CN1915974A - 氨氯地平的拆分方法 - Google Patents
氨氯地平的拆分方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1915974A CN1915974A CN 200510028964 CN200510028964A CN1915974A CN 1915974 A CN1915974 A CN 1915974A CN 200510028964 CN200510028964 CN 200510028964 CN 200510028964 A CN200510028964 A CN 200510028964A CN 1915974 A CN1915974 A CN 1915974A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amlodipine
- tartrate
- methyl pyrrolidone
- splitting
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种氨氯地平的拆分方法。该方法以酒石酸作为手性试剂，N－甲基吡咯烷酮作为手性助剂。本发明的方法拆分收率高，产品光学纯度高，方法简便易行，适于规模型工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及氨氯地平的拆分方法。
背景技术
本发明提供拆分消旋氨氯地平的一对S-(-)-amlodipine和R-(+)-amlodipine对映体的方法。
左旋氨氯地平(S-(-)-amlodipine)系Pfizer公司研制的第三代二氢吡啶类钙拮制剂，于1990年首先在英国上市，尔后相续在欧、美、日上市，我国已批准进口。其抗高血压效果甚佳，对心绞痛以及心衰等疾病也有很好的疗效。与通常的钙拮抗剂比较，具有不影响心肌收缩率、长效、副作用发生率低，不引起反射性心动过速等优点。
与左旋氨氯地平相比，其右旋异构体(R-(+)-amlodipine)虽然缺乏钙通道阻断活性，但它是有效的平滑肌细胞移动抑制剂。它可用于治疗动脉粥样硬化，血管成型术后再狭窄和子宫内膜异位。
虽然氨氯地平的两个异构体均具有良好的药理活性，但现有的化学合成方法仅能够得到消旋的氨氯地平，因此对与得到的消旋氨氯地平进行拆分分别得到两个异构体左旋氨氯地平和右旋异构体成为一个极待解决的问题。1984年已有文献报道其拆分方法，1994年，辉瑞研究发展公司发明了用酒石酸盐分离方式，进行拆分左旋氨氯地平(WO95/25722)，产品的其光学纯度(＞99％)和收率都很高。该方法局限于的关键是利用酒石酸作为手性拆分试剂，利用二甲亚砜(DMSO)作为手性助剂。但是该方法只能得到左旋氨氯地平(S-(-)-amlodipine)，并且由于二甲亚砜的熔点较高，在低于18℃时就会凝固。从而给生产上带来不便。
2003年，张喜田发明了利用酒石酸作为拆分试剂，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)作为手性助剂的拆分方法(CN 1100038C)，可以同时得到氨氯地平的两个异构体。但该方法中氘代二甲亚砜(DMSO-d6)价格非常高昂，且氘代试剂具有很大的毒性，在制药工业上禁止使用，因此不具有任何的工业应用前景。
本发明指出N-甲基吡咯烷酮是一种比二甲亚砜(DMSO)和氘代二甲亚砜(DMSO-d6)更为有效、更加适合工业生产的手性助剂。其光学纯度可以高达99.8％，并且收率比以上两种方法要高且操作也更加方便，得到得晶体形式非常好。因此具有更好的工业应用前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计能适宜工业生产的氨氯地平拆分方法。
本方法中拆分用的手性试剂是D-酒石酸或L-酒石酸，拆分用的手性助剂为N-甲基吡咯烷酮，氨氯地平与酒石酸的摩尔比是1∶0.5至1∶0.55，消旋氨氯地平与手性助剂N-甲基吡咯烷酮的质量比为1∶2。析出的沉淀物为(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物。
本发明拆分氨氯地平的方法是，消旋氨氯地平溶解于N-甲基吡咯烷酮溶液中，将酒石酸的N-甲基吡咯烷酮溶液滴加入反应液，氨氯地平与D-或L-酒石酸反应，室温搅拌40分钟-5小时，然后加入微量的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐作为晶种，室温静止析晶12小时，使结合一个溶剂分子的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐，或结合一个溶剂分子的(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐便以结晶沉淀的形式析出。该类沉淀物晶体形式美观，可以方便用减压过滤或者离心的方法加以分离。
过滤后的母液于5℃继续搅拌24小时，然后冷却至5摄氏度左右，相反构型的另一个氨氯地平的异构体的酒石酸盐溶剂配合物则可以沉淀析出。
本发明方法中拆分所用助剂的量与拆分的效果有很大的关系，列表如下：
