol)N-1-叔丁氧羰基-N-2-[4-(吡嗪-2-基)-苄基]肼和11.7g(45mmol)(2R)-[(1’S)-三氟乙酰基-氨基-2’-苯基乙基]环氧乙烷(EP0521827，实施例16d)在150ml异丙醇中得到米色结晶标题化合物。M.p.:194-196℃。TLC:Rf=0.38(己烷/乙酸乙酯1∶2)；HPLC20-100:tRef=16.27。
40e)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
将11.75g(21mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷悬浮于500ml甲醇中，在60℃，加热105ml 1M碳酸钾水溶液。将此混合物在75℃搅拌约3小时；蒸发掉甲醇并用乙酸乙酯提取此残余物。用水和盐水将有机相洗涤一次并浓缩。得到桔色至棕色结晶形式的标题化合物，可将其在乙酸乙酯/石油醚中结晶。M.p.:146-148℃。TLC:Rf=0.08(二氯甲烷/THF 10∶1)；HPLC20-100:tRef=11.23。
40f)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例37，由3.2g(7mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷、2.54g(14mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸、5.4g(28mmol)EDC(Fluka,Buchs,Switzerland)、3.8g(28mmol)HOBT(Fluka,Buchs,Switzerland)和7.1g(70mmol)TEA在130ml DMF中得到标题化合物。通过除去DMF处理此反应混合物，将此残余物在二氯甲烷中回收并用水、饱和碳酸氢钠溶液/水1∶1、10％柠檬酸、水和盐水顺序洗涤有机相。浓缩使化合物结晶。M.p.:218-220℃。TLC:Rf=0.29(二氯甲烷/THF10∶1)；HPLC20-100:tRef=15.11。
40g)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐
将3.4g(5.5mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷在100ml 4N盐酸二噁烷溶液(Aldrich)和10ml甲醇中室温搅拌2小时。除去溶剂；向此残余物中两次加入二噁烷并蒸发掉。得到粘稠油状物形式的标题化合物，用乙醚研制结晶出此化合物。M.p.:194-198℃。TLC:Rf=0.35(二氯甲烷/THF10∶1)；HPLC20-100:tRef=9.77。实施例41:1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-[N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基]-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
将142mg(0.75mmol)N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酸和223mg(0.75mmol)TPTU在3ml DMF中室温搅拌10分钟，然后加入473mg(0.75mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐(实施例40g)和0.33ml NMM在3ml DMF中的溶液。处理是如下进行的：将此混合物室温搅拌过夜。通过将反应混合物缓慢、滴加到100ml水中，室温搅拌20分钟并通过过滤分离所得沉淀。用水洗涤沉淀并在二氯甲烷中回收；用水、饱和碳酸氢钠溶液/水1∶1、水和盐水顺序洗涤有机相。除去溶剂后，在乙醚中消化此残余物，得到无色粉末形式的标题化合物。此混合物可从二噁烷中冻干。TLC:Rf=0.28(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=13.78；FAB MS(M+H)+=692。实施例42:1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例41，由142mg(0.75mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(实施例2e)、223mg(0.75mmol)TPTU在3ml DMF中(溶液A)和435mg(0.75mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐(实施例40g)和0.33ml NMM在3ml DMF中的溶液(溶液B)处理得到标题化合物，蒸发溶剂时该化合物自动结晶出。由二噁烷中将此化合物冻干。TLC:Rf=0.46(二氯甲烷/THF10∶1)；HPLC20-100:tRef=13.85；FABMS(M+H)+=692。实施例43:1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例41，由132mg(0.7mmol)N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酸和208mg(0.7mmol)TPTU在3ml DMF中(溶液A)和400mg(0.7mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐(实施例44b)和0.31ml(2.8mmol)NMM在3ml DMF中处理得到标题化合物，用乙醚消化得到标题化合物结晶。M.p.:211-217℃。TLC:Rf=0.41(二氯甲烷/THF10∶1)；HPLC20-100:tRef=14.49；FAB MS(M+H)+=706。实施例44:1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-[N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基]-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例41，由175mg(1mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸、297mg(1mmol)TPTU(Fluka,Buchs,Switzerland)在4ml DMF中(溶液A)和571mg(1mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐和0.44ml NMM在4ml DMF中的溶液(溶液B)处理得到标题化合物；通过用乙醚消化得到结晶标题化合物。M.p.:205-208℃。HPLC20-100:tRef=13.87；FAB MS(M+H)+=692。
起始物制备如下：
44a)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例37，由2.3g(5mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐(实施例40e)、1.9g(10mmol)N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酸、3.8g(20mmol)EDC、2.7g(20mmol)HOBT和5.1(50mmol)TEA在90ml DMF中得到标题化合物。按照实施例40f描述的进行处理。由乙酸乙酯将此化合物重结晶。TLC:Rf=0.58(二氯甲烷/甲醇10∶1).HPLC20-100:tRef=15.68.1H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:9.08/s(1H)；8.65/bs(1H)；8.51/t,J≤1(1H)；8.02 and 7.52/each d,J=5(2×2H)；7.3-7.1/m(5H)；3.92/s(2H)；3.62/s(3H)；1.28/s(9H)；0.8/t,J=5(3H)；0.73/d,J=4(3H).
