Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN1373765A - 含磷的乙二胺衍生物的钙络合物 - Google Patents

含磷的乙二胺衍生物的钙络合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1373765A
CN1373765A CN00812687A CN00812687A CN1373765A CN 1373765 A CN1373765 A CN 1373765A CN 00812687 A CN00812687 A CN 00812687A CN 00812687 A CN00812687 A CN 00812687A CN 1373765 A CN1373765 A CN 1373765A
Authority
CN
China
Prior art keywords
kappa
methyl
carboxyl
calcium
oxidato
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00812687A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100341883C (zh
Inventor
约翰内斯·普拉策克
乌尔里希·尼德巴尔
京特·米歇尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7922563&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1373765(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE1999144893 external-priority patent/DE19944893C2/de
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of CN1373765A publication Critical patent/CN1373765A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100341883C publication Critical patent/CN100341883C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明涉及[[(4R)－4－[二[(羧基－.kappa.O)甲基]氨基－.kappa.N]－6,9－二[(羧基.kappa.O)甲基]－1－[(4,4－二苯基环己基)氧基]－1－羟基－2－氧杂－6,9－二氮杂－1－磷杂十一烷－11－基酸－.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1－oxidato(6－)]－,四氢的钙络合物(MS－325)及其盐、包含这些络合物的药物、在制备用于降低重金属导致的作用的药物中的应用、以及其制备方法。

Description

含磷的乙二胺衍生物的钙络合物
本发明涉及如权利要求书中表征的主题，即、[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，六氢及其盐、包含这些络合物的药物组合物、在制备用于降低重金属导致的作用的药物中的应用、以及其制备方法。
在医药中，配位化合物特别适用于治疗重金属中毒、病理性铁过量以及制备成像诊断用药物。
EP 71564描述了例如作为NMR-X射线断层照相术造影剂的二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)的钆(III)络合物的麦格鲁明盐。包含该络合物的制剂已在全球获得批准，作为首个NMR造影剂，其商品名为Magnevist。该造影剂在静脉注射后分散在细胞外，并通过肾小球分泌而由肾消除。完整细胞膜的通道实际上没有观察到。Magnevist特别适合于对病理区域(如炎症、肿瘤)进行造影。
包含DTPA或者Ca-DTPA的化合物可进一步在临床上用于金属中毒。
因此，仍需要降低重金属所导致的作用的药物。
本发明的目的是提供此等化合物和药物，还提供它们的制备方法。该目的就是通过本发明而实现的。
WO 96/23526描述了钆合(3-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-三氢作为血池剂(blood pool agent)的应用，该化合物也称为Gd-MS-325。Gd-MS-325的特征在于，其结合人血清白蛋白(HAS)，并由此保留在血管空间内。WO 96/23526还描述了Gd-MS-325制剂的制备方法。在实施例10中，描述了用5％过量的络合剂MS-325制备200mmol的Gd-MS-325(麦格鲁明盐)溶液。在其权利要求101中要求保护的是，在该制剂中添加钙盐，但没有具体地在说明书和实施例中予以描述。
WO 96/23526描述了用5％过量的络合剂MS-325制备Gd-MS-325制剂(实施例10)。在该制剂中试图制备Ca-MS-325络合物没有成功(见实验I-III)。
试图使5％过量的络合剂与氢氧化钙或者碳酸钙原位络合。在此情况下，产生混浊，特别是在大规模制备(1-10升)时。对该混浊物质进行AAS分析，表明在该部分中是含钆的成分。(在络合期间，MS-325有可能形成动力学优选的中间产物，而该产物由于其溶解性较差导致混浊现象。假设它们是磷酸酯的钙络合物。如果该混浊溶液回流48小时，沉淀物溶解，而且产生澄清的溶液，则证实其是动力学产生的中间产物。)另外，使用HPLC已经观察到部分分解。因为该待过滤的混浊物质的强度部分地取决于如何快速地在溶液中添加钙，在制剂中没有得到可重复含量的Ca-MS-325和Gd-MS-325。因此，此等药物制剂的制备方法最终是不能令人接受的。
因此，本发明的目的还在于提供Gd-MS-325的制剂，其符合普通制剂要求，即、在其他物质中没有混浊。该目的也是通过本发明实现的。
现已发现，上述目的可通过单独制备MS-325配体的钙络合物来实现，其中基本上没有金属的MS-325螯合物，所述金属可用于诊断成像，如顺磁金属和那些适合X-射线或者超声成像的金属，即、原子数为21-29、42、44、57-83的金属，以及放射活性金属，如Tc、Re、Co、Cu、Au、Ag、Pb、Bi、In、Ga，或者通常用于紫外/可见/红外成像的金属，任何金属螯合物(通称为“成像金属”)(见WO 96/23526)。随后在例如Gd-MS-325溶液中进行添加。如实施例14-29所示，所产生的溶液都是澄清的，不是混浊的。