| 消旋氨氯地平投料量(克) | 得到(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐的量(克) | N-甲基吡咯烷酮的量(毫升) | 收率(％) | e.e值(％) |
| 11.42 | 5.2 | 100 | 64 | 99.7 |
| 11.42 | 5.9 | 80 | 72 | 99.0 |
| 11.42 | 6.0 | 60 | 74 | 98.0 |
| 11.42 | 6.2 | 40 | 80 | 97.5 |
| 11.42 | 6.5 | 35 | 81 | 93.8 |
| 11.42 | 7.0 | 30 | 86 | 81.9 |
拆分所用的溶剂一般为：酮、砜、亚砜、酰胺、醇等，常用为：N-甲基吡咯烷酮，N-乙基吡咯烷酮，丙酮，DMF，DMA，DMSO，环丁砜，乙醇，二丙亚砜等。N-甲基吡咯烷酮与一些常用溶剂的混合溶剂也可以取得非常好的拆分效果。具体拆分结果情况见下表：
| 溶剂 | 溶剂/N-甲基吡咯烷酮(％) | 收率(％) | e.e值(％) |
| 64 | 99.7 | ||
| 丙酮 | 2 | 65 | 99.6 |
| 丙酮 | 5 | 64 | 99.6 |
| 丙酮 | 10 | 62 | 98.7 |
| 二甲亚砜 | 2 | 65 | 99.8 |
| 二甲亚砜 | 5 | 63 | 99.3 |
| 二甲亚砜 | 30 | 50 | 99.5 |
| 二甲亚砜 | 35 | 56 | 99.5 |
| 二甲亚砜 | 40 | 73 | 99.2 |
| 二甲亚砜 | 45 | 78 | 99.0 |
| 二甲亚砜 | 50 | 81 | 98.9 |
| H2O | 1 | 65 | 99.8 |
| H2O | 2 | 64 | 99.7 |
| DMF | 2 | 64 | 99.6 |
| DMF | 5 | 63 | 99.5 |
| DMA | 1 | 65 | 99.6 |
| DMA | 5 | 64 | 99.2 |
对于得到的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐溶剂配合物，一般需要经过一次重结晶，常用的重结晶溶剂是醇类，酮。最常用的为甲醇或者乙醇以及甲基吡咯烷酮。
由氨氯地平酒石酸盐碱性水解脱掉酒石酸制备氨氯地平所用的碱一般为碱金属的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾，碳酸氢钠等。在本专利中我们采用最常用的氢氧化钠来进行碱水解。在进行碱水解时氨氯地平酒石酸盐与氢氧化钠的质量之比为4∶1。
结晶沉淀物的组成分别是(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物。
本发明方法简便，拆分所用试剂价廉易得，拆分收率高，产品光学纯度＞99％。并适宜于规模型工业化生产。
具体实施方式
实施例1由(R，S)-氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物和(R)-(+)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物
在一250毫升蛋型瓶中，用200毫升N-甲基吡咯烷酮将57克(R，S)-氨氯地平溶解。将10.5克D-酒石酸溶解在200毫升N-甲基吡咯烷酮中的溶液滴加入反应体系中，室温放置反应1小时。加入微量(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐作为晶种，室温继续静止析晶12小时。减压过滤，得到的白色固体用50毫升丙酮洗，减压真空干燥10小时。得26克(理论收率的80％)(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物。
化合物3-30
分子式：C27H38O7ClN3O9
光学纯度99.3％d.e.(手性HPLC)
m.p.123-125℃
在本实例及以下实例中，产品的光学纯度由手性HPLC测定，用于分离的HPLC条件如下：手性柱U ltron ES-OVM Ovomucoid-15cm流速0.3/min，检测波长360um，流动相磷酸氢二钠缓冲溶液(20Mm，PH＝7)/乙氰＝80/20，样品溶于乙氰/水＝50/50，浓度0.3mg/ml。熔点仪为北京泰克XT-4显微熔点仪，未经校正。1H-NMR在Varian EM-390(90MHz)、Bruker AM 300(300MHz)或Varian Mercury 300(300MHz)核磁共振仪上于室温下测定；化学位移(δ)以四甲基硅烷为内标，以ppm为单位表示；按峰型(单峰表示为s，双峰表示为d，叁重峰表示为t，四重峰表示为q，多重峰表示为m)、氢数、耦合常数(Hz)的顺序来报道。比旋光在Perkin-Elmer 341MC旋光仪上于589nm，20℃测定，表示为[α]D 20(溶剂，浓度(gram/100mL))。红外分析、质谱分析、元素分析和HPLC均由上海有机化学研究所分析测试中心完成：IR(Infraredresonance spectra)以KBr压片在Bio-Rad FTS-185上测定，单位为cm-1；低分辨质谱(EI)在HP HP5989A或Aglient HP5873上测定。元素分析在Elemantar Vario EL元素分析仪上完成。