44b)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐
类似于实施例40g，由2.1g(3.3mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷在60ml 4N盐酸的二噁烷溶液和10ml甲醇中得到标题化合物，将该标题化合物用乙醚结晶。M.p.:200-201℃。HPLC20-100:tRef=10.52。
实施例45:1-[4-(噻吩-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例37，由500mg(1.36mmol)1-[4-(噻吩-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷、620mg(3.54mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸、1.3g(6.8mmol)EDC(Fluka,Buchs,Switzerland)、551mg(4.08mmol)HOBT和0.95ml(6.8mmol)TEA在10ml DMF中得到标题化合物，该标题化合物由二噁烷中冻干。TLC:Rf=0.51(二氯甲烷/甲醇15∶1)；HPLC20-100:tRef=15.30；FABMS(M+H)+=682。
起始物制备如下:
45a)4-(噻吩-2-基)苯甲醛
[见Heterocycles 31,1951(1990)]
将于50ml二甲基乙酰胺中的3.7g(20mmol)4-溴苯甲醛、9.5g(120mmol)噻吩、2.94g(30mmol)乙酸钾和1.16g(1mmol)四(三苯基膦基)钯(Fluka,Buchs,Switzerland)置于压力反应器中并在氮气氛下在150℃搅拌16小时。将此反应混和物蒸发浓缩；在水中回收此残余物并用二氯甲烷萃取三次。除去溶剂后，在硅胶上将此残余物色谱分离(己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到黄色固体形式的标题化合物。TLC:Rf=0.36(己烷/乙酸乙酯4∶1).HPLC20-100:tRet=15.26.1H-NMR(CD3OD；200MHz):9.98/s(1H)；7.93和7.85/每个d,J=9.5(2×2H)；7.60/d,J=2.5(1H)；7.52/d,J=5(1H)；7.17/d×d,J=2.5和5(1H).
45b)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(噻吩-2-基)-苯基]-亚甲基}腙
类似于实施例37c，由2.47g(13.1mmol)4-(噻吩-2-基)苯甲醛和1.65g(12.49mmol)咔巴甲酸叔丁基酯(Fluka,Buchs,Switzerland)在30ml乙醇中(在90℃加热4.5小时)得到标题化合物黄色结晶。M.p.:162-165℃.HPLC20-100:tRet=16.08.1H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:7.91/s(1H)；1.53/s(9H).
45c)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(噻吩-2-基)-苄基]肼
将3.35g(11.1mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(噻吩-2-基)-苯基]-亚甲基}腙和0.819g(11.1mmol)氰基硼氢化钠(Fluka,Buchs,Switzerland)溶解于11ml THF中(黑色溶液)然后5小时内将其滴加到2.11g(11.1mmol)对甲苯磺酸单水水合物的11ml THF溶液中。将此化合物室温在氮气氛下搅拌过夜(pH约3至4)，然后用乙酸乙酯稀释；用盐水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤有机相。蒸发浓缩有机相并在13.3ml 1N氢氧化钠溶液中回收此残余物；加入15ml二氯甲烷并将此化合物在浴温60℃沸腾回流3小时。分离出有机相后，将此相蒸发浓缩。得到淡黄色油状标题化合物。HPLC20-100:tRet=12.36.1H-NMR(CD3OD；200 MHz)i.a.:3.91/s(2H)；1.42/s(9H).
45d)1-[4-(噻吩-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例37e，由3.39g(11.1mmol)N-1-叔丁氧羰基-N-2-[4-(噻吩-2-基)-苄基]肼和2.93g(11.1mmol)(2R)-[(1’S)-Boc-氨基-2’-苯基乙基]环氧乙烷(J.Org.Chem.50,4615(1985))在50ml异丙醇中得到标题化合物，该化合物在反应溶液冷却时自动结晶。
M.p.:165-168℃.HPLC20-100:tRet=18.84.1H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:7.56/d,J=9(2H)；7.5-7.3/m(4H)；7.3-7.1/m(5H)；7.08/d×d,J=2和5(1H)；3.85/s(2H)；1.33和1.32/每个s(2×9H).