按照该方式产生的制剂在大批量时还表现出恒定而且可重复的分析数据。另外，它们比原始的Gd-MS-325制剂具有更好的相容性、更完全的金属排泄、以及更好的心血管系统性质。
因此，本发明涉及[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，六氢的钙络合物、其制备方法、以及这些络合物与生理相容性无机和/或有机阳离子的盐，所述阳离子例如是钠、钙、钾、麦格鲁明、乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、二甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸和/或鸟氨酸。本发明还涉及包含由此制得的Gd-MS-325的制剂。
本发明进一步涉及Ca-MS-325及其盐在制备药物组合物中的应用，特别是作为对抗重金属中毒的解毒药的应用。根据本发明的化合物的制备：
络合剂通过与氢氧化钙溶液、氧化钙、碳酸钙、或者碳酸氢钙的反应转化为钙络合物(Ca-MS-325)。如果需要，酸基中存在的酸性氢原子用无机和/或有机碱或者氨基酸取代。
在此情况下，中和反应借助于如钠、钾、锂或者钙的无机碱(如氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐)和/或有机碱如伯、仲和叔胺(如乙醇胺、葡糖胺、N-甲基-和N，N-二甲基葡糖胺)以及碱性氨基酸(如赖氨酸、精氨酸或者鸟氨酸)来进行。
因为钙络合物包含四个游离酸基，建议产生中性混合盐，其包含无机和有机阳离子作为平衡离子。
这可例如如下进行：使Ca-MS-325在含水溶液中与所希望金属的氧化物或盐以及任选中和需要量的无机或者有机碱反应，分离所形成的络合物盐，然后任选进行纯制。碱的添加顺序是任意的。
根据本发明之Gd-MS-325制剂如下制备：任选添加制剂中常规使用的添加剂，将根据本发明的钙配位化合物与Gd-MS-325溶解在含水介质中，然后任选地对该溶液进行灭菌。该制剂也可有利地如下制备：根据本发明的钙配位化合物与游离络合剂MS-325、化学计量量的钆氧化物或者盐以及中和钆络合物所需要量的无机或者有机碱在含水介质中反应。合适的添加剂例如是生理上无害的缓冲剂(如tromethamine)、电解质(如氯化钠)、以及抗氧剂(如抗坏血酸)。
根据本发明的药物包含1μmol/l-1mol/l的钆络合物盐，优选0.5mmol/l-500mmol/l和0.05-15mol％、优选0.5-5mol％的Ca-MS-325。该药物的剂量通常为0.005-2mmol/kg体重，优选为50-500μmol/kg。
以下实施例用于更为详细地说明本发明。用5mol％的Ca-MS-325原位制备Gd-MS-325的实验I、用5％Ca-MS-325过量络合剂原位制备MS-325之钆络合物的麦格鲁明盐(200mmol)制剂
在3500ml去离子水中添加181.25g(0.5mol)的氧化钆、815.35g(1.05mol/95％含量(根据重量))的MS-325(配体)和683.25g(3.5mol)的N-甲基葡糖胺，然后添加3.70g(50mmol)的氢氧化钙。在95℃下搅拌6小时。形成混浊溶液。冷却后，溶液中添加去离子水至5000ml的体积，并过滤出混浊物质(2μ过滤器)。
混浊沉淀在真空(60℃)下干燥(产量：2.86g)，然后溶解在硝酸/过氧化氢(微波)中用于AAS分析。测得钆含量为8.1％(相对于固体物质)。II、用5％Ca-MS-325过量络合剂原位制备MS-325之钆络合物的麦格鲁明盐(200mmol)制剂
在3500ml去离子水中添加181.25g(0.5mol)的氧化钆、815.35g(1.05mol/95％含量(根据重量))的MS-325(配体)和683.25g(3.5mol)的N-甲基葡糖胺，然后添加5.00g(50mmol)的碳酸钙。在95℃下搅拌6小时。形成混浊、不透明的溶液。冷却后，溶液中添加去离子水至5000ml的体积，并过滤出混浊物质(2μ过滤器)。过滤出的混浊沉淀进行干燥(真空中、60℃)，产量：3.14g。(溶解在硝酸/过氧化氢(微波)中用于AAS分析)。测得钆含量为9.6％(相对于固体物质)。III、用5％Ca-MS-325过量络合剂原位制备MS-325之钆络合物的麦格鲁明盐(200mmol)制剂
在350ml去离子水中添加18.12g(50mmol)的氧化钆、81.54g(105mmol/95％含量(根据重量))的MS-325(配体)和68.3g(350mmol)的N-甲基葡糖胺，然后添加0.37g(5mmol)的氢氧化钙。回流48小时(在此情况下，初始混浊无色溶液缓慢变得透明/淡黄色)，然后冷却，添加去离子水至500ml的体积。过滤淡黄色溶液，并用HPLC进行分析。用100％方法(外标：经HPLC纯制的Gd-MS-325)测量Gd-MS-325的含量。含量为96.3％。低的含量以及变黄表明已分解。
对比：HPLC/95℃(6小时)后的含量：98.9％。根据本发明的实施例
实施例1钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，四钠
将10.0g(12.88mmol/95％含量(根据重量))的MS-325配体、0.954g(12.88mmol)的氢氧化钙、和1.546g(38.64mmol)的氢氧化钠溶解在2000ml的去离子水中，然后在95℃下搅拌5小时。使之冷却，然后添加另外0.515g(12.88mmol)的氢氧化钠，用2μ过滤器过滤，并通过冻干由滤液中分离标题产物，其为无色、无定形的粉末。
产量：12.40g(定量)，水含量：10.3％
元素分析(相对于无水物质)：
计算：C 45.89/H 4.43/N 4.87/Ca 4.64/Na 10.65/P 3.59
实测：C 46.01/H 4.52/N 4.99/Ca 4.53/Na 10.77/P 3.70
实施例2钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，钙，二钠
将10.0g(12.88mmol/95％含量(根据重量))的MS-325配体、2.578g(25.76mmol)的碳酸钙、和0.515g(12.88mmol)的氢氧化钠溶解在2000ml的去离子水中，然后在95℃下搅拌5小时。使之冷却，然后添加另外0.515g(12.88mmol)的氢氧化钠，用2μ过滤器过滤，并通过冻干由滤液中分离标题产物，其为无色、无定形的粉末。
产量：12.25g(定量)，水含量：9.8％
