CN1275944C - （s）－6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氢异喹啉－3－羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备方法。本发明以外消旋6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酸-3-羧酸或其衍生物为原料，以(1R)-10-樟脑磺酸、(1S)-10-樟脑磺酸、(S)-扁桃酸或(R)-扁桃酸为拆分剂，利用(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸或其衍生物与其(R)构型光学对映体与上述拆分剂所成盐的溶解度在溶剂中的差异，得到纯的(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸及其衍生物与拆分剂的盐。本发明对设备及反应条件的要求相对较低，适合大规模的生产。所用的方法仅涉及常用的原材料及试剂，所得产品的成本相对较低。
Description
技术领域
本发明涉及(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸及其衍生物的制备方法，具体说涉及光学纯的(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备方法。
背景技术
(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸是一种重要的医药中间体，此类化合物为非天然氨基酸1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的衍生物，被广泛用于医药产品及中间体的合成。如US 4,344,949中所述，(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸经酯化、缩合和氢化等反应可得到血管紧张素转化酶抑制剂盐酸莫昔普利，后者为新型抗高血压药物，已在多个国家上市。
所述及的(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸具有如下结构：
其中：R＝H、甲基、乙基、苄基、叔丁基或苯基中的一种。
文献报道(US 4,912,221和J.Med.Chem.1977，99：6262)(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备方法为先定向催化氢化α-苯甲酰氨基-3，4-二甲氧基肉桂酸甲酯得到(S)N-苯甲酰-3，4-二甲氧基苯丙氨酸甲酯，再在盐酸中脱去保护基，然后通过Pictet-Spengler环合反应得到光学纯的(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸盐酸盐。由于脱保护基与Pictet-Spengler环合反应都会对已形成的不对称碳原子产生消旋，光学纯度较低，最终产物的ee值为94％。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种光学纯的(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备方法，以克服现有技术存在的最终产物的ee值较低的缺陷。
本发明的技术构思是这样的：
本发明以外消旋6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸或其衍生物为原料，以(1R)-10-樟脑磺酸、(1S)-10-樟脑磺酸、(S)-扁桃酸或(R)-扁桃酸等中的一种为拆分剂，利用(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸或其衍生物与其(R)构型光学对映体与上述拆分剂所成盐的溶解度在溶剂中的差异，将两者分离，得到纯的(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸及其衍生物与拆分剂的盐。
本发明的方法包括如下步骤：
(1)将酸加入含有(±)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸或其衍生物的碱性物质水溶液，使溶液的pH＝4～6.5，获得白色结晶性固体；
所说的酸包括盐酸、硫酸或乙酸中的一种或其混合物，最好采用质量百分比浓度为1％～100％的水溶液；
所说的碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙中的一种或其混合物；
所说的外消旋6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸或其衍生物可参照Indian Journal of Chemistry 1975，13(March)：220中所述的方法，以藜芦醛和马尿酸为原料进行制备，其结构通式为：
其中：R＝H、甲基、乙基、苄基、叔丁基或苯基中的一种。
(2)室温下将悬浮于有机溶液中的步骤(1)的白色结晶性固体与溶解于有机溶剂中的拆分剂进行反应，收集固体析出物；
所说的有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一种；
其中：(±)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸及其衍生物与拆分剂的物质的量之比为1∶0.5～1∶1.5。
所说的拆分剂包括(1R)-10-樟脑磺酸、(1S)-10-樟脑磺酸、(S)-扁桃酸或(R)-扁桃酸等中的一种；
所说的(1R)-10-樟脑磺酸的结构通式为：
所说的(1S)-10-樟脑磺酸的结构通式为：
(3)在温度为-20℃～100℃的条件下，将碱性物质滴入含有步骤(2)的反应产物的有机溶剂，收集白色固体析出物，即为目标产物：(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酸。
所说的有机溶剂包括C1～C4的单元醇，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇中的一种或其混合物；
所说的碱性物质包括三乙胺、N，N-二甲基苯胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙以及其他碱金属与碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物中的一种。
本发明用拆分法制备光学纯的(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸。此法对设备及反应条件的要求相对较低，适合大规模的生产。由于本发明所用的方法仅涉及常用的原材料及试剂，所得产品的成本相对较低。
具体实施方式
实施例1
外消旋6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酸的制备
在氢氧化钠25g和水1000ml所成的溶液中加入1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-3-异喹啉酸盐酸盐56.2g，搅拌溶解。向溶液中滴入2mol/L盐酸，有白色固体析出，继续滴加2mol/L盐酸至pH＝6.0，过滤，得白色结晶性固体。干燥得(±)-6，7-二甲氧基--1，2，3，4-四氢异喹啉酸64.9g。
实施例2
(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酸(1R)-10-樟脑磺酸盐的制备
在室温下将1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-3-异喹啉酸11.8g(0.05mol)悬浮于乙醇70ml中，搅拌，将(1R)-10-樟脑磺酸11.6g(0.05mol)和乙醇30ml所成溶液倒入，固体溶清。继续于室温下搅拌，有白色固体析出，30分钟后过滤，烘干得白色结晶性固体11.0g。用异丙醇精制(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酸(1R)-10-樟脑磺酸盐
(c＝1，甲醇)。
实施例3
(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酸的制备
将(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酸(1R)-10-樟脑磺酸盐17.8g(0.038mol)溶于甲醇270ml中，搅拌，在100℃下滴加三乙胺3.87g(0.038mol)，有白色固体析出，继续搅拌30分钟，过滤，固体烘干得(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酸8.4g，
(c＝1，1mol/L HCl)。
实施例4
(R)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酸的制备
采用与实施例1，2和3相同的工艺条件，但以(1S)-10-樟脑磺酸替代(1R)-10-樟脑磺酸，得(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酸7.2g，
(c＝1，1mol/L HCl)。
实施例5
采用与实施例1，2和3相同的工艺条件，但以7.6克(S)-扁桃酸替代(1R)-10-樟脑磺酸，以40ml异丙醇替代乙醇成盐，并在0℃下滴加质量浓度为25％的氨水10克，得(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酸7.2g，
(c＝1，1mol/L HCl)。
Claims (8)
1.一种(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将酸加入含有(±)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸或其衍生物的碱性物质水溶液，使溶液的pH＝4～6.5，获得白色结晶性固体；
(2)将悬浮于有机溶液中的步骤(1)的白色结晶性固体与溶解于有机溶剂中的拆分剂进行反应，收集固体析出物；
所说的拆分剂包括(1R)-10-樟脑磺酸、(1S)-10-樟脑磺酸、(S)-扁桃酸或(R)-扁桃酸等中的一种；
(3)在温度为-20℃～100℃的条件下，将碱性物质滴入含有步骤(2)的反应产物的有机溶剂，收集白色固体析出物，即为目标产物：(S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所说的酸包括盐酸、硫酸或乙酸中的一种或其混合物，所说的碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙中的一种或其混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所说的酸采用质量百分比浓度为1％～100％的水溶液。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所说的有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，(±)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸及其衍生物与拆分剂的物质的量之比为1∶0.5～1∶1.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)所说的有机溶剂选自C1～C4的单元醇中的一种或其混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，单元醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇。
8.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)所说的碱性物质包括三乙胺、N，N-二甲基苯胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙以及其他碱金属与碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物中的一种。
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