45e)1-[4-(噻吩-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例39e，由3.16g(3.57mmol)1-[4-(噻吩-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷在30ml甲酸中室温搅拌6小时后得到油状标题化合物，该油状物不用纯化直接使用。1H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:7.62/d,J=9(2H)；7.5-7.1/几个m′s，超强的(9H)；7.09/d×d,J=2和5(1H)；3.72/s(2H).实施倒46:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷方法A：
排除潮气，将10.85g N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(实施例2e)和17.1g TPTU置于65ml DMF中。将35.1ml Hunig碱加入此白色悬浮液中并将此混和物室温搅拌20分钟。然后将溶解于65ml DMF中的1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐(实施例37f)加入并将此混和物搅拌24小时完成反应(20小时后，再加入5ml Hunig碱)。将此反应混和物倒入600ml水中并滤出所得沉淀并用水洗涤。然后将滤出的残余物溶解于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤两次。用硫酸钠干燥并浓缩后，所得泡沫用DIPE消化；滤出固体并干燥。所得粗品再溶解于二氯甲烷中。用活性炭处理，过滤后用乙醚沉淀。将所得标题化合物在40℃高真空干燥器中加热：m.p.:202-204℃；TLC:Rf=0.38(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=11.82；FAB MS(M+H)+=705。由母液色谱分离后(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯)并在乙醚中结晶后得到进一步的产物(m.p.206-207℃)。
方法B：
类似于实施例4，将在5ml DMF中的1.32g 1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-5-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷加入到于5ml DMF的0.42g(2.2mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸、0.654g(2.2mmol)TPTU和840μl(5mmol)Hunig碱中，并将此混合物室温搅拌22小时并类似于实施例3处理得到标题化合物。
起始物制备如下：
46a)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-Boc-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例1，将3.93g(8.5mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(N-Boc-氨基)-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐(实施例47b)的50ml DMF溶液滴加到2.58g(13.6mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸、4.88g(25.5mmol)EDC和2.3g(17mmol)HOBT在50ml DMF的混合物中。处理后，将此粗品在二氯甲烷/DIPE中消化，过滤并干燥得到标题化合物。TLC:Rf=0.5(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=12.32；FAB MS(M+H)+=634。
46b)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例37t)，将130ml 4M盐酸的二噁烷溶液加入到4.4g(6.94mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-Boc-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷中并将此混合物用7ml DMF稀释。2.75小时后，将此混合物处理。得到标题化合物：TLC:Rf=0.44(二氯甲烷/甲醇9∶1)；HPLC20-100:tRef=8.47；FAB MS(M+H)+=534。
制备实施例46的标题化合物的另一种方法如下：实施例46*:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
排除潮气，将567(3.0mol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(实施例2e)和891g(3.0mol)TPTU置于3l二氯甲烷中；冷却的同时，滴加775g(6mol)Hunig碱并将此混合物搅拌20分钟。然后向此溶液中加入432g(1.0mol)于3l二氯甲烷中的1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷三盐酸盐，并室温搅拌此混合物完成反应。用10l水、10l碳酸氢钠溶液和5l盐水洗涤此反应混合物。再两次用5l二氯甲烷萃取水相；用硫酸钠干燥有机相并蒸发浓缩。将残余物溶解于6l乙酸乙酯中并通过500g硅胶过滤；用6l乙酸乙酯清洗此柱并将含产物的馏份蒸发浓缩。在沸腾的DIPE/乙醇49∶1中搅拌(91,1小时)，冷却并过滤得到标题化合物，可将其进一步通过用乙醇/水重结晶纯化(m.p.207-209℃)。
起始物制备如下：
*a)4-(吡啶-2-基)苯甲醛
将11g碘，随后是200g 4-溴苯甲醛二甲基缩醛(实施例37a)加入到3.5l THF中的317g(13.0mol)镁中(氮气氛下)。反应一旦开始(如果需要则加热)，滴加于3.5l甲苯中的2540g(总共2740g；11.8mol)4-溴苯甲醛二甲基缩醛(25℃至30℃,1小时)，然后室温将此混合物搅拌1小时。将此Grignard试剂转移至第二个容器的滴液漏斗中，该容器中装有于3.5l THF中的1750g(11.0mol)2-溴吡啶(Fluka,Buchs,Switzerland)、38g(70mmol)DPPP和330ml二异丁基氢化铝(20％在己烷中)。在15至20℃，滴加此Grignard试剂(45分钟)。室温搅拌90分钟后，将此反应混合物倒入10kg冰、1.5l浓盐酸和1.5kg柠檬酸中。加入1kg Hyflo Super Cel，并将此混合物搅拌1小时后过滤；用2l水、2×2l甲苯和最后的2×2l 1N盐酸洗涤此残余物。将第一个滤液和洗涤水合并；分离出水相并用两份甲苯滤液提取两次。用含盐酸的滤液洗涤所得有机相。合并水相；加入6l甲苯并用4.6l氢氧化钠溶液(30％水溶液)将混合物的pH调节至8至9.混合物通过Hyflo(基于Kiesselguhr的过滤助剂，Fluka,Buchs,Switzerland)过滤。分离出水相并用2l甲苯萃取两次。用水将有机相洗涤两次，用硫酸钠干燥并用活性炭处理。加入0.5kg硅胶，搅拌，过滤并蒸发浓缩得到标题化合物(物理数据如实施例37b)。