元素分析(相对于无水物质)：
计算：C 46.21/H 4.47/N 4.90/Ca 9.34/Na 5.36/P 3.61
实测：C 46.32/H 4.55/N 5.00/Ca 9.22/Na 5.45/P 3.73
实施例3钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，二钙
将10.0g(12.88mmol/95％含量(根据重量))的MS-325配体、3.867g(38.64mmol)的碳酸钙溶解在200ml的去离子水中，然后在95℃下搅拌5小时。使之冷却，用2μ过滤器过滤，然后通过冻干由滤液中分离标题产物，其为无色、无定形的粉末。
产量：11.91g(定量)，水含量：7.9％
元素分析(相对于无水物质)：
计算：C 46.53/H 4.50/N 4.93/Ca 14.11/P 3.64
实测：C 46.41/H 4.61/N 5.02/Ca 14.22/P 3.75
实施例4钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，四麦格鲁明
将10.0g(12.88mmol/95％含量(根据重量))的MS-325配体、1.288g(12.88mmol)的碳酸钙、和8.80g(45.08mmol)的麦格鲁明溶解在2000ml的去离子水中，然后在95℃下搅拌5小时。使之冷却，然后添加另外1.257g(6.44mmol)的麦格鲁明，用2μ过滤器过滤，并通过冻干由滤液中分离标题产物，其为无色、无定形的粉末。
产量：22.27g(定量)，水含量：10.0％
元素分析(相对于无水物质)：
计算：C 47.07/H 7.12/N 6.30/Ca 2.57/P 1.99
实测：C 47.20/H 7.21/N 6.43/Ca 2.69/P 2.10
实施例5钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，钙，二麦格鲁明
将10.0g(12.88mmol/95％含量(根据重量))的MS-325配体、1.91g(25.76mmol)的氢氧化钙、和3.77g(19.32mmol)的麦格鲁明溶解在200ml的去离子水中，然后在95℃下搅拌5小时。使之冷却，然后添加另外1.257g(6.44mmol)的麦格鲁明，用2μ过滤器过滤，并通过冻干由滤液中分离标题产物，其为无色、无定形的粉末。
产量：17.06g(定量)，水含量：9.1％
元素分析(相对于无水物质)：
计算：C 46.88/H 6.19/N 5.82/Ca 6.66/P 2.57
实测：C 47.01/H 6.29/N 5.93/Ca 6.58/P 2.69实施例6钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，钙，二氢
将10.0g(12.88mmol/95％含量(根据重量))的MS-325配体、和1.91g(25.76mmol)的氢氧化钙溶解在200ml的去离子水中，然后在95℃下搅拌5小时。使之冷却，用2μ过滤器过滤，然后通过冻干由滤液中分离标题产物，其为无色、无定形的粉末。
产量：11.30g(定量)，水含量：7.3％
元素分析(相对于无水物质)：
计算：C 51.09/H 5.46/N 5.42/Ca 5.17/P 3.99
实测：C 51.21/H 5.55/N 5.53/Ca 5.08/P 4.10
实施例7钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，四氢
将10.0g(12.88mmol/95％含量(根据重量))的MS-325配体、和0.954g(12.88mmol)的氢氧化钙添加在100ml的水中，然后添加1.55g(38.64mmol)的氢氧化钠。在80℃下加热5小时。使之冷却至10℃，然后用10％盐酸水溶液将pH值调节为2.5。添加200ml的异丙醇，然后冷却至0℃。在0℃下沉淀3小时，然后过滤出沉积的沉淀物。过滤出的沉淀物用50ml的乙醇洗涤2次，用100ml的乙醚洗涤2次，然后真空干燥。
产量：8.76g(理论值的87％)的无色晶体粉末
水含量：7.6％
元素分析(相对于无水物质)：
计算：C 51.09/H 5.46/N 5.42/Ca 5.17/P 3.99
实测：C 50.87/H 5.64/N 5.28/Ca 5.01/P 3.72
实施例8钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，二钠，二氢
将10.0g(12.88mmol/95％含量(根据重量))的MS-325配体、1.288g(12.88mmol)的碳酸钙、和1.03g(25.76mmol)的氢氧化钠溶解在200ml的去离子水中，然后在95℃下搅拌5小时。使之冷却，用2μ过滤器过滤，然后通过冻干由滤液中分离标题产物，其为无色、无定形的粉末。
产量：11.70g(定量)，水含量：9.8％
元素分析(相对于无水物质)：
计算：C 48.35/H 4.92/N 5.13/Ca 4.89/Na 5.61/P 3.78
实测：C 48.49/H 5.01/N 5.24/Ca 5.00/Na 5.50/P 3.90
实施例9钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，三钠，单氢
将10.0g(12.88mmol/95％含量(根据重量))的MS-325配体、0.954g(12.88mmol)的氢氧化钙、和1.546g(38.64mmol)的氢氧化钠溶解在200ml的去离子水中，然后在95℃下搅拌5小时。使之冷却，用2μ过滤器过滤，然后通过冻干由滤液中分离标题产物，其为无色、无定形的粉末。
产量：12.14g(定量)，水含量：10.7％
元素分析(相对于无水物质)：
计算：C 47.09/H 4.67/N 4.99/Ca 4.76/Na 8.19/P 3.68
实测：C 47.22/H 4.78/N 5.12/Ca 4.70/Na 8.27/P 3.80
实施例10钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，二麦格鲁明，二氢
将10.0g(12.88mmol/95％含量(根据重量))的MS-325配体、0.954g(12.88mmol)的氢氧化钙、和5.03g(25.76mmol)的麦格鲁明溶解在200ml的去离子水中，然后在95℃下搅拌5小时。使之冷却，用2μ过滤器过滤，然后通过冻干由滤液中分离标题产物，其为无色、无定形的粉末。
产量：17.22g(定量)，水含量：12.8％
