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CN1283194A - 抗风湿剂 - Google Patents

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CN1283194A
CN1283194A CN98812648A CN98812648A CN1283194A CN 1283194 A CN1283194 A CN 1283194A CN 98812648 A CN98812648 A CN 98812648A CN 98812648 A CN98812648 A CN 98812648A CN 1283194 A CN1283194 A CN 1283194A
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Abstract

本发明提供含有式Ⅰ的化合物或者其药学可接受盐或水合物作为活性成分的新的抗风湿剂。

Description

抗风湿剂
技术领域
本发明涉及新的亚苄基衍生物，和含有作为活性成分的亚苄基衍生物的抗风湿剂，破骨细胞生成抑制剂，一氧化氮产生抑制剂，和转录因子NFkB抑制剂。本发明进一步涉及预防和/或治疗风湿病的方法，抑制破骨细胞生成的方法，抑制一氧化氮产生的方法，和抑制转录因子NFkB的方法。
技术背景
风湿病是一种全身性炎症疾病，初始症状涉及伴随关节肿胀和疼痛的功能异常。估计日本患者人数超过大约六百万(发病率：大约占日本人口的0.5％)，很多患者是中年至老年女性。尽管还没有彻底阐明该疾病的形成，但是相信由于某些原因发生免疫异常，加速自身免疫应答，激活的巨噬细胞，嗜中性粒细胞，T-细胞等等渗入炎症病灶是该疾病的一个触发原因。然后，这些细胞接受炎症刺激产生各种炎症介质，例如IL-1，IL-6，THF-α，一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)。所述介质然后诱导细胞粘着因子，胶原酶，蛋白酶等等，其引起肿胀和疼痛并且加速关节软骨和骨的破坏。
根据最近的发现，由于炎症刺激的NFkB的激活诱导环加氧酶-2(COX-2)和诱生型一氧化氮合成酶(i-NOS)，并且还促进细胞因子的表达。炎症病灶产生的细胞因子和NO激活NFkB。作为结果，相信炎症介质的产生在炎症病灶中被加强，因此发生伴随组织破坏的慢性炎症病理学。NO还与COX-2激活有关并且促进PGE2的产生。
一些亚苄基化合物表现出抗炎作用，因此，其目前在风湿病的治疗中用作用于抑制疼痛和肿胀目的的非甾类抗炎药(NSAID)。但是，这样的非甾类抗炎药的使用只是用于抑制由风湿病引起的疼痛和肿胀而进行的症状性治疗，且对于疾病本身不是治愈性的。
另一方面，抗风湿剂(减轻疾病的抗风湿药)抑制风湿病理学的发展，它们用于对于这些疾病的基本治疗。发现本发明的化合物在非甾类抗炎药对其无效的风湿动物模型(NZB/KN)中抑制风湿病理学关节骨骼破坏。因此发现这些化合物在对于通过抗炎剂的不同机理的风湿病的基本治疗中是有效的。
在慢性关节炎例如类风湿性关节炎的治疗中常常联合使用减轻疾病的抗风湿药(DMARD)例如免疫抑制剂或免疫调制剂和非甾类抗炎药(NSAID)。但是，这些药物的缺点在于前者可能经常引起严重的副作用例如血液失调，而后者可能引起由于长期给药的肠胃失调。因此，具有DMARD和NSAID作用但是几乎没有副作用的药物将是非常有用的类风湿性关节炎治疗剂。
发明概述
本发明人发现特定的亚苄基衍生物，即式Ⅰ的化合物，不仅仅表现出抗炎作用，而且还表现出抗风湿作用：其中R1是氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，或者羧基低级烷基和R4是羟基；或者R1和R4一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-，其中m是1-3的整数；p是0-2的整数；和R5和R6各自独立地是氢，低级烷基，低级烷氧基，或羟基低级烷基；R2是氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，或者羧基低级烷基；和R3是氢，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，芳基烷基氧基，杂芳基烷基氧基，低级烷基羰基，芳基羰基，取代的或未取代的氨基甲酰基或者下式代表的基团：
-(CH2)n-Q其中Q是羟基，取代的或未取代的氨基，芳基，杂芳基，羟基羰基或低级烷氧羰基；和n是0-3的整数，本发明是在以上发现的基础上完成的。
本发明人还发现了上述化合物抑制PGE2引起的破骨细胞生成增强。
而且还发现上述化合物抑制诱生型一氧化氮合成酶(i-NOS)以抑制NO产生。
此外发现上述化合物对转录因子NFkB具有抑制活性。
因此，本发明提供这样的化合物作为抗风湿剂，破骨细胞生成抑制剂，一氧化氮产生抑制剂和转录因子NFkB抑制剂的新的用途。
因此，本发明提供含有式Ⅰ的化合物或者其药学可接受盐或水合物作为活性成分的抗风湿剂。
本发明还提供含有式Ⅰ的化合物或者其药学可接受盐或水合物作为活性成分的破骨细胞生成抑制剂。
本发明进一步提供含有式Ⅰ的化合物或者其药学可接受盐或水合物作为活性成分的一氧化氮产生抑制剂。
本发明还进一步提供含有式Ⅰ的化合物或者其药学可接受盐或水合物作为活性成分的转录因子NFkB抑制剂。
其中R1和R2两者是叔丁基，更优选R1和R2两者是叔丁基和R4是羟基，更优选R1和R2两者是叔丁基，R3是低级烷基和R4是羟基，更优选R1和R2两者是叔丁基，R3是乙基和R4是羟基的式Ⅰ的化合物是优选的抗风湿剂，破骨细胞生成抑制剂，一氧化氮产生抑制剂和转录因子NFkB抑制剂。
本发明进一步提供式Ⅰ的化合物制备抗风湿剂的用途。
本发明还提供式Ⅰ的化合物制备破骨细胞生成抑制剂的用途。
本发明进一步提供式Ⅰ的化合物制备一氧化氮产生抑制剂的用途。
本发明还进一步提供式Ⅰ的化合物制备转录因子NFkB抑制剂的用途。
本发明进一步提供预防和/或治疗类风湿性关节炎的方法，其包括对需要的哺乳动物施用有效量的式Ⅰ的化合物。
本发明还提供抑制破骨细胞生成的方法，其包括对需要的哺乳动物施用有效量的式Ⅰ的化合物。
本发明进一步提供抑制一氧化氮产生的方法，其包括对需要的哺乳动物施用有效量的式Ⅰ的化合物。
本发明还进一步提供抑制转录因子NFkB的方法，其包括对需要的哺乳动物施用有效量的式Ⅰ的化合物。
在上述式Ⅰ代表的化合物中，一些化合物已经在日本专利公开No.211819/1994(1994年8月2日公开)中公开作为抗PGE2产生的抑制剂。
本发明进一步提供式Ⅰ’的新的化合物：
Figure 9881264800111
其中R1’是羟基低级烷基或者羧基低级烷基和R4’是羟基；或者R1’和R4’一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-，其中m是1-3的整数；p是0-2的整数；和R5和R6各自独立地是氢，低级烷基，低级烷氧基，或羟基低级烷基；R2’是氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，或者羧基低级烷基；和R3’是氢，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，芳基烷基氧基，杂芳基烷基氧基，低级烷基羰基，芳基羰基，取代的或未取代的氨基甲酰基或者下式代表的基团：
-(CH2)n-Q其中Q是羟基，取代的或未取代的氨基，芳基，杂芳基，羟基羰基或低级烷氧羰基；和n是0-3的整数，或者其药学可接受盐或水合物。
附图简要说明
图1是说明本发明的化合物抗佐剂型关节肿胀的抑制作用的图示。图中的值是8次独立试验的平均值，根据Dunnett’s t-试验进行显著性测试(*p＜0．05，**p＜0．01：对赋形剂组)。
图2是关节中骨破坏的X-射线观察评分。
图3是说明抗佐剂型关节炎中关节骨破坏的抑制作用的图示。图中的值是8次独立试验的平均值±标准误差，根据Dunnett’s t-试验进行显著性测试(*p＜0．05，**p＜0．01：对赋形剂组)。
图4是说明对关节组织中IL-6水平的抑制作用的图示。Nor：正常大鼠，Yeh：赋形剂，Buc：布西拉明，CsA：环孢菌素A。图中的值是7次独立试验的平均值±标准误差，根据Dunnett’s t-试验进行显著性测试(##p＜0.01：对正常组，**p＜0.01：对赋形剂组)。
图5是抗NZB/KN小鼠中骨破坏的抑制作用的图示。Veh：赋形剂，CsA：环孢菌素A，Ind：吲哚美辛，Ten：替尼达帕。N指试验动物数目。该图中的值是平均值±标准误差，根据Dunnett’s t-试验进行显著性测试(*p＜0.05，**p＜0.01：对赋形剂组)。
图6是说明对MRL/1小鼠血急性期蛋白SAP的抑制作用的图示。Veh：赋形剂，Buc：布西拉明，Lob：氯苯扎利，Ten：替尼达帕，Ind：吲哚美辛，和Pred：Predonisolone。图中的值是平均值±标准误差，根据Dunnett’s t-试验进行显著性测试(*p＜0.05，**p＜0.01：对赋形剂组)。
图7是说明对佐剂型关节炎大鼠中血NOx水平抑制作用的抑制作用的图示。Nor：正常大鼠，Veh：赋形剂，Ind：吲哚美辛，和Dex：地塞米松(Dexamethazon)。图中的值是8次独立试验的平均值±标准误差，根据Dunnett’s t-试验进行显著性测试(##p＜0.01：对正常组，*p＜0.05，**p＜0.01：对赋形剂组)。
发明的详细描述
从上式明显看出，式Ⅰ的本发明的化合物可以以(E)-型立体结构存在。因此，除非另有说明，本说明书中描述的化合物Ⅰ应该理解包括(E)-异构体。
对于本申请所公开的和所要求的本发明的目的，下面的术语如下定义。
术语“低级烷基”指直链或支链的C1-C8烷基，其例子包括甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，异-丁基，仲-丁基，叔-丁基，正-戊基，异-戊基，新戊基，仲-戊基，叔-戊基，正-己基，新己基，异-已基，仲-己基，叔-己基，庚基和辛基。其中直链或支链的C1-C4烷基是优选的。最优选的是甲基或乙基。
术语“低级烷氧基”指直链或支链的C1-C6烷基氧基，其例子包括甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异-丙氧基，正-丁氧基，异-丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基，正-戊基氧基，异-戊基氧基，新戊基氧基，仲-戊基氧基，叔-戊基氧基，正-己基氧基，新己基氧基，异-已基氧基，仲-己基氧基和叔-己基氧基等等。其中C1-C3烷氧基是优选的。最优选的是甲氧基。
术语“羟基低级烷基”指羟基(一个或多个)取代上述定义的低级烷基形成的基团。其具体的例子包括羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，1，1-二甲基-2-羟基乙基等等。
术语“羧基低级烷基”指羧基(一个或多个)取代上述定义的低级烷基形成的基团。其例子包括羧甲基，羧乙基，羧丙基，羧丁基，1，1-二甲基-2-羧乙基等等。
术语“环烷基”指C3-C7环烷基，其例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等等。其中C3-C5环烷基是优选的。
术语“芳基”指未取代的或取代的苯基或萘基，并且可以被一个或多个取代基取代，所述取代基包括卤素，低级烷氧基，低级烷基，硝基等等。芳基的例子包括苯基，4-氯苯基，4-甲氧基苯基，4-硝基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4-二硝基苯基，1-萘基，2-萘基等等。
术语“芳基烷基氧基”指如上定义的芳基(一个或多个)取代低级烷氧基形成的基团，其例子包括苄基氧基，4-氯苄基氧基，4-甲氧基苄基氧基，3，4-二氯苄基氧基，3，4-二甲氧基苄基氧基，4-硝基苄基氧基,2-苯基乙基氧基，2-(4-氯苯基)乙基氧基，2-(4-甲氧基苯基)乙基氧基，1-萘基甲基氧基，2-萘基甲基氧基等等。其中，苄基氧基是优选的。
术语“杂芳基”指含有1-4个杂原子的基团，其例子包括吡啶基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，三唑基和四唑基。为了本发明目的，吡啶基，噻唑基，噁唑基和咪唑基是优选的，而吡啶基是最优选的。
术语“杂芳基烷基氧基”指用上面定义的杂芳基(一个或多个)取代烷氧基形成的基团，其例子包括2-吡啶基甲基氧基，3-吡啶基甲基氧基，4-吡啶基甲基氧基，2-咪唑基甲基氧基，4-咪唑基甲基氧基，2-噻唑基甲基氧基，4-噻唑基甲基氧基等等。
“低级烷基羰基”的例子包括乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基和辛酰基。
“芳基羰基”的例子包括苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-甲氧基苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基，3，4-二氯苯甲酰基，3，4-二甲氧基苯甲酰基，3，4-二硝基苯甲酰基，1-萘甲酰基，2-萘甲酰基等等。
关于术语“取代的或未取代的氨基甲酰基”，其取代基的例子包括低级烷基，低级烷氧基，羟基，环烷基，芳基烷基，烷氧基烷基，烷基羰基，芳基羰基，环烷基氧基和芳基烷基氧基，并且这些取代基的一个或多个可以在氮原子上被取代。其中，低级烷基，低级烷氧基和羟基是优选的。被取代的氨基甲酰基的例子包括N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，N-羟基氨基甲酰基，N-甲基-N-羟基氨基甲酰基，N-甲氧基氨基甲酰基，N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N-乙基-N-羟基氨基甲酰基，N-丙基氨基甲酰基，N，N-二丙基氨基甲酰基和N-丙基-N-羟基氨基甲酰基。
“卤素”的例子包括氟，氯，溴和碘。
“低级烷氧羰基”的例子包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，叔-丁氧羰基等等。
术语“被取代的氨基”指一-或二-取代的氨基，取代基的例子包括上面定义的低级烷基和芳基烷基。
术语“药学可接受盐或水合物”指对生命体是无毒的式Ⅰ所代表的化合物的盐或水合物。典型的药学可接受盐包括式Ⅰ的化合物与无机或有机酸或碱反应生成的无机盐或有机盐。这样的盐已知为酸加成盐或碱加成盐。
生成酸加成盐所通常使用的酸的例子包括无机酸，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等等，和有机酸，例如对-甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对-溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，乙酸等等。
生成碱加成盐所通常使用的碱的例子包括无机碱，例如氢氧化铵，碳酸铵，碳酸氢铵，碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐等等，和有机碱，例如脂肪族胺，伯，仲和叔胺，和脂肪族二胺等等。
一般情况下，上述药学可接受酸或碱加成盐可以通过使式Ⅰ的化合物与等摩尔或过量酸或碱反应获得。
本发明的化合物基本上根据日本专利申请No.211819/1994中描述的方法制备，其公开内容在这里引作参考。但是，本发明不意味着受该方法本身限制。制备本发明的化合物的一种方法在下面的制备中例示。方案Ⅰ在上面的反应式中，R1，R2和R3如上定义，和R7是氢或者羟基保护基。
在化合物6的R7是羟基保护基的情况下，保护基的例子包括甲氧基甲基，甲氧基乙基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基。R7优选是羟基保护基，特别是甲氧基甲基。
用于上面反应的起始化合物之一，含硫的化合物4，可以例如根据下面的反应方案制备。在上面的反应式中，R3如上定义。
3-氯丙基磺酰氯1与胺2反应得到磺酰胺中间体3。
反应在碱(A)的存在下，如果需要，在溶剂例如乙醚，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二乙氧基乙烷，苯，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，乙酸甲酯等等中进行，所述溶剂可以含有水。胺(R3NH2)可以为盐酸盐形式。