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ：7.99(s，1H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.06(t，1H，J＝7.2Hz)，6.94(t，1H，J＝7.5Hz)，5.34(s，1H)，4.69(q，2H，J＝6.9Hz)，4.42(s，1H)，3.96(m，2H)，3.72(s，2H)，3.52(s，3H)，3.39(t，2H，J＝7.2Hz)，3.17(s，2H)，2.85(s，3H)，2.38(t，2H，J＝7.8Hz)，2.28(s，3H)，2.04(m，2H)，1.11(t，3H，J＝6.9Hz)，；
IR(KBr)3300，1687，1486，1201，1099，757；
EIMS(m/z，％)408
EA，计算值 C：55.52％ H：6.56％ N：7.19％
测定值 C：55.47％ H：6.37％ N：7.17％
过滤后的母液继续搅拌24小时，然后冷却至5摄氏度左右，慢慢有固体析出，保持此温度搅拌12小时，减压过滤，得到的白色固体用50毫升丙酮洗，真空干燥12小时，得29克(R)-(+)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物。
分子式：C27H38O7ClN3O9
m.p.127-129℃
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ：7.99(s，1H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.06(t，1H，J＝7.2Hz)，6.94(t，1H，J＝7.5Hz)，5.34(s，1H)，4.69(q，2H，J＝6.9Hz)，4.42(s，1H)，3.96(m，2H)，3.72(s，2H)，3.52(s，3H)，3.39(t，2H，J＝7.2Hz)，3.17(s，2H)，2.85(s，3H)，2.38(t，2H，J＝7.8Hz)，2.28(s，3H)，2.04(m，2H)，1.11(t，3H，J＝6.9Hz)，；
IR(KBr)3300，1687，1486，1201，1099，757；
EIMS(m/z，％)408
EA，计算值 C：55.52％ H：6.56％ N：7.19％
测定值 C：55.56％ H：6.50％ N：7.19％
实施例2由(R，S)-氨氯地平制备(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物和(S)-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物
在一250毫升蛋型瓶中，用50毫升N-甲基吡咯烷酮将11.84克(R，S)-氨氯地平溶解。将4.2克L-酒石酸溶解在40毫升N-甲基吡咯烷酮中的溶液滴加入反应体系中，室温搅拌反应5小时。加入微量(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐作为晶种，室温继续搅拌析晶12小时。减压过滤，得到的白色固体用50毫升丙酮洗，减压真空干燥10小时。得4.62克(理论收率的70％)(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物。
化合物3-30
分子式：C27H38O7ClN3O9
m.p.124-126℃
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ：7.93(s，1H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07(t，1H，J＝7.5Hz)，6.96(t，1H，J＝7.5Hz)，5.35(s，1H)，4.72(q，2H)，4.42(s，1H)，3.97(q，2H，J＝7.2Hz)，3.51(s，2H)，3.54(s，3H)，3.39(t，2H，J＝7.2Hz)，3.17(s，2H)，2.85(s，3H)，2.38(t，2H，J＝7.8Hz)，2.29(s，3H)，2.04(m，2H)，1.12(t，3H，J＝7.2Hz)；
IR(KBr)3350，2903，1703，1483，1205，1100，757；
EIMS(m/z，％)408
EA，计算值 C：52.54％ H：6.21％ N：5.57％
测定值 C：55.60％ H：6.10％ N：5.23％
过滤后的母液继续搅拌24小时，然后冷却至5摄氏度左右，慢慢有固体析出，保持此温度搅拌12小时，减压过滤，得到的白色固体用50毫升丙酮洗，真空干燥12小时，得4.3克(S)-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物。
分子式：C27H38O7ClN3O9
m.p.123-125℃