元素分析(相对于无水物质)：
计算：C 48.41/H 6.57/N 6.01/Ca 3.44/P 2.66
实测：C 48.28/H 6.69/N 6.12/Ca 3.52/P 2.77
实施例11钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，三麦格鲁明，单氢
将10.0g(12.88mmol/95％含量(根据重量))的MS-325配体、1.288g(12.88mmol)的碳酸钙、和7.54g(38.64mmol)的麦格鲁明溶解在200ml的去离子水中，然后在95℃下搅拌5小时。使之冷却，用2μ过滤器过滤，然后通过冻干由滤液中分离标题产物，其为无色、无定形的粉末。
产量：19.70g(定量)，水含量：11.0％
元素分析(相对于无水物质)：
计算：C 47.64/H 6.89/N 6.17/Ca 2.94/P 2.28
实测：C 47.80/H 6.97/N 6.28/Ca 3.00/P 2.40
实施例12钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，钠3.5，氢0.5
将10.0g(12.88mmol/95％含量(根据重量))的MS-325配体、1.288g(12.88mmol)的碳酸钙、和1.546g(38.64mmol)的氢氧化钠溶解在200ml的去离子水中，然后在95℃下搅拌5小时。使之冷却，然后通过添加5％氢氧化钠水溶液将pH值调节为7.4。过滤，并通过冻干分离标题产物。
产量：12.01g(定量)的无色粉末，水含量：8.6％
按照3.5钠盐计算的元素分析(相对于无水物质)：
计算：C 46.68/H 4.55/N 4.93/Ca 4.70/Na 9.44/P 3.63
实测：C 46.61/H 4.43/N 5.02/Ca 4.81/Na 9.51/P 3.71
实施例13钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，麦格鲁明3.5，氢0.5
将10.0g(12.88mmol/95％含量(根据重量))的MS-325配体、1.288g(12.88mmol)的碳酸钙、和7.54g(38.64mmol)的麦格鲁明溶解在200ml的去离子水中，然后在95℃下搅拌5小时。使之冷却，然后通过添加5％麦格鲁明水溶液将pH值调节为7.4。过滤，并通过冻干分离标题产物。
产量：20.82g(定量)的无色粉末，水含量：9.7％
按照3.5麦格鲁明盐计算的元素分析(相对于无水物质)：
计算：C 47.32/H 7.04/N 6.24/Ca 2.75/P 2.12
实测：C 47.48/H 7.15/N 6.36/Ca 2.87/P 2.17
实施例14制备钠盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(5％过量的实施例1标题化合物的络合剂)
在pH为7.4的350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、4.318g(5.0mmol)实施例1的标题化合物、和11.2g(280mmol)的氢氧化钠共6小时。使之冷却至室温，然后用20％氢氧化钠水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。
实施例15制备麦格鲁明盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(5％过量的实施例4标题化合物的络合剂)
在pH为7.4的350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、7.783g(5.0mmol)实施例4的标题化合物、和54.66g(280mmol)的麦格鲁明共6小时。使之冷却至室温，然后用20％麦格鲁明水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。
实施例16制备钠盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(5％过量的实施例7标题化合物的络合剂)
在350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l，pH为7.4)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、3.879g(5.0mmol)实施例7的标题化合物、和11.2g(280mmol)的氢氧化钠共6小时。使之冷却至室温，然后用20％氢氧化钠水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH 7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。
实施例17制备钠盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(5％过量的实施例8标题化合物的络合剂)
在350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l，pH为7.4)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、4.099g(5.0mmol)实施例8的标题化合物、和11.2g(280mmol)的氢氧化钠共6小时。使之冷却至室温，然后用20％氢氧化钠水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。
实施例18制备钠盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(5％过量的实施例9标题化合物的络合剂)
在350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l，pH为7.4)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、4.209g(5.0mmol)实施例9的标题化合物、和11.2g(280mmol)的氢氧化钠共6小时。使之冷却至室温，然后用20％氢氧化钠水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。
实施例19制备钠盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(5％过量的实施例12标题化合物的络合剂)