在需要的情况下使用的碱(A)包括碱金属碱，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠和碳酸氢钾等等，有机碱，例如吡啶，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，三乙胺，二异丁基乙基胺，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)等等。当使用碱金属碱时，如果需要，优选加入一种相转移催化剂。优选的相转移催化剂的例子是季铵盐，例如N-苄基三甲基铵盐，四丁基铵盐等等。
将磺酰胺中间体3转化为含硫的杂环化合物4的反应可以在碱(B)的存在下在例如上述溶剂中进行，还可以使用无水溶剂，例如二甲亚砜，二甲基甲酰胺等等，并且还是优选的。氢化钠和氢化锂以及上述那些可以用作碱B。
或者，含硫化合物4可以不分离磺酰胺中间体3而由化合物1直接制备。在这种情况下，化合物1和胺2的反应可以在合适的溶剂中在2当量碱的存在下进行。溶剂和碱可以选自上面例举的那些，但是特别优选使用氢化钠作为碱和二甲基甲酰胺作为溶剂。
Figure 9881264800171
或者，期望的含硫化合物4也可以由商购v-磺内酯5制备(参见“制备”)。简要地说，使化合物5与胺(R3NH2)反应，得到的产物然后用脱水剂处理。该反应可以在没有溶剂下进行，但是如果需要，可以在上述溶剂中进行。通常使用的试剂，例如磷酰氯，亚硫酰氯，五氯化磷，五氧化二磷等等可以用作脱水剂，而磷酰氯是特别优选的。
上面获得的化合物6和4之间的醛醇反应在合适的溶剂中在碱(C)的存在下进行。碱(C)的例子包括有机锂盐，例如正-丁基锂，仲-丁基锂，叔-丁基锂，苯基锂，二异丙基氨化锂，二乙基氨化锂，六甲基二硅烷氨化锂等等，和碱金属碱，例如氢化钠和叔丁醇钾等等。特别地，二异丙基氨化锂或六甲基二硅烷氨化锂是优选的。
反应溶剂的例子包括醚溶剂，例如乙醚，四氢呋喃(THF)，二甲氧基乙烷，二乙氧基乙烷等等或者烃溶剂，例如正己烷，环己烷等等。如果需要，该反应优选在作为锂金属的配体的试剂例如四甲基乙二胺，六甲基磷酰三胺等等的存在下进行。
该反应在-80℃至+50℃范围内的温度下进行，优选在低温范围内进行。
醛醇加合物7在酸的存在下转化为化合物Ⅰ。酸的例子包括有机酸，例如三氟乙酸，对-甲苯磺酸，樟脑磺酸等等和无机酸，例如硫酸，盐酸等等。此外，可以使用普通的脱水剂，例如亚硫酰氯，甲磺酰氯，氯化铝，磷酰氯，五氯化磷等等。优选地，该反应在芳香烃例如苯，甲苯，二甲苯等等，卤代烃例如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷等等，或者醚溶剂例如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二乙氧基乙烷等等中加热进行。
方案Ⅱ上面反应式中的碱(C)如上定义。Y指N-保护基团，例如叔丁氧羰基，苄基氧基羰基，苄基，4-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，4-硝基苄基等等。醛醇反应的条件类似于上面反应方案Ⅰ中描述的那些。醛醇加合物7’向化合物10转化中所使用的脱水剂和脱保护剂包括对-甲苯磺酸和三氟乙酸，氯化铝，四氯化钛等等。反应条件，例如反应溶剂，温度等等类似于反应方案Ⅰ中描述的那些。化合物8被脱保护得到化合物10，其是其中R3是氢的式Ⅰ的化合物。方案Ⅲ
Figure 9881264800182
在该反应中，期望的取代基R3被加到上面方案Ⅱ中获得的化合物10上，得到各种衍生物，所述化合物10相应于其中R3是氢的式Ⅰ的化合物。当R3-X是烷基化试剂时所使用的碱(D)包括碱金属盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化锂等等，或者有机碱，例如吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺等等。烷基化作用优选在适当的季铵盐作为相转移催化剂存在下使用氢氧化钠或碳酸钾来进行。
在其中R3X是酰化剂的情况下，有机碱，例如吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺等等优选用作碱(D)。
当R3X是氨基甲酰基化试剂或烷氧羰基化试剂时，有机锂碱，例如正丁基锂，六甲基二硅烷胺化锂，二异丙基氨化锂等等被优选用作碱(D)。本发明不局限于使用这些碱，有机碱，例如吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺等等或者上述碱金属碱也是可使用的。方案Ⅳ
Figure 9881264800191
相应于其中R3是OH的式Ⅰ的化合物的化合物12通过化合物11的去苄基化作用而获得。去苄基化作用使用脱保护剂进行。脱保护作用在炭/钯或氧化铂作为催化剂存在下氢化完成，或者通过使用路易斯酸例如氯化铝，四氯化钛等等以及如果需要的话与茴香醚，2，6-二-叔丁基苯酚等等一起进行。
除了卤代烃例如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等等外，硝基甲烷，苯，甲苯，二甲苯等等也可以用作反应溶剂。
上面方案Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ中的方法一般用来制备本发明的化合物Ⅰ，在下面的制备1-433中对其具体详细描述。
本发明的化合物Ⅰ可以作为抗炎剂口服或肠胃外给药。在口服给药情况下，本发明的化合物可以配制成固体制剂形式例如片剂，粉末剂，颗粒剂，胶囊等等的普通制剂；溶液；油状混悬剂；或者液体制剂，例如糖浆，酏剂等等。在肠胃外给药情况下，本发明的化合物可以配制成用于注射或外部制剂的含水或油状混悬剂。在制备制剂中，可以使用常规赋形剂，粘合剂，润滑剂，含水溶剂，油性溶剂，乳化剂，悬浮剂等等，也可以包括其它添加剂，例如防腐剂，稳定剂等等。
虽然本发明的化合物的合适的日剂量随着给药途径，具体患者的年龄，体重和状况，和要治疗的疾病的类别而不同，但是一般情况下，在成人患者情况下，对于口服给药，日剂量可以在10-500毫克之间，优选50-100毫克，对于肠胃外给药，日剂量可以在1-250毫克之间，优选5-10毫克，分1-5次。
提供下面的制备和实施例进一步详细描述本发明，但是不认为是对其限定。制备例和实施例中使用的缩写具有下面的意义：LDA：二异丙基氨化锂；MOM：甲氧基甲基；p-TsOH：对-甲苯磺酸；THF：四氢呋喃；DNF：N，N-二甲基甲酰胺；HMPA：六甲基磷酰三胺；LiHMDS：六甲基二硅烷胺化锂；DBU：1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯；和DIBAL：二异丁基氢化铝。
Figure 9881264800201
制备例1(R3=Et)N-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(4a)
搅拌和冰冷却下经15分钟向3-氯丙基磺酰氯1(6.1克，34.5毫摩尔)的乙醚(25毫升)溶液滴加乙胺(70％水溶液，4.4克，68.3毫摩尔)，得到的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，向残余物加入苯(100毫升)，真空去除溶剂。向残余物加入乙醚(150毫升)并过滤去除不溶物质。真空蒸馏滤液去除乙醚，得到6.96克(产率大约100％)的粗产物N-乙基-3-氯丙基磺酰胺(中间体3a)，为无色晶体(m.p.=30-32℃)。冰冷却下搅拌下经15分钟向中间体3a(6.96克，34.5毫摩尔)的THF(50毫升)溶液缓慢加氢化钠(60％油分散物，1.52克，38.0毫摩尔)。反应混合物在室温下又搅拌30分钟。加入乙醚(50毫升)后，过滤混合物去除不溶物并真空蒸馏溶剂，得到4.93克(96％)期望的化合物4a，为浅黄色油状物。
IR(CHCl3)cm-1：3018，2976，2868，1452，1306，1220，1179，1129，1015；NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J=7.4Hz，CH3)，2.28-2.42(2H，m，CH2)，3.10(2H，q，J=7.4z，CH2)，3.15(2H，t，J=7.6Hz，CH2)，3.22-3.29(2H，m，CH2)。制备例2(R3=Me)N-甲基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(4b)
依次向乙酸乙酯(500毫升)加入3-氯丙基磺酰氯1(16.8克，94.9毫摩尔)，乙胺盐酸盐(13.5克，200毫摩尔)，和碳酸钾(27.6克，200毫摩尔)。向混合物加入N-苄基三甲基氯化铵(大约200毫克)后，得到的混合物在室温下搅拌2小时并用无水硫酸钠干燥。混合物通过少量硅胶过滤，并真空浓缩滤液，得到12克(74％)粗产物N-甲基-3-氯丙基磺酰胺(中间体3b)，为浅黄色油状物。
向所述中间体3b(11.79克，68.69毫摩尔)的苯(300毫升)溶液加入DBU(10.79毫升，72.12毫摩尔)，得到的混合物在室温下搅拌24小时并通过少量硅胶过滤，去除溶剂，得到7.0克(75％)期望的化合物4b、为无色固体(m.p.=36-40℃)。IR(CHCl3)cm-1：3016，1451，1307，1218，1187，1127；NMR(CDCl3)δ：2.27-2.42(2H，m，CH2)，2.69(3H，s，CH3)，3.11-3.20(2H，m，CH2)，3.22(2H，t，J=6.Hz，CH2)。制备例3(R3=CH2CH(CH3)2)N-异丁基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(4c)
依次向乙酸乙酯(200毫升)和水(20毫升)的混合物加入3-氯丙基磺酰氯1(7.08克，40毫摩尔)，异丁基胺(7.3克，100毫摩尔)，和碳酸氢钠(3.36克，40毫摩尔)。向混合物加入N-苄基三甲基氯化铵(大约100毫克)，得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后以制备2中描述的方法处理，得到8.19克(96％)粗产物N-异丁基-3-氯丙基磺酰胺(中间体3c)，为无色晶体(m.p.=68-69℃)。
向所述中间体3c(4.27克，20毫摩尔)的苯(60毫升)溶液加入DBU(3.3毫升，22毫摩尔)，以制备例2中描述的方法处理，得到3.37克(95％)期望的化合物4c，为无色油状物。
IR(CHCl3)cm-1：3016，2956，1465，1304，1226，1131，1024；NMR(CDCl3)δ：0.95(6H，d，J=6.6Hz，(CH3)2)，1.75-1.96(1H，m，CH)，2.27-2.42(2H，m，CH2)，2.80(2H，d，J=7.4Hz，CH2)，3.10-3.19(2H，m，CH2)，3.24(2H，t，J=6.8Hz，CH2)。制备例4(R3=环丙基)N-环丙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(4d)
以制备3中描述的方法在乙醚(200毫升)和水(10毫升)的混合物中处理3-氯丙基磺酰氯1(7.08克，40毫摩尔)，环丙基胺(6.0克，105毫摩尔)和碳酸氢钠(3.7克，44毫摩尔)，得到8.0克(大约100％)粗产物N-环丙基-3-氯丙基磺酰胺(中间体3d)，为晶体(m.p.=48-49.5℃)。
所述中间体3d(1.98克，10毫摩尔)以制备例2中描述的方法在苯(30毫升)中与DBU(1.65毫升，11毫摩尔)反应，得到1.40克(87％)期望的化合物4d，为浅黄色油状物。
IR(CHCl3)cm-1：3016，1309，1221，1140，1026；NMR(CDCl3)δ：0.60-0.85(4H，m，环丙基)，2.20-2.40(2H，m，CH2)，3.15-3.25(3H，m，CH2+CH)，3.32(2H，t，J=6.6Hz，CH2)。制备例5(R3=CH2CH2CH3)N-正-丙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(4e)
3-氯丙基磺酰氯1(7.08克，40毫摩尔)，正-丙基胺(5.90克，100毫摩尔)，碳酸钾(5.52克，40毫摩尔)和少量N-苄基三甲基氯化铵(大约100毫克)在乙醚(200毫升)和水(20毫升)的混合物中搅拌3小时，然后以制备例2中描述的方法处理反应混合物，得到8.0克(大约100％)粗产物N-正-丙基-3-氯丙基磺酰胺(中间体3e)，为晶体(m.p.=47.5-48℃)。
所述中间体3e(2.0克，10毫摩尔)以制备例2中描述的方法在苯(30毫升)中与DBU(1.65毫升，11毫摩尔)反应，得到1.41克(86％)期望的化合物4e，为浅黄色至无色油状物。
IR(CHCl3)cm-1：3018，2962，2868，1304，1224，1130，1019；NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，t，J=7Hz，CH3)，1.52-1.72(2H，m，CH2)，2.28-2.42(2H，m，CH2)，2.94-3.04(2H，m，CH2)，3.10-3.20(2H，m，CH2)，3.25(2H，t，J=6.7Hz，CH2)。制备例6(R3=OCH3)N-甲氧基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(4f)
以制备例5中描述的方法反应3-氯丙基磺酰氯1(7.08克，40毫摩尔)，O-甲基羟基胺盐酸盐(3.76克，40毫摩尔)和碳酸钾(5.80克，42毫摩尔)，得到7.02克(94％)粗产物N-甲氧基-3-氯丙基磺酰胺(中间体3f)，为无色至浅黄色油状物。
所述中间体3f(6.25克，33.3毫摩尔)以制备例1中描述的方法与氢化钠(60％油分散物，1.47克，36.7毫摩尔)反应，得到3.70克(73％)期望的化合物4f，为无色油状物。
IR(CHCl3)cm-1：3022，1355，1249，1222，1165，1138，1035，1011；NMR(CDCl3)δ：2.37-2.50(2H，m，CH2)，3.20-3.14(2H，m，CH2)，3.50(2H，t，J=7.0Hz，CH2)，3.81(3H，s，OCH3)。制备例7(R3=OCH2C6H5)N-苄基氧基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(4g)
3-氯丙基磺酰氯1(30.28克，0.17摩尔)，O-苄基羟基胺盐酸盐(27.3克，0.17摩尔)，碳酸钾(50克，0.36摩尔)和四丁基硫酸铵(大约500毫克)在乙醚(1升)和水(100毫升)的混合物中在室温下反应24小时，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。使萃取液在硅胶上进行柱色谱。从用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)的混合物洗脱的级分中得到18.4克(41％)粗产物N-苄基氧基-3-氯丙基磺酰胺(中间体3g)，为浅黄色油状物。
向上述中间体3g(18.4克，69.9毫摩尔)的THF(150毫升)的溶液加入氢化钠(60％油分散物，2.94克，73.4毫摩尔)，并且以制备例1中描述的方法进行反应，使产物在硅胶上进行柱色谱。从用乙酸乙酯/正己烷(1∶5)的混合物洗脱的级分中得到10.75克(68％)期望的化合物4g，为无色晶体。M.p.=52-54℃
IR(CHCl3)cm-1：3022，2956，1453，1354，1165，1140，1081，1000；NMR(CDCl3)δ：2.30-2.48(2H，m，CH2)，3.04-3.14(2H，m，CH2)，3.45(2H，t，J=6.9Hz，CH2)，5.00(2H，s，OCH2)，7.30-7.45(5H，m，C6H5)。制备例8(R3=4-甲氧基苄基)N-(4-甲氧基苄基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(4h)