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ：7.99(s，1H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.06(t，1H，J＝7.2Hz)，6.94(t，1H，J＝7.5Hz)，5.34(s，1H)，4.69(q，2H，J＝6.9Hz)，4.42(s，1H)，3.96(m，2H)，3.72(s，2H)，3.52(s，3H)，3.39(t，2H，J＝7.2Hz)，3.17(s，2H)，2.85(s，3H)，2.38(t，2H，J＝7.8Hz)，2.28(s，3H)，2.04(m，2H)，1.11(t，3H，J＝6.9Hz)，；
IR(KBr)3300，1687，1486，1201，1099，757；
EIMS(m/z，％)408
EA，计算值 C：55.52％ H：6.56％ N：7.19％
测定值 C：55.47％ H：6.37％ N：7.17％
实施例3由(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物制备(S)-(-)-氨氯地平(碱水解)
5克(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物与15毫升2N氢氧化钠水溶液及15毫升二氯甲烷一起搅拌40分钟。油水分离，有机层用水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚置换搅拌结晶得到白色固体，减压过滤，真空干燥得3.2克(S)-(-)-氨氯地平(理论收率的88％)。
分子式：C20H25O7ClN2O5
m.p.110-111℃
[α]D＝-31.8°(c＝1.25，MeOH)
光学纯度99.7％d.e.(手性HPLC)
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ：7.96(s，1H)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz)，7.15(d，1H，J＝7.8Hz)，7.06(t，1H，J＝7.5Hz)，6.97(t，1H，J＝7.2Hz)，5.33(s，1H)，4.68(m，2H)，3.97(t，2H，J＝7.8Hz)，3.55(s，3H)，3.52(m，2H)，2.88(m，2H)，2.28(s，3H)，1.29(s，2H)，1.12(t，3H，J＝8.4Hz)，；
IR(KBr)3372，3361，3038，1678，1608，1482，1210；
EIMS(m/z，％)208(41.99)，254(26.58)，297(100)，408(M+，2.23)
EA，计算值 C：58.41％ H：6.16％ N：6.58％
测定值 C：58.75％ H：6.16％ N：6.85％
实施例4由(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物制备(R)-(+)-氨氯地平(碱水解)
5克(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物与15毫升2N氢氧化钠水溶液及15毫升二氯甲烷一起搅拌40分钟。油水分离，有机层用水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚置换搅拌结晶得到白色固体，减压过滤，真空干燥得克2.6克的(R)-(+)-氨氯地平。
分子式：C20H25O7ClN2O5
m.p.109-110℃
[α]D＝+35.1°(c＝1.31，MeOH)
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ：7.88(s，1H)，7.36(d，1H，J＝7.5Hz)，7.21(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝0.6Hz)，7.115(t，1H，J＝8.4Hz)，7.02(t，1H，J＝7.5Hz)，5.39(s，1H)，4.73(dd，2H，J1＝25.8Hz，J2＝16.5Hz)，4.03(q，2H，J＝6.9Hz)，3.598(s，3H)，3.57(m，2H)，2.94(s，2H)，2.34(s，3H)，1.37(s，2H)，1.17(t，3H，J＝6.9Hz)，；
IR(KBr)3361，3372，1676，1482，1210，1104，1028，749，617；
EIMS(m/z，％)208(44.09)，254(21.58)，297(100)，408(M+，2.83)
EA，计算值 C：55.52％ H：6.16％ N：6.85％
测定值 C：55.59％ H：6.21％ N：6.59％
实施例5苯磺酸(S)-(-)-氨氯地平盐的制备
讲2克(S)-(-)-氨氯地平置于一100毫升反应瓶中，加入50毫升水，然后加入560毫克苯磺酸，加热60摄氏度搅拌至完全溶解。停止搅拌冷却至室温，放置过夜结晶。减压过滤，所得固体水洗，干燥称重得2.4克一水苯磺酸(S)-(-)-氨氯地平盐(理论收率的91％)
分子式：C26H35O7ClN2O10S
m.p.68-69℃
光学纯度99.8％d.e.(手性HPLC)
[α]D＝-24.8°(c＝1.31，MeOH)