在350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l，pH为7.4)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、4.26g(5.0mmol)实施例12的标题化合物、和11.2g(280mmol)的氢氧化钠共6小时。使之冷却至室温，然后用20％氢氧化钠水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。
实施例20制备麦格鲁明盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(5％过量的实施例13标题化合物的络合剂)
在pH为7.4的350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、7.297g(5.0mmol)实施例13的标题化合物、和54.66g(280mmol)的麦格鲁明共6小时。使之冷却至室温，然后用20％麦格鲁明水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。
实施例21制备麦格鲁明盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(5％过量的实施例10标题化合物的络合剂)
在pH为7.4的350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、5.83g(5.0mmol)实施例10的标题化合物、和54.66g(280mmol)的麦格鲁明共6小时。使之冷却至室温，然后用20％麦格鲁明水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。
实施例22制备钠盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(5％过量的实施例1标题化合物的络合剂)
在350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l，pH为7.4)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、1.08g(1.25mmol)实施例1的标题化合物、和11.2g(280mmol)的氢氧化钠共6小时。使之冷却至室温，然后用20％氢氧化钠水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。
实施例23制备钠盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(2.50％过量的实施例1标题化合物的络合剂)
在350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l，pH为7.4)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、2.16g(2.50mmol)实施例1的标题化合物、和11.2g(280mmol)的氢氧化钠共6小时。使之冷却至室温，然后用20％氢氧化钠水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。
实施例24制备麦格鲁明盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(1.25％过量的实施例4标题化合物的络合剂)
在pH为7.4的350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、1.946g(1.25mmol)实施例4的标题化合物、和54.66g(280mmol)的麦格鲁明共6小时。使之冷却至室温，然后用20％麦格鲁明水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。实施例25制备麦格鲁明盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(2.50％过量的实施例4标题化合物的络合剂)
在350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l，pH为7.4)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、3.891g(2.5mmol)实施例4的标题化合物、和54.66g(280mmol)的麦格鲁明共6小时。使之冷却至室温，然后用20％麦格鲁明水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。
实施例26制备钠盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(5％过量的实施例1标题化合物的络合剂)替换方法
在350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l，pH为7.4)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、和11.2g(280mmol)的氢氧化钠共6小时。使之冷却至室温，添加4.318g(5.0mmol)实施例1的标题化合物，然后用20％氢氧化钠水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。
实施例27制备麦格鲁明盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(5％过量的实施例4标题化合物的络合剂)替换方法
在350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l，pH为7.4)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、和54.66g(280mmol)的麦格鲁明共6小时。使之冷却至室温，添加7.783g(5.0mmol)实施例4的标题化合物，然后用20％麦格鲁明水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。
实施例28制备钠盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(2.50％过量的实施例1标题化合物的络合剂)替换方法