3-氯丙基磺酰氯1(17.7克，0.1摩尔)，对-甲氧基苄基胺(15.0克，0.11摩尔)，和碳酸氢钠(8.4克，0.1摩尔)在乙酸乙酯(400毫升)和水(40毫升)的混合物中以制备例3中描述的方法反应，得到19.1克(69％)粗产物N-(4-甲氧基苄基)-3-氯丙基磺酰胺(中间体3h)，为无色晶体(m.p.=78-80℃)。
上述中间体3h(11.11克，40毫摩尔)在苯(150毫升)中与DBU(6.6毫升，40毫摩尔)反应，以制备例2中描述的方法处理得到的混合物，得到8.89克(92％)期望的化合物4h，为晶体。
M.p.=48-51℃。IR(CHCl3)cm-1：3016，1612，1511，1304，1245，1136，1034。NMR(CDCl3)δ：2.20-2.38(2H，m，CH2)，3.09(2H，t，J=6.8Hz，CH2)，3.14-3.24(2H，m，CH2)，3.81(3H，s，OCH3)，4.12(2H，s，CH2)，6.84-6.94(2H，m，CH2)，7.22-7.32(4H，m，4x芳香-H)。制备例9(R3=3，4-二甲氧基苄基)N-(3，4-二甲氧基苄基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(4i)
3-氯丙基磺酰氯1(8.85克，50毫摩尔)，3，4-二甲氧基苄基胺(9.0毫升，60毫摩尔)和碳酸钾(4.14克，30毫摩尔)以制备例2中描述的方法处理，得到14.5克(94％)粗产物N-(3，4-二甲氧基苄基)-3-氯丙基磺酰胺(中间体3i)。从中间体3i以制备例1中描述的方法得到期望的化合物4i(产率：69％)。
IR(CHCl3)cm-1：3018，1516，1307，1262，1225，1155，1138，1027。NMR(CDCl3)δ：2.22-2.38(2H，m，CH2)，3.11(2H，t，J=6.7Hz，CH2)，3.16-3.25(2H，m，CH2)，3.88(3H，s，OCH3)，3.89(3H，s，OCH3)，4.12(2H，s，CH2)，6.79-6.91(3H，m，3x芳香-H)。制备例10(R3=C6H5)N-苯基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(4j)
冷却到-20℃至-30℃，经大约5分钟，向苯胺(0.5毫升，8.23毫摩尔)的吡啶(5毫升)溶液滴加3-氯丙基磺酰氯1(1．456克，8.23毫摩尔)，加入完全后，反应混合物在室温下又搅拌45分钟，真空浓缩反应混合物并且使残余物在硅胶上进行柱色谱。从用乙酸乙酯/正己烷(1∶2)的混合物洗脱的级分中得到1．683克(88％)N-苯基-3-氯丙基磺酰胺(中间体3j)，为黄色油状物。以制备1中描述的方法从中间体3j得到期望的化合物4j(产率：57％)，为浅黄色固体。
                                                           IR(CHCl3)cm-1：3020，1598，1495，1315，1139。NMR(CDCl3)δ：2.46-2.60(2H，m，CH2)，3.34-3.42(2H，m，CH2)，3.78(2H，t，J=6.6Hz，CH2)，7.10-7.40(5H，m，C6H5)。制备例11(R3=4-氯苯基)N-(4-氯苯基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(4k)
根据制备例10的类似方法，3-氯丙基磺酰氯与吡啶中4-氯苯胺反应得到N-(4-氯苯基)-3-氯丙基磺酰胺(中间体3k)(产率93％)。以制备例1中描述的方法，从中间体3k得到期望的化合物4k(产率：68％)，为无色结晶(m.p.=110.5-111.5℃)。
                                       IR(KBr)cm-1：3010，2960，1595，1493，1300，1267，1131。NMR(CDCl3)δ：2.47-2.61(2H，m，CH2)，3.35-3.43(2H，m，CH2)，3.76(2H，t，J=6.4Hz，CH2)，7.16-7.36(4H，m，4x芳香-H)。制备例12(R3=2-吡啶基)N-(2-吡啶基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(41)
根据制备例10的类似方法，3-氯丙基磺酰氯与2-氨基吡啶反应得到N-(2-吡啶基)-3-氯丙基磺酰胺(中间体31)，为浅黄色固体(产率54％)。冰冷却下，向该中间体31(2.138克，9.11毫摩尔)的DMF(30毫升)的溶液中加入氢化钠(60％油分散物，401毫克，10毫摩尔)。得到的混合物在85℃下搅拌30分钟并且真空去除溶剂。使残余物在硅胶上进行柱色谱。从用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物洗脱的级分中得到1．806克(100％)期望的化合物41，为黄色固体。
                     IR(CHCl3)cm-1：3022，1592，1473，1434，1139。NMR(CDCl3)δ：2.47-2.60(2H，m，CH2)，3.43(2H，t，J=7.5Hz，CH2)，4.05(2H，t，J=6.6Hz，CH2)，6.88-7.02(1H，m，CH)，7.26-7.35(1H，m，CH)，7.58-7.70(1H，m，CH)，8.33(1H，d，J=4.4Hz，CH)。制备例13(R3=3-吡啶基)N-(3-吡啶基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(4m)
根据制备例10的类似方法，3-氯丙基磺酰氯1(7.28克，41.1毫摩尔)在吡啶(15ml)中与3-氨基吡啶(4.6克，49.3毫摩尔)反应得到4.50克(46％)粗产物N-(3-吡啶基)-3-氯丙基磺酰胺(中间体3m)，为无色固体。
以制备例12中描述的类似方法，在DMF(5毫升)中用氢化钠(60％油分散物，43.5毫克，1．09毫摩尔)处理中间体3m(232毫克，0.988毫摩尔)，得到190毫克(97％)期望的化合物4m，为无色固体。
IR(CHCl3)cm-1：3022，2960，1590，1484，1428，1319，1142。NMR(CDCl3)δ：2.53-2.67(2H，m，CH2)，3.38-3.45(2H，m，CH2)，3.83(2H，t，J=6.6Hz，CH2)，7.28-7.36(1H，m，CH)，7.73-7.79(1H，m，CH)，8.41(1H，d，J=4.6Hz，CH)，8.46(1H，d，J=2.4Hz，CH)。制备例14(R3=4-吡啶基)N-(4-吡啶基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(4n)
搅拌下，冰冷却下，经大约5分钟，向3-氯丙基磺酰氯1(3毫升，24.7毫摩尔)和4-氨基吡啶(2.32克，24.7毫摩尔)的DMF(25毫升)溶液缓慢加入氢化钠(60％油分散物，2.17克，54.3毫摩尔)，然后在50℃下又搅拌30分钟，真空浓缩反应混合物并且使残余物在硅胶上进行柱色谱。从用二氯甲烷/甲醇(10∶1)的混合物洗脱的级分中得到1.294克(27％)期望的化合物4n，为黄色固体。
IR(ClCl3)cm-1：3024，2956，1597，1504，1320，1143。NMR(CDCl3)δ：2.53-2.67(2H，m，CH2)，3.43(2H，t，J=7.6Hz，CH2)，3.81(2H，t，J=6.6Hz，CH2)，7.08(2H，d，J=5.4Hz，CH)，8.49(2H，d，J=5.4Hz，CH)。
Figure 9881264800281
制备例15(R3=Et)(E)-2-乙基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰa)
在冰-水浴中，搅拌下，经20分钟，向二异丙基胺(15.5毫升，110.6毫摩尔)滴加正丁基锂的正己烷溶液(1，6M，69.5毫升，111毫摩尔)。加完之后，又搅拌15分钟。反应混合物冷却到-78℃并加入THF(100毫升)。搅拌下，经15分钟，向反应混合物滴加N-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4a(15克，100.5毫摩尔)，3，5-二-叔丁基-4-甲氧基甲氧基苯甲醛6a(25克，90.5毫摩尔)和HMPA(30毫升)的THF(70毫升)的溶液。反应混合物在相同的温度下又搅拌30分钟，温热至室温，倒入冷的2N HCl(100毫升)中并用乙酸乙酯萃取(2×250毫升)。乙酸乙酯相用碳酸氢钠稀水溶液(300毫升)和饱和盐水(300毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，并使残余物在硅胶上进行柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯(4∶1至1∶1)洗脱，得到21.3克(55％)醛醇加成物7a，为无色固体。
向醛醇加合物7a(8.5克，19.9毫摩尔)的甲苯(150毫升)的溶液加入对甲苯磺酸水合物(2.49克，13毫摩尔)。得到的混合物加热至回流30分钟后倒入碳酸氢钠稀水溶液(150毫升)中并用乙酸乙酯萃取(150毫升×2)。有机层用水(150毫升)和饱和盐水(150毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，并使残余物在硅胶上进行柱色谱。从正己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱的级分中得到期望的化合物Ⅰa(2.59克，36％)。
                                     M.p.=135-137℃。IR(KBr)cm-1：3610，3440，2970，2880，1645，1597，1430，1290，1173，1151，1139。NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J=7.2Hz，CH3)，1.45(18H，s，2xBut)，3.07-3.19(4H，m，CH2)，3.28(2H，q，J=7.2Hz，CH2)，5.50(1H，s，OH)，7.24-7.26(3H，m，2x芳香，CH)。元素分析(C20H31NO3S)计算值：C，65.71；H，8.55；N，3.83；S，8.77.实测值：C，65.65；H，8.43；N，3.85；S，8.78。制备例16(R3=CH3)(E)-2-甲基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰb)
根据制备例15的类似方法，使用化合物6a(3.34克，12毫摩尔)和N-甲基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4b(1．35克，10毫摩尔)进行醛醇缩合反应，得到1．65克(40％)加合物7b。向加合物7b(1．60克，3.87毫摩尔)的甲苯(30毫升)的溶液加入对甲苯磺酸水合物(160毫克)，得到的混合物加热至回流30分钟，使反应产物在硅胶上进行柱色谱。从正己烷/乙酸乙酯(3∶7)的混合物洗脱的级分中得到期望的化合物Ib(580毫克，43％)。M.p.=168-170℃。IR(CHCl3)cm-1：3620，2956，1435，1292，1218，1149。NMR(CDCl3)δ：1.45(18H，s，2xBut)，2.76(3H，s，NCH3)，3.07-3.18(2H，m，CH2)，3.20-3.32(2H，m，CH2)，5.51(1H，s，OH)，7.23-7.29(3H，m，2x芳香-H，CH)。元素分析(C19H29NO3S)计算值：C，64.92；H，8.32；N，3.98；S，9.12.实测值：C，64.62；H，8.31；N，3.95；S，9.14。制备例17(R3=CH2CH(CH3)2)(E)-2-异丁基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰc)
根据制备例15的类似方法，使用化合物6a(2.78克，10毫摩尔)和N-异丁基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4c(1．95克，11毫摩尔)进行醛醇缩合反应，得到3.67克(81％)加合物7c。
用制备例15的类似方法，用对甲苯磺酸水合物(360毫克)在甲苯(50毫升)中处理加合物7c(3.60克，7.9毫摩尔)，使产物在硅胶上进行柱色谱。从正己烷/乙酸乙酯(1∶3)的混合物洗脱的级分中得到期望的化合物Ⅰc(1.30克，42％)。
M.p.=167-170℃。IR(CHCl3)cm-1：3620，2956，1646，1435，1289，1240，1148，1081。NMR(CDCl3)δ：0.97(6H，d，J=6.4Hz，(CH3)2)，1.45(18H，s，2xBut)，1.81-2.02(1H，m，CH)，2.87(2H，d，J=7.4Hz，CH2)，3.06-3.18(2H，mCH2)，3.22-3.33(2H，m，CH2)，5.50(1H，s，OH)，7.23-7.27(3H，m，2x芳香-H，CH)。
元素分析(C22H35NO3S)计算值：C，67.14；H，8.96；N，3.56；S，8.15。实测值：C，66.85；H，8.99；N，3.58；S，8.11。制备例18(R3=环丙基)(E)-2-环丙基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰd)
根据制备例15的类似方法，使用化合物6a(2.67克，9.6毫摩尔)和N-环丙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4d(1．29克，8.0毫摩尔)进行醛醇缩合反应，得到3.09克(88％)加合物7d。用对甲苯磺酸水合物(300毫克)在甲苯(50毫升)中处理加合物7d(3.0克，7.0毫摩尔)，以制备例17类似方法纯化反应产物，得到期望的化合物Ⅰd(1．03克，40％)。
                                       M.p.=202-204℃。IR(CHCl3)cm-1：3620，2956，1434，1297，1237，1145。NMR(CDCl3)δ：0.68-0.90(4H，m，2xCH2)，1.44(18H，s，2xBut)，2.28-2.40(1H，m，CH)，3.08(2H，dt，J=2.6，6.7Hz，CH2)，3.36(2H，t，J=6.7Hz，CH2)，5.51(1H，s，OH)，7.20-7.25(3H，m，2x芳香-H，CH)。元素分析(C21H31NO3S)计算值：C，66.81；H，8.28；N，3.71；S，8.49。实测值：C，66.67； H，8.29；N，3.71；S，8.38。制备例19(R3=CH2CH2CH3)(E)-2-正丙基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰe)
根据制备例15的类似方法，使用化合物6a(2.78克，10毫摩尔)和N-正丙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4e(1．35克，8.27毫摩尔)进行醛醇缩合反应，得到1.5克(41％)加合物7e。
用制备例15中描述的方法，用对甲苯磺酸水合物(400毫克)处理加合物7e，使反应产物在硅胶上进行柱色谱。从正己烷/乙酸乙酯(1∶4)的混合物洗脱的级分中得到期望的化合物Ⅰe(810毫克，26％)。M.p.=181-183℃。IR(CHCl3)cm-1：3616，2954，1435，1289，1146。NMR(CDCl3)cm-1：0.98(3H，t，J=7.4Hz，CH3)，1.45(18H，s，2xBut)，1.57-1.78(2H，m，CH2)，2.98-3.20(4H，m，2xCH2)，3.22-3.34(2H，m，CH2)，5.50(1H，s，OH)，7.23-7.27(3H，m，2x芳香-H，CH)。元素分析(C21H33NO3S)计算值：C，66.45；，H，8.76；N，3.69；S，8.45。实测值：C，66.25；H，8.74；N，3.70；S，8.33。制备例20(R3=OCH3)(E)-2-甲氧基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰf)及其(Z)-异构体(9f)