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ：7.74(m，2H)，7.53(s，1H)，7.19-7.32(m，4H)，7.12(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝1.5Hz)，6.89-7.01(m，2H)，5.24(s，1H)，4.92(br，6H)，4.50(dd，2H，J1＝37.8Hz，J2＝14.2Hz)，3.94(m，2H)，3.52(d，2H，J＝4.8Hz)，3.49(s，3H)，3.06(d，2H，J＝4.5Hz)，2.08(s，3H)，1.09(t，3H，J＝6.9Hz)，；
IR(KBr)3405，1689，1483，1211，1125，1069，1017，730，613，565；
EIMS(m/z，％)311(100)，313(76.10)，226(58.95)
EA，计算值 C：51.74％ H：5.80％ N：4.64％
测定值 C：51.62％ H：5.97％ N：4.64％
Claims (4)
1、一种氨氯地平的拆分方法，该方法包括下列步骤：
(1)消旋氨氯地平溶解于N-甲基吡咯烷酮溶液，滴加酒石酸的N-甲基吡咯烷酮溶液，室温搅拌40分钟-5小时；
(2)向反应液中加入微量(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐或(R)-(+)氨氯地平-半-L-酒石酸盐作为晶种，室温静止析晶12小时；
(3)过滤晶体，用溶剂重结晶后，减压真空干燥后得到拆分后的(S)-(-)氨氯地平或(R)-(+)氨氯地平的半酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物；
(4)步骤(3)过滤后的滤液于5℃继续搅拌24小时后，得到步骤(3)晶体的相反构型的另一光学构型的氨氯地平一半酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物，经重结晶、干燥后制得精制品；
(5)步骤(3)或(4)得到的光学构型的氨氯地平一半酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物经碱水解后制得拆分的光学构型氯氯地平。
2、根据权利要求1所述的一种氨氯地平的拆分方法，其特征在于其中所述步骤(1)氨氯地平与酒石酸的摩尔比为1∶0.5-1∶0.55，氨氯地平与N-甲基吡咯烷酮的质量比为1∶2。
3、根据权利要求1所述的一种氨氯地平的拆分方法，其特征在于其中所述步骤(2)或(3)重结晶所用溶剂为甲醇、乙醇或甲基吡咯烷酮。
4、根据权利要求1所述的氨氯地平的拆分方法，其特征在于其中所述步骤(5)的碱为氢氧化钠、碳酸盐或碳酸氢盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005100289648A CN100532358C (zh) | 2005-08-19 | 2005-08-19 | 氨氯地平的拆分方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005100289648A CN100532358C (zh) | 2005-08-19 | 2005-08-19 | 氨氯地平的拆分方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1915974A true CN1915974A (zh) | 2007-02-21 |
| CN100532358C CN100532358C (zh) | 2009-08-26 |
Family
ID=37737069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2005100289648A Active CN100532358C (zh) | 2005-08-19 | 2005-08-19 | 氨氯地平的拆分方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100532358C (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101085169B1 (ko) * | 2009-03-25 | 2011-11-18 | (주)켐트로스 | 암로디핀 광학 이성질체의 분리방법 |
| CN111100064A (zh) * | 2020-01-08 | 2020-05-05 | 湖南理工学院 | 一种从废液中富集、回收和拆分碱性手性药物氨氯地平的方法 |
| CN111777547A (zh) * | 2020-07-17 | 2020-10-16 | 江西施美药业股份有限公司 | 一种诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法 |
-
2005
- 2005-08-19 CN CNB2005100289648A patent/CN100532358C/zh active Active