*b)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡啶-2-基)-苯基]-亚甲基}腙
将1770g(9.67mol)4-(吡啶-2-基)苯甲醛和1220g(9.2mol)咔巴甲酸叔丁基酯(Fluka,Buchs,Switzerland)在12.5l乙醇中加热沸腾4小时。将此混合物冷却至40℃并加入6kg冰；将此混合物过滤并用6l水洗涤此标题化合物，然后得到纯化合物(物理数据如实施例37c)。
*c)N-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(吡啶-2-基)-苄基]肼
将1655g(5.57mol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡啶-2-基)-苯基]-亚甲基}腙的12l甲醇悬浮液在166g 10％Pd/C存在下在常压室温下氢化。过滤掉催化剂并用甲醇彻底洗涤；除去溶剂。用己烷结晶得到标题化合物：m.p.74-77℃。
*d)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
将1185g(4.5mol)(2R)-[(1’S)-Boc-氨基-2’-苯基乙基]环氧乙烷和1230g(4.1mol)N-1-叔丁氧羰基-N-2-[4-(吡啶-2-基)-苄基]肼在14 l异丙醇中的悬液加热沸腾16小时。冷却后，加入15kg冰和10l水；将此化合物搅拌2小时；滤出结晶并用6l水洗涤。在5l乙醚中搅拌两次，过滤，用2l乙醚洗涤，最后用2l乙醚/叔丁基甲基醚1∶1洗涤得到标题化合物：m.p.:183-188℃。
*e)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷三盐酸盐
将1465g(2.6mol)1-[4-吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷的12l THF溶液和4l盐酸(4N水溶液)在50℃搅拌4小时。从所得两相混合物中分离出水相并真空蒸发。用4l乙醇稀释此残余物，蒸发浓缩，用4l乙醇/甲苯1∶1洗脱，蒸发浓缩，再用4l乙醇稀释并再蒸发浓缩。在9l DIPE中搅拌并过滤得到标题化合物(物理数据如实施例37f)。
*e(i)：或者1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷制备如下：
在氮气氛下，将2.1ml(2.1mmol)1.00M的二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液缓慢滴加到200mg(0.347mmol)于5ml THF中的1-[4-吡啶-2-基)-苯基]-1-氧-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷的5ml THF溶液中(产生气泡)。2小时后，加入7ml乙酸乙酯，再过30分钟后，加入70ml甲醇。将此反应混合物温度升至室温并搅拌2小时；加入0.5ml水和5g硫酸钠并再将此混合物搅拌1小时完成反应。滤出盐并将滤液蒸发浓缩。中压色谱分离(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯3∶2至乙酸乙酯)得到标题化合物：m.p.184℃；TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1)；Rf=0.26；FAB MS(M+H)+=563。
通过下列步骤合成起始物1-[4-吡啶-2-基)-苯基]-1-氧-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷：
步骤(1)4-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
将24.0g(150mmol)4-氰基苯甲酸甲酯(Fluka,Buchs,Switzerland)的150ml甲苯溶液置于充有乙炔气体的高压釜中，并加入0.30g(1.6mmol)cobaltocene(=二环戊二烯钴；Aldrich，Milwaukee,USA)。然后给混合物加15atm的乙炔压力，在180℃加热并搅拌12小时。冷却并变为常压后，向此黑色悬浮液中加入9.5g活性炭；用250ml甲苯稀释此混合物，搅拌30分钟，过滤并蒸发浓缩。通过加入己烷从温热乙醚中结晶得到标题化合物：m.p.96℃；TLC(己烷/乙酸乙酯4∶1):Rf=0.37；FAB MS(M+H)+=214。通过柱色谱分离(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯19∶1至4∶1)从母液中得到进一步产物。
步骤(2)4-(吡啶-2-基)苯甲酸：
将12.85g(60.2mmol)4-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯在125ml甲醇和67ml 1N氢氧化钠中室温搅拌6小时。将所得溶液部分蒸发浓缩；用乙酸乙酯萃取含水残余物并用2N盐酸溶液酸化至pH约为1.5。沉淀出标题化合物然后过滤并用水洗涤：TLC(乙酸乙酯)：Rf=0.35；FABMS(M+H)+=200。
步骤(3)4-(吡啶-2-基)苯甲酸异丁氧基甲酸酐：
排除空气，将6.0g(30mmol)4-(吡啶-2-基)苯甲酸在-20℃悬浮于90ml THF中，并加入9.90ml(90mmol)N-甲基吗啉和4.32ml(33mmol)氯甲酸异丁基酯。30分钟后，过滤此混合物，用小量冷THF洗涤，并将此滤液部分蒸发浓缩；用二氯甲烷洗涤此残余物，用冰水和冷盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩形成标题化合物：1H-NMR(CDCl3)i.a.8.75(m,1H),8.16(AB,J=8,4H),7.81(m,2H),7.32(4-线系统，J=5,1H),4.16(d,J=7,2H),2.10(9-线系统，J=7,1H), 1.02(d,J=7,6H).
步骤(4)[4-(2-吡啶基)]苯甲酸1-(R)-氰基-2(S)-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙基酯
在0℃，将250mg(0.9mmol)苄基三乙基氯化铵加到于7.5ml水和7.5ml二氯甲烷中的2.0g(30mmol)氰化钾中。然后同时滴加6.21g(24.9mmol)Boc-(L)-苯丙胺酸的10ml二氯甲烷溶液和约30mmol4-(吡啶-2-基)苯甲酸异丁氧基甲酸酐的10ml二氯甲烷溶液。在0℃ 20分钟后，室温再搅拌4小时并用二氯甲烷/水最后稀释此反应混合物。分离出水相并用二氯甲烷萃取两次；用水和盐水将有机相洗涤3次，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。柱色谱分离(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯4∶1至2∶1)得到约5∶1的[4-(2-吡啶基)]苯甲酸1-(R)-氰基-2(S)-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙基酯和[4-(2-吡啶基)]苯甲酸1-(S)-氰基-2(S)-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙基酯的混合物：TLC(己烷/乙酸乙酯)4∶1):Rf=0.11；FAB MS(M+H)+=458；1H-NMR(CDCl3)i.a.5.66(d,J=6,5/6H,1-(R)
,5.53(m,1/6H,1-(S)epimer).