根据制备例15的类似方法，使用化合物6a(5.56克，20毫摩尔)和N-甲氧基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4f(3.32克，22毫摩尔)进行醛醇缩合反应，得到6.89克(80％)加合物7f。用制备例15中描述的方法，用对甲苯磺酸水合物(1克)在甲苯(100毫升)中处理加合物7f(6.89克，16毫摩尔)，使反应产物在硅胶上进行柱色谱。从正己烷/乙酸乙酯(6∶1)的混合物洗脱的级分中得到期望的化合物Ⅰf(2.40克，41％)。
        M.p.=166-168℃。IR(CHCl3)cm-1：3616，2952，1639，1436，1340，1240，1158，1002。NMR(CDCl3)δ：1.45(18H，s，2xBut)，3.11(2H，dt，J=2.2，7.0Hz，CH2)，3.66(2H，t，J=7Hz，CH2)，3.81(3H，s，OCH3)，5.55(1H，s，OH)，7.25-7.35 (3H，m，3x芳香-H，CH)。元素分析(C19H29NO4S)计算值：C，62.10； H，7.95；N，3.81；S，8.72。实测值：C，61.90；H，7.88；N，3.91；S，8.67。制备例21(R3=OCH2C6H5)(E)-2-苄基氧基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰg)
根据制备例15的类似方法，使用化合物6a(15克，54毫摩尔)和N-苄基氧基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4g(10.23克，45毫摩尔)进行醛醇缩合反应，得到15.51克(68％)加合物7g。用制备例15中描述的方法，用对甲苯磺酸水合物(1克)在甲苯(150毫升)中处理加合物7g(10.21克，20.2毫摩尔)，使反应产物通过少量硅胶过滤并真空浓缩滤液，得到5.32克(59％)期望的化合物Ⅰg。
                                         M.p.=134-135℃。IR(CHCl3)cm-1：3620，2956，1639，1436，1339，1241，1159。NMR(CDCl3)δ：1.44(18H，s，2xBut)，3.09(2H，dt，J=2.6，6.8Hz，CH2)，3.58(2H，t，J=6.8Hz，CH2)，5.02(2H，s，OCH2)，5.53(1H，s，OH)，7.25-7.45(8 H，m，7x芳香-H，CH)。
元素分析(C25H33NO4S)计算值：C，67.69；H，7.50；N，3.16；S，7.23。实测值：C，67.52；H，7.59；N，3.18；S，7.16。制备例22(R3=4-甲氧基苄基)(E)-2-(4-甲氧基苄基)-5-(3，5-二-叔丁基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰh)
根据制备例15的类似方法，使用化合物6a(9克，32毫摩尔)和N-(4-甲氧基苄基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4h(7.24克，30毫摩尔)进行醛醇缩合反应，得到13.61克(84％)加合物7h。用制备例15中描述的方法，用对甲苯磺酸水合物(1.3克)在甲苯(150毫升)中处理加合物7h(12.6克，24.2毫摩尔)，得到8.83克期望的化合物Ⅰh。制备例23(R3=3，4-二甲氧基苄基)(E)-2-(3，4-二甲氧基苄基)-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰi)
根据制备例15的类似方法，使用化合物6a(5.6克，20毫摩尔)和N-(3，4-二甲氧基)苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4i(5.85克，21．6毫摩尔)进行醛醇缩合反应，得到9.25克(78％)加合物7i。用制备例15中描述的方法，通过脱水和脱保护，由加合物7i(4g，7.3mmol)得到2.5克期望的化合物Ⅰi。制备例24(R3=C6H5)(E)-2-苯基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰj)
根据制备例15的类似方法，使用化合物6a(2.47克，8.88毫摩尔)和N-苯基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4j(2.19克，11.10毫摩尔)进行醛醇缩合反应，得到3.184克(75％)加合物7j。用对甲苯磺酸水合物(750毫克)在甲苯(100毫升)中处理加合物7j(3.184克，6.69毫摩尔)，得到期望的化合物Ij(667毫克，24％)。M.p.=195-196℃。IR(KBr)cm-1：3560，3520，2960，1636，1593，1492，1430，1295，1268，1105，1092。NMR(CDCl3)δ：1.47(18H，s，2xBut)，3.31(2H，dt，J=2.6，6.6Hz，CH2)，3.80(2H，t，J=6.6Hz，CH2)，5.54(1H，s，OH)，7.17-7.26(2H，m，
芳香-H，CH)，7.29(2H，5，2x芳香-H)，7.38-7.42(4H，m，4x芳香-H)。元素分析(C24H31NO3Sx0.1H2O)计算值：C，69.39；H，7.61；N，3.37；S，7.72。实测值：C，69.27；H，7.60；N，3.39；S，7.61。制备例25(R3=4-氯苯基)(E)-2-(4-氯苯基)-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰk)
根据制备例15的类似方法，使用化合物6a(2.25克，8.09毫摩尔)和N-(4-氯苯基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4k(2.34克，10.1毫摩尔)进行醛醇缩合反应，得到2.54克(62％)加合物7k。用对甲苯磺酸水合物(250毫克)在甲苯(70毫升)中处理加合物7k(2.53克，4.96毫摩尔)，得到期望的化合物Ⅰk(859毫克，39％)。
M.p.=245-246℃。IR(KBr)cm-1：3560，2960，1644，1592，1491，1430，1280，1105，1090。NMR(CDCl3)δ：1.46(18H，s，2xBut)，3.30(2H，dt，J=2.6，6.6Hz，CH2)，3.76(2H，t，J=6.6Hz，CH2)，5.55(1H，s，OH)，7.28(2H，s，2x
芳香-H)，7.26-7.40(5H，m，4x芳香-H，CH)。
元素分析(C24H30NO3SCl)计算值：C，64.34；H，6.75；N，3.13；S，7.16；Cl，7.91。实测值：C，64.59；H，6.78；N，3.28；S，7.17；Cl，7.87。制备例26(R3=2-吡啶基)(E)-2-(2-吡啶基)-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰl)
根据制备例15的类似方法，使用化合物6a(208毫克，0.75毫摩尔)和N-(2-吡啶基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物41(149毫克，0.75毫摩尔)进行醛醇缩合反应，得到233毫克(65％)加合物71。用对甲苯磺酸水合物(60毫克)在甲苯(5毫升)中处理加合物71(231毫克，0.485毫摩尔)，得到期望的化合物Ⅰl(96毫克，48％)。M.p.=177-179℃。IR(KBr)cm1：3570，2960，1646，1600，1587，1472，1431，1300，1105，1085。NMR(CDCl3)δ：1.47(18H，s，2xBut)，3.31(2H，dt，J=2.4，6.8Hz，CH2)，4.08(2H，t，J=6.8Hz，CH2)，5.55(1H，s，OH)，6.99-7.05(1H，m，CH)，7.28(2H，s，2x芳香-H)，7.38(1H，t，J=2.4Hz，Py-H)，7.55-7.74(2H，m，2xPy-H)，8.33-8.36(1H，m，Py-H)。
元素分析(C23H30N2O3S)计算值：C，66.63；H，7.29；N，6.76；S，7.73。实测值：C，66.31；H，7.30；N，6.72；S，7.66。制备例27(R3=3-吡啶基)(E)-2-(3-吡啶基)-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰm)
根据制备例15的类似方法，使用化合物6a(1．474克，5.30毫摩尔)和N-(3-吡啶基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4m(1．051克，5.30毫摩尔)进行醛醇缩合反应，得到1.522克(60％)加合物7m。用对甲苯磺酸水合物(400毫克)在甲苯(40毫升)中处理加合物7m(1．522克，3.19毫摩尔)，得到358毫克(27％)期望的化合物Ⅰm。
M.p.=207-209℃。IR(KBr)cm-1：3625，3040，2960，1640，1590，1480，1431，1305，1152。NMR(CDCl3)δ：1.47(18H，s，2xBut)，3.36(2H，dt，J=2.4，6.4Hz，CH2)，3.84(2H，t，J=6.4Hz，CH2)，5.59(1H，s，OH)，7.29(2H，s，2x芳香-H)，7.29-7.40(2H，m，CH，Py-H)，7.84-7.93(1H，m，Py-H)，8.37-8.64(2H，m，2xpy-H)。元素分析(C23H30N2O3S)计算值：C，66.63；H，7.29；N，6.76；S，7.73。实测值：C，66.31；H，7.27；N，6.69；S，7.47。制备例28(R3=4-吡啶基)(E)-2-(4-吡啶基)-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(In)
根据制备例15的类似方法，使用化合物6a(2.59克，9.36毫摩尔)和N-(4-吡啶基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4n(2.05克，10.4毫摩尔)进行醛醇缩合反应，得到2.721克(61％)加合物7n。用对甲苯磺酸水合物(433毫克)在甲苯(80毫升)中处理加合物7n(1.65克，3.46毫摩尔)，得到658毫克(46％)期望的化合物Ⅰn。M.p.=213-214.5℃。IR(kBr)cm-1：3400，2955，1643，1591，1502，1437，1316，1153。NMR(CDCl3)δ：1.47(18H，s，2xBut)，3.37(2H，dt，J=2.2，6.8Hz，CH2)，3.82(2H，t，J=6.8Hz，CH2)，5.61(1H，s，OH)，7.21-7.25(4H，m，2x
芳香-H，2xPy-H)，7.42(1H，t，J=2.2Hz，CH)，8.50-8.58(2H，m，2xPy-H)。元素分析(C23H30N2O3S)计算值：C，66.63；H，7.29；N，6.76；S，7.73。实测值：C，66.46；H，7.18；N；6.66；S，7.49。
Figure 9881264800381
制备例29(R3=H)(Y=CO2C(CH3)3)(E)-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(10)
根据制备例15的类似方法，使用化合物6a和根据反应方案Ⅰ的方法从起始物3-氯丙基磺酰氯和碳酸叔丁酯制备的N-(叔丁氧羰基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4o进行醛醇缩合反应，得到粗产物加合物7o。向粗产物加合物7o的甲苯溶液加入对甲苯磺酸水合物，得到的混合物加热至回流45分钟后在硅胶上进行柱色谱，从正已烷/乙酸乙酯(2∶1)的混合物洗脱的级分得到期望的化合物10(产率8.5％)。
M.p.=233-234℃。IR(CHCl3)cm-1：3618，2952，1435，1366，1311，1240，1155，1070。NMR(CDCl3)δ：1.45(18H，s，2xBut)，3.18(2H，dt，J=2.6，6.8Hz，CH2)，3.42-3.60(2H，m，CH2)，4.05-4.25(1H，宽峰，NH)，5.52(1H，s，OH)，7.22-7.27(3H，m，2x-H，CH)。元素分析(C18H27NO3Sx0.35H2O)计算值：C，62.89；H，8.12；N，4.07；S，9.38。实测值：C，63.10；H，7.90；N，4.17；S，9.11。制备例30(R3=H)(Y=4-甲氧基苄基)(Z)-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(10)
向制备例22中描述的方法获得的醛醇缩合反应的加合物7h(13.16克，25.3毫摩尔)在甲苯(150毫升)溶液加入对甲苯磺酸水合物(1.3克)，得到的混合物加热至回流30分钟，并通过少量硅胶过滤。真空去除溶剂，得到粗产物(E)-和(Z)-2-(4-甲氧基苄基)-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物混俣物(8.83g)。向混合物的二氯甲烷(150毫升)溶液加入四氯化钛(4.1毫升)。得到的混合物在0℃下搅拌30分钟后在硅胶上进行柱色谱，从正己烷/乙酸乙酯(1∶1)的混合物洗脱的级分得到化合物10(3.35克，41％)。化合物10与制备例29中得到的样品相同。制备例31(R3=H)(Y=3，4-二甲氧基苄基)
向制备例9中获得的醛醇缩合反应的加合物7i(4.0克，7.3毫摩尔)在二甲苯(50毫升)溶液加入均为等摩尔量的2，6-二-叔丁基苯酚，茴香醚和对甲苯磺酸水合物，得到的混合物加热至回流45分钟，并使反应产物在硅胶上进行柱色谱，得到化合物10(580毫克，24％)。化合物10分别与制备例29和30中得到的样品相同。制备例32(R3=3-CH2CO2C2H5)(E)-2-乙氧羰基甲基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ip)
依次向氯仿(20毫升)和水(10毫升)的混合物中加入(E)-5-(3.5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物10(500毫克，1.48毫摩尔)，碘乙酸乙酯(240微升，2毫摩尔)，2N氢氧化钠水溶液(1.5毫升，3毫摩尔)和少量N-苄基三甲基氯化铵，得到的混合物在室温下搅拌24小时后用常规方法处理。产物通过在硅胶上柱色谱纯化，得到300毫克(49％)期望的化合物Ip。
                                                  IR(CHCl3)cm-1：3620，2956，1747，1435，1298，1229，1160.NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J=7.2Hz，CH3)，1.45(18H，s，2xBut)，3.19(2H，dt，J=2.6，6.6Hz，CH2)，3.51(2H，t，J=6.6Hz，CH2)，3.87(2H，s，CH2CO)，4.23(2H，q，J=7.2Hz，CH2)，5.52(1H，s，OH)，7.22-7.30(3H，m，2x 芳香-H，CH)．制香例33(R3=CH2COOH)(E)-2-羧基甲基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Iq)
向THF(10毫升)和甲醇(4毫升)的混合物中加入根据制备例32中描述的类似方法得到的化合物Ip(610毫克，1.44毫摩尔)和2N氢氧化钠水溶液(1.5毫升)，得到的混合物在0℃搅拌30分钟，加入乙酸乙酯(50毫升)后。反应混合物用1N盐酸(20毫升)水溶液洗涤，然后用饱和盐水(20毫升)洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，得到445毫克(78％)期望的化合物Ⅰq。