在350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l，pH为7.4)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、和11.2g(280mmol)的氢氧化钠共6小时。使之冷却至室温，添加2.16g(2.50mmol)实施例1的标题化合物，然后用20％氢氧化钠水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。
实施例29制备麦格鲁明盐形式的MS-325的钆络合物(200mmol)制剂(2.50％过量的实施例4标题化合物的络合剂)替换方法
在350ml的Tris-HCl缓冲液(10mmol/l，pH为7.4)中于95℃下搅拌18.12g(50mmol)的氧化钆、77.65g(100mmol/95％含量(根据重量))的MS-325、和54.66g(280mmol)的麦格鲁明共6小时。使之冷却至室温，添加3.891g(2.50mmol)实施例4的标题化合物，然后用20％麦格鲁明水溶液将pH调节为7.4。添加Tris-HCl缓冲液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的总体积。用2μ过滤器过滤溶液，然后将滤液倾析至小瓶中。
实施例30实施例1和2之化合物的1H和31P NMR光谱
所有测量都是在AMX 400 NMR光谱仪(400MHz，Bruker)上进行的。
1H化学位移用相对于溶剂(D2Oδ＝4.8ppm)的δ(ppm)表示。
31P化学位移用相对于外标H3PO4(85％，δ＝0ppm)的δ(ppm)表示。
实施例1和2的标题化合物溶解在D2O中，而且光谱测量是在室温下进行的。结果：
实施例1的标题化合物：
1H：1.4-1.7(m，2H)，1.8-2.1(m，3H)，2.15-2.25(m，2H)，2.32(t 12Hz，1H)，2.5-2.92(m，7H)，2.95-3.4(m，8H)，3.45(d 16Hz，1H)，3.66(d 16Hz，1H)，3.8-3.95(m，2H)，4.23(m，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.25-7.5(m，8H)
31P：0.38(q，6Hz)，0.51(q，6Hz)
实施例2的标题化合物：
1H：1.20-1.45(br，2H)，1.5-1.7(br，2H)，1.75-2.05(m，3H)，2.1-2.5(m，6H)，2.65-3.20(m，8H)，3.24(d 16Hz，b 1H)，3.45(d 16Hz，1H)，3.50-3.80(m，4H)，4.02(m，1H)，6.75-7.20(m，10H)
31P：0.25(q，6Hz)，0.10(q，5H)

Claims (14)

1、[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-六氢的钙络合物(MS-325)或者其与生理相容性阳离子的盐，其基本上不包含Gd-MS-325。
2、如权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个所述生理相容性阳离子是钠、钙、钾、麦格鲁明、乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、二甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、或者鸟氨酸。
3、如权利要求1所述的化合物，其是：
钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，四钠
钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，钙，二钠
钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，二钙
钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，四麦格鲁明
钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，钙，二麦格鲁明
钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，钙，二氢
钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，四氢
钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，二钠，二氢
钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，三钠，单氢
钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，二麦格鲁明，二氢
钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，三麦格鲁明，单氢
钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，钠3.5，氢0.5，或者
钙(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，麦格鲁明3.5，氢0.5，
它们基本上都不含Gd-MS-325。
4、药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-3之一所述的生理相容性化合物，并任选包含制剂中常规使用的添加剂。
5、制备Gd-MS-325制剂的方法，其中，氧化钆、[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，六氢、生理相容性缓冲液和无机碱与如权利要求1所述的钙络合物反应。
6、制备Gd-MS-325制剂的方法，其中，氧化钆、[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，六氢、生理相容性缓冲液和有机碱与如权利要求1所述的钙络合物反应。
7、制备Gd-MS-325制剂的方法，其中，氧化钆与[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，六氢Tris缓冲液的盐和氧化钠反应形成钆(3-)，[[4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]，然后与如权利要求1所述的钙络合物混合。