在DIPE中消化得到非对映异构体纯的[4-(2-吡啶基)]苯甲酸1-(R)-氰基-2(S)-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙基酯：m.p.140-141℃。
步骤(5)4-(S)-1,4-二[(叔丁氧羰基)氨基]-3(R)-[4-(吡啶-2-基)苯基]-羰基氧-5-苯基-1-氮杂戊-1-烯
将2.29g(5.0mmol)[4-(2-吡啶基)]苯甲酸1-(R)-氰基-2(S)-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙基酯溶解于80ml甲醇中，并加入900mg(15mmol)乙酸和661.5mg(5mmol)咔巴甲酸叔丁基酯；加入2.3g Raney镍后，将此混合物氢化。通过加入甲醇并温和加热将沉淀产物部分溶解；过滤出催化剂并蒸发浓缩滤液。在乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠溶液中回收此残余物；分离出水相并再用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。中压色谱分离(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯4∶1至乙酸乙酯)得到标题化合物：m.p.195-196℃；TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1):Rf=0.39；FAB MS(M+H)+=575。
步骤(6)1-[4-吡啶-2-基)-苯基]-1-氧-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷
在氮气氛下，将111mg(85％；1.5mmol)氰基硼氢化钠加入到862mg(1.5mmol)4-(S)-1,4-二[(叔丁氧羰基)氨基]-3(R)-[4-(吡啶-2-基)苯基]-羰基氧-5-苯基-1-氮杂戊-1-烯的10ml THF溶液中。向其中滴加290mg(1.5mmol)对甲苯磺酸的4ml THF溶液。搅拌2.5小时后，再加入于2ml THF中的55mg氰基硼氢化钠和145mg对甲苯磺酸并再将此混合物搅拌2.5小时。然后将此反应混合物倒入230ml 1％K2B4O7·4H2O水溶液中，搅拌过夜完成反应，过滤并用水洗涤。在乙酸乙酯中回收此残余物；用盐水洗涤此溶液，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩得到(4-(S)-1,4-二[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(S)-[4-吡啶-2-基)-苯基]-羰基氧-5-苯基-1-氮杂戊烷：TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1):Rf=0.45)。将所得泡沫溶解于25ml二甘醇二甲基醚中；加入250μl 7-甲基-1,5,7-三氮杂-二环[4.4.0]十一-5-烯(Fluka,Buchs,Switzerland)并在80℃将此混合物加热1.5小时。高真空蒸发浓缩此混合物并在乙酸乙酯/水中回收此残余物；分离出水相并再用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。用DIPE/己烷结晶得到标题化合物：m.p.104-105℃；TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1):Rf=0.20；FAB MS(M+H)+=577。实施例47:[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
在氮气氛下，将0.45g(1.5mmol)N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酸、0.85g(4.5mmol)EDC和0.4g(3mmol)HOBT置于10mlDMF中。加入1.26ml TEA并搅拌10分钟后，滴加溶解于10ml DMF的0.96g(1.5mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐溶液。2小时后，蒸发浓缩此反应混合物。在二氯甲烷中回收所得油状物并用水、饱和碳酸氢钠溶液(×2)、水和盐水洗涤。用二氯甲烷萃取水相；用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发浓缩。先在DIPE中，然后在二氯甲烷/乙醚中将此残余物消化，然后过滤并干燥得到标题化合物：TLC:Rf=0.45(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=11.71；FAB MS(M+H)+=705。
起始物制备如下：
1a)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(N-Boc-氨基)-5(S)-三氟乙酰基氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例37e),7g(23mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(吡啶-2-基)-苄基]肼与6g(23mmol)(2R)-[(1’S)-三氟乙酰基-氨基-2’-苯基乙基]环氧乙烷在125ml异丙醇中在80℃反应形成标题化合物。TLC:Rf=0.33(二氯甲烷/甲醇1∶1)；HPLC20-100:tRef=12.76；FABMS(M+H)+=559。
47b)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(N-Boc-氨基)-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例40e，将5.6g(10mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基--5(S)-2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷溶解于130ml甲醇中，加热至65℃并通过滴加50ml 1M碳酸钾水溶液转变为标题化合物：TLC:Rf=0.17(二氯甲烷/甲醇9∶1)；HPLC20-100:tRef=8.50。FAB MS(M+H)+=463。
47c)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-Boc-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例1，将1.62g(3.5mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(N-Boc-氨基)-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的25ml DMF溶液滴加到1.06g(5.6mmol)N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酸、2.01g(10.5mmol)EDC和0.95g(7mmol)HOBT在20ml DMF中的混合物中。处理后，在DIPE中消化粗产物，过滤并干燥。TLC:Rf=0.59(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=12.52；FAB MS(M+H)+=634。
47d)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐
类似于实施例40g，将40ml 4M盐水的二噁烷溶液加到1.9g(3mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-Boc-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷中并用3mlDMF稀释此混合物。2.5小时后，处理此混合物。得到标题化合物：TLC:Rf=0.55(二氯甲烷/甲醇9∶1)；HPLC20-100:tRef=8.74；FABMS(M+H)+=534。实施例48:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例1，将0.964g(13.5mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐的10ml DMF溶液滴加到0.42g(2.4mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸、0.862g(4.5mmol)EDC、0.405g(3mmol)HOBT和1.26ml TEA在10ml DMF中的混合物中。处理后，在DIPE中消化粗产物，过滤并干燥。随后进行柱色谱分离(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯：1/1至3/1)得到纯标题化合物：TLC:Rf=0.35(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=10.9；FAB MS(M+H)+=691。实施例49:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例1，将0.315g(0.5mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐的3ml DMF溶液滴加到0.152g(0.8mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸、0.287g(1.5mmol)EDC、0.135g(1mmol)HOBT和1.49ml TEA在3ml DMF中的混合物中。处理后，通过后继中压柱色谱分离(二氧化硅：己烷/乙酸乙酯)纯化此粗产物得到纯标题化合物：TLC:Rf=0.35(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=11.05；FAB MS(M+H)+=691。
起始物的制备如下：
49a)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-Boc-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例1，将4.1g(8.87mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-(N-Boc-氨基)-5(S)-N-氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例47b)的50ml DMF溶液滴加到2.49g(14.2mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸、5.1g(26.6mmol)EDC、2.4g(17.7mmol)HOBT和7.45ml TEA在50mlDMF中的混合物中。处理后，将此粗产物用DIPE消化两次，过滤并干燥得到标题化合物：TLC:Rf=0.42(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=11.92；FAB MS(M+H)+=620。
49b)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例37f)，将30ml 4M HCl的二噁烷溶液加入到4.5g(5.65mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-Boc-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷中并将此混合物用5ml DMF稀释。3.5小时后，将此混合物处理。得到标题化合物：TLC:Rf=0.53(二氯甲烷/甲醇9∶1)；HPLC20-100:tRef=8.00；FABMS(M+H)+=520。实施例50:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例46，将于10ml DMF中的0.96g(1.5mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷三盐酸盐(实施例47d)与在7ml DMF中的0.263g(1.5mmol)N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酸、0.446g(1.5mmol)TPTU和0.78ml(4.5mmol)DBU反应。处理后，得到标题化合物：TLC:Rf=0.4(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=11.23；FAB MS(M+H)+=691。实施例51:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例1，将1.26g(2mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐(实施例49b)的12ml DMF溶液滴加到0.6g(3.2mmol)N-甲氧基羰基-(L)-异亮氨酸、1.14g(6mmol)EDC、0.54g(4mmol)HOBT和1.68ml TEA在13ml DMF中的混合物中。处理后，在DIPE中消化此粗产物并通过后继中压柱色谱分离(二氧化硅：己烷/乙酸乙酯)纯化此粗产物得到纯标题化合物：TLC:Rf=0.32(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=11.04；FAB MS(M+H)+=691。实施例52:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-N-(N-乙氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷
类似于实施例1，将0.629g(1mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-缬氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐(实施例49b)的5ml DMF溶液滴加到0.303g(1.6mmol)N-乙氧基羰基-(L)-缬氨酸、0.575g(3mmol)EDC、0.27g(2mmol)HOBT和0.98ml TEA在7ml DMF中的混合物中。处理后，粗品在DIPE中消化并通过后继中压柱色谱分离(二氧化硅：己烷/乙酸乙酯)纯化此粗产物得到纯标题化合物：TLC:Rf=0.33(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=11.13；FAB MS(M+H)+=691。实施例53:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷甲磺酸盐将210mg(0.28mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例46)加热溶解于10ml二氯甲烷中并加入19.5μl(0.3mmol)甲磺酸。将标题化合物用乙醚沉淀，过滤并在50℃减压干燥。FAB MS(M+H)+=705。1H-NMR(CD3OD)(括号中是游离碱的吡啶质子的化学位移)；δ:8.81(8.6),8.65(7.9),8.36(7.8),8.05(7.35)，并且此外有盐的甲基的信号：δ:2.7ppm。实施例54:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐
将70mg(0.094mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷(实施例46)溶解于6ml二噁烷中并加入25μl 4M HCl的二噁烷溶液。滤出所得沉淀并干燥。FAB MS(M+H)+=705。1H-NMR(CD3OD)(括号中是游离碱的吡啶质子的化学位移)；δ:8.81(8.6),8.65(7.9),8.36(7.8),8.05(7.35)。标题化合物水合物的元素分析：Cl实测值：4.6％；理论值：4.63％。