                                             M.p=175-178℃。IR(CHCl3)cm-1：3620，2954，1735，1435，1297，1240，1149。NMR(CDCl3)δ：1.45(18H，s，2xBut)，3.20(2H，dt，J=2.6，6.6Hz，CH2)，3.51(2H，t，J=6.6Hz，CH2)，3.95(2H，s，CH2CO)，5.54(1H，s，OH)，7.25(2H，s，2x芳香-H)。
元素分析(C20H29NO5S)计算值：C，60.46；H，7.41；N，3.53；S，8.07。实测值：C，60.34；H，7.40；N，3.56；S，8.04。制备例34(R3=CH2CH2OH)(E)-2-(2-羟基乙基)-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰr)
向二氯甲烷(20毫升)和水(10毫升)的混合物中加入化合物10(675毫克，2毫摩尔)，2-碘代乙醇(624微升，8毫摩尔)，2N氢氧化钠水溶液(2毫升)和少量N-苄基三甲基氯化铵。得到的混合物加热至回流3天，并且用常规方法处理，使产物在硅胶上柱色谱，从正己烷/乙酸乙酯(7∶3)的混合物洗脱的级分得到190毫克(25％)期望的化合物Ⅰr。
                  M.p.=156-157℃。IR(CHCl3)cm-1：3620，2950，1434，1290，1240，1151，1066。NMR(CDCl3)δ：1.45(18H，s，2xBut)，3.16(2H，dt，J=2.4，6.5Hz，CH2)，3.30(2H，m，CH2)，3.41(2H，t，J=6.5Hz，CH2)，3.87(2H，t，J=5.2Hz)，5.53(1H，s，OH)，7.23-7.29(3H，m，2x芳香-H，CH)。元素分析(C20H31NO4S)计算值：C，62.96；H，8.19；N，3.67；S，8.40。实测值：C，62.72；H，8.27；N，3.69；S，8.21。制备例35(R3=CH2CH2N(CH3)2)(E)-2-(2-二甲基氨基乙基)-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰs)
向氯仿(30毫升)和水(10毫升)的混合物中加入化合物10(843毫克，2.5毫摩尔)，N，N-二甲基-2-溴乙基胺(750毫克，5毫摩尔)，2N氢氧化钠水溶液(3毫升，6毫摩尔)和少量N-苄基三甲基氯化铵。得到的混合物在冰冷却下搅拌2小时，氯仿层用水(20毫升×2)洗涤并且用无水硫酸钠干燥，真空去除氯仿，得到950毫克(93％)期望的化合物，为结晶残余物。
                                             M.p.=160-165℃。IR(CHCl3)cm-1：3620，2956，1435，1290，1148。NMR(CDCl3)δ：1.45(18H，s，2xBut)，2.29(6H，s，N(CH3)2)，2.60(2H，t，J=6.6Hz，CH2)，3.12(2H，dt，J=2.2，6.6Hz，CH2)，3.20(2H，t，J=6.6Hz，CH2)，3.38(2H，t，J=6.6Hz，CH2)，5.51(1H，s，OH)，7.2-7.28(3H，m，2x芳香-H，CH)。元素分析
(C22H36N2O3Sx0.2CH2Cl2)计算值：C，62.65；H，8.62；N，6.58；S，7.53；Cl，3.33。实测值：C，62.32；H，8.60；N，6.71；S，7.56；Cl，3.24。制备例36(R3=COCH3)(E)-2-乙酰基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰt)
冰冷却下向化合物10(585毫克，1.74毫摩尔)的吡啶(10毫升)溶液加入少量4-N，N-二甲基氨基吡啶，并且滴加乙酸酐(6毫升)。得到的混合物在室温下搅拌1小时，减压浓缩混合物，残余物溶解于乙酸乙酯，并且溶液通过少量硅胶过滤，真空去除溶剂，得到360毫克(55％)期望的化合物，为结晶状残余物。
                                       M.p.=177-179℃。IR(CHCl3)cm-1：3618，2958，1695，1435，1379，1297，1153，1117。NMR(CDCl3)δ：1.46(18H，s，2xBut)，2.53(3H，s，COCH3)，3.20(2H，dt，J=2.2，7.0Hz，CH2)，3.86(2H，t，J=7.0Hz，CH2)，5.60(1H，s，OH)，7.52(2H，s，2x芳香-H)，7.39(1H，t，J=2.2Hz，CH)。元素分析(C20H29NO4S)计算值：C，63.30；H，7.70；N，3.69；S，8.45。实测值：C，63.27；H，7.83；N，3.64；S，8.22。制备例37(R3=N-甲基-N-甲氧基)氨基甲酰基)(E)-2-(N-甲基-N-甲氧基)氨基甲酰基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰu)
在THF(10毫升)和HMPA(10毫升)的混合物中溶解化合物10(450毫克，1.33毫摩尔)和N-甲基-N-甲氧基-O-苯基氨基甲酸酯(300毫克，1.66毫摩尔)。搅拌并且冷却至-40℃下向该溶液滴加六甲基二硅烷胺化锂(LiHMDS)的THF溶液(1M，3.2毫升)。反应混合物温热至室温并且倒入1N盐酸水溶液(20毫升)中。混合物用乙酸乙酯(30毫升)萃取后乙酸乙酯层用水(30毫升)和饱和的盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，使残余物在硅胶上柱色谱，从正己烷/乙酸乙酯(7∶3)的混合物洗脱的级分得到期望的化合物Ⅰu(230毫克，41％)。
IR(CHCl3)cm-1：3620，2958，1673，1435，1388，1330，1240，1207，1155，1092。NMR(CDCl3)δ：1.45(18H，s，2xBut)，3.21(2H，dt，J=2.2，6.8Hz，CH2)，3.31(3H，s，NCH3)，3.78(3H，s，OCH3)，3.89(2H，t，J=6.8Hz)，5.54(1H，s，OH)，7.23(2H，s，2x芳香-H)，7.31(1H，t，J=2.2Hz，CH)。制备例38(R3=N-苄基氧基-N-甲氧基甲基)氨基甲酰基)(E)-2-(N-苄基氧基-N-甲氧基甲基)氨基甲酰基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰv)
以制备例37中描述的方法，在THF(90毫升)和HMPA(30毫升)的混合物中用LiHMDS的THF溶液(1M，4.0毫升)处理化合物10(424毫克，1.26毫摩尔)和N-苄基氧基-N-甲氧基甲基-O-苯基氨基甲酸酯(722毫克，2.52毫摩尔)。使反应产物在硅胶上柱色谱，从正己烷/乙酸乙酯(3∶1)的混合物洗脱的级分得到期望的化合物Ⅰv(600毫克，90％)。NMR(CDCl3)δ：1.45(18H，s，2xBut)，3.18(2H，dt，J=2.0，6.8Hz，CH2)，3.45(3H，s，OCH3)，3.79(2H，t，J=6.8Hz，CH2)，4.94(2H，s，OCH2)，5.02(2H，s，OCH2)，5.54(1H，s，OH)，7.22(2H，s，2x芳香-H)，7.30(1H，t，J=2.0Hz，CH)，7.30-7.55(5H，m，5x芳香-H)。制备例39(R3=CONHOH)(E)-2-(羟基氨基甲酰基)-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰw)
冰冷却下，向制备例38中获得的化合物Ⅰv(600毫克，1.13毫摩尔)的二氯甲烷(8毫升)溶液加入四氯化钛(500微升，4.56毫摩尔)。得到的混合物搅拌1.5小时。加入2N盐酸水溶液(10毫升)后，反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用二氯甲烷(20毫升)萃取，有机层用饱和的盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，使残余物在硅胶上柱色谱，从正己烷/乙酸乙酯(1∶1)的混合物洗脱的级分得到期望的化合物Ⅰw(150毫克，33％)。
IR(CHCl3)cm-1：3618，2956，1707，1434，1320，1151，1100。NMR(CDCl3)δ：1.45(18H，s，2xBut)，3.23(2H，dt，J=2.2，7.0Hz，CH2)，3.94(2H，t，J=7.0Hz，CH2)，5.61(1H，s，OH)，6.85-6.95(1H，宽峰，OH)，7.24(2H，s，2x芳香-H)，7.30(1H，t，J=2.2Hz，CH)，8.61(1H，s，NH)。制备例40(E)-2-羟基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(12)
根据制备例15的类似方法，使用化合物6a和N-苄基氧基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物进行醛醇缩合反应，然后用对甲苯磺酸水合物处理通过醛醇缩合反应得到的加合物，得到粗产物(E)-2-苄基氧基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物11。搅拌并且冰冷却下，向粗产物二氧化物(4.4克，10毫摩尔)的二氯甲烷(80毫升)溶液滴加四氯化钛(4.4毫升，40毫摩尔)。混合物在同样温度下又搅拌2小时。向反应混合物加入1N盐酸水溶液(50毫升)，分离二氯甲烷层，依次用水(50毫升)和饱和的盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，使残余物在硅胶上柱色谱，从正己烷/乙酸乙酯(3∶1)的混合物洗脱的级分得到期望的化合物12(1.6克，45％)。
M.p.=177-182℃(分解。)。IR(KBr)cm- 1：3560，3430，1425，1330，1240，1155，1130，1115。NMR(CDCl3)δ：1.45(18H，s，2xBut)，3.18(2H，dt，J=2.6，6.8Hz，CH2)，3.89(2H，t，J=6.8Hz，CH2)，5.56(1H，s，OH)，6.18-6.30(1H，宽峰，OH)，7.26-7.35(3H，m，2x芳香-H，CH)。元素分析(C18H27NO4S)计算值：C，61.16；H，7.70；N，3.96；S，9.07。实测值：C，60.86；H，7.68；N，3.93；S，8.90。制备例41(E)-2-异丙基-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(Ⅰx)
Figure 9881264800461
Figure 9881264800471
根据制备例15的类似方法，使用N-异丙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4p(3.65克，22.4毫摩尔)和3，5，二-叔丁基-4-甲氧基甲氧基苯甲醛6a(5.28克，19.0毫摩尔)进行醛醇缩合反应，得到6.27克(74.7％)加合物7p，为白色粉末。向加合物7p(6.27克)的甲苯(120毫升)溶液加入对甲苯磺酸水合物(600毫克)。混合物加热至回流30分钟，冷却，用水(100毫升)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。结晶残余物从甲醇中重结晶，得到2.16克(30％)期望的化合物Ⅰx，为无色柱状晶体。
M.p.=148-150℃。IR(KBr)cm- 1：3550，2960，1645，1600，1432，1273，1173。NMR(CDCl3)δ：1.29(6H，d，J=6.6 Hz，2xCH3)，1.45(18H，s，2xBut)，3.07-3.14(2H，m，CH2)，3.29-3.35(2H，m，CH2)，3.94(1H，sept，CH)，5.48(1H，s，OH)，7.22(1H，t，J=2.8Hz，CH)，7.23(2H，s，Ar-H)。元素分析(C21H33NO3S)计算值：C，66.45；H，8.76；N，3.69；S，8.45。实测值：C，66.37；H，9.01；N，3.67；S，8.28。
Figure 9881264800472
制备例42(R3=CH2CH2CH3)N-正丙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(4e)
搅拌和冰冷却下，向γ-磺内酯(12.2克，0.1摩尔)加入正丙基胺(5.9克，0.1毫摩尔)。随着反应的进行，内容物固化。向固体产物加入磷酰氯(10毫升)。反应混合物加热至回流2小时，减压去除残留的磷酰氯。向残余物加入乙醚(100毫升)后，过滤去除不溶物质。醚层用无水硫酸钠干燥并减压去除溶剂得到期望的化合物4e(15.2克，93％)，为无色油状物。该产物与制备例5中得到的样品相同。制备例43(R3=CH2CH(CH3)2)N-异丁基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(4c)
根据制备例1的类似方法，γ-磺内酯(12.2克，0.1摩尔)，异丁基胺(7.3克，0.1毫摩尔)和磷酰氯(10毫升)反应，得到期望的化合物4c(15.9克，90％)。该产物与制备3中得到的样品相同。
本发明的新的化合物可以根据下面的实施例制备，并且这里所描述的方法本身不认为是对本发明的限制。下面提供本发明的新的化合物的制备方法的一个例子。
实施例
Figure 9881264800491
Figure 9881264800492
a.3，5-二烯丙基-4-羟基苯甲醛(23)
根据文献中描述的方法合成标题化合物，有部分改动。参见C1aisen；Eisleb，Justus Liebigs Ann.Chem.，401，108(1913)。b.2，6-二烯丙基-4-((2-乙基-1，1-二氧代-1，2-异噻唑烷-5-基)羟基-甲基)苯酚(24)
保持温度低于-45℃的同时，向23(850毫克，4.20毫摩尔)和2-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(752毫克，5.04毫摩尔)的THF(15毫升)溶液缓慢加入滴加LDA(2.0M THF溶液)(4.52毫升，9.04毫摩尔)。反应混合物温热至0℃并又搅拌1小时。向混合物加入稀盐酸并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并真空去除溶剂。残余物通过在硅胶上柱色谱纯化，得到1.083克(73％)24，为非对映体的混合物。
                           1H NMR(CDCl3)δ：1.23-1.28(3H，m)，1.75-2.06(2H*1/2，m)，2.47-2.61(2H*1/2，m)，2.95-3.53(9H，m)，4.79-5.42(6H，m)，5.90-6.08(2H，m)，7.02(2H，s)。c.5-((叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-(3，3-二烯丙基-4-甲氧基甲氧基苯基)-甲基)-2-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(25)
冰冷却下，向24(1.789克，5.09毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液依次并缓慢滴加二异丙基乙基胺(4.43毫升，25.45毫摩尔)和MOMCl(1.16毫升，15.27毫摩尔)。在0℃下搅拌1小时后在室温下搅拌1小时，向反应混合物加入稀盐酸并用氯仿萃取。有机层用水，饱和的碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，真空去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到1.470克(73％)中间体。该中间体(805毫克，2.035毫摩尔)溶解于二氯甲烷(10毫升)，冰冷却下，向该溶液加入2，6-二甲基吡啶(0.71毫升，6.105毫摩尔)和TBSOTf(0.70毫升，3.05毫摩尔)，并将混合物搅拌2小时。向混合物加入稀盐酸并用氯仿萃取。有机层用水，饱和的碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，真空去除溶剂。残余物通过在硅胶上柱色谱纯化，得到960毫克(92％)25。