8、药物组合物，其包括Gd-MS-325和单独形成的如权利要求1所述的钙络合物，钙络合物的量相对于Gd-MS-325的量为0.05-15mol％，而且该络合物不是混浊的。
9、如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述钙络合物的量相对于Gd-MS-325的量为0.5-5mol％。
10、如权利要求8所述的药物组合物，其为溶液，而且Gd-MS-325的浓度为200mmol。
11、如权利要求1所述的至少一种生理相容性化合物在制备用于降低重金属所产生的作用的药物中的应用。
12、如权利要求1所述的至少一种生理相容性化合物在制备用于NMR诊断和/或诊断放射学的药物中的应用。
13、增强患者中MRI图象的方法，其包括向所述患者给药有效量的如权利要求8所述的药物组合物。
14、[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基环己基)氧基]-1-羟基-2-氧杂-6，9-二氮杂-1-磷杂十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-六氢的钙络合物(MS-325)或者其与生理相容性阳离子的盐，其基本上不包含成像金属与MS-325的鳌合物。
CNB008126879A 1999-09-09 2000-09-06 含磷的乙二胺衍生物的钙络合物 Expired - Fee Related CN100341883C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999144893 DE19944893C2 (de) 1999-09-09 1999-09-09 Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.O11]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, dessen Salze und diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel
DE19944893.0 1999-09-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1373765A true CN1373765A (zh) 2002-10-09
CN100341883C CN100341883C (zh) 2007-10-10

Family

ID=7922563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008126879A Expired - Fee Related CN100341883C (zh) 1999-09-09 2000-09-06 含磷的乙二胺衍生物的钙络合物

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1210353B1 (zh)
JP (1) JP2003508537A (zh)
KR (1) KR100650090B1 (zh)
CN (1) CN100341883C (zh)
AT (1) ATE245159T1 (zh)
AU (1) AU783982B2 (zh)
BG (1) BG65280B1 (zh)
BR (1) BR0013871A (zh)
CA (1) CA2380766C (zh)
CZ (1) CZ2002834A3 (zh)
DE (2) DE19964224B4 (zh)
DK (1) DK1210353T3 (zh)
EE (1) EE05106B1 (zh)
ES (1) ES2202178T3 (zh)
HK (1) HK1050202A1 (zh)
HR (1) HRP20020302B1 (zh)
HU (1) HUP0202873A3 (zh)
IL (1) IL148563A (zh)
MX (1) MXPA02001583A (zh)
NO (1) NO20021167L (zh)
NZ (1) NZ517708A (zh)
PL (1) PL354749A1 (zh)
PT (1) PT1210353E (zh)
RS (1) RS50125B (zh)
RU (1) RU2247727C2 (zh)
SK (1) SK3242002A3 (zh)
TW (1) TWI263641B (zh)
UA (1) UA74165C2 (zh)
WO (1) WO2001018011A1 (zh)
ZA (1) ZA200202742B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105209439A (zh) * 2013-03-13 2015-12-30 蓝瑟尔斯医学影像有限公司 制备钆膦维司三钠一水合物的方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114845990A (zh) 2019-12-20 2022-08-02 伯拉考成像股份公司 钙bopta配合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
TW319763B (zh) * 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
US5919967A (en) * 1997-04-11 1999-07-06 Epix Medical, Inc. Process for synthesizing phosphodiesters

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105209439A (zh) * 2013-03-13 2015-12-30 蓝瑟尔斯医学影像有限公司 制备钆膦维司三钠一水合物的方法
US10106562B2 (en) 2013-03-13 2018-10-23 Lantheus Medical Imaging, Inc. Process for manufacture of gadofosveset trisodium monohydrate

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202873A3 (en) 2003-12-29