实施例55：明胶溶液：
上述实施例提及的式Ⅰ化合物之一(如实施例2的标题化合物)作为活性成分的灭菌过滤的水溶液(该水溶液中含20％环糊精作稳定剂)，与含苯酚作防腐剂的灭菌明胶溶液在加热且无菌的条件下混合，混合后1ml溶液中含有下列组份：活性成分                    3mg明胶                        150mg苯酚                        4.7mg含20％环糊精作稳定剂的水    1.0ml蒸馏实施例56：注射用无菌干燥物质
5mg上述实施例中提及的式Ⅰ化合物之一(例如实施例3的标题化合物)作为活性成分溶解于1ml含20mg甘露醇和20％环糊精作稳定剂的水溶液中。将溶液除菌过滤，并在无菌条件下分装于2ml安瓿中，深度冷冻并冻干。使用前，将此冻干粉溶解于1ml蒸馏水或1ml生理盐水中。此溶液经肌肉内或静脉内给药。也可将制剂分装于双室一次性注射器中。实施例57：鼻用喷雾剂：
将500mg上述实施例提及的式Ⅰ化合物之一(如实施例4的化合物)的细粉(＜0.5mm)作为活性成分悬浮于3.5ml Myglyol 812和0.08g苄醇的混合物中。将此悬浮液装入带计量阀的容器中。将5.0g Freon 12(二氯二氟甲烷；商标为DuPont)通过阀压入该容器中。通过摇动该“Freon”溶解于Myglyol/苄醇混合物中。该喷雾容器含约100个单位剂量，可由个人使用。
实施例58：膜包衣片剂
下列组份用于制备10000片，每片含100mg活性成分：活性成分                  1000g玉米淀粉                  680g胶态硅酸                  200g硬脂酸镁                  20g硬脂酸                    50g羧甲基淀粉钠              250g水                        适量
作为活性成分的上述实施例提及的式Ⅰ的化合物之一(例如实施例5的化合物)、50g米淀粉和胶态硅酸的混合物与250g米淀粉和2.2kg去离子水制成的淀粉糊一起制成软材。该软材通过3mm筛径的筛并在流化床干燥机中在45℃干燥30分钟。将干颗粒通过1mm筛径的筛，与预先过筛(1mm筛)的330g玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸和羧甲基淀粉钠混合并抑制为微凸的片剂。
实施例59：胶囊(Ⅰ)
用常规刀式混合器(如Turmix)将上述实施例之一的化合物(如实施例6的标题化合物)微粒化(粒度约1至100μm)。Pluronic F68(聚乙烯和聚丙二醇的嵌段共聚物；Wyandotte Chem.Corp.,Michigan,USA；也可得自Emkalyx,France；商标为BSAF)同样用常规混合器微粒化并用筛(0.5mm)移出细的颗粒并进一步使用如下。将16.00g芝麻油置于玻璃烧杯中并在用带有刷式搅拌器(直径：46mm，搅拌速度：2000周/分钟)的搅拌装置(IKA-Werk,FRG)搅拌下加入1.20g微粒化的活性成分、1.20gPluronic F68的细颗粒和1.20g羟丙甲基纤维素(Cellulose HP-M-603，得自Shin-Etsu Chemicals Ltd.,Tokyo,JP)。以此速度搅拌20分钟表明制备了稠糊悬液，将其装入硬明胶胶囊(20×40mm；R.P.Scherer AG,Eberbach,FRG)。
实施例60：胶囊(Ⅱ)：
为了制备10000个胶囊，每个胶囊含100mg活性成分(上述实施例之一，例如实施例7的标题化合物)，如下组份如下制备：活性成分                   1000gPluronic F68            1000g羟丙甲基纤维素             1000g芝麻油                     1000g(原组份见实施例10)
将芝麻油置于可加热的容器(Fryma)中并撒入Pluronic F68。在60加热该容器并搅拌使Pluronic F68分散(约2小时)。搅拌并均化下，将此混合物冷却至约30℃。撒入羟丙甲基纤维素和活性成分，并搅拌和均化下(约1小时)，分散于油中。用常规仪器将此稠糊悬液装入硬明胶胶囊(0号；例如，得自Elanco或Parke-Davies(Caprogel))或软明胶胶囊(20mm椭圆型；R.P.Scherer AG,Eberbach,FRG)。
实施例61：分散液
为了制备含120.0mg活性成分/10ml的分散液(优选实施例46)，下列组份处理如下：活性成分                            120.0mgKlucel HF(羟丙基纤维素；         50.0mgHercules,Germany)Tween 20(聚氧乙烯脱水山梨        100.0mg醇单月桂酸酯；Fluka,Buchs,Switzerland)去离子水                              10.0ml
将去离子水置于容器中；缓慢撒入羟丙基纤维素，用磁搅拌器搅拌并膨胀1小时。然后加入聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯并将此混合物用磁搅拌器搅拌5分钟。最后，加入活性成分并用磁搅拌器将此混合物搅拌15分钟。实施例62：对HIV-蛋白酶的抑制活性
用上述试验系统，用二十肽(icosapeptide)RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR，得到下列实施例的IC50值如下：实施例     IC50(μM)
1      0.032
2      0.014
3      0.041
4      0.038
5      0.04
6      0.022
7      0.013
8      0.01
9      0.019
10     0.02
11     0.037
12     0.02
13     0.032
14     0.031
15     0.05
16     0.03317                0.01818                0.02519                0.02220                0.01521                0.04322                0.0423                0.03424                0.0525                0.126                0.02127                0.02727(1-甲基-1H-     0.051
四唑异构体)28                0.08329                0.01430                0.05431                0.17134                0.07235                0.05837                0.02938                0.08539                0.01240                0.02141                0.03242                0.01543                0.03744                0.02945                0.01246                0.02647                0.04
48           0.031
49           0.02
50           0.028
51           0.034
52           0.034实施例63：抗HIV感染的MT-2细胞保护