1H NMR(CDCl3)δ：-0.25(3H*1/2，s)，-0.23(3H*1/2，s)，0.08(3H*1/2，s)，0.11(3H*1/2，s)，0.83(9H*1/2，s)，0.86(9H*1/2，s)，1.20(3H，t，J=7.2Hz)，1.60-2.54(2H，m)，2.91-3.52(9H，m)，3.58(3H*1/2，s)，3.59(3H*1/2，s)，4.80-5.12(7H，m)，5.85-6.04(2H，m)，7.03(2H*1/2，s)，7.06(2H*1/2，s)。d.(5-((2-乙基-1，1-二氧代-1，2-异噻唑烷-5-基)-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-甲基)-3-甲氧羰基甲基-2-甲氧基甲氧基-苯基)乙酸甲酯(26)
-78℃下，向二氯甲烷(100毫升)和甲醇(20毫升)中的25(3.90克，7.65毫摩尔)的溶液通入臭氧气体，直到溶液颜色变蓝。向反应混合物加入亚磷酸三乙酯(3.94毫升，23毫摩尔)，该混合物缓慢温热至室温。浓缩反应混合物，并向残余物加入叔丁醇(40毫升)，水(10毫升)，2-甲基-2-丁烯(8.1毫升，76.5毫摩尔)和NaH2PO4(2.31克，15.3毫摩尔)。然后在室温下向该混合物缓慢加入NaClO2(3.5克，30.6毫摩尔)。搅拌过夜后，向混合物加入稀盐酸并用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。向得到的残余物加入乙酸乙酯，冰冷却下向混合物滴加过量重氮甲烷的乙醚溶液。浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱纯化，得到2.187克(50％)26。1H NMR(CDCl3)δ：-0.23(3H*1/2，s)，-0.21(3H*1/2，s)，0.09(3H*1/2，s)，0.12(3H*1/2，s)，0.84(9H*1/2，s)，0.86(9H*1/2，s)，1.19(3H*1/2，t，J=7.2Hz)，1.34(3H*1/2，t，J=7.2Hz)，1.62-2.58(2H，m)，2.90-3.96(14H，m)，4.85-5.13(7H，m)，7.16(2H*1/2，s)，7.21(2H*1/2，s)。e.2-(5-((2-乙基-1，1-二氧代-1，2-异噻唑烷-5-基)-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-甲基)-3-(1-甲氧羰基-1-甲基-乙基)-2-甲氧基甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(27a和27b)
冰冷却下，向NaH(60％矿物油分散物，1.26克，31.6毫摩尔)(正己烷洗涤)的DMF(5毫升)的悬浮液缓慢滴加26(4.54克，7.91毫摩尔)和MeI(3.95毫升，63.3毫摩尔)的DMF(25毫升)的溶液。室温下搅拌过夜后，向反应混合物加入稀盐酸并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后去除溶剂得到残余物(3.90克)。向该残余物加入THF(40毫升)，并且冰冷却下经10分钟滴加LiHMDS(1．0M THF溶液)(14.25毫升，14.25毫摩尔)。又搅拌45分钟后，向混合物加入MeI(3.24毫升，51.8毫摩尔)并温热至室温。室温下搅拌1.5小时后，向混合物加入稀盐酸并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到2.50克(48％)标题化合物，为非对映体的混合物((27a)，低极性，1.08克，(27b)，高极性，1.42克)。1H NMR(CDCl3)δ(27a)：-0.20(3H，s)，0.11(3H，s)，0.88(9H，s)，1.22(3H，t，J=7.2Hz)，1.53(6H，s)，1.55(6H，s)，2.44-2.60(2H，m)，2.92-3.40(5H，m)，3.49(3H，s)，3.64(6H，s)，4.78(2H，ABq，J=4.5，6.6Hz)，5.18(1H，d，J=4.8Hz)，7.28(2H，s)。1H NMR(CDCl3)δ(27b)：-0.23(3H，s)，0.12(3H，s)，0.82(9H，s)，1.21(3H，t，J=7.2Hz)，1.53(6H，s)，1.58(6H，s)，1.70-1.89(2H，m)，2.94-3.67(14H，m)，4.77(2H，s)，4.80-4.92(1H，m)，7.23(2H，s)。f.2-(5-((2-乙基-1，1-二氧代-1，2-异噻唑烷-5-基)-羟基-甲基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2-甲基-丙酸甲酯(28)
冰冷却下，向27a(416毫克，0.66毫摩尔)的甲醇(6毫升)溶液加入4N HCl/二噁烷(6毫升)，混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物后，向混合物加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到207毫克(71％)28。
1H NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J=7.2Hz)，1.49(6H，s)，1.61(6H，s)，1.97-2.10(1H，m)，2.46-2.61(1H，m)，3.02-3.80(8H，m)，5.49(1H，brs)，7.17(1H，s)，7.20(1H，s)。g.2-(5-(2-乙基-1，1-二氧代-1，2-异噻唑烷-5-亚基甲基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2-甲基-丙酸甲酯(29)
冰冷却下，向28(318毫克，0.724毫摩尔)和Ph3P(569毫克，2.17毫摩尔)的THF(5毫升)溶液缓慢加入DEAD(0.171毫升，1.09毫摩尔)。搅拌1小时后浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到183毫克(60％)29。
                                     Mp.116-120℃(无色粉末
)。1H NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J=7.2Hz)，1.51(6H，s)，1.63(6H，s)，3.10-3.22(4H，m)，3.31(2H，t，J=6.3Hz)，7.15(1H，d，J=1.8Hz)，7.26-7.29(2H，m)。h。2-(5-(2-乙基-1，1-二氧代-1，2-异噻唑烷-5-亚基甲基)-2-羟基-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2-甲基-丙酸(30)
向29(19毫克，0.0364毫摩尔)的甲醇(2毫升)溶液加入2NKOH(1.5毫升)，并使混合物在室温下静置过夜。浓缩反应混合物，用稀盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥后真空去除溶剂。向残余物加入二氯甲烷(1毫升)，冷却到-78℃，并且缓慢滴加DIBAL(0.93M正己烷溶液)(0.31毫升，0.182毫摩尔)。5分钟后，加入饱和的氯化铵水溶液以终止反应，加入稀盐酸，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过制备TLC纯化，得到5.9毫克(32％)30。
                                 1H NMR(d6-丙酮)δ：1.23(3H，t，J=7.3Hz)，1.29(6H，br)，1.57(6H，s)，3.06(2H，q，J=7.3Hz)，3.19(2H，td，J=6.5，2.6Hz)，3.31(2H，t，J=6.5Hz)，5.66(1H，s)，6.71(1H，br)，7.12(1H，t，J=2.6Hz)，7.27(1H，d，J=1.6Hz)，7.34(1H，d，J=1.6Hz)。i.5-(2-乙基-1，1-二氧代-1，2-异噻唑烷-5-亚基甲基)-7-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-醇(31)
-78℃下，向29(56毫克，0.133毫摩尔)的己烷(1毫升)和二氯甲烷(1毫升)溶液缓慢加入DIBAL(0.93M)(0.64毫升，0.595毫摩尔)，混合物在相同条件下又搅拌1小时。向反应混合物加入稀盐酸，温热至室温，并在室温下又搅拌15分钟。得到的产物用乙酸乙酯萃取，用水，饱和的碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过在硅胶上柱色谱纯化，得到31毫克(59％)31，为非晶形固体。
                     Mp.78-82℃。1H NMR(d6-丙酮)δ：1.23(3H，t，J=7.3Hz)，1.26(3H，brs)，1.34(3H，brs)，1.36(6H，s)，3.05(2H，q，J=7.3Hz)，3.19(2H，m)，3.31(2H，t，J=6.4Hz)，3.59(2H，t，J=5.6Hz)，3.76(2H，m)，5.66(1H，s)，6.27(1H，br)，7.11(1H，t，J=2.7Hz)，7.26(1H，d，J=1.8Hz)，7.36(1H，d，J=1.8Hz)。
Figure 9881264800561
a.苯甲酸2-(3-(2-苯甲酰基氧基-1，1-二甲基-乙基)-5-((叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-(2-乙基-1，1-二氧代-1，2-异噻唑烷-5-基)-甲基)-2-甲氧基甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酯(32)
向27b(529毫克，0.84毫摩尔)的THF(8毫升)溶液加入LiBH4(146毫克，6.72毫摩尔)，混合物回流5小时。向反应混合物加入稀盐酸并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机层并且通过硅胶柱色谱纯化，得到309毫克二醇。根据常规方法将该二醇(141毫克，0.246毫摩尔)苯甲酰化，得到145毫克(对于两步方法是39％)32。1H NMR(CDCl3)δ：-0.27(3H，s)，0.10(3H，s)，0.82(9H，s)，1.46(3H，t，J=7.2Hz)，1.49(12H，s)，2.60-3.32(7H，m)，3.64(3H，s)，4.62(4H，ABq，J=11，25Hz)，4.81(1H，d，J=9.3Hz)，4.95(2H，s)，7.26-7.87(12H，m)。b.4-(2-乙基-1，1-二氧代-1，2-异噻唑烷-5-亚基甲基)-2，6-双-(2-苯甲酰基氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯酚(33)
冰冷却下，向32(45毫克，0.0575毫摩尔)的甲醇(1毫升)溶液加入4N HCl/二噁烷(1毫升)，该混合物温热至室温并且搅拌2小时。以上述方法处理混合物，向残余物加入苯(1毫升)和催化量的p-TsOH，混合物回流3小时。向反应混合物加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经制备TLC纯化得到12毫克(34％)33。
1H NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J=7.5Hz)，1.54(12H，s)，3.02(2H，td，J=7.2.2.7Hz)，3.14(2H，q，J=7.5Hz)，3.18(2H，t，J=7.2Hz)，4.60(4H，s)，7.24(1H，t，J=2.7Hz)，7.31(2H，s)，7.38-7.93(10H，m)。c.4-(2-乙基-1，1-二氧代-1，2-异噻唑烷-5-亚基甲基)-2，6-双-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯酚(34)
将33(12毫克，0.0198毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液冷却到-78℃，缓慢加入DIBAL(0.93M)(0.107毫升，0.099毫摩尔)。5分钟后，向混合物加入稀盐酸并且温热至室温，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥，真空去除溶剂。残余物经制备TLC纯化得到8.1毫克(定量)34。
                  1H NMR(d6-丙酮)δ：1.23(3H，t，J=7.3HJz)，1.42(12H，s)，3.04(2H，q，J=7.5Hz)，3.18(2H，td，J=6.6，2.6Hz)，3.31(2H，t，J=6.6Hz)，3.82(4H，s)，6.99(1H，brs)，7.08(1H，t，J=2.6Hz)，7.39(2H，s)。
Figure 9881264800591
Figure 9881264800601
a.化合物38
使用N-(4-甲氧基苄基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物，根据28的合成制备38。b.2-(5-(2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-异噻唑烷-5-亚基甲基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2-甲基-丙酸甲酯(39)
冰冷却下，向38(125毫克，0.235毫摩尔)和Ph3P(123毫克，0.47毫摩尔)的THF(3毫升)溶液缓慢加入DEAD(0.056毫升，0.353毫摩尔)。搅拌1小时后，浓缩反应混合物，并且残余物通过硅胶色谱纯化得到110毫克(92％)39。
                  1H NMR(CDCl3)6：1.26(3H，t，J=7.2Hz)，1.50(6H，s)，1.61(6H，s)，3.02-3.18(4H，m)，3.71(3H，s)，3.81(3H，s)，4.18 (2H，s)，6.87-6.90(2H，m)，7.14(1H，d，J=1.8Hz)，7.26-7.33(4H，m)。c.2-(5-(1，1-二氧代-1，2-异噻唑烷-5-亚基甲基)-2-羟基-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2-甲基-丙酸(41)
向39(63毫克，0.160毫摩尔)的甲醇(4毫升)溶液加入3N KOH(2毫升)并使混合物在室温下静置过夜。浓缩反应混合物，用稀盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥，并真空去除溶剂。向残余物加入二氯甲烷(2毫升)，冷却到-78℃，缓慢滴加DIBAL(0.93M己烷溶液)(0.85毫升，0.79毫摩尔)。5分钟后，向混合物加入稀盐酸终止反应并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥，并浓缩。残余物通过制备TLC纯化得到38毫克(63％)41。
                                1H NMR(d6-丙酮)δ：1.29(6H，br)，1.57(6H，s)，3.24(2H，td，J=6.7，2.5Hz)，3.46(2H，t，J=7.1Hz)，5.67(1H，s)，5.88(12H，t，J=7.7Hz)，6.53(1H，br)，7.13(1H，t，J=2.5Hz)，7.32(1H，d，J=1.5Hz)，7.38(1H，d，J=1.5Hz)，10.7(1H，br)。
Figure 9881264800631