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101085169B1 (ko) * | 2009-03-25 | 2011-11-18 | (주)켐트로스 | 암로디핀 광학 이성질체의 분리방법 |
| CN111100064A (zh) * | 2020-01-08 | 2020-05-05 | 湖南理工学院 | 一种从废液中富集、回收和拆分碱性手性药物氨氯地平的方法 |
| CN111100064B (zh) * | 2020-01-08 | 2024-01-02 | 湖南理工学院 | 一种从废液中富集、回收和拆分碱性手性药物氨氯地平的方法 |
| CN111777547A (zh) * | 2020-07-17 | 2020-10-16 | 江西施美药业股份有限公司 | 一种诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100532358C (zh) | 2009-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102985416B (zh) | 制备凝血酶特异性抑制剂的方法 | |
| CN111087344A (zh) | 含有双吖丙啶基团的氨基酸类化合物及其合成方法 | |
| CN103755722A (zh) | 一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法 | |
| CN1915974A (zh) | 氨氯地平的拆分方法 | |
| CN1623987A (zh) | 托拉塞米的制备方法 | |
| KR100495107B1 (ko) | 3-(파라-클로로페닐)-글루타르아미드의광학적분리방법 | |
| CN107778224B (zh) | 一种贝曲西班中间体的制备方法 | |
| CN1278253A (zh) | 取代的烷基胺或其盐的生产方法 | |
| CN1289463C (zh) | 一种合成二胺基联苯衍生物的方法 | |
| CN1314684C (zh) | 噻加宾及其消旋体和s－构型的合成方法及其无定形粉末的制法 | |
| CN110563721A (zh) | 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法 | |
| CN111471041A (zh) | 一种噁唑烷酮类抗菌药物中间体的合成方法 | |
| CN115160292B (zh) | 一种3-全氟烷基化硫代黄酮的合成方法 | |
| CN103012264A (zh) | 3-取代氨基-六氢-1h-氮杂环庚烷的拆分方法 | |
| CN109280049B (zh) | 一种医药化合物阿伐那非的合成方法 | |
| CN112778193B (zh) | 一种(s)-3-(4-氯苯基)-哌啶的合成方法 | |
| CN1778936A (zh) | 氯吡格雷新生产工艺 | |
| CN101066943A (zh) | 2,4－二氯－5－磺酰胺基苯甲酸的合成方法 | |
| CN1931855A (zh) | 具有光学活性的2－羟甲基－3－取代苯基丙酸化合物及其拆分方法 | |
| CN109280050B (zh) | 一种医药化合物阿伐那非的制备方法 | |
| CN111320616B (zh) | 一种苏沃雷生中间体的消旋化方法 | |
| CN1105102C (zh) | 氨基丁烯酸酯化合物及其制备方法 | |
| CN1640879A (zh) | 一步法制备高纯度头孢泊肟酯的方法 | |
| CN1958570A (zh) | 罗匹尼罗的制备方法 | |
| CN105017287A (zh) | 一种头霉素中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: JIANGSU HAICI BIOPHARMACEUTICAL CO., LTD., YANGTZE |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20110223 Address after: 201318, No. 3999, Shanghai South Road, Zhou Town, Nanhui District, Shanghai Co-patentee after: Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co., Ltd. of Yangtze River Pharmaceutical Group Patentee after: Shanghai Haini Pharm Co., Ltd., Yangzijiang Pharm Group Address before: 201318, No. 3999, Shanghai South Road, Zhou Town, Nanhui District, Shanghai Patentee before: Shanghai Haini Pharm Co., Ltd., Yangzijiang Pharm Group |