用上述试验系统，在抑制病毒株HIV-1/MN引起的MT-2细胞感染中，实施例46的标题化合物，1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷，具有ED90值为0.003μM。实施例64：小鼠的血浆浓度
用上述试验系统，测定式Ⅰ化合物的药物动力学，实施例46的标题化合物，1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷，以120mg/kg口服后具有下列血浆浓度：实施例46标题化合物的血浆浓度(μM)服药后30分钟              90分钟21.83                     31.76实施例65：溶液制剂(Ⅰ)
该制剂含100mg实施例46标题化合物作为活性成分、100mg外消旋乳酸(90％)、Cellulose-HP-603、硅胶(Aerosil 200)和去离子水(2g)。实施例66：溶液制剂(Ⅱ)
该制剂中含有18.4mg实施例46的标题化合物作为活性成分、5mg Cellulose-HP-603、40mg N-甲基吡咯烷酮和双蒸水(加至1ml)。实施例67：类似于上述实施例之一的方法，制备：
A)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(R)-羟基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
B)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(R)-羟基-5(R)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷
C)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2-[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-5-[N-(N-甲氧基羰基-(D)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷或
D)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2-[N-(N-甲氧基羰基-(D)-叔亮氨酰基)氨基]-5-[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷。

Claims (12)

1．式ⅩⅩ的化合物或其盐，
Figure A0110349400021
其中的R1是甲氧羰基或乙氧羰基，R2是叔丁基。
2．式Ⅳ的化合物，其中的R1是甲氧羰基或乙氧羰基，R2是叔丁基，R3是未取代的或被一个或多个低级烷氧基取代苯基或C4-C8环烷基。
3．式Ⅲ*的化合物，
Figure A0110349400023
其中的R4是苯基或环己基，其中的每一种基团均在4-位被不饱和的杂环基团取代，所述杂环基团通过环碳原子连接，有5-8个环原子，含有1-4个选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子并且是未取代的或被低级烷基或苯基-低级烷基取代，R5是叔丁基，R6是甲氧羰基或乙氧羰基；或存在成盐基团时的化合物的盐。
4．式Ⅻ的化合物或存在成盐基团的化合物的盐，
Figure A0110349400031
其中的R4是苯基或环己基，其中的每一种基团均在4-位被不饱和的杂环基团取代，所述杂环基团通过环碳原子连接，有5-8个环原子，含有1-4个选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子并且是未取代的或被低级烷基或苯基-低级烷基取代，R7是氨基保护基。
5．式Ⅻ*的化合物或存在成盐基团的化合物的盐，其中的R4是苯基或环己基，其中的每一种基团均在4-位被不饱和的杂环基团取代，所述杂环基团通过环碳原子连接，有5-8个环原子，含有1-4个选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子并且是未取代的或被低级烷基或苯基-低级烷基取代，R7是氨基保护基。
6．式Ⅲ的化合物或其盐，其中的R4是苯基或环己基，其中的每一种基团均在4-位被不饱和的杂环基团取代，所述杂环基团通过环碳原子连接，有5-8个环原子，含有1-4个选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子并且是未取代的或被低级烷基或苯基-低级烷基取代，R5是异丙基、仲丁基、叔丁基或甲硫基甲基，R6是低级烷氧羰基，条件是存在至少一个成盐基团。
7．式Ⅴ的化合物或其盐，
Figure A0110349400042
其中的R1是低级烷氧羰基，R2是仲或叔低级烷基或低级烷硫基-低级烷基，R3是未取代的或被一个或多个低级烷氧基取代的苯基，或是C4-C8环烷基，R4是苯基或环己基，其中的每一种基团均在4-位被不饱和的杂环基团取代，所述杂环基团通过环碳原子连接，有5-8个环原子，含有1-4个选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子并且是未取代的或被低级烷基或苯基-低级烷基取代，条件是存在至少一个成盐基团。
8．式Ⅶ的化合物或其盐，其中R3是未取代的或被一个或多个低级烷氧基取代的苯基，或是C4-C8环烷基，R4是苯基或环己基，其中的每一种基团均在4-位被不饱和的杂环基团取代，所述杂环基团通过环碳原子连接，有5-8个环原子，含有1-4个选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子并且是未取代的或被低级烷基或苯基-低级烷基取代，R5是仲或叔低级烷基或低级烷硫基-低级烷基，R6是低级烷氧羰基，条件是存在至少一个成盐基团。
9．式Ⅸ的化合物或其盐，其中R3是未取代的或被一个或多个低级烷氧基取代的苯基，或是C4-C8环烷基，R4是苯基或环己基，其中的每一种基团均在4-位被不饱和的杂环基团取代，所述杂环基团通过环碳原子连接，有5-8个环原子，含有1-4个选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子并且是未取代的或被低级烷基或苯基-低级烷基取代，条件是存在至少一个成盐基团。
10．式ⅩⅩⅣ的化合物或其盐，其中的R13和R14是彼此不同的氨基保护基，R3是未取代的或被一个或多个低级烷氧基取代的苯基，或是C4-C8环烷基，R4是苯基或环己基，其中的每一种基团均在4-位被不饱和的杂环基团取代，所述杂环基团通过环碳原子连接，有5-8个环原子，含有1-4个选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子并且是未取代的或被低级烷基或苯基-低级烷基取代，条件是存在至少一个成盐基团。
11．式ⅩⅩⅤ的化合物或其盐，
Figure A0110349400062
其中的R14是氨基保护基，R3是未取代的或被一个或多个低级烷氧基取代的苯基，或是C4-C8环烷基，R4是苯基或环己基，其中的每一种基团均在4-位被不饱和的杂环基团取代，所述杂环基团通过环碳原子连接，有5-8个环原子，含有1-4个选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子并且是未取代的或被低级烷基或苯基-低级烷基取代，条件是存在至少一个成盐基团。
12．式ⅩⅩⅥ的化合物或其盐，
Figure A0110349400071
其中的R15是氨基保护基，R1是低级烷氧羰基，R2是仲或叔低级烷基或低级烷硫基-低级烷基，R3是未取代的或被一个或多个低级烷氧基取代的苯基，或是C4-C8环烷基，R4是苯基或环己基，其中的每一种基团均在4-位被不饱和的杂环基团取代，所述杂环基团通过环碳原子连接，有5-8个环原子，含有1-4个选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子并且是未取代的或被低级烷基或苯基-低级烷基取代，条件是存在至少一个成盐基团。
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