YU16102A (sh) 2005-06-10
RS50125B (sr) 2009-03-25
EP1210353B1 (en) 2003-07-16
HRP20020302B1 (en) 2005-08-31
IL148563A (en) 2005-12-18
UA74165C2 (uk) 2005-11-15
NO20021167D0 (no) 2002-03-08
PT1210353E (pt) 2003-11-28
CN100341883C (zh) 2007-10-10
TWI263641B (en) 2006-10-11
HRP20020302A2 (en) 2004-02-29
MXPA02001583A (es) 2004-04-05
IL148563A0 (en) 2002-09-12
HUP0202873A2 (hu) 2002-12-28
NZ517708A (en) 2003-10-31
ZA200202742B (en) 2003-09-23
AU7774900A (en) 2001-04-10
DE19964224A1 (de) 2001-06-28
DE60003931D1 (de) 2003-08-21
EP1210353A1 (en) 2002-06-05
HK1050202A1 (en) 2003-06-13
ATE245159T1 (de) 2003-08-15
ES2202178T3 (es) 2004-04-01
CA2380766C (en) 2008-11-25
BG65280B1 (bg) 2007-11-30
KR20020025256A (ko) 2002-04-03
BR0013871A (pt) 2002-05-21
CZ2002834A3 (cs) 2002-07-17
PL354749A1 (en) 2004-02-23
BG106488A (en) 2002-10-31
AU783982B2 (en) 2006-01-12
NO20021167L (no) 2002-03-08
DE60003931T2 (de) 2004-05-27
DE19964224B4 (de) 2005-09-01
EE05106B1 (et) 2008-12-15
DK1210353T3 (da) 2003-10-27
WO2001018011A1 (en) 2001-03-15
EE200200090A (et) 2003-04-15
CA2380766A1 (en) 2001-03-15
JP2003508537A (ja) 2003-03-04
SK3242002A3 (en) 2002-10-08
KR100650090B1 (ko) 2006-11-27
WO2001018011A9 (en) 2002-09-06
RU2247727C2 (ru) 2005-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210299168A1 (en) Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same
CA2619591C (en) Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same
US9757416B2 (en) Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same
CA1223879A (en) Process for the production of amino-dicarboxylic acid-bivalent metal-halogen complexes and novel such complexes
CN1227562A (zh) 造影剂
JP2017538685A (ja) 金属錯体製剤
CN1298708C (zh) 1－（2，6－二氟苄基）－1h－1，2，3－三唑－4－甲酰胺的结晶改良体及其用途
CN1249070C (zh) 顺磁性金属－酞菁配位化合物和使用其的造影剂
CN1373765A (zh) 含磷的乙二胺衍生物的钙络合物
CN1293036A (zh) 4－(4－乙氧苄基)－3,6,9－三(羧化甲基)－3,6,9－三氮杂十一烷二酸钙配合物用途
EP1072604B1 (de) Calcium-Komplex von (4R)-4-bis(carboxy-kappa.O)methyl amino-.kappa.N-6,9-bis (carboxy-.kappa.O)methyl-1-(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.O11 1-oxidato(6-)-,hexahydrogen, dessen Salze, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Therapie und als Zusatzstoff in der Diagnostik sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US20030203879A1 (en) Calcium complex of [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexy)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.N6,.Kappa.N9,.Kappa 011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents
US20220144872A1 (en) Pharmaceutical-Grade Ferric Organic Compounds, Uses Thereof and Methods of Making Same
CN104321082A (zh) 用于x射线成像的双氮杂肌醇重金属络合物
JPS6263586A (ja) ポルフイリンポリマ−
DE3249930C2 (zh)
RU2202339C1 (ru) Средство для флюоресцентной диагностики

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1050202

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20071010