a.3-叔丁基-2-甲氧基甲氧基-甲苯(43)
用己烷(50毫升)洗涤NaH(60％矿物油分散物，4.5克，0.12摩尔)两次并加入THF(75毫升)，并且将混合物冷却到低于10℃。然后缓慢滴加2-叔丁基-6-甲基苯酚42(16.4克，0.1摩尔)的THF(60毫升)溶液，该混合物在相同条件下搅拌10分钟。然后向混合物滴加MOMCl(9.1毫升，0.12摩尔)，温热至室温，向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。分离有机层，依次用水(200毫升)，1．5N氢氧化钠(200毫升)，水(100毫升)和饱和盐水(200毫升)洗涤并干燥。真空去除溶剂得到20.5克(98.6％)43，为无色油状物。b.7-叔丁基-2(3H)-苯并呋喃酮(44)
将43(3.0克，14.4毫摩尔)和TMEDA(2.6毫升，17.3毫摩尔)的THF(40毫升)溶液冷却到-50℃，并且缓慢滴加仲丁基锂(1.3M环己烷溶液，13.3毫升，17.3毫摩尔)。反应混合物温热至-30℃后又冷却到-60℃，向混合物加入干冰。反应混合物经1小时温热至室温，加入水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)。分离含水层，用2N HCl酸化至pH3-4，并且用乙酸乙酯(100毫升)萃取。有机层用水(50毫升)和饱和盐水(50毫升)洗涤并干燥。真空去除溶剂。残余物溶解于甲苯(50毫升)，加入p-TsOH.H2O(250毫克)，加热至回流15分钟。反应混合物冷却到室温并倒入稀释的碳酸氢钠水溶液(60毫升)中。分离有机层并且用饱和盐水(60毫升)洗涤。干燥后，真空去除溶剂，并且残余物通过柱色谱纯化得到1.02克(37％)44。
                   1H NMR(CDCl3)δ：1.40(9H，s，tBu)，3.71(2H，s，CH2)，7.02-7.27(3H，m，3×Ar-H)。c.7-叔丁基-3，3-二甲基-2(3H)-苯并呋喃酮(45)
将44(300毫克，1．577毫摩尔)，CH3I(0.29毫升，4.73毫摩尔)和18-冠-6(104毫克，0.39毫摩尔)的THF(20毫升)溶液冷却到-50℃，并且缓慢加入叔丁醇钾(389毫克，3.47毫摩尔)，并将混合物搅拌1小时。混合物温热至室温并又搅拌1小时，向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液(30毫升)并且用乙酸乙酯(30毫升)萃取。有机层用水(30毫升)和饱和盐水(30毫升)洗涤并干燥。真空去除溶剂，，通过柱色谱纯化得到241毫克(70％)45。
         1H NMR(CDCl3)δ：1.41(9H，s，tBu)，1.50(6H，s，2×CH3)，7.03-7.26(3H，m，3×Ar-H)。d.2-叔丁基-6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯酚(46)
搅拌和冰冷却下，向LiAlH4(49毫克，1.29毫摩尔)的乙醚(5毫升)的悬浮液滴加45(235毫克，1.077毫摩尔)的乙醚(5毫升)溶液。用乙醚(5毫升)洗涤溶液容器后，将洗出液加入到混合物中，将其温热至室温并搅拌45分钟。向反应混合物加入乙酸乙酯(1毫升)和3毫升水和饱和氯化铵(1∶1)的混合物，并且搅拌30分钟。通过硅藻土过滤去除得到的浆状物，浓缩滤液得到253毫克(定量)46。
                                                1H NMR(CDCl3)δ：1.42(9H，s，tBu)，1.44(6H，s，2×CH3)，3.81(2H，s，CH2)，6.75-7.23(3H，m，3×Ar-H)，9.20(1H，brs，酚-OH)。e.4-溴-2-叔丁基-6-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯酚(47)
搅拌和冰冷却下，向46(1.297克，5.83毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液一次加入Py.HBr3(1.86克，5.83毫摩尔)，混合物搅拌30分钟。向反应混合物加入水(30毫升)。分离有机层并用水(30毫升)洗涤。干燥后，真空去除溶剂，残余物通过柱色谱纯化得到1.346克(76％)47。1HNMR(CDCl3)δ：1.39(9H，s，tBu)，1.41(6H，s，2×CH3)，3.79(2H，s，CH2)，7.20(1H，d，J=2.4Hz，Ar-H)，7.27(1H，d，J=2.4Hz，Ar-H)，9.45(1H，brs，酚-OH)。f.4-溴-2-叔丁基-6-(2-甲氧基甲氧基-1，1-二甲基乙基)苯基甲氧基甲基醚(48)
从47(1.264克，4.20毫摩尔)，MOMCl(0.96毫升，12.6毫摩尔)和NaH(402毫克，10.5毫摩尔)制得48(930mg，56.9％)。
      1H NMR(CDCl3)δ：1.41(9H，s，tBu)，1.42(6H，s，2×CH3)，3.31，3.63(each 3H，s，CH3)，3.79(2H，s，CH2)，4.59，4.89(each 2H，s，CH2)，7.36(1H，d，J=2.8Hz，Ar-H)，7.38(1H，d，J=2.8Hz，Ar-H)。g.3-叔丁基-4-甲氧基甲氧基-5-(2-甲氧基甲氧基-1，1-二甲基乙基)苯甲醛(49)
将48(925毫克，2.38毫摩尔)的THF(20毫升)溶液冷却到-50℃，在保持温度低于-40℃的同时向该溶液滴加叔丁基锂(1．7M戊烷溶液，3.08毫升，5.24毫摩尔)。加入完全后，在该温度下搅拌混合物，并加入THF(5毫升)中的DMF(0.12毫升)。混合物缓慢温热至室温。加入饱和氯化铵水溶液(50毫升)，并且用乙酸乙酯(50毫升)萃取混合物。有机层用饱和盐水(50毫升)洗涤，干燥后真空去除溶剂。残余物通过柱色谱纯化，得到669毫克(83.1％)49，为无色油状物。
                               1H NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s，tBu)，1.48(6H，s，2×CH3)，3.29，3.66(each 3H，s，CH3)，3.84(2H，s，CH2)，4.60，4.95(each 2H，s，CH2)，7.81(1H，d，J=2.2Hz，Ar-H)，7.84(1H，d，J=2.2Hz，Ar-H)，9.92(1H，s，CHO)。h.(E)-2-乙基-5-[3-叔丁基-4-羟基-5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)亚苄基]-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(51)
从49(660毫克，1.95毫摩尔)和N-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(305.5毫克，2.05毫摩尔)得到无色油状物醛醇加合物50(868毫克，91.3％)。向该加合物50(790毫克，1.62毫摩尔)的甲醇(6毫升)的溶液加入大约10N HCl/MeOH(2毫升)，混合物在室温下搅拌30分钟和在50℃下搅拌30分钟。反应混合物冷却到室温，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)，混合物用乙酸乙酯(50毫升)萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥后真空去除溶剂。得到的残余物溶解于甲苯(35毫升)。加入p-TsOH.H2O(50毫克)，混合物加热至回流10分钟。反应混合物冷却到室温，吸附到少量硅胶上，用乙酸乙酯(150毫升)洗脱。真空去除溶剂。得到的残余物通过柱色谱纯化，得到556毫克(90％)51，为无色晶体。
                                              M.p.152-155℃。IR(KBr)cm-1：3411，3140，2965，1642，1594，1436，1291，1266，1143。1H NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J=7.2Hz，CH3)，1.41(9H，s，tBu)，1.43(6H，s，2×CH3)，2.95(1H，t，J=3.8Hz，
醇-OH)，3.07-3.33(6H，m，2×CH2，CH2)，3.81(2H，d，J=3.8Hz，CH2)，7.17(1H，d，J=2.0Hz，Ar-H)，7.23(1H，t，J=2.0Hz，乙烯基-H)，7.28(1H，d，J=2.8Hz，Ar-H)，9.92(1H，s，酚-OH)。元素分析C20H31NO4S：计算值：C，62.96；H，8.19；N，3.67；S，8.40。实测值：C，62.86；H，8.19；N，3.70；S，8.30。i.(E)-5-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基亚甲基)-2-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(52)
冰冷却下，将51(125毫克，0.328毫摩尔)，MsCl(30微升，0.394毫摩尔)，三乙胺(114微升，0.82毫摩尔)和二氯甲烷(10毫升)搅拌30分钟。向混合物加入饱和盐水(30毫升)并用二氯甲烷(30毫升)萃取。分离有机层，干燥后真空去除溶剂。残余物通过柱色谱纯化，得到81毫克(68.1％)52。
                                            M.p.104-106℃。IR(KBr)cm-1：3436，2963，2871，1642，1602，1453，1288，1151。1H NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J=7.2Hz，CH3)，1.33(6H，s，2×CH3)，1.35(9H，s，tBu)，3.06-3.33(6H，m，2×CH2，CH2)，4.28(2H，s，CH2)，7.01(1H，d，J=1.6Hz，Ar-H)，7.15(1H，d，J=1.6Hz，Ar-H)，7.25(1H，t，J=2.4Hz，乙烯基-H)。
元素分析C20H29NO3S：计算值：C，66.08；H，8.04；N，3.85；S，8.82。实测值：C，66.14；H，8.07；N，3.82；S，8．74。
在体内实验中对根据上述制备例15中制备的式Ⅰa的本发明的化合物评价其作为抗风湿剂，作为破骨细胞生成抑制剂，作为一氧化氮产生抑制剂，和作为转录因子NFkB抑制剂的用途。
实施例5抗风湿作用1．对细胞因子产生的抑制活性
细胞因子与造成关节组织破坏的蛋白酶，胶原酶，粘着因子等的产生有关。因此，这样的关节组织破坏能通过抑制细胞因子产生的抑制而抑制。这些细胞因子中的一个，IL-6，被用来在下面的方法中评价化合物Ⅰa抗细胞因子产生的抑制活性。[方法]
制备来自人外周血的嗜中性白细胞组分，向该组分加入10μg/ml的LPS(脂多糖)和化合物Ⅰa，然后混合物孵育16-18小时。通过RIA(放射免疫测试)测定IL-6。[结论]
化合物Ⅰa抑制嗜中性白细胞产生IL-6(IC50：20μM)并且抑制RA(风湿性关节炎)患者的滑膜细胞产生IL-6(IC50：10μM)。这些抑制活性都大于对比药物替尼达帕(表1)。表1抗IL-6产生的抑制活性
化合物 IC50 IC50
嗜中性白细胞 得自RA患者的滑膜细胞
化合物Ⅰa 20 10
替尼达帕 50 ＞50
吲哚美辛 nd ＞50
nd：没有测定2．对大鼠佐剂型关节炎的抑制作用
在该评价中使用通常在体内评价中用来评价抗风湿剂的大鼠佐剂型关节炎模型。为了制备关节炎模型，将热灭活的丁酸分枝杆菌(Mycobacterium butyricum)(Difco)悬浮于矿物油，并且在左后腿的足跖内对大鼠真皮内注射0.05毫升1％的悬浮液。(ⅰ)抗关节肿胀的抑制作用[方法]
使用上面的关节炎模型，在注射佐剂之后对动物给药化合物Ⅰa22天，不时测定关节肿胀来评价预防性抑制作用。另一方面，通过注射佐剂之后对动物给药化合物Ⅰa 15至25天并且测定注射腿和未注射腿的关节肿胀来评价治疗作用。以获得30％抑制的有效剂量(ED30)表示抑制和治疗作用。[结论]
图1图示了结果，其表明了注射佐剂或没有注射的腿的容积的变化。在注射佐剂或没有注射的腿两者中化合物Ⅰa都抑制关节肿胀，并且在以0.3毫克/千克/天或者更大剂量注射佐剂的腿中特别发现剂量依赖性的明显抑制作用。另一方面，对于治疗作用，以3毫克/千克/天或者更大剂量发现剂量依赖性的明显抑制作用。
下面表2中给出了化合物Ⅰa和比较药物的预防和治疗作用的ED30值。表2对辅助关节肿胀的抑制作用
化合物 ED30(mg/kg/天)(95％可信限) ED30(mg/kg/天)(95％可信限)
预防作用 治疗作用
化合物Ⅰa 0.88(0.52-1.31) 2.6(1.3-6.4)
替尼达帕 0.98(0.52-1.56) 4.9(2.4-23.0)
环孢菌素A 2.40(1.90-3.00) 4.7(1.9-7.6)
布西拉明 ＞50 ＞50
(ⅱ)抗关节破坏的抑制作用[方法]
使用软X-射线放射法对上述实验中使用的关节炎大鼠的右和左后腿放射照相并通过X-射线观察评分对关节中的骨破坏进行评价。通过将关节破坏自0至3级评分法评价这种作用(0：正常：低度关节和骨破坏；2：中度关节和骨破坏，并且软骨新生；3：重度关节和骨破坏)，并且通过根据Wilcoxon U-实验与给予赋形剂组相比较来测定给药组的效果(*p＜0.05，**p＜0.1)(图2)。[结论]
化合物Ⅰa在3毫克/千克/天或者更大剂量在注射佐剂的腿和在1毫克/千克/天或者更大剂量在没有注射的腿中表现出抗关节破坏剂量依赖性显著抑制作用。在注射佐剂的腿中比较比较药物替尼达帕的抑制作用与化合物Ⅰa的抑制作用。尽管替尼达帕在3毫克/千克/天剂量表现出显著抑制作用，但是该作用比化合物Ⅰa在没有注射的腿中的作用小。另一方面，环孢菌素A在10毫克/千克/天剂量在注射佐剂的腿和没有注射的腿中都表现出显著抑制作用(图3)(ⅲ)对关节组织中IL-6水平的抑制作用[方法]
除了上述实验还制备了另一种佐剂型关节炎模型，佐剂注射后对动物口服给药一种化合物18天。然后在麻醉下将没有注射的腿截肢，摘除截肢腿的表皮，腿在液氮中冷冻，用压碎机将关节部分压碎。为了测定压碎关节的量，加入3毫升冰冷PBS，并且在冰冷却下用匀浆机匀浆，得到的匀浆在4℃以3000rpm离心20分钟，收集上清液，然后将其通过0.4μm过滤器制备样品。该样品和MH 60 BSF2细胞(源于小鼠，需要IL-6)在确定的条件下在96-孔平板上孵育，并且在540nm和690nm两个波长下测定吸收度。在使用重组人IL-6制备的标准曲线的基础上计算样品中的IL-6水平。使用7只动物数据的平均值±标准误差给出结果,根据Dunnett-t-试验进行显著性测试(##p＜0.01：对正常组，**p＜0.01：对赋形剂组)。[结论]
佐剂型关节炎大鼠(赋形剂)的关节组织中的IL-6水平是44.2μg/g组织，表明与正常大鼠(正常)相比较IL-6水平的显著增大。化合物Ⅰa在3mg/kg/天或更大剂量下表现出抗病理动物关节组织中IL-6水平增加的剂量依赖性显著抑制作用。替尼达帕和布西拉明在10mg/kg/天的剂量下还表现出显著抑制作用，其效果与化合物Ⅰa相当。环孢菌素A(CsA)在20mg/kg/天的剂量下几乎完全抑制IL-6水平的增加(图4)。3．在自发性风湿病模型动物NZB/KN小鼠中抗骨破坏的抑制作用[方法]
从两月龄时开始对由于其免疫异常背景而自发发生的人类-PA病理的雄性NZB/KN小鼠一天一次口服给药化合物Ⅰa(1星期5次)给药6个月。使用软X-射线发生器(OM-55，Omic)对达到6月龄的小鼠(一些是8月龄)在麻醉和预定条件下全长射线照相。根据Nakamura等[风湿性关节炎(Arthritis.Rheum.)34，171-179(1991)]的方法，在软X-射线放射照相片的基础上计数全身中骨和关节区中发现的损伤数目，发现损伤的总数确定为动物骨疾病的数目。使用平均值±标准误差给出结果，根据Dunnett-t-试验进行显著性检测(*p＜0.05，**p＜0.01：对赋形剂组)。[结论]
化合物Ⅰa在10mg/kg/天或更大剂量下表现出对骨关节损伤的明显改善作用。而对于比较药物，各自以30mg/kg/天的剂量给药的替尼达帕(Ten)和环孢菌素A(CsA)，环孢菌素A表现出明显抑制作用而替尼达帕没有效果。另一方面，吲哚美辛在2mg/kg/天的剂量下没有表现出抑制作用但是对骨破坏有明显增强作用(图5)。4.对MRL/1小鼠血急性期蛋白SAP(血清淀粉状蛋白：SAP)的抑制作用[方法]
对自发产生人类-RA病理学的已知为狼疮小鼠的MRL/1小鼠口服给药化合物Ⅰa，一星期5次(对于Predonisolone是一星期2次)，连续13周。最后给药化合物后，麻醉下采取血液，并且将血清用于SAP测定。SAP被用作风湿病标记。用兔抗小鼠SAP血清涂覆96-孔平板，然后将要测试的血清加到平板上并且孵育2小时。滴加绵羊抗小鼠SAP血清后，向平板加入用碱磷酸酶标记的兔抗绵羊IgG抗体，然后加入底物，并且在405nm下测定发色团的OD。使用平均值±标准误差给出结果，根据Dunnett-t-试验进行显著性检测(*p＜0.05，**p＜0.01：对赋形剂组)。[结论]
以2-50mg/kg/天的剂量接受化合物Ⅰa的组表现出剂量依赖性抑制趋势，而50mg/kg/天的剂量给出明显结果。在以25mg/kg/天的剂量接受对比药物氯苯扎利(Lob)的组和以10mg/kg/天的剂量接受Predonisolone(Pred)的组中也发现明显抑制作用。但是，以10mg/kg/天的剂量接受替尼达帕(Ten.)的组，以1mg/kg/天的剂量接受吲哚美辛(Ind.)的组和以10或25mg/kg/天的剂量接受布西拉明(Buc)的组没有给出明显结果，尽管它们表现出抑制趋势(图6)。
实施例6抗破骨细胞生成的抑制作用抗小鼠原粒细胞中破骨细胞增强生成的抑制作用[方法]
已知通过加入IL-lβ，能够在小鼠原粒细胞培养物中诱导破骨细胞的增强生成并且这样的作用得自通过COX-2诱导的PGE2产生。为了测定化合物抗这样的作用的抑制作用，从ddY雄性小鼠采集原粒细胞，以1×106/孔在48孔平板上培养。在含有10％胎牛血清的α-MEM培养基中培养6天后，向其中加入2.5ng/毫升人IL-1β和预定浓度的化合物，通过RIA试剂盒测定上清液中PGE2水平。另一方面，粘着在平板上的细胞被固定，进行酒石酸抗性磷酸酶(TRAP)活性染色，酒石酸抗性磷酸酶是破骨细胞的标记酶，从而每孔中具有多核的TRAP阳性细胞的数目(N＞3)计数为破骨细胞。[结论]
向上述培养物加入试验化合物并且测定它们对因IL-1β刺激所致的PGE2产生和破骨细胞增强的生成的抑制活性。结果以IC50给出(表3)。化合物Ⅰa表现出比替尼达帕和吲哚美辛强的抑制作用。化合物Ⅰa的抑制作用大于选择性COX-2抑制剂N-[2-(环己基氧基)-4-硝基苯基]-甲磺酰胺。表3抗破骨细胞增强产生和PGE2产生的抑制活性
化合物 IC50(μM) IC50(μM)
破骨细胞生成的抑制作用 PGE2产生的抑制作用
化合物Ⅰa 0.0013     0.00021
替尼达帕 0.063     0.0017
吲哚美辛 0.032     0.0064
N-[2-(环己基氧基)-4-硝基苯基]-甲磺酰胺 0.024     0.0042
实施例7抗一氧化氮产生的抑制作用1．对激活巨噬细胞(Mφ)产生NO能力的抑制活性[方法]
对BALB/c雄性小鼠腹膜内给药2毫升巯基乙酸盐溶液，4天后收集诱导的激活Mφ并且用作NO产生细胞。将细胞调节到2×106细胞/毫升并且以2×105细胞/100微升/孔制成96孔微量滴定平板。向其中加入100微升1微克/毫升化合物Ⅰa和LPS(脂多糖)并且在37℃在5％CO2下孵育24小时。孵育后获得75微升上清液，加入75微升Griess试剂孵育，测定亚硝酸钠形式的NO2-来确定上清液中NO的量。[结论]
在上述测试体系中0.8-12.5μM时化合物Ⅰa以剂量依赖性方式抑制NO产生。化合物Ⅰa抗NO产生的抑制活性比对比药剂替尼达帕和矧哚美辛的大(表4)表4抗小鼠中激活巨噬细胞中NO产生的抑制活性
NO2-产生(μM/2×105细胞)
培养基培养基+LPS ＜0.128.3±2.29
μM 化合物Ⅰa 替尼达帕 吲哚美辛
0.83.112.550100 27.3±0.9412.3±2.50**＜1.0***＜1.0***＜1.0*** 31.5±1.0533.1±0.7536.2±0.91*19.7±0.96**3.3±1.99*** 29.5±0.6827.9±1.9123.9±2.4914.9±3.02**3.0±2.41***
IC50(μM)     3.0     75.0     60.0
表中的值是独立试验的平均值±标准误差。*p＜0.05，**p＜0.01，**p＜0.001：Student t-试验2．对血NO水平的抑制作用[方法]
以上述相同的方法制备佐剂型关节炎模型，并且在佐剂注射之前的这一天开始对动物口服给药28天。然后在麻醉下采集血液并且将血清超离心。将上清液超滤来制备用于NOx(亚硝酸盐+硝酸盐)测定的样品。通过使用Griess改进的吸光测定法[Tracy，W.R.Tse，J.，和Carter，G.，(1995)，J.Pharmacol.Exp.Ther.，272，1011-1015]在550nm处测定光密度来确定血清NOx水平。使用8个样品的数据的平均值±标准误差给出结果，并且根据Dunnett's t-试验进行显著性检测(##p＜0.01：对正常组，*p＜0.05，**p＜0.01：对赋形剂组)。[结论]
佐剂给药后第28天成熟期关节炎中的血清NOx水平比正常水平高大约3倍。3mg/kg/天或更大剂量的化合物Ⅰa表现出对该病理学动物中血NOx水平增加呈剂量依赖性明显抑制作用。而对于对比药物替尼达帕，在10mg/kg/天时发现明显抑制作用，而在30mg/kg/天时只发现抑制趋势。因此，替尼达帕的该抑制作用比化合物Ⅰa的低。吲哚美辛(Ind)在1mg/kg/天和地塞米松(Dex)在0.3mg/kg/天也表现出显著抑制作用(图7)。
实施例8对转录因子NFkB的抑制作用对转录因子NFkB的抑制活性[方法]
构建重组质粒(pGV-B.HIV-1LTR)，其中包含两个NFkB结合位点的HIV-1(AIDS)病毒启动子LTR与萤火虫荧光素酶基因的上游连接，并且纯化DNA。通过电穿孔将该质粒DNA引入Jurkat细胞，其是人T-细胞白血病细胞系，将细胞培养48小时。接着向其中加入植物凝集素(PHA，0.5％)，佛波酯(TPA(12-O-四十二烷酰基佛波醇13-乙酸酯)，25ng/mL)，和预定浓度的试验化合物，并且使反应2小时，收获细胞，测定细胞抽提物中的荧光素酶活性。[结论]
化合物Ⅰa在5-50μM时以剂量依赖性方式抑制荧光素酶活性(表5，实验-1)。对比药物，替尼达帕和氯苯扎利分别在20-50μM和500μM时抑制该活性，但它们的药效比化合物Ⅰa的低。对于布西拉明即使在500μM也没有发现抑制作用(表5，实验-1和实验-2)。表5对转录因子NFkB的抑制活性
Figure 9881264800761
表中的值表示独立实验的平均值±标准误差(相对于荧光素酶活性)。
实施例9制剂1)颗粒剂本发明的化合物  20毫克乳糖            250毫克玉米淀粉        115毫克羟丙基纤维素    115毫克
上面的物质以常规的获得颗粒剂的湿加工方法造粒。
本发明的作用
本发明的化合物具有抗风湿病模型动物关节骨破坏等的抑制作用，并且还具有抗IL-6和急性期蛋白例如血清淀粉状蛋白的产生的抑制作用。因此，本发明的化合物用作预防和/或治疗类风湿性关节炎的抗风湿剂。
因为本发明的化合物还具有抗小鼠原粒细胞中破骨细胞增强生成的抑制作用，所以它们还用作对于骨代谢疾病例如类风湿性关节炎，骨关节炎和骨质疏松症的预防和/或治疗剂。
此外，本发明的化合物用于类风湿性关节炎和骨关节炎的预防和/或治疗，因为它们表现出抗接受炎症刺激的巨噬细胞中NO产生和炎症病理学模型动物中NO产生的抑制作用。由于抗NO产生的抑制作用，本发明的化合物用于预防和/或治疗骨质疏松症，心肌缺血和脑疾病，老年性痴呆，糖尿病，内毒素休克，脓毒症，溃疡性结肠炎等等。
此外，因为本发明的化合物表现出对于人细胞中NFkB的抑制作用，因此它们用于预防和/或治疗慢性关节风湿病。以对于NFkB的抑制作用为基础，本发明的化合物对全身红斑狼疮，贝切特病，溃疡性结肠炎，动脉粥样硬化，内毒素休克，脓毒症，巨细胞病毒肺炎，腺病毒感冒，AIDS等也是有效的。

Claims (25)

1．含有式Ⅰ的化合物或者其药学可接受盐或水合物作为活性成分的抗风湿剂：
其中
R1是氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，或者羧基低级烷基和R4是羟基；或者R1和R4一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-，
其中m是1-3的整数；
p是0-2的整数；和
R5和R6各自独立地是氢，低级烷基，低级烷氧基，或羟基低级烷基；
R2是氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，或者羧基低级烷基；和
R3是氢，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，芳基烷基氧基，杂芳基烷基氧基，低级烷基羰基，芳基羰基，取代的或未取代的氨基甲酰基或者下式代表的基团：
-(CH2)n-Q
其中Q是羟基，取代的或未取代的氨基，芳基，杂芳基，羟基羰基或低级烷氧羰基；和
n是0-3的整数。
2．权利要求1的抗风湿剂，其中活性成分是式Ⅰ的化合物，其中R1和R2两者是叔丁基，和R4是羟基。
3．权利要求1的抗风湿剂，其中活性成分是式Ⅰ的化合物，其中R1和R2两者是叔丁基，R3是低级烷基和R4是羟基。
4．含有式Ⅰ的化合物或者其药学可接受盐或水合物作为活性成分的破骨细胞生成抑制剂：
Figure 9881264800031
其中
R1是氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，或者羧基低级烷基和R4是羟基；或者R1和R4一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-，
其中m是1-3的整数；
p是0-2的整数；和
R5和R6各自独立地是氢，低级烷基，低级烷氧基，或羟基低级烷基；
R2是氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，或者羧基低级烷基；和
R3是氢，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，芳基烷基氧基，杂芳基烷基氧基，低级烷基羰基，芳基羰基，取代的或未取代的氨基甲酰基或者下式代表的基团：
    -(CH2)n-Q
其中Q是羟基，取代的或未取代的氨基，芳基，杂芳基，羟基羰基或低级烷氧羰基；和
n是0-3的整数。
5．权利要求4的破骨细胞生成抑制剂，其中活性成分是式Ⅰ的化合物，其中R1和R2两者是叔丁基，和R4是羟基。
6．权利要求4的破骨细胞生成抑制剂，其中活性成分是式Ⅰ的化合物，其中R1和R2两者是叔丁基，R3是低级烷基，和R4是羟基。
7．含有式Ⅰ的化合物或者其药学可接受盐或水合物作为活性成分的一氧化氮产生抑制剂：
Figure 9881264800041
其中
R1是氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，或者羧基低级烷基和R4是羟基；或者R1和R4一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-，
其中m是1-3的整数；
p是0-2的整数；和
R5和R6各自独立地是氢，低级烷基，低级烷氧基，或羟基低级烷基；
R2是氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，或者羧基低级烷基；和
R3是氢，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，芳基烷基氧基，杂芳基烷基氧基，低级烷基羰基，芳基羰基，取代的或未取代的氨基甲酰基或者下式代表的基团：
-(CH2)n-Q
其中Q是羟基，取代的或未取代的氨基，芳基，杂芳基，羟基羰基或低级烷氧羰基；和
n是0-3的整数。
8．权利要求7的一氧化氮产生抑制剂，其中活性成分是式Ⅰ的化合物，其中R1和R2两者是叔丁基，和R4是羟基。
9．权利要求7的一氧化氮产生抑制剂，其中活性成分是式Ⅰ的化合物，其中R1和R2两者是叔丁基，R3是低级烷基，和R4是羟基。
10．含有式Ⅰ的化合物或者其药学可接受盐或水合物作为活性成分的转录因子NFkB抑制剂：
Figure 9881264800051
其中
R1是氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，或者羧基低级烷基和R4是羟基；或者R1和R4一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-，
其中m是1-3的整数；
p是0-2的整数；和
R5和R6各自独立地是氢，低级烷基，低级烷氧基，或羟基低级烷基；
R2是氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，或者羧基低级烷基；和
R3是氢，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，芳基烷基氧基，杂芳基烷基氧基，低级烷基羰基，芳基羰基，取代的或未取代的氨基甲酰基或者下式代表的基团：
-(CH2)n-Q
其中Q是羟基，取代的或未取代的氨基，芳基，杂芳基，羟基羰基或低级烷氧羰基；和
n是0-3的整数。
11．权利要求10的转录因子NFkB抑制剂，其中活性成分是式Ⅰ的化合物，其中R1和R2两者是叔丁基，和R4是羟基。
12．权利要求10的转录因子NFkB抑制剂，其中活性成分是式Ⅰ的化合物，其中R1和R2两者是叔丁基，R3是低级烷基，和R4是羟基。
13．式Ⅰ’的化合物：
其中
R1’是羟基低级烷基或者羧基低级烷基和R4’是羟基；或者
R1’和R4’一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-，
其中m是1-3的整数；
p是0-2的整数；和
R5和R6各自独立地是氢，低级烷基，低级烷氧基，或羟基低级烷基；
R2’是氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，或者羧基低级烷基；和
R3’是氢，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，芳基烷基氧基，杂芳基烷基氧基，低级烷基羰基，芳基羰基，取代的或未取代的氨基甲酰基或者下式代表的基团：
-(CH2)n-Q
其中Q是羟基，取代的或未取代的氨基，芳基，杂芳基，羟基羰基或低级烷氧羰基；和
n是0-3的整数，
或者其药学可接受盐或水合物。
14．权利要求13的化合物，其中R1’是羟基低级烷基或羧基低级烷基和R4’是羟基。
15．权利要求13的化合物，其中R1’和R4’一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-，
其中m是1-3的整数；
p是0-2的整数；和
R5和R6各自独立地是氢，低级烷基，低级烷氧基，或羟基低级烷基。
16．权利要求13的化合物，其中R1’是1，1-二甲基-2-羟基乙基或1，1-二甲基-2-羧基乙基和R4’是羟基。
17．权利要求13的化合物，其中R1’和R4’一起形成-C(CH3)2-CH2-O-或-C(CH3)2-CH(OH)-O-。
18．权利要求1-3任一项的化合物制备抗风湿剂的用途。
19．权利要求4-6任一项的化合物制备破骨细胞生成抑制剂的用途。
20．权利要求7-9任一项的化合物制备一氧化氮产生抑制剂的用途。
21．权利要求10-12任一项的化合物制备转录因子NFkB抑制剂的用途。
22．预防和/或治疗类风湿性关节炎的方法，包括对需要的哺乳动物给药有效量的权利要求1-3任一项的式Ⅰ的化合物。
23．抑制破骨细胞生成的方法，包括对需要的哺乳动物给药有效量的权利要求4-6任一项的式Ⅰ的化合物。
24．抑制一氧化氮产生的方法，包括对需要的哺乳动物给药有效量的权利要求7-9任一项的式Ⅰ的化合物。
25．抑制转录因子NFkB的方法，包括对需要的哺乳动物给药有效量的权利要求10-12任一项的式Ⅰ的化合物。
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